ES2324015T1 - Proceso de sintesis de acidos bisfosfonicos geminales o de sus sales farmaceuticamente aceptables o de sus hidratos. - Google Patents
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Abstract
Un proceso de preparación de un ácido bisfosfónico geminal o una sal o un hidrato del mismo que comprende: a. reaccionar un compuesto de fórmula R 1 -C(=0)-R 2 en presencia de: i. ácido fosforoso en presencia de un anhídrido alquilfosfónico; o ii. anhídrido metanosulfónico; o iii. ácido metanosulfónico y ácido fosforoso, para formar el ácido bisfosfónico de fórmula: ** ver fórmula** donde: R 1 y R 2 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alquilo que está substituido o no substituido b. opcionalmente, ajustar el pH en (a.) para formar la sal o hidrato del ácido bisfosfónico de fórmula ** ver fórmula** c. donde: R 1 y R 2 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alquilo que está substituido o no substituido; y X 1 , X 2 , X 3 y X 4 son independientemente un hidrógeno o forman una sal farmacéuticamente aceptable; opcionalmente, purificar el ácido bisfosfónico o la sal o hidrato del mismo.
Claims (22)
1. Un proceso de preparación de un ácido
bisfosfónico geminal o una sal o un hidrato del mismo que
comprende:
- a.
- reaccionar un compuesto de fórmula R^{1}-C(=0)-R^{2} en presencia de:
- i.
- ácido fosforoso en presencia de un anhídrido alquilfosfónico; o
- ii.
- anhídrido metanosulfónico; o
- iii.
- ácido metanosulfónico y ácido fosforoso,
- \quad
- para formar el ácido bisfosfónico de fórmula:
- \quad
- donde:
- \quad
- R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, hidroxi o alquilo que está substituido o no substituido
- b.
- opcionalmente, ajustar el pH en (a.) para formar la sal o hidrato del ácido bisfosfónico de fórmula
- \quad
- donde:
- \quad
- R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, hidroxi o alquilo que está substituido o no substituido; y
- \quad
- X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son independientemente un hidrógeno o forman una sal farmacéuticamente aceptable;
- c.
- opcionalmente, purificar el ácido bisfosfónico o la sal o hidrato del mismo.
2. El proceso de la reivindicación 1, donde
R^{1} es hidroxi y R^{2} es un alquilo C_{1}C_{4}
substituido o no substituido.
3. El proceso de la reivindicación 2, donde
cuando R^{2} está substituido es un
N-heteroarilo, entonces el grupo es piridinilo o
imidazolilo.
4. El proceso de la reivindicación 1, donde el
anhídrido alquilfosfónico es un anhídrido
C_{1}C_{8}-alquilfosfónico.
5. El proceso de la reivindicación 4, donde el
anhídrido alquilfosfónico es anhídrido propilfosfónico.
6. El proceso de la reivindicación 1, donde la
relación molar de ácido fosforoso:anhídrido alquilfosfónico es entre
0.5:1 a 3:1.
7. El proceso de la reivindicación 6, donde la
relación molar de ácido fosforoso:anhídrido alquilfosfónico es entre
1:1 a de 2:1.
8. El proceso de la reivindicación 1, donde la
reacción de un compuesto de fórmula
R^{1}-C(=O)-R^{2} es en
presencia de ácido fosforoso en presencia de un anhídrido
alquilfosfónico y la pureza cromatográfica del ácido bisfosfónico
formado es al menos 99.00%.
9. El proceso de la reivindicación 8, donde la
pureza cromatográfica está entre el 99.25% y el 99.6%.
10. El proceso de la reivindicación 9, donde el
rendimiento está en el rango entre el 75% y el 90%.
11. Un proceso para convertir ácido bisfosfónico
o sus formas hidratadas a una sal del mismo, que comprende:
- i.
- convertir ácido bisfosfónico o un hidrato del mismo a su sal por tratamiento con una fuente de iones sodio y ajustar el pH entre 4.5 y 5.0.
- ii.
- aislar la sal sódica del ácido bisfosfónico, y
- iii.
- opcionalmente, purificar la sal sódica del ácido bisfosfónico;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o,
\vskip1.000000\baselineskip
- i.
- tratar el ácido bisfosfónico o una forma hidratada del mismo con una amina orgánica para formar la correspondiente sal de amonio;
- ii.
- convertir la sal de amonio en una sal de ion sodio por contactar con una fuente de iones sodio, como un haluro de sodio y ajustar el pH entre 4.5 y 5.0;
- iii.
- aislar la sal sódica del ácido bisfosfónico o la forma hidratada del mismo, y
- iv.
- opcionalmente, purificar la sal sódica del ácido bisfosfónico o la forma hidratada del mismo.
12. El proceso de la reivindicación 11, donde el
ácido bisfosfónico o un hidrato del mismo es ácido risedrónico o un
hidrato del mismo.
13. El proceso de la reivindicación 11, donde se
ajusta el pH alrededor de 4.7.
14. El proceso de la reivindicación 11, donde la
amina orgánica es arilamina o una mono-, di-o
tri-alquilamina
15. El proceso de la reivindicación 11, donde el
ión es un ión de sodio.
16. El proceso de la reivindicación 12, donde la
sal formada es una forma hemipentahidratada o monohidratada de la
sal monosódica del ácido risedrónico o mezclas de éstas.
17. El proceso de la reivindicación 11, donde la
pureza cromatográfica de la sal sódica del ácido bisfosfónico
formado es al menos del 99.50% y el rendimiento es al menos del
75%.
18. Una forma hemipentahidratada o monohidratada
de la sal monosódica del ácido risedrónico o mezclas de éstas
formadas por el proceso de la reivindicación 16.
19. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la osteoporosis que comprende las formas
hemipentahidratadas y monohidratadas de la sal monosódica del ácido
risedrónico o mezclas de las mismas de la reivindicación 18 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Uso de la sal del ácido risedrónico de la
reivindicación 18 en la fabricación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de la osteoporosis en un paciente que lo
necesite.
21. El proceso de la reivindicación 1 donde
R^{1} es hidroxi y R^{2} es
3-piridinilmetil.
22. El proceso de la reivindicación 1 donde el
ácido bisfosfónico formado es el ácido risedrónico.
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