ES2951870T3 - Etrasimod para su uso en procedimientos para el tratamiento de la esclerodermia - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere, entre otros, a métodos de tratamiento con (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3. Ácido -il)acético (Compuesto 1) para la esclerodermia en un individuo que lo necesita. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Etrasimod para su uso en procedimientos para el tratamiento de la esclerodermia
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere, inter alia, al ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidroddopenta[b]indol-3-N)acético (Compuesto 1) para su uso en procedimientos de tratamiento y/o prevención de una afección en un individuo que lo necesite, en los que la afección se selecciona de entre una serie de indicaciones que incluyen, por ejemplo, la esclerosis sistémica, la esclerodermia y el síndrome de CREST
ANTECEDENTES
Los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) 1-5 constituyen una familia de receptores acoplados a proteínas G con un dominio de siete transmembranas. Estos receptores, denominados S1Pi a SIP5 (anteriormente denominados receptor-1, -5, -3, -6 y -8 del gen de diferenciación endotelial (EDG), respectivamente; Chun et. al., Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002), se activan a través de la unión por la esfingosina-1-fosfato, que es producido por la fosforilación de esfingosina catalizada por esfingosina quinasa.. Los receptores S1Pi,S1P4y SIP5 activan Gi pero no Gq, mientras que los receptores SIP2 y SIP3 activan tanto Gi como Gq. El receptor S IP 3 , pero no el receptor S1Pi , responde a un agonista con un aumento del calcio intracelular.
El compuesto ácido ('R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1) es un potente (EC5oAMPc, 0.093 nM (humano)) y selectivo (EC50 p-arrestina, 6,10 nM (S1Pi), >10.000 nM (S1P2), >10.000 nM, (S1P3), 147 nM (S1P4), y 24,4 nM (S1P5)), candidato a fármaco en investigación disponible por vía oral para el receptor S1P1 .
La S1P es un esfingolípido de señalización que necesitan los linfocitos para salir del tejido linfoide y entrar en el torrente sanguíneo a través de un gradiente quimiotáctico. El receptor S1P1 es un mediador fisiológico que ha demostrado regular la recirculación de linfocitos entre el tejido linfoide y la sangre. La unión e internalización del receptor SIPI puede dar lugar a la retención de linfocitos en el tejido linfoide, con la consiguiente reducción del recuento de linfocitos periféricos y de la disponibilidad de linfocitos para su reclutamiento en los focos de inflamación. La expresión superficial del receptor S1P1 es necesaria para la migración linfocitaria mediada por el gradiente de S1P desde el tejido linfoide a la circulación (Brinkmann V., Nat Rev Drug Discov 2010 noviembre; 9(11):883-97).
El compuesto 1 es un agonista selectivo del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P) disponible por vía oral. El receptor S1P1 es un mediador fisiológico que ha demostrado regular la recirculación de linfocitos entre el tejido linfoide y la sangre. La unión e internalización del receptor S1P1 puede dar lugar a la retención de linfocitos en el tejido linfoide, con la consiguiente reducción del recuento de linfocitos periféricos y de la disponibilidad de linfocitos para su reclutamiento en los focos de inflamación. La expresión superficial del receptor S 1P 1 es necesaria para la migración linfocitaria mediada por el gradiente de S1P desde el tejido linfoide a la circulación (Brinkmann V., et. al., Nat Rev Drug Discov 2010 noviembre; 9 (11):883-97).
Un estudio de dosis única ascendente y un estudio de dosis múltiple ascendente, realizados en sujetos sanos, han demostrado las capacidades de disminución de linfocitos del Compuesto 1.
Tal como se describe en el presente documento, el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, ofrecería una terapia novedosa para la esclerodermia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención es el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o prevención de una afección en un individuo que lo necesite,
el procedimiento comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que la afección se selecciona entre las siguientes esclerodermia sistémica; esclerodermia sistémica difusa; esclerodermia sistémica limitada; esclerosis sistémica; esclerosis sistémica difusa; esclerosis sistémica limitada; esclerodermia; esclerodermia difusa; esclerodermia limitada; síndrome de CREST; esclerosis sistémica cutánea difusa; esclerodermia cutánea limitada; esclerodermia cutánea difusa; esclerodermia cutánea limitada; esclerodermia localizada; morfea; esclerodermia lineal; esclerodermia en golpe de sable; esclerodermia sine; esclerosis sistémica progresiva; esclerodermia progresiva; esclerosis sistémica con enfermedad pulmonar inte rodermia con enfermedad pulmonar intersticial asociada; esclerosis sistémica con alve con alveolitis; alveolitis asociada a esclerosis sistémica; alveolitis asociada a escl d i l i i é i fib i l l d i
fibrosis pulmonar; fibrosis pulmonar asociada a esclerosis sistémica; fibrosis pulmonar asociada a esclerodermia; esclerosis sistémica con fibrosis pulmonar; esclerodermia con fibrosis pulmonar; fibrosis pulmonar asociada a esclerosis sistémica; fibrosis pulmonar asociada a esclerodermia; crisis renal asociada a esclerosis sistémica; crisis renal asociada a esclerodermia; esclerodermia difusa con evidencia de alveolitis fibrosante; y esclerosis sistémica con afectación cutánea difusa.
En una realización, la enfermedad es esclerosis sistémica.
En una realización, la enfermedad es esclerodermia.
En una realización, la afección es el síndrome de CREST.
En una realización, el individuo no tiene enfermedad inflamatoria intestinal o síndrome de intestino irritable.
En una realización, el individuo no tiene colitis ulcerosa.
En una realización, el individuo no padece la enfermedad de Crohn.
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, es una cantidad equivalente a aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg del Compuesto 1.
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad equivalente a aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg.
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, es una cantidad equivalente a aproximadamente 1 mg del Compuesto 1.
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, es una cantidad equivalente a aproximadamente 2 mg del Compuesto 1.
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, es una cantidad equivalente a aproximadamente 3 mg del Compuesto 1.
En una realización, el Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, se selecciona de: Compuesto 1, una sal cálcica del Compuesto 1 y una sal de L-arginina del Compuesto 1.
En una realización, el Compuesto 1, o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una sal de L-arginina del Compuesto 1.
En una realización, el Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, es una forma cristalina anhidra no solvatada de la sal de L-arginina del Compuesto 1.
En una realización, el Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, es un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina no solvatada del Compuesto 1.
En una realización, el Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, es una forma cristalina anhidra, no solvatada, del Compuesto 1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Las referencias a los procedimientos de tratamiento mediante terapia o cirugía o procedimientos de diagnóstico in vivo en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos procedimientos.
La esclerodermia (también denominada esclerosis sistémica) es una enfermedad autoinmune multisistémica que puede provocar una fibrosis progresiva de la piel y/o de los órganos internos. Esta enfermedad se caracteriza por un depósito excesivo de colágeno. Una forma de la afección conocida como síndrome de CREST (también denominada esclerodermia limitada) puede dar lugar a las siguientes características: calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasia.
En el presente documento se describen, inter alia, procedimientos de tratamiento y/o prevención de la esclerosis sistémica en un individuo que los necesite, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen en el presente documento, inter alia , procedimientos para tratar y/o prevenir la esclerodermia en un individuo que lo necesite, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farma e del mismo.
También se describen en el presente document mientos de tratamiento y/o prevención de una afección en un individuo que la necesite, qu
del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la afección se selecciona entre las siguientes: esclerodermia sistémica; esclerodermia sistémica difusa; esclerodermia sistémica limitada; esclerosis sistémica; esclerosis sistémica difusa; esclerosis sistémica limitada; esclerodermia; esclerodermia difusa; esclerodermia limitada; síndrome de CREST; esclerosis sistémica cutánea difusa; esclerosis sistémica cutánea limitada; esclerodermia cutánea difusa; esclerodermia cutánea limitada; esclerodermia localizada; morfea; esclerodermia lineal; esclerodermia en golpe de sable; esclerodermia sine; esclerosis sistémica progresiva; esclerodermia progresiva; esclerosis sistémica con enfermedad pulmonar intersticial asociada; esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial asociada; esclerosis sistémica con alveolitis; esclerodermia con alveolitis; alveolitis asociada a esclerosis sistémica; alveolitis asociada a esclerodermia; esclerosis sistémica con fibrosis pulmonar; esclerodermia con fibrosis pulmonar; fibrosis pulmonar asociada a esclerosis sistémica; fibrosis pulmonar asociada a esclerodermia; esclerosis sistémica con fibrosis pulmonar; esclerodermia con fibrosis pulmonar; fibrosis pulmonar asociada a esclerosis sistémica; fibrosis pulmonar asociada a esclerodermia; crisis renal asociada a esclerosis sistémica; crisis renal asociada a esclerodermia; esclerodermia difusa con evidencia de alveolitis fibrosante; y esclerosis sistémica con afectación cutánea difusa.
También se describen en el presente documento, inter alia , procedimientos para tratar y/o prevenir la fibrosis cutánea en un individuo que lo necesite, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen en el presente documento, inter alia , procedimientos para tratar el síndrome de CREST en un individuo que lo necesite, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen en el presente documento, inter a lia , procedimientos para tratar la esclerodermia en un individuo que lo necesite, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen en el presente documento los usos del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esclerodermia en un individuo que lo necesite.
Estos y otros aspectos se expondrán con mayor detalle a medida que avance la divulgación de la patente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra el esquema de administración del Compuesto 1 (denominado APD334) en un modelo de fibrosis cutánea inducida por bleomicina en roedores. mpk = mg/kg.
La Figura 2A muestra el efecto del Compuesto 1 (denominado 334) sobre la deposición de colágeno en un modelo de fibrosis cutánea inducida por bleomicina en roedores.
La Figura 2B muestra el efecto del Compuesto 1 (denominado 334) sobre el grosor dérmico en un modelo de fibrosis cutánea en roedores.
La Figura 2C muestra el efecto del Compuesto 1 (denominado etrasimod) sobre la dermis en un modelo de fibrosis cutánea en roedores inducido por bleomicina.
La Figura 3A muestra el efecto del Compuesto 1 (denominado 334) sobre la fibrosis dérmica en un modelo de fibrosis cutánea inducida por bleomicina en roedores.
La Figura 3B muestra el efecto del Compuesto 1 (denominado 334) sobre la inflamación en un modelo de fibrosis cutánea en roedores.
La Figura 3C muestra el efecto del Compuesto 1 (denominado 334) sobre el grosor epidérmico promedio en un modelo de fibrosis cutánea inducido por bleomicina en roedores .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De nuevo, las referencias a los procedimientos de tratamiento mediante terapia o cirugía o procedimientos de diagnóstico in vivo en esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos procedimientos.
En el presente documento se describen, inter alia, procedimientos de tratamiento de individuos con esclerodermia que lo necesitan, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzoiloxi)-1,2,3,4-tetr ol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable d
También se describen en el presente documento los usos del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidroddopenta[b]indol-3-N)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esclerodermia.
También se describe en el presente documento el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la esclerodermia.
También se describen en el presente documento, inter a lia , procedimientos para tratar la esclerodermia en un individuo que lo necesite, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen en el presente documento los usos del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esclerodermia en un individuo.
También se describe en el presente documento el ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la esclerodermia.
Ciertos procesos para la preparación del Compuesto 1 y la sal de L-arginina del Compuesto 1 se han descrito previamente (ver WO2010/011316 y WO2011/094008). Además, el novedoso hábito de placa cristalina para la sal de L-arginina del Compuesto 1 se ha descrito previamente y se denomina en el presente documento, "hábito de placa libre cristalina de la sal de L-arginina no solvatada del Compuesto 1" (véase WO2016/209809).
ALGUNAS REALIZACIONES
En el presente documento se describen, inter alia, procedimientos de tratamiento de la esclerodermia en un individuo que los necesite, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen en el presente documento los usos del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1.2.3.4- tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esclerodermia en un individuo que lo necesite.
Un experto en la materia comprenderá y apreciará las técnicas apropiadas para diagnosticar y/o evaluar el tratamiento de una afección descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerodermia sistémica. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerodermia sistémica difusa. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la esclerodermia sistémica limitada. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerosis sistémica. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerosis sistémica difusa. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la esclerosis sistémica limitada. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerodermia. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerodermia difusa. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la esclerodermia limitada. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es el síndrome de CREST. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerosis sistémica cutánea difusa. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la esclerosis sistémica cutánea limitada. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerodermia cutánea difusa. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la esclerodermia cutánea limitada. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerodermia localizada. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la morfea. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerodermia lineal En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la esclerodermia en golpe de sable. En algun cción a tratar y/o prevenir es la esclerodermia sinusal. En algunas realizaciones, la enfermeda r es progresiva. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la escler i i té i i E l li i l f d d t t
y/o prevenir es la esclerodermia progresiva. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la esclerosis sistémica con enfermedad pulmonar intersticial asociada. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial asociada. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la esclerosis sistémica con alveolitis. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerodermia con alveolitis. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la alveolitis asociada a la esclerosis sistémica. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la alveolitis asociada a la esclerodermia. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerosis sistémica con fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerodermia con fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la fibrosis pulmonar asociada a la esclerosis sistémica. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la fibrosis pulmonar asociada a la esclerodermia. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerosis sistémica con fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerodermia con fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la fibrosis pulmonar asociada a la esclerosis sistémica. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la fibrosis pulmonar asociada a la esclerodermia. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la crisis renal asociada a la esclerosis sistémica. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la crisis renal asociada a la esclerodermia. En algunas realizaciones, la afección a tratar y/o prevenir es la esclerodermia difusa con evidencia de alveolitis fibrosante. En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar y/o prevenir es la esclerosis sistémica con afectación cutánea difusa.
En algunas realizaciones, la condición a tratar y/o prevenir es activa. En algunas realizaciones, la enfermedad activa se mide por una puntuación de empeoramiento de la piel. En algunas realizaciones, la enfermedad activa se mide por una reducción de los puntos mRSS. En algunas realizaciones, la enfermedad activa se mide por un aumento de la tasa de eritrosedimentación (ESR). En algunas realizaciones, la enfermedad activa se detecta por la nueva aparición de la enfermedad.
En algunas realizaciones, se evalúa la inflamación, fibrosis, vasculopatía y/o autoinmunidad de un individuo. En algunas realizaciones, se evalúa a un individuo para detectar al menos uno de los siguientes: engrosamiento de la piel, engrosamiento de la piel proximal a las articulaciones metacarpofalángicas (MCP), engrosamiento de la piel de los dedos, dedos hinchados, esclerodactilia, lesiones en la punta de los dedos, úlceras en la punta digital, cicatrices con hoyuelos, telangiectasia, capilares anormales en los pliegues ungueales, calcinosis, esófago dilatado, crisis renal esclerodermiforme, enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión arterial pulmonar y/o enfermedad pulmonar intersticial, fenómeno de Raynaud, anticuerpos relacionados (porej., anticuerpo anticentrómero, anticuerpo anti-Scl-70/anticuerpo antiantitopoisomerasa, autoanticuerpo anti-fibrilarina, autoanticuerpo anti-ARN polimerasa III, anti-Th/To, PM-Scl, anti-Ro, anti-U1-ribonucleoproteína, etc.), y niveles de ARNm de colágeno en la piel. En algunas realizaciones, la esclerodermia está localizada en la piel. En algunos casos, la esclerodermia afecta al menos a un órgano distinto de la piel. En algunos casos, la esclerodermia se denomina esclerosis sistémica. En algunas realizaciones, la esclerodermia es el síndrome de CREST
En algunas realizaciones, la afección se evalúa utilizando una muestra de plasma. En algunas realizaciones, la afección se evalúa utilizando una muestra de sangre. En algunas realizaciones, la afección se evalúa utilizando una muestra de biopsia de piel. En algunas realizaciones, la afección se evalúa mediante un biomarcador fibrótico. En algunas realizaciones, la enfermedad se evalúa mediante la detección de un autoanticuerpo específico de la enfermedad.
En algunas realizaciones, la afección se evalúa mediante la puntuación cutánea de Rodnan modificada (MRSS). En algunas realizaciones, las puntuaciones MRSS para cada zona del cuerpo son las siguientes: 0=sin afectación cutánea; 1=engrosamiento leve; 2=engrosamiento moderado; y 3=engrosamiento grave. En algunas realizaciones, el MRSS en un lugar del cuerpo es al menos 2. En algunas realizaciones, el individuo presenta un engrosamiento moderado de la piel. En algunas realizaciones, el grosor de la piel se mide en 17 zonas corporales diferentes. En algunas realizaciones, el individuo tiene una puntuación MRSS corporal total de al menos 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 o 51.
En algunas realizaciones, la afección se evalúa mediante palpación. En algunas realizaciones, el estado se evalúa mediante palpación en 17 zonas diferentes del cuerpo. En algunas realizaciones, las zonas del cuerpo incluyen al menos una de las siguientes: dedos, manos, antebrazos, brazos, pies, piernas y muslos (bilateralmente) y cara, pecho y abdomen (individualmente).
En algunas realizaciones, la afección se evalúa utilizando la herramienta de evaluación cutánea de la esclerodermia localizada (LoSCAT). En algunas realizaciones, el LoSCAT evalúa 18 puntos anatómicos cutáneos. En algunas realizaciones, el LoSCAT captura parámetros de actividad de la enfermedad (mLoSSI) y de daño (LoSDI). En algunas realizaciones, el LoSCAT tiene en cuenta las lesiones cutáneas resultantes de enfermedades esclerodermiformes localizadas durante la fase inactiva de la enfermedad. En algunas realizaciones, las puntuaciones de cada sitio se basan en la puntuación más grave de cada parámetro. En algunas realizaciones, los cambios cutáneos se comparan con el área cutánea contralateral o ipsilateral para minimizar la variabilidad entre sujetos.
En algunas realizaciones, se utiliza el criterio de gunas realizaciones, se utilizan los criterios de Leroy y Medsger de 1988. En algunas realizaciones se utilizan los criterios de Leroy y Medsger de 2001 En algunas
realizaciones, la afección se evalúa utilizando los criterios del American College of Rheumatology (ACR). En algunas realizaciones, la afección se evalúa utilizando los criterios de la European League Against Rheumatism (EULAR). En algunas realizaciones, se utilizan los criterios diagnósticos ACR/EULAR de 2013. En algunas realizaciones, un individuo es diagnosticado de esclerosis sistémica si tiene una puntuación total de al menos 9 utilizando los criterios diagnósticos ACR/EULAR de 2013.
En algunas realizaciones, el tratamiento se evalúa utilizando el cambio en una puntuación descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se evalúa utilizando el cambio porcentual en una medida descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se evalúa utilizando los cambios en el perfil teletermográfico de las lesiones cutáneas tras el tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento se evalúa mediante cambios en el perfil ecográfico de la lesión cutánea objetivo tras el tratamiento.
En algunas realizaciones, la afección se evalúa mediante una tomografía computarizada (CT) de los pulmones. En algunas realizaciones, la afección se evalúa midiendo la función renal. En algunas realizaciones, la afección se evalúa midiendo los niveles de creatinina en sangre. En algunas realizaciones, la afección se evalúa mediante una prueba de función pulmonar. En algunas realizaciones, la afección se evalúa utilizando una medida de capacidad pulmonar de capacidad vital forzada (FVC). En algunas realizaciones, la afección se evalúa utilizando una medida de la capacidad de difusión (DLCO) del intercambio de oxígeno en los alvéolos.
En algunas realizaciones, la afección se evalúa mediante el Índice de Calidad de Vida Dermatológica (DLQI). En algunas realizaciones, la afección se evalúa mediante el Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad (HAQ-DI). En algunas realizaciones, el estado se evalúa mediante la evaluación global del médico (PGA). En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una cantidad equivalente a aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg de
Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, está en una cantidad equivalente a aproximadamente 3 mg del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, se encuentra en una cantidad equivalente a aproximadamente 2,75 mg del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una cantidad equivalente a aproximadamente 2,5 mg del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una cantidad equivalente a aproximadamente 2,25 mg del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, se encuentra en una cantidad equivalente a aproximadamente 2 mg del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una cantidad equivalente a aproximadamente 1,5 mg del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, está en una cantidad equivalente a aproximadamente 1 mg del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, se encuentra en una cantidad equivalente a aproximadamente 0,5 mg del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de: Compuesto 1, una sal cálcica del Compuesto 1 y una sal de L-arginina del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, es una sal de L-arginina del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una forma cristalina anhidra, no solvatada, de la sal de L-arginina del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un hábito cristalino de placa libre de la sal de L-arginina no solvatada del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, es una forma cristalina anhidra, no solvatada del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o un o farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula como una cápsula o comprimido adecuado para administración oral.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con alimentos.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra sin alimentos.
En algunas realizaciones, el individuo no padece enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, el individuo no padece el síndrome del intestino irritable.
En algunas realizaciones, el individuo no tiene colitis ulcerosa.
En algunas realizaciones, el individuo no padece la enfermedad de Crohn.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra con alimentos.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra sin alimentos.
En algunas realizaciones, se administra al individuo la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 una vez al día.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como los descritos en el presente documento y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Algunas realizaciones se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como el descrito en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.
También se describe aquí un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto como se describe aquí y un portador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones pueden prepararse por cualquier procedimiento adecuado, normalmente mezclando uniformemente el (los) compuesto(s) activo(s) con líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y luego, si es necesario, dando a la mezcla resultante la forma deseada.
Los excipientes convencionales, como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes para comprimidos y desintegrantes, pueden utilizarse en comprimidos y cápsulas para administración oral. Los preparados líquidos para administración oral pueden presentarse en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Alternativamente, los preparados orales pueden presentarse en forma de polvo seco que puede reconstituirse con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Pueden añadirse a los preparados líquidos aditivos adicionales, como agentes de suspensión o emulsionantes, vehículos no acuosos (incluidos aceites comestibles), conservantes y aromatizantes y colorantes. Las formas farmacéuticas parenterales pueden prepararse disolviendo el compuesto descrito en el presente documento en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtración la solución antes de llenar y sellar un vial o ampolla adecuados. Estos son sólo algunos ejemplos de los muchos procedimientos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación.
Un compuesto como el descrito en el presente documento puede formularse en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, aparte de los mencionados en el presente documento, son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)
Aunque es posible que, para su uso en la profilaxis o el tratamiento, un compuesto como el aquí descrito pueda, en un uso alternativo, administrarse como sustancia química bruta o pura, es preferible sin embargo presentar el compuesto o ingrediente activo como una formulación o composición farmacéutica que comprenda además un portador farmacéuticamente aceptable.
También se describen en el presente documento formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como el descrito en el presente documento o una sal, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y/o ingredientes profilácticos. El portador o portadores deben ser "aceptables" en el sentido n los demás ingredientes de la formulación y no ser excesivamente nocivos para el receptor d
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación, insuflación o mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a una velocidad controlada presentando el fármaco para su absorción de forma eficaz con una degradación mínima del fármaco. Normalmente, los parches transdérmicos constan de una capa de soporte impermeable, un único adhesivo sensible a la presión y una capa protectora extraíble con un forro de liberación. Un experto en la materia comprenderá y apreciará las técnicas apropiadas para fabricar un parche transdérmico eficaz basado en las necesidades del artesano.
Los compuestos descritos en el presente documento, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, pueden colocarse así en forma de formulaciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y en dicha forma pueden emplearse como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos, como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas de los mismos, todo ello para uso oral; en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluido subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y sus formas farmacéuticas unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas farmacéuticas unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo acorde con el intervalo de dosificación diaria que se pretende emplear.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede presentarse, por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se realiza preferentemente en forma de unidad de dosificación que contiene una cantidad determinada del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o suspensiones, con aditivos convencionales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes como celulosa cristalina, derivados de la celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición en la que, por ejemplo, se puede utilizar solución salina, dextrosa o agua como un portador adecuado farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos aquí descritos o una sal, solvato, hidrato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos pueden utilizarse como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor S1P1. El término "ingrediente activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica" y se refiere a un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, por oposición a un "ingrediente inactivo" que generalmente se reconocería que no proporciona ningún beneficio farmacéutico.
La dosis al utilizar los compuestos aquí descritos puede variar y, como es habitual y conocido por el médico, debe adaptarse a las condiciones individuales de cada caso concreto. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, del estado del individuo, del compuesto empleado o de si se trata un estado de enfermedad agudo o crónico o se lleva a cabo una profilaxis o de si se administran otros compuestos activos además de los compuestos aquí descritos. Las dosis representativas incluyen, pero no se limitan a, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,75 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,25 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 2,75 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,25 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 3,75 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,25 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 4,75 mg y aproximadamente 5 mg. Pueden administrarse múltiples dosis a lo largo del día, especialmente cuando se consideren necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo de la persona y según lo considere apropiado su médico o cuidador, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosis aquí descritas.
La cantidad de ingrediente activo o una sal activa, solvato o derivado hidrato del mismo, requerida para su uso en el tratamiento variará no sólo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición a tratar y la edad y condición del individuo y en última instancia será a discreción del médico o clínico tratante. Entre los factores representativos se incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del individuo, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas como los perfiles de actividad, eficacia, farmacocinética y toxicología del compuesto concreto empleado, si se utiliza un sistema de administración de fármacos, si se está tratando un estado de enfermedad aguda o crónica o se lleva a cabo una profilaxis o si se administran otros compuestos activos además de los compuestos descritos en el presente documento y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones aquí descritos se selecciona de acuerdo con diversos factores, incluidos los citados anteriormente. Así, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de un régimen de dosificación preferido, y un experto en la materia reconocerá que pueden probarse dosis y regímenes de dosificación fuera de estos rangos típicos y, cuando proceda, pueden utilizarse en los procedimientos descritos en el presente documento.
La dosis deseada puede presentarse convenien única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como 2, 3, día. La propia subdosis puede dividirse, por ejemplo, en varias administraciones discreta i d L d i di i d di idi i l d
se administran cantidades relativamente grandes según se considere oportuno, en varias administraciones, por ejemplo de 2, 3 o 4 partes. Si procede, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos aquí descritos, el portador farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser sólido, líquido o una mezcla de ambos. Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos o materiales de encapsulación.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que se encuentra en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el soporte que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta con la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades porcentuales variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede ser del 0,5 a aproximadamente el 90 por ciento del compuesto activo. Sin embargo, un artesano sabría cuándo son necesarias cantidades fuera de este rango. Los portadores adecuados para polvos y comprimidos incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. Con el término "preparado" se pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que está así en asociación con él. Del mismo modo, se incluyen obleas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas para chupar pueden utilizarse como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para los padres, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para ello, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Así pues, los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas y agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen los preparados en forma sólida destinados a convertirse, poco antes de su uso, en preparados en forma líquida para administración oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estos preparados pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos aquí descritos pueden formularse como pomadas, cremas o lociones, o como parches transdérmicos.
Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las locio e con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emuls s, dispersantes, suspensores, espesantes o colorantes.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o un pulverizador. Las formulaciones pueden suministrarse en forma monodosis o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, esto puede lograrse administrando un volumen apropiado y predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante una bomba de pulverización de atomización dosificadora.
La administración a las vías respiratorias también puede lograrse mediante una formulación en aerosol en la que el ingrediente activo se suministra en un envase presurizado con un propelente adecuado. Si los compuestos descritos en el presente documento o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales, por inhalación), esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador dosificador o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos aquí descritos como aerosol pueden prepararse mediante procesos bien conocidos por el experto en la materia. Las soluciones o dispersiones de los compuestos aquí descritos o de una sal, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas, por ejemplo, pueden emplearse utilizando los aditivos habituales (p.ej., alcohol bencílico u otros conservantes adecuados), potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si procede, propelentes habituales (por ejemplo, dióxido de carbono, CFC, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y similares). El aerosol también puede contener un tensioactivo como la lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante una válvula dosificadora.
En las formulaciones destinadas a la administración en las vías respiratorias, incluidas las formulaciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 10 micrones o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de polvo seco (por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada como lactosa, almidón, derivados del almidón como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP)). Convenientemente, el portador de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria (por ejemplo, cápsulas, cartuchos) como en el caso de los envases de gelatina o blíster, a partir de los cuales el polvo puede administrarse mediante un inhalador.
Los preparados farmacéuticos se presentan preferentemente en formas farmacéuticas unitarias. En esta forma, el preparado se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser un preparado envasado que contenga cantidades discretas del preparado, como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, una oblea o una pastilla propiamente dicha, o puede ser el número apropiado de cualquiera de ellos en forma envasada.
En algunas realizaciones, las composiciones son comprimidos o cápsulas para administración oral.
En algunas realizaciones, las composiciones son líquidos para administración intravenosa.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables, incluidas sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero no se limitan a, acético, bencenosulfónico, benzoico, canforesulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfírico, tartárico, oxálico, ptoluenosulfónico y similares, como las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas por Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).
Las sales de adición ácida pueden obtenerse como productos directos de la síntesis de compuestos. Alternativamente, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contenga el ácido apropiado y la sal aislarse evaporando el disolvente o separando de otro modo la sal y el disolvente. Los compuestos aquí descritos pueden formar solvatos con disolventes estándar de bajo peso molecular utilizando procedimientos conocidos por el artesano experto.
Cuando se utiliza un número entero en un di i t di l ado en el presente documento, el término "aproximadamente" puede insertarse antes del n
Como se reconocerá, los pasos de los procedimientos aquí descritos no necesitan ser realizados un número particular de veces o en una secuencia particular. Los objetos adicionales, las ventajas y las características noveles de esta invención acontecerán aparentes a aquellos especializados en el arte al examen de los ejemplos siguientes del mismo, los cuales pretenden ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparación de compuestos
La preparación del Compuesto 1 , incluyendo ciertas formas cristalinas del Compuesto 1 se describen en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US2009/004265 publicada como Publicación Internacional No. WO2010/011316 y en la Solicitud Internacional de Patente No. PCT/US2011/000153 publicada con el número de publicación internacional WO2011/094008.
La preparación del hábito de placa libre cristalina de la sal de L-arginina no solvatada del Compuesto 1 se describe en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US2016/038506, publicada con el número de publicación internacional WO2016/209809.
Ejemplo 2:
El Compuesto 1 se evaluó en un modelo de fibrosis cutánea inducida por bleomicina en roedores. Se indujo fibrosis cutánea en ratones C57BL/6 macho (6-7 semanas de edad; 20-25 g) con inyecciones de bleomicina a una concentración de 0,5 mg/ml por vía subcutánea (SC). Los ratones recibieron 100 μl de bleomicina a 0,5 mg/ml disueltos en PBS en días alternos durante 21 días.
Se asignaron aleatoriamente los siguientes tratamientos: 1.) simulado vehículo (10% HBPCD/salina) por vía oral (PO) una vez al día (QD); 2.) bleomicina vehículo (10% HBPCD/salina) PO QD; 3.) bleomicina 1 mg/kg de Compuesto 1 PO q D; 4.) bleomicina 3 mg/kg de Compuesto 1 PO QD; 5.) bleomicina 1 mg/kg de FTY720 PO 3x/semana; 6.) bleomicina 90 mg/kg de FTY720 por vía intraperitoneal (IP) QD (Figura 1).
El tejido cutáneo se recogió post-mortem, la mitad de la biopsia se fijó en paraformaldehído al 4% en peso/vol. para histología y la otra mitad se congeló para análisis de colágeno (ensayo de hidroxiprolina). Se realizaron cortes histológicos (4 μm) de tejido cutáneo lesional fijado con PFAy embebido en parafina. Las secciones se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E) y Tricrómico de Masson. Las imágenes se capturaron con un aumento microscópico de x 100 para la determinación histológica del grosor dérmico.
Se evaluaron la deposición de colágeno (Figura 2A), el grosor dérmico (Figura 2B), las secciones de tejido (Figura 2C), la fibrosis dérmica (Figura 3A), la inflamación (Figura 3B) y el grosor epidérmico promedio (Figura 3 C ) .
El Compuesto 1 redujo significativamente la deposición de colágeno (Figura 2A) y el engrosamiento dérmico (Figura 2B) en el modelo de fibrosis cutánea inducida por bleomicina.
Claims (17)
1. Ácido (R)-2-(7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1),
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o prevención de una afección en un individuo que lo necesite,
el procedimiento comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que la afección se selecciona entre las siguientes: esclerodermia sistémica; esclerodermia sistémica difusa; esclerodermia sistémica limitada; esclerosis sistémica; esclerosis sistémica difusa; esclerosis sistémica limitada; esclerodermia; esclerodermia difusa; esclerodermia limitada; síndrome de CREST; esclerosis sistémica cutánea difusa; esclerodermia cutánea limitada; esclerodermia cutánea difusa; esclerodermia cutánea limitada; esclerodermia localizada; morfea; esclerodermia lineal; esclerodermia en golpe de sable; esclerodermia sine; esclerosis sistémica progresiva; esclerodermia progresiva; esclerosis sistémica con enfermedad pulmonar intersticial asociada; esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial asociada; esclerosis sistémica con alveolitis; esclerodermia con alveolitis; alveolitis asociada a esclerosis sistémica; alveolitis asociada a esclerodermia; esclerosis sistémica con fibrosis pulmonar; esclerodermia con fibrosis pulmonar; fibrosis pulmonar asociada a esclerosis sistémica; fibrosis pulmonar asociada a esclerodermia; esclerosis sistémica con fibrosis pulmonar; esclerodermia con fibrosis pulmonar; fibrosis pulmonar asociada a esclerosis sistémica; fibrosis pulmonar asociada a esclerodermia; crisis renal asociada a esclerosis sistémica; crisis renal asociada a esclerodermia; esclerodermia difusa con evidencia de alveolitis fibrosante; y esclerosis sistémica con afectación cutánea difusa.
2. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso según la reivindicación 1,
en el que la enfermedad es esclerosis sistémica.
3. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso según la reivindicación 1,
en ek que la enfermedad es esclerodermia.
4. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso según la reivindicación 1,
en el que la afección es el síndrome de CREST
5. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4,
en el que el individuo no padece enfermedad inflamatoria intestinal ni síndrome del intestino irritable.
6. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5,
en el que el individuo no padece colitis ulcerosa.
7. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6,
en el que el individuo no padece la enfe
8. Ácido (R)-2-(7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7,
en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad equivalente a aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg del Compuesto 1.
9. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7,
en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad equivalente a aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg.
10. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7,
en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad equivalente a aproximadamente 1 mg del Compuesto 1.
11. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7,
en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad equivalente a aproximadamente 2 mg del Compuesto 1.
12. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7,
en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad equivalente a aproximadamente 3 mg del Compuesto 1.
13. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12,
en el que el Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, se selecciona de: Compuesto 1, una sal cálcica del Compuesto 1 y una sal de L-arginina del Compuesto 1.
14. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12,
en el que el Compuesto 1, o la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una sal de L-arginina del Compuesto 1.
15. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14,
en el que el Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, es una forma cristalina anhidra no solvatada de la sal de L-arginina del Compuesto 1.
16. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualqu ones 1-14,
en el que el Compuesto 1, o la sal farm ble hidrato o solvato del mismo es un hábito cristalino de placa libre de la sal d
17. Ácido (R)-2-(7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12,
en el que el Compuesto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, es una forma cristalina anhidra no solvatada del Compuesto 1.
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