TW202131915A

TW202131915A - 治療與ｓ１ｐ受體相關之病況的方法

Info

Publication number: TW202131915A
Application number: TW109140857A
Authority: TW
Inventors: 歐奇康海瑟清美小森; 可立瑞泰克提斯倪言; 尤金
Original assignee: 美商艾尼納製藥公司
Priority date: 2019-11-20
Filing date: 2020-11-20
Publication date: 2021-09-01
Also published as: BR112022007348A2; EP4061358A1; KR20220103750A; AU2020389144A1; US20220409580A1; CN115038437A; CN118021799A; JP2023502355A; WO2021102357A1; EP4061358A4; MX2022006083A; IL292175A; CA3161296A1

Abstract

本發明提供一種治療嗜伊紅性GI病之方法，其包括向有需要之個體開處及/或投與標準劑量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

治療與S1P1受體相關之病況的方法

提供一種用於治療嗜伊紅性GI病，包含嗜伊紅性食道炎之方法。參見例如Gonsalves 《過敏及免疫學臨床綜述（Clin Rev Allergy Immunol ）https://doi.org/10.1007/s12016-019-08732-1。

愈來愈多地在兒童及成人中診斷出食道發炎疾病，例如嗜伊紅性食道炎（EoE），此疾病之特徵為食道中嗜伊紅白血球含量高以及基底帶增生。該疾病之許多態樣仍不清楚，包含其病因、自然病史及最佳療法。EoE影響所有年齡段，但最常影響介於20與50歲之間之個體。EoE之症狀通常模擬胃食道逆流病（GERD），且包含嘔吐、吞咽困難、疼痛及食物嵌塞。該疾病很痛苦，導致吞咽困難，且使患者容易發生其他併發症。EoE通常被誤診為GERD，從而導致EoE患者之適當治療被延誤。

目前診斷EoE所需之診斷標準包含1）食道功能障礙之症狀；2）嗜伊紅性食道炎，每高倍視野至少15個嗜伊紅白血球單獨影響食道；及3）排除食道嗜伊紅血球過多症之其他病因。其他病因可能包含嗜伊紅性胃腸炎、乳糜瀉、克羅恩氏病（Crohn's disease；CD）、感染、弛緩不能、血管炎及嗜伊紅性白血球增多症候群。儘管尚未完全瞭解EoE之病因，但EoE被視為2型輔助細胞T（Th2）細胞介導之異位性疾病。認為EoE發作係由對食物抗原（主要為非IgE介導的）、氣源性致敏原及環境因素的遺傳易感性與不當免疫驅動之發炎反應之間的多因素相互作用引起的。在EoE患者之食道組織中觀測到了障壁功能紊亂的遺傳傾向性允許過敏原分子易於經由上皮細胞進入，且隨後發生Th2驅動之過敏性超敏反應。此Th2細胞介導之活性導致細胞介素產生（包含介白素[IL]-4、IL-5及IL-13），且隨後嗜伊紅白血球活化，且募集至食道（嗜伊紅性發炎）。一旦在食道中，嗜伊紅白血球釋放有害的分泌產物，其導致先前所描述之食道症狀、組織損害及重塑，且引發額外的障壁破壞，進一步使發炎循環更嚴重。

由於當前療法通常只能提供短暫或微乎其微的症狀緩解，因此對EoE之新的有效且安全之治療仍存在未滿足的巨大臨床需求。本揭示案滿足了此需求且亦提供了相關的優勢。

在本申請案全篇中對任何參考文獻之引用均不得解釋為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。

提供一種治療或改善有需要之個體之嗜伊紅性GI病之至少一種症狀或適應症的方法，其包括：向有需要之個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥劑型。

提供一種治療或改善有需要之個體之嗜伊紅性食道炎（EoE）之至少一種症狀或適應症的方法，其包括：向有需要之個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥劑型。

提供一種治療、預防或改善嗜伊紅性食道炎（EoE）之至少一種症狀或適應症的方法，其包括：選擇呈現EoE之至少一種症狀或適應症之個體，其中該個體具有升高含量之選自以下之生物標記：食道嗜伊紅白血球、伊紅趨素-3、骨膜素、血清IgE（總血清IgE及過敏原特異性血清IgE）、IL-13、IL-5、TARC、TSLP、血清ECP及EDN；及向有需要之個體投與治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽。

亦提供一種治療、預防或改善嗜伊紅性食道炎（EoE）之至少一種症狀或適應症的方法，其包括：選擇對過敏原具有過敏反應之個體，該過敏原使得該個體易患EoE；且向有需要之個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥劑型。

本文所揭示之本發明之此等及其他態樣將隨著專利揭示內容的進行而更詳細地闡述。

如本說明書中所用，以下字語及片語一般意欲具有如在下文中闡述之含義，除了其中使用該等字語及片語之上下文另外指示的情況。

化合物 1 ：如本文所用，「化合物1」意謂(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸，包含其結晶形態。

（化合物1）參見PCT專利申請案，序列號PCT/US2009/004265，其以全文引用之方式併入本文中。作為非限制性實例，化合物1可以無水、非溶劑化之結晶形態存在，如WO 2010/011316（以全文引用之方式併入本文中）中所描述。作為另一非限制性實例，化合物1之L-精胺酸鹽可以無水、非溶劑化之結晶形態存在，如WO 2010/011316及WO 2011/094008（其中之每一者以全文引用之方式併入本文中）中所描述。作為另一非限制性實例，化合物1之鈣鹽可以結晶形態存在，如WO 2010/011316（以全文引用之方式併入本文中）中所描述。化合物1在文獻中稱為伊拉斯莫（etrasimod）或APD334。

化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係經口投與、選擇性、合成的1-磷酸神經鞘胺醇（S1P）受體1、4、5調節劑。迄今為止，已經發現化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在以各種劑量治療之大約281名成年個體中係安全的且良好耐受的。在1期研究中，對健康成年個體之單次劑量高達5 mg，且每日一次（QD）重複劑量高達4 mg，已對其安全性及耐受性進行了評估。在一項針對UC患者的2期劑量範圍研究中，與安慰劑相比，用2 mg QD治療持續12週可產生在臨床上有意義且在統計學上顯著的內視鏡及症狀改善。在隨後的開放標籤擴展研究中，觀測到長達46週的持續有益作用。

投與：如本文所用，「投與」意謂提供化合物或其他療法、治療物或治療以使個體將化合物內化。

開處：如本文所用，「開處」意謂囑咐、批准或推薦使用藥物或其他療法、治療物或治療。在一些實施例中，保健醫師可向個體口頭建議、推薦或批准使用化合物、給藥方案或其他治療。在此情況下，保健醫師可能提供或可能不提供化合物、給藥方案或治療之處方。另外，保健醫師可能提供或可能不提供推薦之化合物或治療。舉例而言，保健醫師可以建議個體在何處獲得化合物而不提供化合物。在一些實施例中，保健醫師可向個體提供化合物、給藥方案或治療之處方。舉例而言，保健醫師可以給予個體書面或口頭處方。處方可以書寫於紙上或諸如電腦文件之電子媒體上，例如，手持式電腦裝置上。舉例而言，保健醫師可以將載有處方之一張紙或電子媒體轉換成化合物、給藥方案或治療。另外，處方可以（口頭）打電話、（書面）傳真或經由網際網路電子提交至藥房或醫務室。在一些實施例中，可給予個體化合物或治療之樣品。如本文所用，給予化合物之樣品構成化合物之隱含處方。世界上的不同保健系統使用不同開處及/或投與化合物或治療之方法，且本揭示案涵蓋此等方法。

處方可以包含例如個體姓名及/或鑑別資訊，諸如出生日期。另外，舉例而言，處方可以包含：藥品名稱、藥品強度、劑量、投與頻率、投與途徑、待分配的數目或量、補充之次數、醫師姓名、醫師簽名及類似內容。另外，舉例而言，處方可以包含DEA號及/或州號。

保健醫師可以包含例如醫師、護士、護理人員或其他可以開處或投與化合物（藥物）以治療本文所述病況之相關保健專業人員。另外，保健醫師可以包含能夠推薦、開處、投與或阻止個體接受化合物或藥物之任何人，包含例如保險提供者。

預防（ PREVENT/PREVENTING/PREVENTION ）：如本文所用，術語「預防（prevent/preventing/prevention）」，諸如預防特定病症或與該特定病症相關之一或多種症狀的發生或發作，並不一定意謂該病症的完全預防。舉例而言，術語「預防（prevent/preventing prevention）」意謂在防治或預防性基礎上向可能最終顯現疾病或病況之至少一種症狀但尚未如此之個體投與療法。該等個體可以基於已知與疾病之後續發生相關之風險因素來加以鑑別。可替代地，預防療法可以在沒有預先鑑別風險因素之情況下作為防治性措施投與。延緩至少一種症狀之發作亦可視為預防或防治。

治療（ treat/treating/treatment ）：如本文所用，術語「治療（treat/treating/treatment）」意謂向已顯示疾病或病況之至少一種症狀或先前已顯示疾病或病況之至少一種症狀之個體投與療法。舉例而言，「治療」可以包含緩解、減輕或改善疾病或病況症狀，預防其他症狀，改善症狀之潛在代謝病因，抑制疾病或病況，例如使疾病或病況之惡化停滯，緩解疾病或病況，致使疾病或病況消退，緩解疾病或病況所導致之病況，或使疾病或病況之症狀停止。舉例而言，涉及病症之術語「治療」意謂減輕與特定病症相關之一或多種症狀之嚴重程度。因此，治療病症並不一定意謂減輕與病症相關之所有症狀之嚴重程度且不一定意謂完全減輕與病症相關之一或多種症狀之嚴重程度。

耐受：如本文所用，若向個體投與一定劑量之化合物不會導致不可接受之不良事件或不可接受的不良事件之組合，則稱該個體「耐受」該劑量的化合物。本領域中熟習此項技術者將理解，耐受係一種主觀的量度，且一個個體能夠耐受的東西可能對另一個個體不耐受。舉例而言，一個個體可能不能夠耐受頭痛，而第二個個體可能發現頭痛可耐受但無法耐受嘔吐，但對於第三個個體而言，單獨的頭痛或單獨的嘔吐係可耐受的，但該個體不能夠耐受頭痛與嘔吐之組合，即使每一者之嚴重程度比單獨經歷時小。

不耐受性 ：如本文所用，「不耐受性」意謂顯著的毒性及/或耐受性問題，其導致劑量減少或藥品中斷。「不耐受性」在本文中可以用術語「不能耐受」代替。

不良事件 ：如本文所用，「不良事件」係與用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療相關之不良醫學事件。在一個實施例中，不良事件係選自：白血球減少症、便秘、腹瀉、噁心、腹痛、嗜中性球減少症、嘔吐、背痛及月經異常。在一個實施例中，不良事件係心傳導阻滯，例如，一級房室心傳導阻滯。在一個實施例中，不良事件係急性心率降低。在一個實施例中，不良事件係異常肺功能測試結果，諸如低於80%之FEV1/FVC。在一個實施例中，不良事件為異常肝功能測試，諸如升高之ALT及AST＞2X ULN。在一個實施例中，不良事件係黃斑部水腫。

需要治療 及有需要的： 如本文所用，「需要治療」及「有需要的」在涉及治療時可互換使用，以意謂由照護者（例如，醫師、護士、護理人員等）作出的個體需要或將受益於治療之判斷。此判斷係基於照護者之專業知識領域內的多種因素而作出的，但包含以下知識：個體由於可由本發明之化合物治療之疾病、病況或病症而生病或將生病。因此，本發明之化合物可以防護性或預防性方式使用；或本發明之化合物可以用於緩解、抑制或改善疾病、病況或病症。

個體：如本文所用，「個體」意謂任何人類。在一些實施例中，人類個體被稱為「個體」或「患者」。

急性心率降低 ：如本文所用，「急性心率降低」意謂心率自正常的竇性節律降低至例如每分鐘搏動10次或更多次（bpm），諸如小於約5 bpm，例如小於約4 bpm、或小於約3 bpm、或小於2 bpm，亦即在投與藥物後數小時（例如1-3小時）內達至最大值，且之後心率恢復至給藥前的值。

正常竇性節律 ：如本文所用，「正常的竇性節律」意謂個體在未進行治療時之竇性節律。對正常竇性節律之評估在醫師的能力範圍內。正常竇性節律將通常產生60-100 bpm範圍內之心率。

劑量：如本文所用，「劑量」意謂在一個特定時間給予個體之用於治療或預防疾病或病症之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的量。

標準劑量 ：如本文所用，「標準劑量」意謂給予個體之用於治療或預防疾病或病症之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的劑量。目標劑量可根據待治療之疾病的性質及嚴重程度而變化。

治 療有效量 ：如本文所用，藥劑、化合物、藥物、組合物或組合之「治療有效量」為無毒且在向個體或患者（例如人類個體或患者）投與後有效地產生一些所期望的治療效果之量。個體之精確治療有效量可視例如個體之身材及健康狀況、病況之性質及程度、所選擇用於投與之療法或療法之組合及本領域中熟習此項技術者已知之其他變量而定。既定情形之有效量藉由常規實驗測定且在臨床醫師之判斷內。在一些實施例中，治療有效量為標準劑量。

嗜伊紅性食道炎 ：如本文所用，「嗜伊紅性食道炎」或「EoE」意謂特徵為食道內異常嗜伊紅性發炎及食道功能障礙的發炎性疾病。圖 1 中展示EoE之致病機制。EoE之主要症狀包含但不限於胸痛及腹痛、吞咽困難、胃灼熱、拒食、嘔吐及食物嵌塞。EoE之臨床病理學特徵為在食道壁上有脊狀或氣管狀環以及在食道黏膜中有嗜伊紅性浸潤。EoE目前藉由食道之內視鏡檢，隨後對食道黏膜內層進行顯微鏡及生化分析來診斷。EoE可取決於個體之狀態分類為過敏或非過敏的。本發明包含治療過敏及非過敏形式之EoE的方法。

食道狹窄 ：如本文所用，食道狹窄可基於其直徑及相關解剖異常分類為簡單或複雜的。簡單狹窄定義為具有對稱或同心內腔且直徑為≥12 mm，可由內窺鏡輕鬆穿越的短狹窄。複雜狹窄通常長於2 cm，可呈有角度或不規則的，且直徑小於12 mm。其可能與巨大的食管裂孔疝、食道憩室或氣管食道瘺有關。與簡單狹窄相比，複雜狹窄之復發率更高，且擴張相關不良事件之風險增加。狹窄之嚴重程度可以通過典型外徑為9 mm之診斷性內視鏡通過時遇到的阻力來估計。輕微的狹窄允許內視鏡通過而沒有阻力，中等的狹窄會增加阻力，而嚴重的狹窄可能無法穿越。參見圖 2 。

過敏原 ：如本文所用，「過敏原」意謂能夠刺激易患病個體之過敏反應的任何物質、化學品、顆粒或組合物。過敏原可含於或源自食品，諸如乳製品（例如牛奶）、雞蛋、小麥、大豆、玉米、黑麥、魚類、貝類、花生及樹堅果。可替代地，過敏原可含於或源自非食品，諸如灰塵（例如含有塵蟎）、花粉、昆蟲毒液（例如蜜蜂、黃蜂、蚊子等毒液）、黴菌、動物皮屑、乳膠、藥品、藥物、豬草、草及樺樹。

過敏反應 或過敏反應 或過敏症狀 ：如本文所用，片語「過敏反應」、「過敏反應」、「過敏症狀」及其類似片語包含一或多種選自以下之病徵及症狀：風疹（例如蕁麻疹）、血管性水腫、鼻炎、氣喘、嘔吐、打噴嚏、流鼻涕、鼻竇炎、淚眼、喘息、支氣管痙攣、峰值呼氣流量（PEF）減少、胃腸道不適、面紅、嘴唇腫脹、舌頭腫脹、血壓降低、重度過敏及器官功能障礙/衰竭。「過敏反應」、「過敏反應」、「過敏症狀」等亦包含免疫反應及反應，諸如IgE產量增加、過敏原特異性免疫球蛋白產量增加及/或嗜伊紅血球過多症。

嗜伊紅性浸潤 ：如本文所用，「嗜伊紅性浸潤」係指嗜伊紅白血球存在於個體之器官或組織中，包含血液、食道、胃、十二指腸及回腸，且更特定言之係指嗜伊紅白血球存在於胃腸道之區域（包含但不限於食道及胃）的黏膜內層中。舉例而言，在罹患EoE之個體之食道組織切片中分析嗜伊紅性浸潤。根據一些實施例，「嗜伊紅性浸潤」係指食道中每高倍視野存在≥15個嗜伊紅白血球。術語「高倍視野」係指用於觀察例如來自個體之食道的組織中之嗜伊紅白血球的顯微鏡的400倍標準總放大率。在某些實施例中，「嗜伊紅性浸潤」包含白血球，例如淋巴球、嗜中性球及肥大細胞浸潤至組織中。白血球浸潤至例如食道組織中可藉由細胞表面標記來偵測，諸如嗜伊紅白血球特異性標記（例如CD11c^Low/Neg 、SiglecF⁺ 、F4/80⁺ 、EMR1⁺ 、Siglec 8⁺ 及MBP2⁺ ）、巨噬細胞特異性標記（例如CD11b⁺ 、F4/80⁺ 、CD14⁺ 、EMR1⁺ 及CD68⁺ ）、嗜中性球特異性標記（例如CD11b⁺ 、Ly6G⁺ 、Ly6C⁺ 、CD11b⁺ 及CD66b⁺ ）及T細胞特異性標記（例如CD3⁺ CD4⁺ CD8⁺ ）。

食道嗜伊紅白血球減少 ：如本文所用，「食道嗜伊紅白血球減少」意謂患有EoE且已用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或作為溶劑合物或水合物治療之個體之食道中量測的嗜伊紅白血球及其他白血球之數量比尚未用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物治療之同一或等效個體中量測的食道嗜伊紅白血球低至少5%、10%、20%、50%、70%、80%或90%。在某些實施例中，減少嗜伊紅性浸潤意謂在食道黏膜切片中偵測到每高倍視野少於15個嗜伊紅白血球，諸如每高倍視野少於10個嗜伊紅白血球、少於9個嗜伊紅白血球、少於8個嗜伊紅白血球、少於7個嗜伊紅白血球、少於6個嗜伊紅白血球或少於5個嗜伊紅白血球。在某些實施例中，食道嗜伊紅白血球減少意謂在個體之食道黏膜中未偵測到嗜伊紅白血球。

EoE 相關生物標記 ：如本文所用，術語「EoE相關生物標記」意謂以不同於（例如大於或小於）在非EoE患者中存在或可偵測之標記之含量或量的含量或量在EoE患者中存在或可偵測的任何生物反應、細胞類型、參數、蛋白質、多肽、酶、酶活性、代謝物、核酸、碳水化合物或其他生物分子。例示性EoE相關生物標記包含但不限於例如食道嗜伊紅白血球、伊紅趨素-3（CCL26）、骨膜素、血清IgE（總血清IgE及過敏原特異性血清IgE）、IL-13、IL-5、血清胸腺及活化調節趨化因子（TARC；CCL17）、胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、血清嗜伊紅性陽離子蛋白質（ECP）及嗜伊紅白血球衍生之神經毒素（EDN）。術語「EoE相關生物標記」亦包含與未患有EoE之個體相比，在患有EoE之個體中差異性表現之本領域中已知之基因或基因探針。舉例而言，在患有EoE之個體中顯著上調的基因包含但不限於T輔助細胞2（Th2）相關之趨化因子（諸如CCL8、CCL23、及CCL26）、骨膜素、鈣黏蛋白樣26及TNFα誘導蛋白6。可替代地，「EoE相關生物標記」亦包含由於EoE而下調的基因，諸如終末分化蛋白（例如絲聚蛋白）。某些實施例係關於此等生物標記用於監測在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物之情況下疾病逆轉之用途。用於偵測及/或定量該等EoE相關生物標記之方法為本領域中已知的；用於量測該等EoE相關生物標記之套組可購自各種商業來源；且各種商業診斷性實驗室亦提供能夠量測該等生物標記之服務。

吞咽困難症狀問卷 ：如本文所用，「吞咽困難症狀問卷（dysphagia symptom questionnaire）」或「DSQ」係指反映患有EoE之患者對固體食物吞咽困難之存在及嚴重程度的經過驗證的患者報告之結果問卷。若存在，則個體記錄起床後是否已食用固體食物、是否在當天對固體食物有任何吞咽困難、基於吞咽困難事件期間所用之緩解策略的吞咽困難嚴重程度以及與吞咽相關之最嚴重的每日疼痛之嚴重程度。DSQ可用於表徵基線吞咽困難嚴重程度及治療干預的變化。根據一些實施例，DSQ總分範圍為0至84。

醫藥組合物 ：如本文所用，「醫藥組合物」意謂包括至少一種活性成分，諸如化合物1之組合物；包含但不限於化合物1之鹽、溶劑合物及水合物，因此該組合物適合於研究特定的有效結果。本領域一般熟習此項技術者應瞭解及理解適合基於技術人員之需要判定活性成分是否具有所期望的有效結果的技術。

水合物 ：如本文所用，術語「水合物」意謂進一步包含化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合之水的本發明之化合物或其鹽。

溶劑合物 ：如本文所用，「溶劑合物」意謂進一步包含化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合之溶劑的本發明之化合物或其鹽。較佳溶劑為揮發性、無毒性及/或就以痕量向人類投與而言可接受的。

本發明之化合物可視情況作為醫藥學上可接受之鹽而存在，其包含由醫藥學上可接受之無毒酸（包含無機酸及有機酸）製備之醫藥學上可接受之酸加成鹽。代表性酸包含但不限於乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、乙二酸、撲酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、乙二酸、對甲苯磺酸及其類似酸，諸如Berge等人, 《醫藥科學雜誌（Journal of Pharmaceutical Sciences ）》, 66:1-19 (1977)（其以全文引用之方式併入本文中）所列出的彼等醫藥上可接受之鹽。

可以化合物合成之直接產物形式獲得酸加成鹽。在替代方案中，游離鹼可溶解於含有適當酸之適合溶劑中且藉由蒸發溶劑或以其他方式分離鹽與溶劑來分離鹽。本發明之化合物可使用熟練的技術人員已知之方法與標準低分子量溶劑一起形成溶劑合物。

應當理解，當提及化合物1時使用片語「醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物」或片語「醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物」時，其涵蓋化合物1之醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物、化合物1之醫藥學上可接受之鹽，以及化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物。亦應理解，當提及作為鹽的化合物1時使用片語「醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物」或片語「醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物」時，其涵蓋該等鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物。本領域中熟習此項技術者將顯而易知，本文所述之劑型可包括作為活性組分之化合物1或醫藥學上可接受之鹽或作為其溶劑合物或水合物。此外，化合物1之各種水合物及溶劑合物及其鹽將可用作製造醫藥組合物之中間體。製造及鑑別適合之水合物及溶劑合物之典型程序（除本文所提及的彼等程序外）已為本領域中熟習此項技術者所熟知；參見例如載於：《藥物固體中的多態性（Polymorphism in Pharmaceutical）》, Harry G. Britain編,第95卷, Marcel Dekker出版公司,紐約（New York）, 1999的K.J. Guillory的「《多晶型物、水合物、溶劑合物及非晶型固體的產生》（Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids）」之第202-209頁。因此，本揭示案之一個態樣係關於開處及/或投與化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽之水合物及溶劑合物的方法，該等水合物及溶劑合物可藉由本領域中已知之方法分離及表徵，諸如熱解重量分析（TGA）、TGA-質譜分析、TGA-紅外線光譜分析、粉末X射線繞射（XRPD）、卡爾費歇爾滴定法（Karl Fisher titration）、高解析度X射線繞射及其類似方法。存在若干提供用於在常規基礎上鑑別溶劑合物及水合物之快速及有效服務之商業實體。提供此等服務之例示性公司包含Wilmington PharmaTech（惠明頓（德拉瓦州威明頓（Wilmington, DE））、Avantium Technologies（阿姆斯特丹（Amsterdam））及Aptuit（康乃狄克州格林威治（Greenwich, CT））。

當整數用於本文揭示之方法中時，可在該整數之前插入術語「約」。

在本說明書通篇中，除非本文另有規定，否則字語「包括（comprise）」或諸如「包括（comprises）」或「包括（comprising）」之變型應理解為暗示包含所陳述之步驟或要素或整數或者步驟或要素或整數之群，但不排除任何其他步驟或要素或整數或者要素或整數之群。

在本說明書通篇中，除非另外特別說明或上下文另外需要，否則提及單一步驟、物質之組合物、步驟之群或物質組合物之群將視為涵蓋彼等步驟、物質組合物、步驟之群或物質組合物之群中的一個及複數個（亦即一或多個）。

除非另外特別說明，否則本文所描述之各實施例將作出必要的變更以應用於每個其他實施例。

本領域中熟習此項技術者應瞭解，本文所述之本發明易於進行除特定描述之彼等內容以外的變化及修改。應理解，本發明包含所有該等變化及修改。除非另外特別說明，否則本發明亦單獨地或共同地包含在此說明書中提及或指示之所有步驟、特徵、組合物及化合物，以及該等步驟或特徵之任何及所有組合或任何兩個或更多個。

本發明不限於本文所描述之特定實施例之範疇，該等特定實施例僅意欲出於舉例說明之目的。如本文所描述，功能上等效之產品、組合物及方法顯然在本發明之範疇內。

應瞭解，為清楚起見而在各別實施例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可在單個實施例中以組合的方式提供。相反，為了簡便起見而描述於單個實施例之上下文中之本發明的各種特徵亦可單獨或以任何適合的子組合形式提供。舉例而言，可將敍述開處及/或投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法分成兩種方法；敍述開處化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之一種方法及敍述投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之另一種方法。另外，舉例而言，敍述開處化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法及敍述投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之本發明之另一方法可組合成敍述及/或投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之單一方法。

提供一種治療或改善有需要之個體之嗜伊紅性GI病的至少一種症狀或適應症之方法，其包括：向有需要之個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥劑型。

提供一種治療或改善有需要之個體之嗜伊紅性食道炎的至少一種症狀或適應症之方法，其包括：向有需要之個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥劑型。

在一些實施例中，嗜伊紅性GI病係選自嗜伊紅性食道炎（EoE）、嗜伊紅性胃炎（EG）、嗜伊紅性胃腸炎（EGE）及嗜伊紅性結腸炎（EC）。

在一些實施例中，在治療之前或在治療時（「基線」）基於在食道中呈現每高倍視野（hpf）≥15個嗜伊紅白血球選擇個體。

在一些實施例中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後第10天，個體呈現每hpf的嗜伊紅白血球數量相對於基線減少至少50%。

在一些實施例中，在開始治療之前或在開始治療時（「基線」）基於呈現大於約50 pg/mL之伊紅趨素-3含量選擇個體。

在一些實施例中，在投與後第10天，個體呈現伊紅趨素-3含量相對於基線減少至少50%。

在一些實施例中，EOE藉由食道之內視鏡檢，隨後對食道黏膜內層進行顯微及生物化學分析來診斷。在一些實施例中，EOE藉由食道以及食道內視鏡特點（例如水腫、環、泌出物、溝及狹窄）之存在及嚴重程度之內視鏡檢來診斷。在一些實施例中，藉由一或多個食道位準（近端、中端及/或遠端）之內視鏡檢及切片來診斷。在一些實施例中，診斷係個體之嗜伊紅白血球計數及/或組織學特徵之結果及分析。

在一些實施例中，個體易對過敏原敏感。舉例而言，個體可呈現以下特徵中之一者：（a）在暴露於一或多種過敏原時易於發生過敏反應或反應；（b）先前已呈現對一或多種過敏原的過敏反應或反應；（c）具有已知過敏史；及/或（d）呈現過敏反應或重度過敏之病徵或症狀。在某些實施例中，個體對與EoE相關或使個體易對EoE敏感及/或易於罹患EoE的過敏原過敏。

在一些實施例中，個體呈現對食物過敏原之過敏反應。舉例而言，個體可能對包含但不限於以下之食品中所含之過敏原過敏：乳製品、雞蛋、小麥、大豆、玉米、黑麥、魚類、貝類、花生、樹堅果、牛肉、雞肉、燕麥、大麥、豬肉、綠豆及水果，諸如蘋果及菠蘿。

在一些實施例中，個體對諸如源自以下之過敏原的非食物過敏原過敏：灰塵、黴菌、昆蟲、包含花粉之植物以及諸如貓及狗之寵物。非食物過敏原（亦稱為環境過敏原或氣源性致敏原）之實例包含但不限於房塵蟎過敏原、花粉過敏原、動物皮屑過敏原、昆蟲毒液、草過敏原及乳膠。

在一些實施例中，EoE之症狀或適應症係選自食道嗜伊紅性浸潤、食道壁增厚、拒食、嘔吐、腹痛、胃灼熱、逆流、吞咽困難及食物嵌塞。

在一些實施例中，在治療之前，個體呈現（或已呈現）EoE之一或多種適應症，諸如促發炎介質（諸如肥大細胞）之食道過表現、食道嗜伊紅性浸潤、食道壁增厚、吞咽困難、食物嵌塞及胸痛及腹痛及/或EoE相關生物標記含量升高。

在一些實施例中，個體更易對EoE敏感，或可展示升高含量之EoE相關生物標記。舉例而言，個體罹患異位性疾病或病症，諸如食物過敏、異位性皮膚炎、氣喘、過敏性鼻炎及過敏性結膜炎。在一些實施例中，個體患有遺傳性結締組織病症。此類個體群體可展示升高含量之EoE相關生物標記，諸如IgE、伊紅趨素-3、骨膜素、IL-5或IL-13。

在一些實施例中，個體展示升高含量之一或多種EoE相關生物標記。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽使得個體中之EoE相關生物標記之含量減少。在一些實施例中，EoE相關生物標記係選自食道嗜伊紅白血球、伊紅趨素-3、骨膜素、血清IgE（總血清IgE及過敏原特異性血清IgE）、IL-13、IL-5、血清胸腺及活化調節趨化因子（TARC）、胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、血清嗜伊紅性陽離子蛋白質（ECP）及嗜伊紅白血球衍生之神經毒素（EDN）。

在一些實施例中，在治療之前，個體展示在食道中每高倍視野存在≥15個嗜伊紅白血球。在一些實施例中，在治療之前，個體展示周邊嗜伊紅白血球計數升高（＞ 300個細胞/上調或升高之血清IgE（＞150 kU/L）。在一些實施例中，在治療之前，個體展示在食道中每高倍視野存在≥15個嗜伊紅白血球，且周邊嗜伊紅白血球計數升高（＞ 300個細胞/上調或升高之血清IgE（＞150 kU/L）。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少組織樹突狀細胞遷移至淋巴結。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少浸潤性TH2及CD8 T細胞。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少循環的T細胞。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少組織細胞介素。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少嗜伊紅白血球浸潤。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少嗜伊紅白血球組織積聚。

在一些實施例中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前或在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，個體患有或診斷患有選自以下之疾病或病症：異位性皮膚炎、氣喘、過敏性鼻炎及過敏性結膜炎。

在一些實施例中，每日向個體投與一次醫藥劑型。

在一些實施例中，向個體投與相當於約0.5至約5.0 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與相當於2 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與相當於2.25 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與相當於2.5 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與相當於2.75 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與相當於3 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與相當於1 mg化合物1之量。

在一些實施例中，向個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，向個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續至少一週，諸如一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週、十六週等。在一些實施例中，第二時間段不確定的，例如長期投與。

在一些實施例中，向個體投與相當於2 mg化合物1之量持續第一時間段，且隨後向個體投與相當於3 mg化合物1之量持續第二時間段。在一些實施例中，第一時間段為至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，第一時間段為至少一週，諸如一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週、十六週等。在一些實施例中，第二時間段為至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，第二時間段為至少一週，諸如一週、兩週，三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週、十六週等。在一些實施例中，第二時間段為不確定的，例如長期投與。

在一些實施例中，向個體投與相當於1 mg化合物1之量持續第一時間段，且隨後投與相當於2 mg化合物1之量持續第二時間段。在一些實施例中，第一時間段為至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，第一時間段為至少一週，諸如一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週、十六週等。在一些實施例中，第二時間段為至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，第二時間段為至少一週，諸如一週、兩週，三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週、十六週等。在一些實施例中，第二時間段為不確定的，例如長期投與。

在一些實施例中，向個體投與相當於2 mg化合物1之量持續第一時間段，且隨後向個體投與相當於1 mg化合物1之量持續第二時間段。在一些實施例中，第一時間段為至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，第一時間段為至少一週，諸如一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週、十六週等。在一些實施例中，第二時間段為至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，第二時間段為至少一週，諸如一週、兩週，三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週、十六週等。在一些實施例中，第二時間段為不確定的，例如長期投與。

在一些實施例中，標準劑量無需調定即可投與。在一些實施例中，標準劑量無需調定即可投與；且個體沒有經歷過嚴重的相關不良事件。在一些實施例中，標準劑量無需調定即可投與，以避免在其他S1P受體調節劑之情況下發現的首劑效應。

在一些實施例中，該劑型在禁食條件下投與。在一些實施例中，該劑型在進食條件下投與。

在一些實施例中，該方法係非性別特異性的。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑或療法組合投與，其中第二治療劑或療法係選自IL-1β抑制劑、IL-5抑制劑、IL-9抑制劑、IL-13抑制劑、IL-17抑制劑、IL-25抑制劑、TNFα抑制劑、伊紅趨素-3抑制劑、IgE抑制劑、前列腺素D2抑制劑、免疫抑制劑、糖皮質素、質子泵抑制劑、NSAID、過敏原移除及飲食管理。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽先前已投與至少一種治療劑或療法，其中該治療劑或療法係選自IL-1β抑制劑、IL-5抑制劑、IL-9抑制劑、IL-13抑制劑、IL-17抑制劑、IL-25抑制劑、TNFα抑制劑、伊紅趨素-3抑制劑、IgE抑制劑、前列腺素D2抑制劑、免疫抑制劑、糖皮質素、質子泵抑制劑、NSAID、過敏原移除及飲食管理。

在一些實施例中，用或已經用IL-1β抑制劑治療個體。在一些實施例中，IL-1β抑制劑為阿那白滯素（anakinra）、利納西普（rilonacept）或康納單抗（canakinumab）。

在一些實施例中，用或已經用IL-5抑制劑治療個體。在一些實施例中，IL-5抑制劑為苯納珠單抗（benralizumab）、美泊利單抗（mepolizumab）或瑞利珠單抗（reslizumab）。

在一些實施例中，用IL-9抑制劑治療個體。

在一些實施例中，用或已經用IL-13抑制劑治療個體。在一些實施例中，IL-13抑制劑為雷布瑞奇單抗（lebrikizumab）、RPC4046或塔羅金單抗（tralokinumab）。

在一些實施例中，用或已經用IL-17抑制劑治療個體。在一些實施例中，IL-17抑制劑為伊科奇單抗（ixekizumab）或布羅達單抗（brodalumab）。

在一些實施例中，用或已經用IL-25抑制劑治療個體。

在一些實施例中，用或已經用TNFα抑制劑治療個體。在一些實施例中，TNFα抑制劑為SIMPONI®（戈利木單抗（golimumab））、REMICADE®（英利昔單抗（infliximab））、HUMIRA®（阿達木單抗（adalimumab））或CIMZIA®（聚乙二醇化賽妥珠單抗（certolizumab pegol））。

在一些實施例中，用或已經用伊紅趨素-3抑制劑治療個體。

在一些實施例中，用或已經用IgE抑制劑治療個體。在一些實施例中，IgE抑制劑為奧馬珠單抗（omalizumab）。

在一些實施例中，用或已經用前列腺素D2抑制劑治療個體。

在一些實施例中，用或已經用免疫抑制劑治療個體。在一些實施例中，免疫抑制劑為AZASAN®（硫唑嘌呤（azathioprine））、IMURAN®（硫唑嘌呤）、GENGRAF®（環孢靈（cyclosporine））、NEORAL®（環孢靈）或SANDIMMUNE®（環孢靈）。免疫抑制劑亦可稱為免疫抑制劑或免疫抑制試劑。

在一些實施例中，用或已經用質子泵抑制劑治療個體。在一些實施例中，質子泵抑制劑為奧美拉唑（omeprazole）、泮托拉唑（pantoprazole）、埃索美拉唑（esomeprazole）或右蘭索拉唑（dexlansoprazole）。

在一些實施例中，用或已經用糖皮質素治療個體。在一些實施例中，糖皮質素為UCERIS®（布地奈德（budesonide）；DELTASONE®（潑尼松（prednisone））、MEDROL®（甲基潑尼松龍（methylprednisolone））或氫化皮質酮（hydrocortisone）。糖皮質類固醇亦可稱為糖皮質素或皮質類固醇。

在一些實施例中，用或已經用NSAID治療個體。在一些實施例中，NSAID為阿司匹林（aspirin）、塞內昔布（celecoxib）、雙氯芬酸（diclofenac）、二氟尼柳（diflunisal）、依託度酸（etodolac）、布洛芬（ibuprofen）、吲哚美辛（indomethacin）、酮洛芬（ketoprofen）、酮咯酸（ketorolac）、萘丁美酮（nabumetone）、萘普生（naproxen）、奧沙普嗪（oxaprozin）、吡羅昔康（piroxicam）、雙水楊酸酯（salsalate）、舒林酸（sulindac）或托美丁（tolmetin）。

在一些實施例中，用或已經用過敏原移除治療個體。

在一些實施例中，用或已經用飲食管理治療個體。在一些實施例中，飲食管理包括有針對性的排除飲食，其中自飲食中移除對過敏測試或過敏史測試呈陽性的食物。

在一些實施例中，飲食管理包括經驗性的六種食物排除飲食，其中代替基於過敏測試結果的飲食排除，患者排除常見引起過敏的食物（牛奶、雞蛋、小麥、大豆、花生/樹堅果、魚類/貝類）。

在一些實施例中，飲食管理包括基本飲食，其中自飲食中移除所有蛋白質來源，且患者僅飲用胺基酸配方。

在一些實施例中，飲食管理包括食物試驗，其中自飲食中移除特定食物，且隨後一次一個地添加回，以確定哪種食物會引起反應。飲食管理可涉及在要重新引入食物時重複內窺鏡檢與切片以確定哪種食物耐受。

在一些實施例中，個體對用於治療嗜伊紅性食道炎之另一種藥劑反應不足、反應缺失、不耐受，或表現出依賴性。在一些實施例中，個體對用於治療嗜伊紅性食道炎之另一種藥劑反應不足。在一些實施例中，個體對用於治療嗜伊紅性食道炎之另一種藥劑反應缺失。在一些實施例中，個體對用於治療嗜伊紅性食道炎之另一種藥劑不耐受。

在一些實施例中，個體對習知療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體對習知療法反應不足。在一些實施例中，個體對習知療法缺失反應。在一些實施例中，個體對習知療法不耐受。在一些實施例中，習知療法係選自：IL-1β抑制劑、IL-5抑制劑、IL-9抑制劑、IL-13抑制劑、IL-17抑制劑、IL-25抑制劑、TNFα抑制劑、伊紅趨素-3抑制劑、IgE抑制劑、前列腺素D2抑制劑、免疫抑制劑、糖皮質素、質子泵抑制劑、NSAID、過敏原移除及飲食管理。在一些實施例中，先前的習知療法被稱為先前的治療。

在一些實施例中，個體對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體已表現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在過去的3個月中表現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在過去的6個月中表現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在過去的9個月中表現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在過去的1年中表現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在過去的2年中表現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在過去的3年中表現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在過去的4年中表現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體在過去的5年中表現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。

在一些實施例中，在治療之前，將向個體投與質子泵抑制劑療法。在一些實施例中，在治療之前，個體已對質子泵抑制劑療法反應不足、反應缺失或不耐受。在一些實施例中，個體將接受穩定劑量的質子泵抑制劑療法至少兩個月。

在一些實施例中，在治療之前，個體將沒有嚴重的狹窄。

在一些實施例中，該方法進一步包括在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽期間監測不良事件，以及視情況，中斷或終止投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該治療進一步包括在投與期間監測心率、在投與期間監測肺功能或在投與期間監測肝功能。

在一些實施例中，治療進一步包括在投與期間監測心率。

在一些實施例中，治療進一步包括在投與期間監測肺功能。

在一些實施例中，治療進一步包括在投與期間監測肝功能。

在一些實施例中，該方法降低了因治療本文所述之病況而引起的不良事件的發生率及嚴重程度。

在一些實施例中，不良事件為嚴重不良事件。

在一些實施例中，嚴重不良事件係選自白血球減少症、便秘、腹瀉、噁心、腹痛、嗜中性球減少症、嘔吐、背痛及月經異常。

在一些實施例中，該方法不會導致嚴重的不良事件。

在一些實施例中，投與標準劑量而基本上不會誘發個體之急性心率降低或心傳導阻滯。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不會引起心率降低超過6 bpm。

在一些實施例中，如在其他S1P受體調節劑的情況下所見，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而對心率沒有首劑效應。在一些實施例中，如在其他S1P受體調節劑的情況下所見，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽對AV傳導沒有首劑效應。

在一些實施例中，治療方法係用於改善內視鏡反應。在一些實施例中，治療方法係用於內視鏡改善，例如，改善黏膜之內視鏡外觀。

在一些實施例中，治療包括誘導及/或維持臨床反應；改善黏膜之內視鏡外觀；及/或誘導及/或維持臨床緩解。

在一些實施例中，治療包括在診斷患有EOE之患者中每hpf的嗜伊紅白血球數量相對於基線減少至少30%。在一些實施例中，治療包括在診斷患有EOE之患者中每hpf的嗜伊紅白血球數量相對於基線減少至少10%、20%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%根據一些實施例，在16週內實現在診斷患有EOE之患者中每hpf的嗜伊紅白血球數量相對於基線減少。根據一些實施例，在10、12、14、16、20、24、26、30、36、40或52週內實現在診斷患有EOE之患者中每hpf的嗜伊紅白血球數量相對於基線減少。

在一些實施例中，治療包括在診斷患有EOE之患者中食道峰值嗜伊紅白血球計數（PEC）相對於基線減少至少30%。在一些實施例中，治療包括在診斷患有EOE之患者中食道PEC相對於基線減少至少10%、20%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。根據一些實施例，在16週內實現在診斷患有EOE之患者中食道PEC相對於基線減少。根據一些實施例，在10、12、14、16、20、24、26、30、36、40或52週內實現在診斷患有EOE之患者中食道PEC相對於基線減少。

在一些實施例中，治療包括在診斷患有EOE之患者中言語困難症狀問卷（DSQ）得分相對於基線有所改善。在一些實施例中，治療包括DSQ得分改善至少10分、至少20分、至少30分及其類似得分。

在一些實施例中，治療係用於誘導臨床緩解。在一些實施例中，治療係用於維持臨床緩解。在一些實施例中，治療係用於誘導及維持臨床緩解。

在一些實施例中，治療係用於誘導臨床反應。在一些實施例中，治療係用於維持臨床反應。在一些實施例中，治療係用於誘導及維持臨床反應。

在一些實施例中，治療係用於內視鏡緩解。

在一些實施例中，治療係減輕嗜伊紅性食道炎之病徵及/或症狀。在一些實施例中，治療係減輕嗜伊紅性食道炎之病徵。在一些實施例中，治療係減輕嗜伊紅性食道炎之症狀。在一些實施例中，治療包括經由每高倍視野（hpf）的嗜伊紅白血球≤6來誘導及/或維持組織學反應。

在一些實施例中，治療係誘導及/或維持臨床緩解。在一些實施例中，治療係誘導及維持臨床緩解。在一些實施例中，治療係誘導及/或維持臨床緩解及/或臨床反應。在一些實施例中，治療係誘導及維持臨床緩解及臨床反應。在一些實施例中，治療係誘導臨床緩解及/或臨床反應。在一些實施例中，治療係維持臨床緩解及/或臨床反應。在一些實施例中，治療係誘導臨床緩解及臨床反應。在一些實施例中，治療係維持臨床緩解及臨床反應。在一些實施例中，治療係減輕嗜伊紅性食道炎之病徵及/或症狀。在一些實施例中，治療係減輕嗜伊紅性食道炎之病徵及症狀。在一些實施例中，治療係減輕嗜伊紅性食道炎之病徵。在一些實施例中，治療係減輕嗜伊紅性食道炎之症狀。在一些實施例中，治療係減輕病徵及症狀且誘導及維持嗜伊紅性食道炎之臨床緩解。在一些實施例中，治療係減輕嗜伊紅性食道炎之症狀。在一些實施例中，治療係在對習知療法反應不足之個體中減輕嗜伊紅性食道炎之病徵及症狀，且誘導及維持其臨床緩解。在一些實施例中，治療係在對習知療法反應缺失或不耐受之個體中減輕嗜伊紅性食道炎之病徵及症狀，且誘導及維持其臨床緩解。在一些實施例中，治療係在對習知療法反應不足的患有嗜伊紅性食道炎之個體中減輕病徵及症狀，且誘導及維持臨床反應。在一些實施例中，治療係在對習知療法反應缺失或不耐受的患有嗜伊紅性食道炎之個體中減輕病徵及症狀，且誘導及維持其臨床反應。在一些實施例中，治療係誘導及/或維持臨床緩解及/或黏膜癒合。在一些實施例中，治療係誘導及維持臨床緩解及黏膜癒合。在一些實施例中，治療係誘導及維持黏膜癒合。在一些實施例中，治療係誘導及維持臨床緩解。在一些實施例中，治療係誘導臨床緩解。在一些實施例中，治療係誘導黏膜癒合。在一些實施例中，治療係維持臨床緩解。在一些實施例中，治療係維持黏膜癒合。在一些實施例中，治療係在誘導反應者中實現及/或維持臨床緩解。在一些實施例中，治療係在誘導反應者中實現且維持臨床緩解。在一些實施例中，治療係在誘導反應者中實現臨床緩解。在一些實施例中，治療係在誘導反應者中維持臨床緩解。在一些實施例中，治療係誘導及/或維持臨床反應。在一些實施例中，治療係誘導及維持臨床反應。在一些實施例中，治療係誘導臨床反應。在一些實施例中，治療係維持臨床反應。在一些實施例中，治療係誘導內視鏡改善。在一些實施例中，治療係維持內視鏡改善。在一些實施例中，治療係實現內視鏡改善。在一些實施例中，治療係改善內視鏡緩解。在一些實施例中，治療係維持內視鏡緩解。在一些實施例中，治療係誘導組織學癒合。在一些實施例中，治療係維持組織學癒合。在一些實施例中，治療係改善大便頻率。在一些實施例中，治療係維持大便頻率的改善。在一些實施例中，治療係改善黏膜之內視鏡外觀。在一些實施例中，治療係維持黏膜之內視鏡改善。在一些實施例中，治療係在誘導期間改善黏膜之內視鏡外觀。在一些實施例中，治療係改善內視鏡分項評分。在一些實施例中，治療係維持內視鏡分項評分的改善。

在一些實施例中，不建議在患有活動性、嚴重感染之個體中使用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，不建議在患有活動性感染之個體中使用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，不建議在患有嚴重感染之個體中使用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，不建議在患有活動性、嚴重感染之個體中使用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，直至控制感染為止。在一些實施例中，不建議在患有活動性感染之個體中使用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，直至控制感染為止。在一些實施例中，不建議在患有嚴重感染之個體中使用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，直至控制感染為止。在一些實施例中，在活動性感染期間未開始投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，監測個體之感染。在一些實施例中，若個體出現感染，則停止投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，若感染變得嚴重，則停止投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，若個體出現感染，則中斷投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，未向患有感染之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在活動性感染期間未投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在活動性感染期間未開始投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；監測個體在投與期間是否出現感染；且若感染變得嚴重，則停止投與。在一些實施例中，感染係輕度的。在一些實施例中，感染係中度的。在一些實施例中，感染係重度的。在一些實施例中，感染係嚴重的。在一些實施例中，感染係嚴重不良事件。在一些實施例中，感染係呼吸道感染。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起與心率有關的嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起與心率變化有關的嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起與心率升高有關的嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起與心動徐緩有關的嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起與AV阻滯有關的嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起與AV傳導有關的嚴重不良事件。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起心動過緩。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起AV阻滯。在一些實施例中，在治療的第一天投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起超過輕度之心率降低（例如，＞10 bpm）。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而沒有在其他S1P受體調節劑的情況下所見的首劑效應。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而沒有在其他S1P受體調節劑的情況下所見的首劑心血管效應。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而沒有心率的症狀變化。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而沒有心律的症狀變化。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽無需調定即可投與以避免在其他S1P受體調節劑的情況下所見的首劑效應。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不增加肝功能測試（LFT）。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而未引起LFT升高。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使ALT增加。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使AST增加。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使ALT增加＞3X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使ALT增加＞2.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使ALT增加＞2X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使ALT增加＞1.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使AST增加＞3X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使AST增加＞2.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使AST增加＞2X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使AST增加＞1.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使膽紅增加。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使膽紅素增加＞3X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使膽紅素增加＞2.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使膽紅素增加＞2X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使膽紅素增加＞1.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使γ-麩胺醯基轉移酶（GGT）增加。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使GGT增加＞3X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使GGT增加＞2.5X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使GGT增加＞2X ULN。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不使GGT增加＞1.5X ULN。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不引起肺功能測試異常。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而不引起黃斑部水腫。

在一些實施例中，經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽調配成適於經口投與之膠囊或錠劑。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係選自：化合物1；化合物1之鈣鹽；及化合物1之L-精胺酸鹽。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係化合物1之L-精胺酸鹽。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係化合物1之L-精胺酸鹽之無水、非溶劑化結晶形態。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係化合物1之無水、非溶劑化結晶形態。

亦提供了醫藥組合物，其包括標準劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之載劑。亦提供了醫藥組合物，其包括化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之載劑。在與調配物之其他成分相容的意義上來說，載劑必須為「可接受的」，且對其接受者不會過度有害。

在一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物作為原料或純化學品投與，例如以膠囊調配物中的粉末形式投與。

在一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物調配成醫藥組合物，該醫藥組合物進一步包括一或多種醫藥學上可接受之載劑。

醫藥組合物可藉由任何適合之方法製備，通常藉由將活性化合物與液體或細粉狀固體載劑或兩者以所需比例均一地混合，且隨後必要時，使所得混合物成型為所期望的形狀。

習知賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、可接受之濕潤劑、壓片潤滑劑及崩解劑，可用於供口服投與之錠劑及膠囊中。可使用本領域中熟習此項技術者熟知的技術將本文所述之化合物調配成醫藥組合物。適合之醫藥學上可接受之載劑（除本文中提及之彼等載劑外）為本領域中已知的；例如，參見Remington, 《藥學科學及實踐（The Science and Practice of Pharmacy ）》, 第20版, 2000, Lippincott Williams & Wilkins,（編者：Gennaro等人）。

為了經口投與，醫藥組合物可呈例如錠劑或膠囊之形式。醫藥組合物較佳以含有特定量活性成分之劑量單位形式製得。該等劑量單位之實例為膠囊、錠劑、散劑、顆粒或懸浮液，其具有習知添加劑，諸如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；黏合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；及潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂。固體形式製劑包含散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。

在散劑中，載劑為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。

在錠劑中，活性組分以適合的比例與具有必要黏合能力之載劑混合且壓製成所期望的形狀及大小。

散劑及錠劑可含有不同百分比量之活性化合物。散劑或錠劑中的代表性量可為0.5%至約90%之活性化合物。但技術人員會知道何時需要超出此範圍的量。適用於散劑及錠劑之載劑包含碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似載劑。術語「製劑」包含以囊封材料作為提供膠囊之載劑之活性化合物的調配物，其中具有或不具有載劑之活性組分經載劑環繞，活性組分因此與載劑結合。類似地，包含扁囊劑及口含錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可以用作適於經口投與之固體形式。

醫藥製劑較佳地呈單位劑型。在該形式中，製劑係細分成含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可以為封裝製劑，該封裝含有離散量之製劑，諸如封裝錠劑或膠囊。此外，單位劑型可以為膠囊或錠劑本身，或其可以為適當數目之呈封裝形式之此等單位劑型中的任一者。

其他實施例包含在以下實例中揭示之實施例，其不以任何方式構成限制。

實例實例 1 如表 1 所示，製備由含有化合物1之L-精胺酸鹽之直接釋放硬明膠膠囊構成的調配物。表 1

	調配物
0.1 mg	0.35 mg	0.5 mg	1 mg	2 mg
化合物1之L-精胺酸鹽（毫克/膠囊）	0.14	0.48	0.69	1.38	2.76
空膠囊重量（mg）*	38.0	61.0	61.0	61.0	61.0
膠囊總目標重量（mg）**	38.14	61.48	61.69	62.38	63.76

*近似重量。基於膠囊規格 **藉由將填充物及空膠囊重量合併在一起計算的理論總重量

實例 2 如表 2 所示，製備由含有化合物1之L-精胺酸鹽之直接釋放錠劑構成的調配物。

表 2
錠劑強度	0.5 mg	1 mg	2 mg	3 mg
化合物1之L-精胺酸鹽	0.69	1.381	2.762	4.143
甘露醇Pearlitol® 100SD	54.81	54.119	52.738	51.357
微晶纖維素-Avicel® PH102	40	40	40	40
羥基乙酸澱粉鈉-Explotab®	4	4	4	4
硬脂酸鎂	0.5	0.5	0.5	0.5
Opadry® II藍	4	4	4	4
錠劑總目標重量	104	104	104	104

實例 3 單盲（亦即僅個體）、安慰劑對照、隨機、固定順序、並行設計研究評估健康日本人及白種人男性個體之PK、PD、安全性及耐受性（本文中所報導之資料係基於初步臨床研究報告）。總共有49位個體參與，且每日接受1或2 mg化合物1或安慰劑，持續7天，隨後在第15天接受額外的單次劑量，在無治療的時間段之後投與1週。在第一劑量（如在第2天第一劑量之後藉由第一全血球計數量測所測定）至在第8天重複給藥時間段結束之後，在所有治療組中觀測到中值淋巴球計數逐漸減少。在第7天日本人1 mg組中相對於基線的中值變化百分比為-23.61%，白種人1 mg組中為-25.79%，日本人2 mg組中為-50.00%，且白種人2 mg組中為-43.67%。在第15天（給藥前）日本人1 mg組中相對於基線的中值變化百分比為0.00%，白種人1 mg組中為-21.43%，日本人2 mg組中為-6.67%，且白種人2 mg組中為-16.23%。在健康個體中進行了深入的免疫表型分析。一般而言，用化合物1治療之個體展示循環的B細胞、CD4+ TCM、CD4+ TN、Th17、Th2、CD8+ TCM及CD8+ TN細胞之中值數量呈劑量依賴性減少，該中值數量在給藥前第7天達至峰值。圖3中展示此數據。此項研究有助於證實化合物1在健康個體中誘導總淋巴球計數（包含與EoE致病機制相關的Th2 T細胞）呈劑量依賴性減少。

實例 4 將評估卵白蛋白（OVA）誘導之EGD小鼠模型。治療組將包含以下：1.）未患病（n=5）；2.）僅OVA激發（n=10）；3.）OVA激發+地塞米松（dexamethasone）PO（n=10）；4.）OVA激發+媒劑對照PO（n=10）；5.）OVA激發+ 1 mg/kg化合物1 PO（n=10）；及6.）OVA激發+ 3 mg/kg化合物1 PO（n=10）。每日兩次投與化合物1及媒劑，而在激發日每日一次投與地塞米松。

在第0天及第14天用50 μg OVA + 1 mg氫氧化鋁佐劑/磷酸鹽緩衝生理鹽水（PBS）使雌性Balb/c小鼠腹膜內（IP）致敏。隨後每週三次藉由經口管飼用懸浮於100 μl PBS中之10 mg OVA激發小鼠，持續三週。

將收集食道組織、胃及腸組織以及血液/血清。將利用免疫組織化學（IHC）使用抗小鼠鹼性蛋白（Major Basic Protein）抗體針對嗜伊紅白血球評估食道、胃及腸樣品。將針對以下細胞介素/趨化因子之表現分析食道溶解物或血清：伊紅趨素、G-CSF、GM-CSF、INFg、IL-1a、IL-1b、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12（p40）、IL-12（p70）、IL-13、IL-15、IL-17A、IFN-g、IP-10、KC、LIF、LIX、MCP-1、M-CSF、MIG、MIP-1a、MIP1b、MIP-2、RANTES、TNFa及VEGF-A。

將收集血液/血清，且將其等分以用於流式細胞量測術、PK、抗OVA IgE及細胞介素分析。將藉由對CD45、CD3、TCRb、TCRgd、CD25、CD11c、MHC-II、CD103、CD4、CD8、B220/CD19、Siglec F之FACS分析以及存活率進行細胞總計數及細胞分化。將經由ELISA量測抗OVA IgE抗體之含量，且將針對PK評估血清。

接受化合物1之小鼠以劑量依賴性方式呈現淋巴球減少症。

實例 5 將評估化合物1在EOE之L2-IL5^OXA 小鼠模型中的用途。將利用4-乙氧基亞甲基-2-苯基-2-

唑啉-5-酮（OXA；美國密蘇里州聖路易斯市西格瑪（Sigma, St Louis, Missouri, USA））接觸超敏方案（如Masterson JC, McNamee EN, Hosford L, Capocelli KE, Ruybal J, Fillon SA, Doyle AD, Eltzschig HK, Rustgi AK, Protheroe CA, Lee NA, Lee JJ, Furuta GT. 《鱗狀上皮細胞IL-5過表現之轉殖基因小鼠的局部超敏反應提供嗜伊紅性食道炎之新模型（Local hypersensitivity reaction in transgenic mice with squamous epithelial IL-5 overexpression provides a novel model of eosinophilic oesophagitis ）》.《英國胃腸病學會（Gut.）》2014年1月；63(1):43-53中所述，所述文獻在此以全文引用之方式併入本文中）使用食道發炎之小鼠模型。

每個實驗將使用不同組的L2-IL5小鼠。治療組包含以下：1.）媒劑；2.）僅OXA激發；3.)媒劑激發+ 1 mg/kg化合物1 PO；4.）OXA激發+ 2 mg/kg化合物1 PO；5.）OXA激發+ 3 mg/kg化合物1 PO；及6.）OXA激發+ 10 mg/kg地塞米松IP。

在OXA超敏方案之第0天，將經麻醉實驗動物之腹部皮膚刮毛，且將OXA應用於皮膚表面（OXA於媒劑中之3%（w/v）溶液）以引發方案之敏感階段。致敏小鼠將利用OXA於30%媒劑中之1%（w/v）溶液進入近端食道中在方案第5天、第8天及第12天藉由管飼（p.c.）接受對食道的局部OXA激發。將對媒劑對照動物如上文所指出進行致敏，且使其單獨用4:1媒劑激發。將在最後一次OXA激發（方案第13天）之後24小時評估所有小鼠。將在局部OXA激發階段期間藉由腹膜內（i.p.）注射小鼠（每公斤體重10毫克）用皮質類固醇地塞米松（DEX）或化合物1之口服溶液同時治療額外組的小鼠（方案第5天、第8天、第10天及第12天用DEX，每日或每日兩次用化合物1）；對照動物將僅接受腹膜內注射生理鹽水媒劑。

將收集及分析食道組織、胃及腸組織以及血液/血清。將針對細胞介素產生評估食道及血液血清。將針對嗜伊紅白血球評估組織樣品。將針對以下細胞介素/趨化因子中之一或多者之表現分析食道溶解物或血清：伊紅趨素、G-CSF、GM-CSF、INFg、IL-1a、IL-1b、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12 (p40)、IL-12 (p70)、IL-13、IL-15、IL-17A、IFN-g、IP-10、KC、LIF、LIX、MCP-1、M-CSF、MIG、MIP-1a、MIP1b、MIP-2、RANTES、TNFa及VEGF-A。

將收集血液/血清，且將其等分以用於流式細胞量測術、PK及細胞介素分析。將藉由對CD45、CD3、TCRb、TCRgd、CD25、CD11b、CD11c、MHC-II、CD103、CD4、CD8、CD19、Siglec F中之一或多者之FACS分析以及存活率進行細胞總計數及細胞分化。

實例 6 將進行根據EoE藥物研發（EoE Drug Development）（草案，2019年2月）按照FDA指南的臨床試驗。試驗群體將經由EGD：每高倍視野的嗜伊紅白血球（eos/hpf）≥15進行組織學確認。切片將自近端及遠端兩端食道獲得，且可包含中端食道以獲得額外資訊。個體將在質子泵抑制劑（PPI）療法中失敗，或可經組織學確認接受穩定劑量持續至少2個月。試驗將排除患有嚴重狹窄之個體，且將根據是否存在基線狹窄進行分層隨機分組。

將試驗設計成研究持續時間為長期治療至少24週，且在臨床及組織學兩個指標評估功效，隨後延長，從而提供至少52週之總治療期。在初始評估功效之後，試驗將包含隨機停藥設計，以表徵治療之持久性及復發發生率以及對再給藥之需求。

指標將包含（1）使用明確限定的臨床結果評估病徵及症狀相對於基線的改善，且視情況將包含錨定（例如患者整體印象量表），使用所有組中彙集的資料補充有經驗累積165分佈函數；及（2）經由eos/hpf ≤6的組織學反應。

實例 7

將進行2期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗以評估患有嗜伊紅性食道炎之個體中的化合物1之安全性、功效及PK。試驗將包含以下：1.）篩查期，進行上消化道內視鏡檢（EGD）及切片，2.）利用1 mg化合物1、2 mg化合物1或安慰劑進行的16週的雙盲誘導治療期，及3.）延長期。

適用性標準將包含EoE（例如3個片段中有2個eos/hpf ≥15）之組織學確認；表現出吞咽困難（例如2次發作/週×2週）；及4週的局部類固醇清洗。主要及次要結果將包含：來自食道近端、中端及遠端切片的組織學指標；峰值eos/hpf（例如在第16週）的變化百分比，在第16週實現eos/hpf ≤6（且＜15）的比例；EoE組織學評分系統（HSS）得分及級別的變化；患者報告之結果的變化百分比（吞咽困難症狀問卷（DSQ）之變化、嗜伊紅性食道炎活動性指數（EEsAI）之變化以及內視鏡參考得分（EREFS）之變化百分比）。

實例 8 將在組織學確認EoE（eos/hpf ≥15）、表現出吞咽困難及對質子泵抑制劑（PPI）反應不足的個體中進行2/3期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。試驗將包含以下：1.）至多24週之劑量探索期，利用第1劑量化合物1、第2劑量化合物1或安慰劑，2.）至多24週之關鍵期，利用所選劑量之化合物1或安慰劑，及3.）延長期，利用所選劑量之化合物1或安慰劑。隨後將進行隨訪訪視。

將進行食道之近端及遠端切片。指標將包含eos/hpf（例如實現eos/hpf ≤6的百分比)之變化及對吞咽困難症狀問卷之反應。

實例 9 2期隨機、雙盲、多中心研究將評估與安慰劑相比，在患有活動性EoE之成人中化合物1之功效、安全性及藥物動力學（PK）。研究將由長達28天之篩查期、24週之雙盲治療（雙盲治療期）、28週之積極延長治療（延長治療期）及4週之隨訪（安全性隨訪期）組成，總研究持續時間為至多60週。

合格個體將以雙盲方式（3:3:2比率）隨機分組成在雙盲治療期及延長治療期期間每日一次接受1 mg化合物1、2 mg化合物1或匹配安慰劑之口服錠劑。可如實例1中所述製備由1 mg或2 mg化合物1所提供的調配物。每日一次在每日大致相同的時間，較佳地在早晨用水（伴有或不伴有食物）服用一錠錠劑。

所有完成雙盲治療期且滿足延長治療期合格標準之個體可進入延長治療期。在雙盲治療期中在1 mg或2 mg化合物1組中之個體將繼續在延長治療期使用相同劑量之化合物1。在雙盲治療期期間在安慰劑組中之個體將在進入延長治療期時再次隨機分組（1:1比率）成1 mg或2 mg化合物1。研究治療（1 mg或2 mg化合物1）將保持不知情。

在第24週雙盲治療期劑量選擇分析之後，化合物1（1 mg或2 mg）之劑量可在延長治療期中斷。在此情境下，在延長治療期接受中斷劑量之個體將在下一研究訪視時換成所選化合物1劑量。

入選標準 • 在知情同意（IC）時介於18歲與65歲之間的男性或女性 • 患有組織學上活動性EoE，在篩查上消化道內視鏡檢（EGD）時來自食道之任何位準（近端、中端或遠端）的食道峰值嗜伊紅白血球計數（PEC）≥ 15個嗜伊紅白血球（eos）/高倍視野（hpf）（約60個eos/mm2）。嗜伊紅血球過多症必須分離至食道。 • 患有吞咽困難，如以下所定義：固體食物下降緩慢或堵在咽喉，平均頻率在2週內每週發作≥2次（如在篩查期期間使用吞咽困難症狀問卷（DSQ）所記錄）

排除標準 ● 以下非EoE病況或手術中之任一者的病史會干擾研究之組織學、內視鏡或症狀指標之評估或影響研究之組織學、內視鏡或症狀指標：a.導致或可能造成食道嗜伊紅血球過多症的病況（例如涉及食道之嗜伊紅性胃炎[EG]、胃腸炎或結腸炎，嚴重胃食道逆流病[GERD]、食道蠕動異常之弛緩不能及其他病症、嗜伊紅性白血球增多症候群、涉及食道之克羅恩氏病（Crohn's disease）[CD]、食道感染[真菌型、病毒型]、結締組織疾病、過度可動症候群、自體免疫病症及血管炎、涉及食道之皮膚病學病況[亦即天疱瘡（pemphigus）]、藥物超敏反應、藥物性食道炎、移植物抗宿主疾病、孟德爾病症（Mendelian disorder）[例如馬凡氏症候群II型（Marfan syndrome Type II）、高免疫球蛋白E（gE）症候群、磷酸酶及張力蛋白同系物錯構瘤症候群、內瑟頓症候群（Netherton syndrome）、嚴重特異性代謝消耗性症候群]） ● b.干擾食道評估之病況（例如，具有自發出血風險之食道靜脈曲張、高級食道狹窄，其中8至10 mm的內窺鏡可能在篩查EGD時在不擴張的情況下無法穿過狹窄） ● c.導致或可能造成吞咽困難之病況或手術（例如巴雷特食道（Barrett’s esophagus）、侵蝕性食道炎洛杉磯B級或更高級、顯著食管裂孔疝[≥ 4 cm]、食道切除、胃底摺疊術（fundoplication）、袖狀胃切除術（gastric sleeve surgery）） •在篩查EGD之前在12週內經歷食道狹窄之擴張。 •在篩查EGD之前在8週內使用皮質類固醇治療EoE。 •在篩查EGD之前在8週內中斷、開始或改變以下EoE療法之給藥（劑量/頻率）。接受以下療法中之任一者之個體需要在研究參與期間保持穩定方案： a. 基本飲食 b. EoE食物觸發排除飲食 c. PPI療法

•在篩查EGD之前在12個月內使用任何免疫療法/脫敏作用，包含口服免疫療法（OIT）或舌下免疫療法（SLIT）。注意：穩定（亦即，在篩查EGD之前≥ 6個月）皮下免疫療法（SCIT）係准許的。接受SCIT之個體需要在研究參與期間保持穩定治療。

•如下文所指示，在基線之前在時間框內使用以下免疫調節療法中之任一者。服用基線量測之前在任何時間服用的在兩週內抗代謝物（例如AZA、6-MP、MTX、6-TG）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如環孢靈、他克莫司（tacrolimus））、MMF；在12週內（抗IL-5抗體（例如美泊利單抗、瑞利珠單抗、苯納珠單抗）、抗IL-4/13抗體（例如度匹魯單抗（dupilumab））、抗IgE抗體（例如奧馬珠單抗）、TNFα抑制劑（例如英利昔單抗）、JAK抑制劑（例如托法替尼（tofacitinib）、奧卡替尼（oclacitinib））；在二十四週內（抗CD20抗體（例如利妥昔單抗（rituximab）、奧克珠單抗（ocrelizumab））、抗CD52抗體（例如阿侖單抗（alemtuzumab））、其他細胞消除療法（例如骨髓移植、全身照射）；或1-磷酸神經鞘胺醇受體調節劑（例如芬戈莫德（fingolimod）、西普尼莫德（siponimod）、奧紮尼莫（ozanimod））或那他珠單抗（natalizumab）以進行研究。

個體將在第52週或提前終止（ET）訪問之後在最後一次劑量研究治療之後2週及4週接受隨訪訪視。

功效指標：在此研究中待評估之功效量度包含食道峰值嗜伊紅白血球計數（PEC）、EoE組織學評分系統（HSS）、DSQ、食物回避問題（FAQ）；嗜伊紅性食道炎內視鏡參考得分（EREFS）、成人嗜伊紅性食道炎生活品質（EoE-QOL-A）、患者整體印象-變化（PGIC）及患者整體印象-嚴重程度（PGIS）。

主要功效指標包含： •在第16週食道PEC相對於基線之變化百分比次要功效指標包含： •第16週時DSQ得分相對於基線之變化絕對值 •在第16週食道PEC相對於基線之變化絕對值 •在第16週食道PEC＜ 15個eos/hpf之個體的比例 •在第16週食道PEC ≤ 6個eos/hpf之個體的比例

將經由不良事件（AE）之發生率、臨床實驗室結果、12導聯心電圖（ECG）（對於第一劑量監測、在治療中斷之經定義時間段再次開始的治療時及在開始延長治療期時，在給藥前及在第一劑量之後4小時進行）、體檢、生命體徵（在第一劑量之後每小時量測，持續至少4個小時）、肺功能測試（PFT）、檢眼鏡檢查法及光學相干斷層掃描技術（OCT）評估安全性。

尤其基於對本專利文獻的回顧，所揭示之方法的其他用途對本領域中熟習此項技術者將變得顯而易見。

無

圖 1 ：展示EoE的致病機制。在步驟1中，食道上皮細胞將樹突狀細胞極化為Th2表型。在步驟2中，樹突狀細胞遷移至淋巴結（LN），且促進Th2 T細胞分化。在步驟3中，新近活化的Th2細胞離開LN。在步驟4中，Th2細胞遷移至食道，且分泌細胞介素。在步驟5中，嗜伊紅白血球經由Th2細胞介素募集至食道。圖 2 ：參與歐洲多中心試驗之成年EoE患者的內視鏡表現如下：白色泌出物（a ）、縱溝（b ）、彌漫性水腫（c ）、固定環（d ）、嚴重狹窄（e ）以及環、溝及水腫（f ）。圖 3 展示化合物1對免疫細胞亞型自基線至第7天的平均百分比變化之作用，如實例3中進一步描述。

Claims

一種治療或改善有需要之個體之嗜伊紅性GI病的至少一種症狀或適應症之方法，其包括：向該有需要之個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥劑型。
如請求項1之方法，其中該嗜伊紅性GI病係選自嗜伊紅性食道炎（EoE）、嗜伊紅性胃炎（EG）、嗜伊紅性胃腸炎（EGE）及嗜伊紅性結腸炎（EC）。
一種治療或改善有需要之個體之嗜伊紅性食道炎（EoE）的至少一種症狀或適應症之方法，其包括：向該有需要之個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥劑型。
預防或改善嗜伊紅性食道炎（EoE）之至少一種症狀或適應症之方法，其包括：選擇呈現EoE之至少一種症狀或適應症之個體，其中該個體具有升高含量之選自以下之生物標記：食道嗜伊紅白血球、伊紅趨素-3、骨膜素、血清IgE（總血清IgE及過敏原特異性血清IgE）、IL-13、IL-5、TARC、TSLP、血清ECP及EDN；及向該有需要之個體投與治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項4之方法，其中在該治療之前或在該治療時（「基線」）基於在食道中呈現每高倍視野（hpf）≥15個嗜伊紅白血球選擇該個體。
如前述請求項中任一項之方法，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後第10天，該個體呈現每hpf的嗜伊紅白血球數量相對於基線減少至少50%。
如請求項4之方法，其中在開始治療之前或在開始治療時（「基線」）基於呈現大於約50 pg/mL之伊紅趨素-3含量選擇該個體。
如請求項7之方法，其中在投與後第10天，該個體呈現伊紅趨素-3含量相對於基線減少至少50%。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該個體呈現對選自以下之食品中所含之食物過敏原的過敏反應：乳製品、雞蛋、小麥、大豆、玉米、魚類、貝類、花生、樹堅果、牛肉、雞肉、燕麥、大麥、豬肉、綠豆、蘋果及菠蘿。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體呈現對源自以下中之一者之非食物過敏原的過敏反應：灰塵、花粉、黴菌、植物、貓、狗或昆蟲。
預防或改善嗜伊紅性食道炎（EoE）之至少一種症狀或適應症之方法，其包括：選擇對過敏原具有過敏反應之個體，該過敏原使得該個體易患EoE；且向該有需要之個體投與包括治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥劑型。
如請求項11之方法，其中該過敏原為選自以下之食品中所含之食物過敏原：乳製品、雞蛋、小麥、大豆、玉米、魚類、貝類、花生、樹堅果、牛肉、雞肉、燕麥、大麥、豬肉、綠豆、蘋果及菠蘿。
如請求項11或12之方法，其中該過敏原為源自以下中之一者的非食物過敏原：灰塵、花粉、黴菌、植物、貓、狗或昆蟲。
如前述請求項中任一項之方法，其中EoE之該症狀或適應症係選自食道嗜伊紅性浸潤、食道壁增厚、拒食、嘔吐、腹痛、胃灼熱、逆流、吞咽困難及食物嵌塞。
如前述請求項中任一項之方法，其中投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽使得該個體中之EoE相關生物標記之含量減少。
如請求項15之方法，其中該EoE相關生物標記係選自食道嗜伊紅白血球、伊紅趨素-3、骨膜素、血清IgE（總血清IgE及過敏原特異性血清IgE）、IL-13、IL-5、血清胸腺及活化調節趨化因子（TARC）、胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、血清嗜伊紅性陽離子蛋白質（ECP）及嗜伊紅白血球衍生之神經毒素（EDN）。
如前述請求項中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑或療法組合投與，其中該第二治療劑或療法係選自IL-1β抑制劑、IL-5抑制劑、IL-9抑制劑、IL-13抑制劑、IL-17抑制劑、IL-25抑制劑、TNFα抑制劑、伊紅趨素-3抑制劑、IgE抑制劑、前列腺素D2抑制劑、免疫抑制劑、糖皮質素、質子泵抑制劑、NSAID、過敏原移除及飲食管理。
如前述請求項中任一項之方法，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前或在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，該個體患有或診斷患有選自以下之疾病或病症：異位性皮膚炎、氣喘、過敏性鼻炎及過敏性結膜炎。
如前述請求項中任一項之方法，其中該個體已表現出對至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。
如前述請求項中任一項之方法，其中該劑型在禁食條件下投與。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該劑型在進食條件下投與。
如前述請求項中任一項之方法，其中該治療有效量相當於約0.5至約5.0 mg化合物1。
如請求項22之方法，其中該治療有效量為相當於2 mg化合物1之量。
如請求項22之方法，其中向該個體投與相當於2 mg化合物1之量持續第一時間段，且隨後投與相當於3 mg化合物1之量持續第二時間段。
如請求項22之方法，其中該治療有效量為相當於3 mg化合物1之量。
如前述請求項中任一項之方法，其中該劑型無需調定即可投與。
如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽經口投與。
如前述請求項中任一項之方法，其中將該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽調配成適於經口投與之膠囊或錠劑。
如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係選自：化合物1；化合物1之鈣鹽；及化合物1之L-精胺酸鹽。
如請求項29之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之L-精胺酸鹽。
如請求項30之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之L-精胺酸鹽的無水、非溶劑化結晶形態。
如請求項29之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之無水、非溶劑化結晶形態。
如前述請求項中任一項之方法，其中每日一次向該個體投與該治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
如前述請求項中任一項之方法，其中該方法為非性別特異性的。
如前述請求項中任一項之方法，其中先前已向該個體投與至少一種治療劑或療法。
如請求項35之方法，其中該個體對該至少一種治療劑或療法反應不足、反應缺失或不耐受。
如前述請求項中任一項之方法，其中治療包括誘導及/或維持臨床反應及/或誘導及/或維持臨床緩解。
如前述請求項中任一項之方法，其中治療包括經由每高倍視野的嗜伊紅白血球≤6誘導及/或維持組織學反應。
如前述請求項中任一項之方法，其中該投與不會導致嚴重不良事件。
如前述請求項中任一項之方法，其中投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而基本上不會誘發該個體之急性心率降低或心傳導阻滯。
如前述請求項中任一項之方法，其進一步包括在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽期間監測不良事件，且視情況，中斷或終止投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
一種治療嗜伊紅性食道炎（EoE）之方法，其包括：向有需要之個體投與治療有效量之(R )-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊并[b ]吲哚-3-基)乙酸（化合物1）或醫藥學上可接受之鹽。
如請求項42之方法，其中在該治療之前或在該治療時（「基線」），該有需要之個體在該個體之食道中呈現每高倍視野（hpf）≥15個嗜伊紅白血球。
如請求項42或43之方法，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後第16週，該有需要之個體呈現每hpf的嗜伊紅白血球數量相對於基線減少至少30%。
如請求項42至44中任一項之方法，其中該劑型在禁食條件下投與。
如請求項42至44中任一項之方法，其中該劑型在進食條件下投與。
如請求項42至46中任一項之方法，其中該治療有效量相當於約0.5至約5.0 mg化合物1。
如請求項47之方法，其中該治療有效量為相當於2 mg化合物1之量。
如請求項47之方法，其中該治療有效量為相當於1 mg化合物1的量。
如請求項42至49中任一項之方法，其中該治療有效量以每日一次之頻率投與。
如請求項42至50中任一項之方法，其中在早晨投與該治療有效量。
如請求項42至51中任一項之方法，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後，該個體呈現相對於基線的食道PEC小於15個eos/hpf。
如請求項42至52中任一項之方法，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後，該個體呈現相對於基線的食道PEC小於6個eos/hpf。
如請求項42至53中任一項之方法，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後第16週，該個體呈現每hpf的嗜伊紅白血球數量相對於基線減少至少50%。
如請求項42至54中任一項之方法，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後第16週，該個體呈現每hpf的嗜伊紅白血球數量相對於基線減少至少40%。
如請求項42至55中任一項之方法，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後第16週，該個體呈現每hpf的嗜伊紅白血球數量相對於基線減少至少50%。
如請求項42至56中任一項之方法，其中該投與不會導致嚴重不良事件。
如請求項42至57中任一項之方法，其中投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽而基本上不會誘發該個體之急性心率降低或心傳導阻滯。