KR20020029135A - 메틸렌 비스포스폰산 염의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염산으로 메틸렌 비스포스폰산 에스테르를 가수분해하고, 아민 또는 염기를 가하기에 앞서 산으로부터 물을 공비 제거하여 염을 양호한 수율로 제조하는, 치환 또는 비치환된 메틸렌 비스포스폰산 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 메틸렌 비스포스폰산의 염, 특히 이와 같은 산의 아민염 및 나트륨염의 개량된 제조 방법에 관한 것이다.
(상기 식에서, X1및 X2는 독립적으로 수소 또는 할로겐임)
본 발명은 또한 화학식 I의 메틸렌 비스포스폰산의 염에 관한 것이다. 이 염은 유럽 특허 제0683789호에 기재된 화합물의 제조에 있어서 유용하다.
공지된 종래의 비스포스폰산 제조 방법은 강산, 예를 들어 할로겐산을 사용하여 상응하는 테트라에스테르를 가수분해하는 것을 포함하였다. 즉, 예를 들어 이소프로필 테트라에스테르를 농축 염산과 함께 수시간 동안 비등시켰다. 간행물 (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XII, 1,352-356)에는 승압하에 130 내지 145 ℃에서 반-농축 염산을 사용하여 테트라에스테르를 가수분해하는 것에 대한 기재가 있다. 이러한 방법의 단점은 생성물 중에 불순물이 존재하고, 부산물 및 과량의 산을 제거하기 위해 많은 정제 단계가 필요하다는 것이다.
유럽 특허 제0200980호에는 물로 테트라에스테르를 가수분해하고 환류 온도에서 반응 혼합물을 비등시켜 메틸렌 비스포스폰산을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 부식으로 인한 불순물 생성의 문제가 거의 해결되었지만 반응 시간이 16시간 정도로 매우 길어서 상업적인 생산을 위해서는 유리하지 못하다.
국제 특허출원 공개공보 제91/03480호에 개시된 테트라에스테르의 가수분해는 1.0 내지 5 중량%의 염산을 사용하여 수행된다. 활성탄은 용액을 탈색시키는데 필요하다.
영국 특허 제1026366호에는 농축 염산을 사용하여 디클로로메틸렌 비스포스포네이트 테트라이소프로필 에스테르를 환류함으로써 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 테트라-나트륨염을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 산 용액을 농축하여 이소프로판올로 2회 공비증류하였다. 산을 수산화나트륨으로 중화시켜 테트라-나트륨염을 얻었다.
15 내지 20 중량%의 염산으로 메틸렌 비스포스폰산의 치환 또는 비치환된 에스테르를 가수분해한 다음, n-부탄올을 사용하여 산으로부터 물을 공비 제거함으로써 형성된 염을 불순물 함량이 훨씬 적으며 양호한 수율로 쉽게 단리할 수 있음이 본 발명에 이르러 밝혀졌다.
본 발명의 제1 측면에 따라,
염산을 사용하여 하기 화학식 II의 상응하는 에스테르를 가수분해하는 단계, 및
상기 산을 염기와 반응시켜 염으로 전환시키는 단계를 포함하며,
이 때 염산의 농도가 15 내지 20 중량%이고, 아민 또는 염기를 가하기 전에 n-부탄올을 사용하여 생성된 산으로부터 물을 공비 제거하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 치환 또는 비치환된 메틸렌 비스포스폰산 염의 제조 방법에 제공된다.
<화학식 I>
(상기 식에서, X1및 X2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R은 C1-4직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)
바람직하게는 X1및 X2가 둘 다 불소, 염소 또는 브롬이다.
가장 바람직하게는, X1및 X2가 둘 다 염소이다.
화학식 II의 테트라에스테르는 바람직하게는 이소프로필 에스테르, 예를 들어 디클로로메틸렌 비스포스포네이트 테트라이소프로필 에스테르이다.
가수분해에 의한 산 생성물을, 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 C1-6직쇄 또는 분지쇄의 1급, 2급 또는 3급 알킬아민, 아랄킬아민, 염기성 N-함유 헤테로사이클, 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물과 반응시킬 수 있다.
바람직한 염기는 C1-4직쇄 또는 분지쇄의 1급, 2급 또는 3급 알킬아민, 아랄킬아민, 염기성 N-함유 헤테로사이클, 또는 알칼리금속 수산화물이다.
적합한 염기는 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, 트리벤질아민 및 수산화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
사용되는 염산의 부피는 3배 내지 5배 부피이며, 산을 사용하는 가수분해는 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 수행된다. n-부탄올을 가한 다음, 진공 상태로 만드는 것이 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 방법에서, 메틸렌 비스포스폰산의 에스테르, 예를 들어 디클로로메틸렌 비스포스포네이트 테트라이소프로필 에스테르를 약 15 % 내지 약 20 %, 바람직하게는 약 18 %의 염산 중에 용해시킨다. 생성된 용액을 약 80 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 85 ℃의 온도로 가열시킨 15 % 내지 18 % 염산의 교반 용액에 적가한다. 사용되는 산의 총 부피는 약 3배 내지 약 5배 부피, 바람직하게는 약 4배 부피의 범위이다. 이어서, 용액을 승온에서 질소 흐름하에 약 1시간 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반시키면서 증류물을 수집한다. 이후에, 용액을 가열하여 안정한 흐름의 증류물을 얻었다. 물을 가열된 반응 혼합물에 추가로 가한 다음, 증류에 의해 용매를 추가로 제거한다.
이어서, n-부탄올을 가하기 전에 반응 혼합물을 냉각시킨다. 이어서, 용기를 진공으로 만들고 열을 가한다. n-부탄올을 주기적으로 가하여 증류물을 제거한다. 그 후에, 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 n-부탄올 용액을 얻었다. 이어서, n-부탄올, 원한다면 다른 알콜로 용액을 희석시킬 수 있다. 이 용액에 아민 또는 염기를 가하고 반응 혼합물을 교반한다. 모노(트리-n-부틸아민)염의 경우, 결정화는 통상적으로 30분 이내에 시작되지만, 다른 많은 물질은 그 보다 빠르게 침전된다. 이어서, 현탁액을 여과하고 고체를 n-부탄올로 세척한다. 축축한 고체를 진공하에 건조시켜 디클로로메틸렌 비스포스폰산 염을 고수율로 얻는다.
본 발명의 방법에서 정해진 농도 범위의 염산을 사용하게 되면, 가수분해가 2시간 이내에 완료될 수 있다는 이점이 있다. 반응을 수행하기 위한 어떠한 분석 방법도 필요하지 않으며, 예를 들어 목탄을 사용한 정제도 필요하지 않다.
n-부탄올을 사용하는 공비 증류에 의해 물을 제거한 결과, 이소프로판올을 사용하는 것보다 물이 훨씬 더 잘 제거되었다. 또한, 소량의 물이라도 염의 결정화에 상당한 영향을 미칠 수 있기 때문에, 최종 생성물이 높은 수율로 생산되는 이점이 있다.
진공을 사용하여 물/n-부탄올 혼합물에 대한 공비증류의 비점을 낮춘다. 또한, 제거되는 물의 양이 증가하면 반응 시간이 줄어든다. 따라서, 진공을 사용하여 물 제거를 촉진시키고 온도를 조절하여 불순물 형성을 제한한다.
본 발명의 제2 측면에 따라, X1및 X2가 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 치환 또는 비치환된 메틸렌 비스포스폰산 염이 제공된다. 바람직하게는, X1및 X2가 둘 다 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고, 가장 바람직하게는 X1및 X2가 둘 다 염소이다. 또는, X1및 X2중 하나는 수소이고 다른 하나는 염소이다.
염은 C1-6직쇄 또는 분지쇄의 1급, 2급 또는 3급 알킬아민염, 아랄킬아민염, 염기성 N-함유 헤테로사이클염, 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염일 수 있다.
바람직하게는, 염은 C1-4직쇄 또는 분지쇄의 1급, 2급 또는 3급 알킬아민염, 아랄킬아민염, 염기성 N-함유 헤테로사이클염, 또는 알칼리금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염이다.
가장 바람직하게는, 염은 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, 트리벤질아민 또는 나트륨염이다. 나트륨염은 디-, 트리- 또는 테트라-나트륨염일 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 비-제한적 실시예를 참고로 보다 상세히 설명될 것이다.
<실시예 1>: 디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(트리-n-부틸아민)염의 제조
디클로로메틸렌 비스포스포네이트 테트라이소프로필 에스테르 (10 g, 0.024 몰)를 18 % 염산 (30 ml) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 가열 (85 ℃) 교반된18 % 염산 용액 (10 ml)에 적가하였다. 이어서, 용액을 질소 흐름하에 85 ℃에서 2시간 동안 교반하면서 증류물 (이소프로필 클로라이드)을 수집하였다. 이후에, 온도를 올리고 최소 부피 (이 실험의 경우 15 ml)에 도달할 때까지 산을 증류 제거하였다. 물을 제거 및 흡수하여 부피를 가능한 작게 유지하였다 (13 ×3 ml 분획). 이어서, n-부탄올 (20 ml)을 가하기에 앞서 반응 혼합물을 냉각시켰다. 용기를 진공으로 만들고 온도를 올리되 100 ℃ 미만으로 유지하여 물/n-부탄올을 제거하였다. 최소 부피에 도달할 때까지 용매를 다시 제거하였다. n-부탄올 (20 ml) 분획을 2회 더 가하여 용매 제거를 반복하였다. 이어서, 용액을 n-부탄올로 희석시켜 총 부피 41 ml의 생성물을 얻었다. 이 용액에 에탄올 (9 ml)을 가하여 15 % 에탄올/n-부탄올 중 6 ml/g의 농도로 생성물을 얻었다. 이어서, 반응 혼합물을 트리-n-부틸아민 (1.0 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고 고체를 n-부탄올 (3 ml)로 세척하였다. 축축한 고체를 진공하에 80 ℃에서 밤새 건조시켜 백색 고체인 디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(트리-n-부틸아민)염을 높은 수율 (9.27 g, 89 %)로 얻었다.
원소 분석CHN
이론치 (%)36.297.263.26
실측치 (%)36.43 7.383.24
<실시예 2>: 디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노피리딘염의 제조
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 n-부탄올 용액 15.3 ml에 공업용 메틸 알콜 (IMS) (2.7 ml)을 가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, 피리딘 (0.59 ml, 1.0 당량)을 첨가하여 즉각적인 침전을 일으켰다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 소량의 n-부탄올로 세척하였다. 축축한 고체 (2.27 g)를 진공하에 80 ℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 모노피리딘염 (2.07 g, 88 %)을 얻었다.
원소 분석CHN
이론치 (%) 22.242.804.32H2O, 0.00 %
실측치 (%)22.072.854.19
<실시예 3>: 디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(트리에틸아민)염의 제조
실시예 1에서와 같이 제조된 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 n-부탄올 용액 15.3 ml에 n-부탄올 (2.7 ml)을 가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (1.01 ml, 1.O 당량)을 가하여 즉각적인 침전을 일으켰다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 소량의 n-부탄올로 세척하였다. 축축한 고체 (2.38 g)를 진공하에 80 ℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 모노(트리에틸아민)염 (2.28 g, 91 %)을 얻었다.
원소 분석CHN
이론치 (%) 24.295.534.05H2O, 0.00 %
실측치 (%)24.325.533.82
<실시예 4>: 디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(디이소프로필에틸아민)염의 제조
실시예 1에서와 같이 제조된 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 n-부탄올 용액 15.3 ml에 IMS (2.7 ml)를 가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, 디이소프로필에틸아민 (1.27 ml, 1.O 당량)을 가하여 즉각적인 침전을 일으켰다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 소량의 n-부탄올로 세척하였다. 축축한 고체 (2.59 g)를 진공하에 80 ℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 모노(디이소프로필에틸아민)염 (2.47 g, 91 %)을 얻었다.
원소 분석CHN
이론치 (%) 28.296.203.74H2O, 0.00 %
실측치 (%)28.646.133.92
<실시예 5>: 디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(트리벤질아민)염의 제조
실시예 1에서와 같이 제조된 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 n-부탄올 용액 15.3 ml에 n-부탄올 (2.7 ml)을 가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, 트리벤질아민 (2.09 g, 1.O 당량)을 가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 소량의 n-부탄올로 세척하였다. 축축한 고체 (4.35 g)를 진공하에 80 ℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 모노(트리벤질아민)염 (3.54 g, 92 %)을 얻었다.
원소 분석CHN
이론치 (%) 49.644.732.63H2O, 0.00 %
실측치 (%)49.614.712.59
<실시예 6>: 디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(트리-n-프로필아민)염의 제조
실시예 1에서와 같이 제조된 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 n-부탄올 용액 15.3 ml에 n-부탄올 (2.7 ml)을 가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, 트리-n-프로필아민 (1.38 ml, 1.O 당량)을 가하여 즉각적인 침전을 일으켰다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 소량의 n-부탄올로 세척하였다. 축축한 고체 (3.28 g)를 진공하에 80 ℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 모노(트리-n-프로필아민)염 (2.50 g, 89 %)을 얻었다.
원소 분석CHN
이론치 (%) 30.946.493.61H2O, 0.00 %
실측치 (%)31.146.563.37
<실시예 7>: 디클로로메틸렌 비스포스폰산, 디-나트륨염의 제조
실시예 1에서와 같이 제조된 디클로로메틸렌 비스포스폰산의 n-부탄올 용액 15.3 ml에 물 (1 ml) 중 수산화나트륨 (0.58 g, 2 당량)의 용액을 가하여 즉각적인 침전을 일으켰다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 소량의 n-부탄올로 세척하였다. 축축한 고체 (2.94 g)를 진공하에 80 ℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 디-나트륨염 (1.82 g, 87 %)을 얻었다.
원소 분석CH
이론치 (%) 4.160.70H2O, 0.00 %
실측치 (%)3.990.90
Claims (19)
- 염산을 사용하여 하기 화학식 II의 상응하는 에스테르를 가수분해하는 단계, 및상기 산을 염기와 반응시켜 염으로 전환시키는 단계를 포함하며,이 때 염산의 농도가 15 중량% 내지 20 중량%이고, 아민 또는 염기를 가하기 전에 n-부탄올을 사용하여 생성된 산으로부터 물을 공비 제거하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 치환 또는 비치환된 메틸렌 비스포스폰산 염의 제조 방법.<화학식 I><화학식 II>(상기 식에서, X1및 X2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R은 C1-4직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)
- 제1항에 있어서, X1및 X2가 둘 다 불소, 염소 또는 브롬인 방법.
- 제2항에 있어서, X1및 X2가 둘 다 염소인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 테트라에스테르가 테트라이소프로필 에스테르인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 디클로로메틸렌 비스포스포네이트 테트라이소프로필 에스테르인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해반응의 산 생성물을 C1-6직쇄 또는 분지쇄의 1급, 2급 또는 3급 알킬아민, 아랄킬아민, 염기성 N-함유 헤테로사이클, 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물과 같은 유기 또는 무기 염기와 반응시키는 방법.
- 제6항에 있어서, 염기가 C1-4직쇄 또는 분지쇄의 1급, 2급 또는 3급 알킬아민, 아랄킬아민, 염기성 N-함유 헤테로사이클 또는 알칼리금속 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, 트리벤질아민 및 수산화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 사용되는 염산의 부피가 약 3배 내지 약 5배 부피인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해가 약 80 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n-부탄올을 가한 다음, 진공 상태로 만드는 것인 방법.
- 하기 화학식 I의 치환 또는 비치환된 메틸렌 비스포스폰산 염.<화학식 I>(상기 식에서, X1및 X2는 독립적으로 수소 또는 할로겐임)
- 제12항에 있어서, X1및 X2가 둘 다 수소, 불소, 염소 또는 브롬인 염.
- 제13항에 있어서, X1및 X2가 둘 다 염소인 염.
- 제12항에 있어서, X1및 X2중 하나가 수소이고 다른 하나는 염소인 염.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, C1-6직쇄 또는 분지쇄의 1급, 2급 또는 3급 알킬아민염, 아랄킬아민염, 염기성 N-함유 헤테로사이클염, 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염인 염.
- 제16항에 있어서, C1-4직쇄 또는 분지쇄의 1급, 2급 또는 3급 알킬아민염, 아랄킬아민염, 염기성 N-함유 헤테로사이클염, 또는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염인 염.
- 제17항에 있어서, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, 트리벤질아민 및 나트륨염인 염.
- 제18항에 있어서,디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(트리-n-부틸아민)염,디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노피리딘염,디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(트리에틸아민)염,디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(디이소프로필에틸아민)염,디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(트리벤질아민)염,디클로로메틸렌 비스포스폰산, 모노(트리-n-프로필아민)염, 및디클로로메틸렌 비스포스폰산, 디-나트륨염으로부터 선택되는 염.
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