ES2200921T3 - Proceso para preparacion de acidos metileno-bisfosfonicos y sus sales. - Google Patents
Proceso para preparacion de acidos metileno-bisfosfonicos y sus sales.Info
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Abstract
Un proceso para preparación de sales de un ácido metileno-bisfosfónico sustituido o insustituido de fórmula general I en la cual X1 y X2 son independientemente hidrógeno o halógeno, proceso que comprende hidrolizar, utilizando ácido clorhídrico, el éster correspondiente de fórmula II en la cual X1 y X2 son como se define anteriormente y R es un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada, y convertir el ácido en una sal por reacción con una base, caracterizado porque la concentración de ácido clorhídrico es de 15% a 20% en peso y el agua se elimina azeotrópicamente del ácido resultante utilizando n-butanol antes de la adición de una amina o una base.
Description
Proceso para preparación de ácidos
metileno-bisfosfónicos y sus sales.
La presente invención se refiere a un proceso
mejorado para la preparación de sales, en particular sales de aminas
y sales de sodio de ácidos metileno-bisfosfónicos de
fórmula I
en la cual X^{1} y X^{2} son
independientemente hidrógeno o halógeno. La invención se refiere
también a sales de ácidos metileno-bisfosfónicos de
fórmula I. Estas sales son útiles en la preparación de los
compuestos descritos en el documento EP
0683789.
Los procesos previamente conocidos para
preparación de ácidos bisfosfónicos implicaban la hidrólisis de los
tetraésteres correspondientes utilizando ácidos fuertes, tales como
ácidos de los halógenos. Así, por ejemplo, el
isopropil-tetraéster se ha sometido a ebullición
durante varias horas con ácido clorhídrico concentrado. La
publicación Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, XII, 1, 352-356 describe la hidrólisis de
tetraésteres con ácido clorhídrico semi-concentrado
a presión elevada y a 130-145ºC. La desventaja de
estos procesos es el contenido de impurezas en los productos y los
numerosos pasos de purificación necesarios para eliminar los
sub-productos y el exceso de ácido.
El documento EP 0200980 describe un proceso en el
cual se preparaban ácidos metileno-bisfosfónicos
por hidrólisis de tetraésteres con agua, con ebullición a
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Si bien los
problemas de impurezas de corrosión se habían resuelto en gran
parte, el tiempo de reacción era muy largo, tan largo como 16
horas, lo cual es desventajoso para la producción comercial.
La hidrólisis del tetraéster descrita en el
documento WO 91/03480 se efectúa utilizando ácido clorhídrico de
1,0 a 5% en peso. Se requiere carbón vegetal activo para decolorar
la solución.
El documento GB 1026366 describe la preparación
de la sal tetrasódica del ácido diclorometilenobisfosfónico por
calentamiento a reflujo del
diclorometileno-bis-fosfonato-tetraisopropil-éster
con ácido clorhídrico concentrado. La solución ácida se concentraba
y se destilaba azeotrópicamente dos veces con isopropanol. La
neutralización del ácido con hidróxido de sodio proporcionaba la
sal tetrasódica.
Se ha encontrado ahora que la sal formada a
partir del ácido, que se forma a su vez por hidrólisis de un éster
sustituido o insustituido del ácido metileno-bis-
fosfónico con ácido clorhídrico de 15 a 20% en peso, seguida por la
eliminación azeotrópica del agua utilizando
n-butanol, puede aislarse fácilmente con rendimiento
satisfactorio y tiene un contenido mucho menor de impurezas.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención,
se proporciona un proceso para preparación de sales de ácidos
metileno-bisfosfónicos sustituidos o insustituidos
de fórmula general I,
en la cual X^{1} y X^{2} son
independientemente hidrógeno o halógeno, proceso que comprende
someter a hidrólisis, utilizando ácido clorhídrico, el éster
correspondiente de fórmula
II,
en la cual X^{1} y X^{2} se definen como
anteriormente y R es un grupo alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado y convertir el ácido en una sal por reacción con
una base, caracterizado porque la concentración de ácido
clorhídrico es de 15% a 20% en peso, y el agua se elimina
azeotrópicamente del ácido resultante utilizando
n-butanol antes de la adición de una amida o una
base.
Preferiblemente X^{1} y X^{2} son ambos
flúor, cloro o bromo.
Muy preferiblemente X^{1} y X^{2} son ambos
cloro.
El tetraéster de fórmula II es preferiblemente el
isopropil-éster tal como
diclorometileno-bisfosfonato-tetraisopro-pil-éster.
El producto ácido de la hidrólisis puede hacerse
reaccionar con una base orgánica o inorgánica tal como una
alquilamina C_{1-6} lineal o ramificada, primaria,
secundaria o terciaria, una aralquilamina, un heterociclo básico
que contiene N, o hidróxidos de metal alcalino o
alcalinotérreo.
Las bases preferidas son
alquil-aminas primarias, secundarias o terciarias
C_{1-4} lineales o ramificadas, aralquilaminas,
heterociclos básicos que contienen N o hidróxidos de metal
alcalino.
Bases adecuadas pueden seleccionarse del grupo
que comprende trietilamina,
tri-n-propilamina,
diisopropil-etilamina,
tri-n-butilamina, piridina,
tribencilamina e hidróxido de sodio.
El volumen de ácido clorhídrico utilizado es 3 a
5 volúmenes y la hidrólisis utilizando el ácido se lleva a cabo con
preferencia a una temperatura de aproximadamente 80ºC a
aproximadamente 90ºC. Después de la adición de
n-butanol se aplica convenientemente vacío.
Así, en un proceso preferido de acuerdo con la
invención, un éster de ácido metilenobisfosfónico, tal como
diclorometano-bisfosfonato-tetraisopropil-éster,
se disuelve en ácido clorhídrico de aproximadamente 15% a
aproximadamente 20%, con preferencia ácido clorhídrico de
aproximadamente 18%. La solución resultante se añade gota a gota a
una solución agitada de ácido clorhídrico de 15% a 18%, que se ha
calentado a una temperatura de aproximadamente 80ºC a
aproximadamente 90ºC, con preferencia aproximadamente 85ºC. El
volumen total de ácido utilizado está comprendido en el intervalo de
aproximadamente 3 a aproximadamente 5 volúmenes, con preferencia
aproximadamente 4 volúmenes. La solución se agita luego a
temperatura elevada durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3
horas, con preferencia aproximadamente 2 horas, en corriente de
nitrógeno, mientras se recoge el destilado. Después de este tiempo,
la solución se calienta para obtener un flujo uniforme de
destilado. Se añade adicionalmente agua a la mezcla de reacción
caliente y luego se elimina el disolvente adicional por
destilación.
La mezcla de reacción se enfría luego antes de la
adición de n-butanol. Se aplican luego vacío y calor
al recipiente. Se separa el destilado mientras se añade
periódicamente n-butanol. Se obtiene entonces una
solución en n-butanol del ácido
diclorometileno-bisfosfónico. La solución puede
diluirse luego con n-butanol y otro alcohol en caso
deseado. Se añade a esta solución la amina o base y se agita la
mezcla de reacción. Para la sal de
mono(tri-n-butilamina) la
cristalización comienza típicamente en el transcurso de 30 minutos,
si bien muchas otras precipitan más rápidamente. La suspensión se
filtra luego y el sólido se lava con n-butanol. El
sólido ligeramente húmedo se seca a vacío para dar la sal del ácido
diclorometileno-bisfosfónico con rendimiento
elevado.
El uso de ácido clorhídrico dentro del intervalo
de concentración definido en el proceso de la invención tiene la
ventaja de que la hidrólisis puede completarse en el transcurso de
dos horas. No se requiere ningún método analítico para seguir la
reacción, y no es necesaria ninguna purificación alguna, por ejemplo
con carbón vegetal.
La separación azeotrópica del agua utilizando
n-butanol da como resultado una eliminación muy
superior del agua que en el caso de emplear isopropanol. La misma
tiene también la ventaja de proporcionar el producto final con
mejores rendimientos dado que pequeñas cantidades de agua pueden
tener un efecto significativo sobre la cristalización de la
sal.
\newpage
El uso de vacío rebaja el punto de ebullición
azeotrópico para las mezclas agua/n-butanol. La
cantidad de agua eliminada se incrementa también, lo cual reduce el
tiempo de procesamiento. Así pues, el uso de vacío acelera la
eliminación del agua y el control de la temperatura limita la
formación de impurezas.
El proceso de la invención se describirá con
mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos no limitantes
siguientes:
Se disolvió
diclorometileno-bisfosfonato-tetraiso-propil-éster
(10 g, 0,024 moles) en ácido clorhídrico al 18% (30 ml). La
solución resultante se añadió gota a gota a una solución agitada y
caliente (85ºC) de ácido clorhídrico al 18% (10 ml). La solución se
agitó luego a 85ºC durante 2 horas en corriente de nitrógeno
mientras se recogía el destilado (cloruro de isopropilo). Después de
este tiempo, la temperatura se elevó y se destiló el ácido hasta que
se alcanzó el volumen mínimo (15 ml para este experimento). La
incorporación y la recogida con agua se realizó manteniendo el
volumen lo más bajo posible (13 porciones x 3 ml). La mezcla de
reacción se enfrió luego antes de la adición de
n-butanol (20 ml). Se aplicó vacío al recipiente y
se elevó la temperatura para eliminar el
agua/n-butanol, manteniendo la temperatura por
debajo de 100ºC. Se eliminó de nuevo el disolvente hasta que se
alcanzó el volumen mínimo. Esto se repitió por adición de dos
porciones más de n-butanol (20 ml). La solución se
diluyó luego con n-butanol para dar el producto en
un volumen total de 41 ml. Se añadió a esta solución etanol (9 ml)
para dar el producto con una concentración de 6 ml/g en 15%
etanol/n-butanol. La mezcla de reacción se trató
luego con tri-n-butilamina (1,0
equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La
suspensión se filtró luego y el sólido se lavó con
n-butanol (3 ml). El sólido ligeramente húmedo se
secó a vacío a 80ºC durante una noche para dar la sal de
mono(tri-n-butilamina) del
ácido diclorometileno-bisfosfónico como un sólido
blanco con rendimiento excelente (9,27 g, 89%).
| Análisis elemental | C | H | N |
| Calc. % | 36,29 | 7,26 | 3,26 |
| Encontrado % | 36,43 | 7,38 | 3,24 |
A 15,3 ml de una solución en
n-butanol de ácido
diclorometileno-bisfosfónico preparado como en el
Ejemplo 1 se añadió alcohol desnaturalizado industrial (1MS) (2,7
ml) y la solución se agitó durante 5 minutos antes de la adición de
piridina (0,59 ml, 1,0 eq) lo que causó una precipitación
instantánea. El lodo resultante se agitó durante una noche. El
sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad
de n-butanol. El sólido ligeramente húmedo (2,27 g)
se secó a vacío durante una noche a 80ºC. Esto dio la sal de
monopiridina (2,07 g, 88%).
| Análisis elemental | C | H | N | |
| Calc. %: | 22,24 | 2,80 | 4,32 | H_{2}O, 0,00% |
| Encontrado %: | 22,07 | 2,85 | 4,19 |
A 15,3 ml de una solución en
n-butanol de ácido
diclorometileno-bisfosfónico preparado como en el
Ejemplo 1 se añadió n-butanol (2,7 ml) y la solución
se agitó durante 5 minutos antes de la adición de trietilamina (1,01
ml, 1,0 eq.) lo que causó una precipitación instantánea. La
suspensión resultante se agitó durante una noche. Se separó el
sólido por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de
n-butanol. El sólido ligeramente húmedo (2,38 g) se
secó a vacío durante una noche a 80ºC. Esto dio la sal de
mono(trietilamina) (2,28 g, 91%).
| Análisis elemental | C | H | N | |
| Calc. %: | 24,29 | 5,53 | 4,05 | H_{2}O, 0,00% |
| Encontrado %: | 24,32 | 5,53 | 3,82 |
A 15,3 ml de una solución en
n-butanol de ácido
diclorometileno-bisfosfónico preparado como en el
Ejemplo 1 se añadió IMS (2,7 ml) y la solución se agitó durante 5
minutos antes de la adición de diisopropiletilamina (1,27 ml, 1,0
eq) lo que causó una precipitación instantánea. La suspensión
resultante se agitó durante una noche. El sólido se separó por
filtración y se lavó con una pequeña cantidad de
n-butanol. El sólido ligeramente húmedo (2,59 g) se
secó a vacío durante una noche a 80ºC. Esto dio la sal de
mono(diisopropiletilamina) (2,47 g, 91%).
| Análisis elemental | C | H | N | |
| Calc. %: | 28,29 | 6,20 | 3,74 | H_{2}O, 0,00% |
| Encontrado %: | 28,64 | 6,13 | 3,92 |
A 15,3 ml de una solución en
n-butanol de ácido
diclorometileno-bisfosfónico preparado como en el
Ejemplo1 se añadió n-butanol (2,7 ml) y la solución
se agitó durante 5 minutos antes de la adición de tribencilamina
(2,09 g, 1,0 eq.). La suspensión resultante se agitó durante una
noche. El sólido se separó por filtración y se lavó con una pequeña
cantidad de n-butanol. El sólido ligeramente húmedo
(4,35 g) se secó a vacío durante una noche a 80ºC. Esto dio la sal
de mono(tribencilamina) (3,54 g, 92%).
| Análisis elemental | C | H | N | |
| Calc. %: | 49,64 | 4,73 | 2,63 | H_{2}O, 0,00% |
| Encontrado %: | 49,61 | 4,71 | 2,59 |
A 15,3 ml de una solución en
n-butanol de ácido
diclorometileno-bisfosfónico preparado como en el
Ejemplo 1 se añadió n-butanol (2,7 ml) y la solución
se agitó durante 5 minutos antes de la adición de
tri-n-propilamina (1,38 ml, 1,0
eq.), lo que causó una precipitación instantánea. La suspensión
resultante se agitó durante una noche. El sólido se separó por
filtración y se lavó con una pequeña cantidad de
n-butanol. El sólido ligeramente húmedo (3,28 g) se
secó a vacío durante una noche a 80ºC. Esto dio la sal de
mono(tri-n-propilamina) (2,50
g, 89%).
| Análisis elemental | C | H | N | |
| Calc. %: | 30,94 | 6,49 | 3,61 | H_{2}O, 0,00% |
| Encontrado %: | 31,14 | 6,56 | 3,37 |
A 15,3 ml de una solución en
n-butanol de ácido
diclorometileno-bisfosfónico preparado como en el
Ejemplo 1 se añadió una solución de hidróxido de sodio (0,58 g, 2
equiv.) en agua (1 ml) lo que causó una precipitación instantánea.
La suspensión resultante se agitó durante una noche. El sólido se
separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de
n-butanol. El sólido ligeramente húmedo (2,94 g) se
secó a vacío durante una noche a 80ºC. Esto dio la sal disódica
(1,82 g, 87%).
\newpage
| Análisis elemental | C | H | |
| Calc. %: | 4,16 | 0,70 | H_{2}O, 0,00% |
| Encontrado %: | 3,99 | 0,90 |
Claims (11)
1. Un proceso para preparación de sales de un
ácido metileno-bisfosfónico sustituido o
insustituido de fórmula general I
en la cual X^{1} y X^{2} son
independientemente hidrógeno o halógeno, proceso que comprende
hidrolizar, utilizando ácido clorhídrico, el éster correspondiente
de fórmula
II
en la cual X^{1} y X^{2} son como se define
anteriormente y R es un grupo alquilo C_{1-4} de
cadena lineal o ramificada, y convertir el ácido en una sal por
reacción con una base, caracterizado porque la concentración
de ácido clorhídrico es de 15% a 20% en peso y el agua se elimina
azeotrópicamente del ácido resultante utilizando
n-butanol antes de la adición de una amina o una
base.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual X^{1} y X^{2} son ambos flúor, cloro o bromo.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2,
en el cual X^{1} y X^{2} son ambos cloro.
4. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 3, en el cual el tetraéster de fórmula II es el éster
tetraisopropílico.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual el compuesto de fórmula II es
diclorometileno-bisfosfonato-tetraisopropil-éster.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el cual el producto ácido de la
hidrólisis se hace reaccionar con una base orgánica o inorgánica tal
como una alquilamina primaria, secundaria o terciaria
C_{1-6} lineal o ramificada, aralquilamina,
heterociclo básico que contiene N, o hidróxido de metal alcalino o
alcalinotérreo.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
en el cual la base se selecciona del grupo que comprende alquilamina
primaria, secundaria o terciaria C_{1-4} lineal o
ramificada, aralquilamina, heterociclo básico que contiene N o
hidróxidos o metal alcalino.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el cual la base se selecciona del grupo que comprende
trietilamina, tri-n-propilamina,
diisopropiletilamina,
tri-n-butilamina, piridina,
tribencilamina e hidróxido de sodio.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8,
en el cual el volumen de ácido clorhídrico utilizado es de
aproximadamente 3 a aproximadamente 5 volúmenes.
10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el cual la hidrólisis se lleva a cabo
a una temperatura comprendida entre aproximadamente 80ºC y
aproximadamente 90ºC.
\newpage
11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en el cual se aplica vacío después de
la adición de n-butanol.
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