ES2617448T3 - Bisfosfonatos terapéuticos - Google Patents

Bisfosfonatos terapéuticos Download PDF

Info

Publication number
ES2617448T3
ES2617448T3 ES13737116.7T ES13737116T ES2617448T3 ES 2617448 T3 ES2617448 T3 ES 2617448T3 ES 13737116 T ES13737116 T ES 13737116T ES 2617448 T3 ES2617448 T3 ES 2617448T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
chain
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13737116.7T
Other languages
English (en)
Inventor
David Wiemer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Iowa Research Foundation UIRF
Original Assignee
University of Iowa Research Foundation UIRF
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Iowa Research Foundation UIRF filed Critical University of Iowa Research Foundation UIRF
Application granted granted Critical
Publication of ES2617448T3 publication Critical patent/ES2617448T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3843—Polyphosphonic acids containing no further substituents than -PO3H2 groups
    • C07F9/3847—Acyclic unsaturated derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3856—Polyphosphonic acids containing halogen or nitro(so) substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Un compuesto de la fórmula I o la fórmula II: **Fórmula** donde: X es alquilo (C1-C6); Y es alquilo (C1-C6); R1 es una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C1-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb o S(O)2NRcRd; R2 es H o una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C1-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb o S(O)2NRcRd; cada R3, R4, R5, y R6 es independientemente OH o alcoxi (C1-C6); R7 es una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, arilo, heteroarilo o S(O)2NRcRd; R8 es una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C1-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, arilo, heteroarilo, o S(O)2NRcRd; R9 es una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C1-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, 40 carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(O)2NRcRd; R10 es H o una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C1-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(O) cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo (C1-C6), o arilo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; cada Rc y Rd es independientemente H, alquilo (C1-C6), o arilo; o Rc y Rd junto c on el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; cada Rm y Rn es independientemente H, alquilo (C1-C6), o arilo; o Rm y Rn junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; cada Rp y Rq es independientemente H, alquilo (C1-C6), o arilo; o Rp y Rq junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; y donde cualquier arilo de Ra, Rb, Rc, Rd, Rm, Rn, Rp o Rq está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1- C6), alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRsRt, o S(O)2NRsRt donde cada Rs y Rt es independientemente H o alquilo (C1- C6); o una sal del mismo. 2NRcRd;

Description

Bisfosfonatos terapéuticos.
5 Antecedentes
El pirofosfato de famesilo (FPP) y el pirofosfato de geranilgeranilo (GGPP) son puntos de ramificación intermedios en la ruta biosintética de los isoprenoides. Estos isoprenoides se sintetizan a través de una serie de condensaciones secuenciales de unidades de cinco carbonos catalizadas por las enzimas FPP sintasa y GGPP sintasa, 10 respectivamente. El FPP se encuentra en el punto de ramificación entre la síntesis de esterol y una cadena más larga no esterol. El GGPP es un precursor de la síntesis de ubiquinona y en las plantas, sirve como precursor de los carotenoides, los diterpenos y las clorofilas. FPP y GGPP también sirven como donantes de isopreno en la isoprenilación de proteínas catalizada por las enzimas famesil proteína transferasa (FPTasa) y geranilgeranil proteina transferasa (GGPTasa) I y 11. La isoprenilación de proteinas, en particular GTPasas pequeñas, sirve para
15 asegurar la localización y la funciÓfl intracelular adecuadas.
Aunque se ha demostrado que la expresión de la FPP sintasa se regula por la disponibilidad de esterol, la GGPP sintasa parece estar regulada de manera independiente del esterol. El gen que codifica la GGPP sintasa humana se ha clonado y el ARNm de la GGPP sintasa se expresa ubicua mente, encontrándose los niveles más altos en el 20 testículo. En células de tiroides de rata, la expresión de la GGPP sintasa aumenta, coincidente con la proliferación celular, tras la estimulación de las células con tirotropina e insulina. Además, la GGPP sintasa se clonó en primer lugar en ratones como resultado de su identificación como uno de los genes aumentados en ratones ob/ob, un modelo de obesidad y resistencia a la insulina. Por lo tanto, las alteraciones en los niveles de GGPP parecen importantes tanto en procesos fisiológicos como fisiopatológicos, y un método para manipular experimentalmente los
25 niveles intracelulares de GGPP proporcionará una mayor comprensión de estos procesos
Se ha demostrado que los bisfosfonatos nitrogenados, incluyendo alendronato, pamidronato y zoledronato, inhiben la FPP sintasa. Esta dase de fármacos se utiliza para inhibir la resorción ósea en varias enfermedades, incluyendo la osteoporosis, las osteopatías asociadas a tumores y la enfermedad de Pagel. Los aminobisfosfonatos, al agotar
30 las células tanto de FPP como de GGPP, evitan la famesilación y la geranilgeranilación de las GTPasas pequeñas Parece que el agotamiento de GGPP, con la posterior disminución de la geranilgeranilación de proteína, es el mecanismo fundamental subyacente a los efectos de los aminobisfosfonatos. Especificamente, se ha sugerido que la pérdida de actividad de las proteinas geranilgeraniladas, tales como cdc42, Rae y Rho en los osteoclastos, está directamente relacionada con los efectos antirresortivos, ya que la restauración de la geranilgeranilación bloquea los
35 efectos de los aminobisfosfonatos sobre los osteoclastos. Los bisfosfonatos usados clinicamente en la actualidad pueden tener usos terapéuticos adicionales puesto que se demostró recientemente que el alendronato inhibe la invasión de las células tanto de cáncer de próstata como de mama. Finalmente, también se ha demostrado que varios bisfosfonatos que contienen nitrógeno inhiben el crecimiento de parásitos, incluyendo Trypanosoma brucei, Leishmania donovani, y Plasmodium falciparum.
40 No se dispone en la actualidad de inhibidores de la GGPP sintasa para uso clínico. Ha habido varios informes de compuestos, tanto sintéticos como naturales, que inhiben la GGPP sintasa. La potencia y la selectividad de estos compuestos para la GGPP sintasa frente a la FPP sintasa varía significativamente. Dados los hallazgos que se han analizado anteriormente, existe un interés considerable en el desarrollo de inhibidores especificos de la GGPP
45 sintasa
Se puede predecir que los inhibidores selectivos de la GGPP sintasa se podrán utilizar para las mismas aplicaciones terapéuticas que los inhibidores de la FPP sintasa como novedosos antineoplásicos, con la ventaja añadida de que afectan más específicamente a las dianas aguas abajo esenciales. Es decir, aunque los niveles de GGPP se agolen,
50 la síntesis de FPP no se verá afectada, por lo tanto, se conservarán las rutas que utilizan FPP (por ejemplo, síntesis de esterol, síntesis de dolicol).
Los inhibidores de la GGPP sintasa también servirán como herramientas importantes que se podrán utilizar en estudios que aborden la importancia del tamaño combinado de intermedios del isoprenoide, el flujo a través de la
55 ruta biosintética del isoprenoide, la jerarquía entre las proteínas geranilgeraniladas, y las propiedades reguladoras de los pirofosfatos de isoprenoides endógenos. Especlficamente, aunque se ha demostrado que tanto FPP como GGPP regulan la expresión de varias GTPasas pequeñas, la contribución relativa de las dos especies de isoprenoides todavia tiene que determinarse completamente. Por lo tanto, la disponibilidad de inhibidores de la GGPP sintasa proporcionará nuevos enfoques experimentales y mejores estrategias terapéuticas
En resumen, existe actualmente la necesidad de inhibidores de la GGPP sintasa. Dichos compuestos serán útiles como herramientas quimicas para determinar la importancia de GGPP en varios procesos celulares. Además, se puede prever que serán útiles: 1) como agentes antiproliferativos para el tratamiento del cáncer (basándose en la 5 analogía con los inhibidores de la FPTasa), 2) para inhibir la función testicular y, por lo tanto, tener actividad para disminuir la fertilidad masculina (basándose en los allos niveles de GGPS en los testículos), 3) para tratar infecciones parasitarias (por ejemplo, malaria), y 4) para tratar la resistencia a la insulina y la obesidad basándose en el modelo de ratón ob/ob de resistencia a la insulina y obesidad. También se puede prever que serán útiles en el tratamiento de varias enfermedades parasitarias y que tendrán una potente función inhibitoria de los osteoclastos y
10 serán útiles en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis.
El documento WO 97/19091 desvela inhibidores de geranilgeranil proteínas
Resumen de ciertas realizaciones de la invención
La presente invención proporciona compuestos que actúan como inhibidores de la GGPP sintasa. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de la fórmula I o la fórmula 11:
°
°
R,ZR1~
11 R -P-R3 4X-O+ R7 11 R, R3-P-R. j\--R1OR.-o+ yJ
R
- P-R R-P-R
5
11 6 5 11 6
°
°
11
20
donde:
X es alquilo (C1-Ce);
25 Ves alquilo (C1-Ce);
RI es una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más ani llos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C S-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, t rifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo
30 está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (CI -C6), alcoxi (C 1-C6), alcanoilo (CI-C6), alcanoiloxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C 1-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(O)2NRcRd;
R2 es H o una cadena alquilo (C 1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C S-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano,
35 nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq , y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C 1-C6), alcoxi (CI -Ce), alcanoílo (CI-C6), alcanoiloxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (CI -C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trinuorometoxi, NRaRb, o S(Oh NRcRd;
40 cada R3, R4, Rs, Y Re es independientemente OH o alcoxi (CI -Ce);
R7 es una cadena alquilo (C 1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más ani llos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (Cs-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heleroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heleroarilo
45 está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (CI -C a), alcoxi (C 1-C a), alcanoilo (el-Ca), alcanoiloxi (C 1-C a), alcoxicarbon ilo (C1-Ce), halo, ciallO, nitro, carboxi, Irifluorometilo, lrifluorometoxi, NRaRb, arilo, heleroarilo, o S(O)2 NRcRd ;
Re es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-Ce), alcoxi (C l-Ce), alcanoilo (Cl-Ce), alcanoiloxi (Cl-Ce),
5 alcoxicarbon ilo (Cl-Ce), halo, ciano, nilro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, arilo, heteroarilo, o S(Oh NRcRd;
Rg es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro,
10 carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmR" o S(Oh NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-C a), alcoxi (C I-C6), alcanoilo (Cl-Ca), alcanoiloxi (Cl-C a), alcoxicarbonilo (Cl-Cs), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(Oh NRcRd; Rlo es H o una cadena alquilo (C I -C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano,
15 nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq , y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-Ce), alcoxi (el-Ce), alcanoilo (Cl-Ce), alcanoiloxi (C I-C6), alcoxicarbonilo (C,-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(O)2 NRcRd; cada Ra Y Rb es independientemente H, alquilo (Cl -Ce), o arilo; o Ra Y Rb junto con el nitrógeno al que están
20 unidos, forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;
cada Re YRd es independientemente H, alquilo (Cl-Ce), o arilo; o Re YRd junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;
25 cada Rm y Rn es independientemente H, alquilo (Cl-Ce), o arilo; o Rm y Rn junto con el nilrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;
cada Rp Y Rq es independientemente H, alquilo (Cl -Ce), o arilo; o Rp y Rq junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolillO; y
donde cualquier arilo de Ra, Rb, Rv, Rd. Rm, Rn, Rp o Rq está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C l-Cs), alcoxi (Cl-CS), alcanoílo (Cl-Ce), alcanoiloxi (Cl-CS), alcoxicarbooilo (Cl-Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR$R" o S(Oh NR$R, donde cada R$ y R, es independientemente H o alquilo (C l C6);
o una sal del mismo.
También se proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de la fórmula la o la fórmula Ila·
40 la Ha
donde·
R, es H o una cadena alquilo (C I -C 20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de
45 arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmR", o S(Oh NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-Ce), alcoxi (Cl-Ce), alcanoilo (Cl-Ce), alcanoiloxi (Cl-Ce), alcoxicarbonilo (Cl -Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, Irifluorometoxi, NRaRb, o S(OhNRcRd; R2 es H o una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de
50 arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo ciano, nitro,
carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmR", o S(Oh NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-C a), alcoxi (CI-C a), alcanoilo (Cl-Ce), alcanoiloxi (CI-Ca), alcoxicarbonilo (CI-Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(O)2 NReRd; cada R3, R4, Rs, YRe es independientemente OH o alcoxi (C, -Ce);
5 R7 es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más ani llos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, t rifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(Oh NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-Ce), alcoxi (CI-Ce), alcanoilo (C,-Ce), alcanoiloxi (CI-Ce), alcoxicarbonilo (CI-Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(OhNReRd;
10 Rs es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más ani llos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C, -Ce), alcoxi (C I-Ce), alcanoilo (C,-Ce), alcanoiloxi (CI-Ce), alcoxicarbonilo (CI-Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(OhNReRd;
15 Rg es H o una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, t rifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(Oh NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C,-Ce), alcoxi (CI-Ce), alcanoilo (C,-Ce), alcanoiloxi (CI-Ce), alcoxicarbonilo (CI-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(OhNReRd;
20 R,o es H o una cadena alquilo (C,-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, t rifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(Oh NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C,-Ce), alcoxi (CI-Ce), alcanoilo (C,-Ce), alcanoiloxi (CI-Ce), alcoxicarbonilo (CI-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(OhNReRd;
25 cada Ra Y Rb es independientemente H, alquilo (CI-Ce), o arilo; o Ra Y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un ani llo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; cada Re y Rd es independientemente H, alquilo (C,-C6), o arilo; o Re y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; cada Rm Y Rn es independientemente H, alquilo (C,-C e), o arilo; o Rm Y Rn junto con el nitrógeno al que están
30 unidos, forman un ani llo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; cada Rp y Rq es independientemente H, alquilo (CI-C e), o arilo; o Rp y Rq junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un ani llo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; y donde cualquier arilo de Ra, Rb, Re, Rd, Rm, Rn, Rp O Rq está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (CI Ce), alcoxi (C,-Ce), alcanoílo (C,-Ce), alcanoiloxi (C,-Ce), alcoxicarbonilo (C,-Ce), halo, ciano, nitro, carboxi,
35 trifluorometilo, trifluorometoxi, NRsRt, o S(Oh NRsRt donde cada Rs y R1 es independientemente H o alquilo (C,C6);
o una sal del mismo
40 También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se describe en el presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan métodos para la inhibición de la geranilgeranil pirofosfato sintasa que comprenden poner en contacto la geranilgeranil pirofosfato sintasa in vitro con una cantidad inhibitoria eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento También se proporciona el uso de compuestos como se describe en el presente documento, para preparar un
45 medicamento útil para modular enfermedades, o el uso de compuestos en el tratamiento de enfermedades.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra un análisis de Westem Blot que ilustra una comparación de bioactividades para el Compuesto 5b
50 Y bisfosfonato de digeranilo (DGBP) en el Ensayo A La figura 2 ilustra los niveles celulares de FPP y GGPP medidos in vitro para el Compuesto 5b en el Ensayo B. En este ensayo, GPP se redujo aumentando la concentración de 5b, mientras que FPP no La figura 3 muestra un análisis de Westem Blot que ilustra una comparación de bioactividades para el Compuesto 12 y bisfosfonato de digeranilo (DGBP) en una variación del Ensayo A.
55 La figura 4 ilustra la síntesis de los Compuestos 5a -5d, 6a, 6b, 10, 12 Y 14.
Descripción detallada
Se proporcionan en el presente documento compuestos de la Fórmula I y 11, como se ha desvelado anteriormente.
En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula 1, o una sal del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula U, o una sal del mismo.
También se proporcionan compuestos de Fórmula t, donde m es un número entero de 1 a 2
También se proporcionan compuestos de Fórmula 1, donde R, es una cadena alquilo (C ,-C20) insaturada opcionalmente sustituida con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo,
10 NRmR", o S(OhNRpRG_ En otras realizaciones, la cadena alquilo es una cadena alquilo (CS-C20), una cadena alquilo (Cs-C,s), o una cadena alquilo (CS-ClO). También se proporcionan compuestos de Fórmula 1, donde R, es una cadena alquilo (CS-C20) insaturada. En ciertas realizaciones, R, es una cadena alquilo (C s-C, s) insaturada. En ciertas rea lizaciones , R1 es una cadena alquilo (C S-C lO) insaturada_ En ciertas rea lizaciones, R, es
En ciertas realizaciones, R, es
20 También se proporciona una realización alternativa en la que cualquiera de estas rea lizaciones puede estar sustituida en un carbono terminal con hidroxi o un heterocicloalquilo de cinco miembros. En otras realizaciones, el heterocicloalquilo de cinco miembros contiene de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre O, S Y N. En otras realizaciones, el heterocicloalqu ilo de cinco miembros contiene de uno a dos heteroátomos elegidos entre O, S Y N
25 En otras realizaciones, el heterocicloalquilo de cinco miembros es aromático, es decir, un heteroarilo
En ciertas realizaciones de Fórmula t, R, es una cadena alqu ilo (C,-C 20) saturada o insaturada que comprende uno
o más ani llos de arilo en la cadena En ciertas realizaciones de Fórmula t, R, es
),,~CF,
·v
.
~
~OCF
'. o
En ciertas rea lizaciones de Fórmu la 1, R 1 es una cadena alquilo (C S-C20) insaturada que comprende un an illo de 5 heteroarilo en la cadena. En otras realizaciones, el anillo de heteroarilo es indolilo. En otras realizaciones, Rl es
("yN,
~
En ciertas realizaciones de Fórmula 1, R2 es H o metilo. En ciertas realizaciones de Fórmula 1, R2 es metilo.
En ciertas realizaciones de Fórmula 1, m es 1. En ciertas realizaciones de Fórmula 1, m es 2.
También se proporcionan compuestos de FÓrmula 1, donde R7 es una cadena alquilo (Cl-C 20) ¡nsaturada opcionalmente sustituida con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, 15 NRmR", o S(Oh NRpRq. En otras realizaciones, la cadena alquilo es una cadena alquilo (CS-C20), una cadena alquilo (C5-C1S ), o una cadena alqu ilo (C5-C l0). También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde R7 es una cadena alquilo (C1-C 20) saturada o insaturada. En otras realizaciones, R7 es una cadena alquilo (CS-C 20) saturada o insaturada. En otras realizaciones, R7 es una cadena alquilo (CS-C 1S) saturada o insaturada En otras rea lizaciones, R7 es una cadena alquilo (CS-C l0) saturada o insaturada. En otras
20 realizaciones, R7 es
En ciertas realizaciones , R7 es
También se proporciona una realización altemativa en la que cualquiera de estas realizaciones puede estar sustituida en un carbono terminal con hidroxi o un heterocicloalquilo de cinco miembros. En otras realizaciones, el
30 heterocicloalquilo de cinco miembros contiene de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre O, S Y N. En otras realizaciones, el heterocicloalquilo de cinco miembros contiene de uno a dos heteroátomos elegidos entre O, S Y N En otras realizaciones, el heterocicloalquilo de cinco miembros es aromático, es decir, un heteroarilo.
También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde R7 es una 35 cadena alquilo (C l-C 20) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo o heteroaril0 en la cadena En otras realizaciones, R7 es
También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde X es (CH2)m-o-(CH 2)mCH(CH3)-; y es -(CH z)n o -(CH2)nCH(CH3)-; y m y n son independientemente un número entero de 1 a 4_ También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde X
15 es -(CH¡)m-. En otras rea lizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2. También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde X es -(CH¡)mCH(CH3}-; En otras realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2.
También se proporcionan compuestos de Fórmula 11, donde n es un número entero de 1 a 2.
20 En ciertas realizaciones de Fórmula 11, Re es una cadena alquilo (Cl-C2(I) saturada o insaturada que está opcionalmente sustituida con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmR", o S(Oh NRpRq
25 En ciertas realizaciones de Fórmula 11, Re es una cadena alquilo (C2-C20) insaturada que está opcionalmente sustituida con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, t rifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-Ce), alcoxi (Cl -Ce), alcanoílo (Cl-Ce), alcanoiloxi (Cl-Ce), alcoxicarbonilo (Cl-Ce), halo, ciallO, nitro, carboxi, trinuorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(Oh NRcRd. En otras realizaciones de Fórmula 11, Re es una cadena
30 alquilo (C¡-C 20) insaturada. En otras realizaciones de Fórmula 11, Re es
En ciertas realizaciones, Re es
También se proporciona una realización alternativa en la que cualquiera de las tres realizaciones anteriores puede estar sustituida en un carbono term inal con hidroxi o un heterocicloalquilo de cinco miembros. En otras realizaciones,
5 el heterocicloalquilo de cinco miembros contiene de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre O, S Y N. En otras realizaciones, el heterocicloalquilo de cinco miembros contiene de uno a dos heteroátomos elegidos entre O, S Y N En otras realizaciones, el heterocicloalquilo de cinco miembros es aromático, es decir, un heteroarilo.
En ciertas rea lizaciones de Fórmula 11, Re es una cadena alquilo (C l-C20) saturada que comprende uno o más 10 anillos de arilo o heteroarilo en la cadena doode alquilo (C l -C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)¡NRpRq, y donde cualquier arilo
o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C l -Ce), alcoxi (C 1-Ce), alcanoílo (C l -Ce), alcanoiloxi (C1-Ca), alcoxicarbon ilo (Cl-Ca), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(Oh NRcRd En otras rea lizaciones de Fórmula 11, Re es
I h-I h-I '"
"U "Vu
Br, // ,
En ciertas realizaciones de Fórmula 11, Re es una cadena alquilo (CI-C 20) saturada.
En ciertas rea lizaciones de Fórmula 11 , Re es una cadena alquilo (C I-C20) insaturada que comprende uno o más
25 anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C 1-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(O)¡NRpRq , y donde cua lquier arilo
o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C l -Ce), alcoxi (C l -Ce), alcanoílo (C l -Ca), alcanoiloxi (C 1-C e), alcoxicarbonilo (C 1-Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb , o S(O)¡ NRcRd.
30 En ciertas realizaciones de Fórmula 11, Re es
5 También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde Rg es una cadena alquilo (C S-C 20) insaturada.
También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde Rg es una cadena alquilo (Cs-C 20l saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo en la cadena . En otras 10 realizaciones, Rg es
\.~CF3
o
;>.,~ '<UC1 "'0
~ I ¿, ~OCF
F, 3, o
También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde Rg es una
cadena alquilo (CS-C20) insalurada que comprende un anillo de heteroarilo en la cadena. En otras realizaciones, el anillo de heteroarilo es indolilo. En otras realizaciones, RQ es
También se proporcionan compuestos de Fórmula 11, donde Rg es una cadena alquilo (C 1-C20) insaturada opcionalmente sustituida con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, Irifluorometilo, lrifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmR", o S(Oh NRpRq. En otras realizaciones, la cadena alquilo es una cadena alquilo (CS-C20), una cadena alquilo (Cs-C1s), o una cadena alquilo (Cs-C 1o). También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de
10 las realizaciones anteriores, donde Rg es una cadena alquilo (Cl-C20) insaturada. En otras rea lizaciones, Rg es una cadena alquilo (CS-C20) insaturada. En otras realizaciones, Rg es una cadena alquilo (Cs-C ls) insaturada. En otras realizaciones, Rg es una cadena alquilo (CS-Cl0) insaturada. En otras realizaciones, Rg es·
En ciertas realizaciones, Rg es
20 También se proporciona una realización altemativa en la que cualquiera de estas realizaciones puede estar sustituida en un carbono terminal con hidroxi o un heterocicloalquilo de cinco miembros. En otras realizaciones, el heterocicloalquilo de cinco miembros contiene de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre O, S Y N_ En otras realizaciones, el heterocicloalquilo de cinco miembros contiene de uno a dos heteroátomos elegidos entre O, S Y N En otras realizaciones, el heterocicloalquilo de cinco miembros es aromático, es decir, un heteroarilo
25 También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde R lO es H o metilo. También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde Rl0 es metilo.
30 También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde Y es (CH2)n-. En otras realizaciones, n es 1 En otras realizaciones, n es 2
También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde Y es (CH2)nCH(CH3}-; En otras realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2.
35 También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde cada uno de R3, R4, Rs Y Re es OH. También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde cada uno de R3, R4, Rs y Re es (NaOh O. También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, doode cada uno de R3, R4, Rs y Re es alcoxi. También se proporcionan
40 compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde cada uno de R3, R4, Rs Y Re es etoxi
También se proporciona un compuesto seleccionado de entre·
(HO)2(O)P o (HO)2(O)P
o
(HOh(O)P (HOh(O)P
~
~
1 1
(HO),(O)P
(HO),(O)P
(HOb(O)P O
(HO)Z{O)P:l~
(HO),(O)P O
(HOh(O)P O
(HO¡'(O)P1:Q~
(HO¡'(O)P~~ 1'"
b
1 '"
b CF, CF,
(HQ)2(O)P O
(HO),(O)P O
(HO),(O)P1:Q~
(HO¡'(O)P~~ 1 '"
b
1'"
b B, B,
(HOI2(O)P O
(HO), (O)P O
(HO),(O)P1:Q~
(HO)'(O)P~~ 1'"
b
1 '"
b F
F
(HO),(O)P
(HO);¡(Q)P
(HO),(O)P
(HOh(Q)P
(HO)'(O)P~O~
(HO)2(O)P ....... I I
,,,,'"
HN '>:N
'=1
(HO)'(O)P~
O~
(HO),(O)P ~, 1
,'"
'"
eF,
(HO)2(0)P»0~
(HO)~O)P ~, ,
,,,,'"
F
(HO)'(O)P~O~
(HOh(Q)P ....... ~ /
,'"
'"
B,
(HO),(O)P (HO),(O)P O~
B,
{HOMO)P~
(HO),(O)P o~,
'" 1", '"
(HO)'(O)PtQ0~
(HO)~O)P ~, ,
,'"¿ CF
(HO)'(O)PtQ
0~
(HO),(O)P ~, ,
,,,,'"
F
(HOh(O)P~
O~
(HOMO)P ........ ~ I
,'"
'" B,
(HO),(O)P (HO),(O)P
(HO),(O)P
(HOh(Q)P
(HO)'(0)P1
°~
(HO),(O)P _, 1
l b '"
O 'N
'='
(HO)'(O)P~
O~
(HO),(O)P _ , 1
1 ",'"
HN "N
'='
(HO)'(O)P~O~
(HO),(O)p _, 1
'"
1 b N
;.J
(HO)'(O)P~
O~
(HO),(O)P _, 1
'"
1 '" N
H';.J
(HO)'(O)P~
O~
(HO)~O)P _, 1
1'"
'" CI
y
(HO)'(O)P~(Nao)'IO)P\O
O~ ~
(HOMO)P ~: (HOh(O)P I
1 '" 1
a
(HO)~O)PyO~
(HOn(O)PyO~(HOh(O)P 1,
(HO),(O)P I
(HO)'(O) O~
P~
(HO),(O)P _ 1 1
1 '"
Ó
CF3
(HO)'(O)P~
O~
(HO),(O)P _ 1 1
1",'"
El<
1 ,
(HO"(O)P~
O~
(HO),(O)P _ 1 1
1",'"
CF,
(HO)'(O)P~O~
(HOMQ)P ~ I I
1'"",
B,
IHO)'(OP~
) O~
(HO)z(O)P __ I I
IHO)'(O)P>cQ
0~ (HOh(o)P ~ I I
I¿-'"
1'"
fi F
F
(HOh(O)P
(HOh(O)?
(HOl2(O)P
(HOh(Q)P (HOl2(O )P
IHOh<O)?~O~ 0)1
(HO)2(O)P
(HO),(O)? ~ I 1 Br
I '" -<' N
'"
¿
5 ;.J
(HOh(O)?~
O~
(HO),(O)p ~ I 1
1'"
¿
HN '" N '=1
(HOh(O)P~
IHOhIO)? ~
VlyN
H;.J
(HO)'(O)P>tQ0~
(HO)z(Q)P ~ ~ I
(HOh(O)?>cQ0~
(HOh(O)? ~, 1
1-<,"
I '"
h
CF,
F
(HO¡'(O)P~O~
(HOh(O)P "'" ~ I IHO)2(0)PUO~(HO),(O)P _ , 1
I~
F ,'"
~ B,
(HOh(O)P (HOMO)P~O~ (HOh(Q)P
(HOh(O)P ~ ~ I
I~ '"
B,
(HO),(O)P
(HOh(O)P
(HOhlO)P~O~
(HO)'IO)P ~, ,
,~'" N
5 ;-1
(HO)2(0)P~0~
(HO),(O)p ~, 1
I~'"
O 'N Id
(Ho)'(O)P~O~
(HO),(O)p ~, 1
I~ '" IHOhlO)PU
O~
(HOl2(O)P __ ~ J
1'"
HN ~N
~
Id el
y
(Ho)'(O)P~O~
(HO)'IO)P ~, ,
lb '"
el
Y sales de los mismos
. uestos de Fórmula I donde: También se proporcionan comp
Rl es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C 1 -C20) está opcionalmente sustituido con de uno a tres halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(0)2NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-CS), alcoxi (Cl-Cs). alcanoilo (Cl-Cs), alcanoiloxi (Cl-Cs), alcoxicarbonilo (C l
5 Cs), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(OhNH2;
R2 es H o metilo;
cada R3, R4, Rs, YRs es independientemente OH, o alcoxi (Cl -Cs); 10
R7 es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(0)2NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-Cs), alcoxi (Cl-Cs). alcanoilo (Cl-Cs), alcanoiloxi (Cl-Cs), alcoxicarbonilo (C l
15 Cs), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, arilo, heteroarilo, o S(OhNH2;
o una sal de los mismos.
También se proporcionan compuestos de Fórmula I donde:
R1 es una cadena alquilo (CI -C 20) saturada o insaturada opcionalmente sustituida con de uno a tres halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, triftuorometoxi, NH2, o S(O)2NH2; R2 es H o metilo; cada R3, R4, Rs, YRs es independientemente OH, o alcoxi (Cl -Cs);
25 R7 es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(0)2NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (el-CS), alcoxi (Cl-CS). alcanoilo (Cl-CS), alcanoiloxi (Cl-Cs), alcoxicarbonilo (C l-Cs), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, arilo, heteroarilo, o S(OhNH2;
30 o una sal de los mismos
También se proporcionan compuestos de Fórmula I donde:
R1 es una cadena alquilo (C I -C20) saturada o insaturada;
35 R2 es metilo; cada R3, R4, Rs, YRs es independientemente OH, o alcoxi (Cl -Cs); R7 es una cadena alquilo (C I -C20) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (Cl-Cs), halo, triftuorometilo, arilo, heteroarilo, o trifluorometoxi;
40 o una sal de los mismos.
También se proporcionan compuestos de Fórmula I donde·
R1 es una cadena alquilo (CI -C20) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo o heteroarilo en
45 la cadena donde R2 es H o metilo; cada R3, R4, Rs, y Rs es independientemente OH, o alcoxi (Cl-Cs); R7 es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro,
50 carboxi, triftuorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(0 )2NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-CS), alcoxi (Cl-Cs). alcanoilo (Cl-Cs), alcanoiloxi (Cl-Cs), alcoxicarbonilo (C l-Cs), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, arilo, heteroarilo, o S(OhNH2;
o una sal de los mismos
55 También se proporcionan compuestos de Fórmula I donde:
X es -(CH 2)m-o -(CH2)mCH(CH3)-; m es un número entero de 1 a 2; Rl es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o
heteroarilo en la cadena donde alquilo (C I-C20) está opcionalmente sustituido con de uno a tres halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH 2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C l-C6), alcoxi (C l-Ce). alcanoílo (C I-C 6), alcanoiloxi (C 1-C6), alcoxicarbonilo (C 1C 6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(0)2 NH 2;
5 R2 es H o metilo; cada R3, R4, Rs, YRe es independientemente OH , o alcoxi (C l-Ce); R7 es una cadena alquilo (C 1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C S-C 20 ) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH 2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente
10 sustituido con uno o más alquilo (C 1-Ce ), alcoxi (C 1 -C6). alcanoilo (C l -C e), alcanoiloxi (e l-Ce), alcoxicarbonilo (C I-Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(0 )2NH2;
o una sal de los mismos
También se proporcionan compuestos de Fórmula I donde·
15 X es -(CH2)m-o -(CH2)mCH(CH3)-; m es un número entero de 1 a 2; Rl es una cadena alquilo (C 1-C 20) saturada o insaturada opcionalmente sustituida con de uno a tres halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(O) 2NH 2;
20 R2 es H o metilo; cada R3, R4, Rs, y R6 es independientemente OH , o alcoxi (C 1-C6); R7 es una cadena alquilo (C 1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C S-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH 2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente
25 sustituido con uno o más alquilo (C l-Ce), alcoxi (C l-C6). alcanoilo (C l -C e), alcanoiloxi (C l-Ce), alcoxicarbonilo (CI Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(0 )2NH2;
o una sal de los mismos
También se proporcionan compuestos de Fórmula I donde·
30 X es -(CH2)m-o -(CH2)mCH(CH 3)-; m es un número entero de 1 a 2; Rl es una cadena alquilo (C, -C20) saturada o insaturada; R2 es H o metilo;
35 cada R3, R4, Rs, y R6 es independientemente OH , o alcoxi (C 1-C6); R7 es una cadena alquilo (C, -C20) saturada o insaturada;
o una sal de los mismos.
También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores. donde R1 es una
40 cadena alquilo (CS-C 20) saturada o insaturada. También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde Rl es una cadena alquilo (CS-C IS) saturada o insaturada. También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde R1 es una cadena alquilo (CS-C IO) saturada o insaturada
45 También se proporcionan compuestos de Fórmula I donde·
X es -(CH 2)m-o -(CH2)nCH(CH 3)-; m es un número entero de 1 a 2; Rl es una cadena alquilo (C I -C20) saturada o insaturada ;
50 R2 es metilo; cada R3, R4, Rs, Y Re es independientemente OH , o alcoxi (C l-Ce); R7 es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (C I-C6), halo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
55 o una sal de los mismos.
También se proporcionan compuestos de Fórmula I donde·
m es un número entero de 1 a 2; R, es una cadena alquilo (C, -C20) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde R2 es H o metilo;
5 cada R3, R4, Rs, YRs es independientemente OH, o alcoxi (C1-Cs); R7 es una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más ani llos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (Cs-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(0 )2NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-CS), alcoxi (C, -Cs). alcanoilo (C, -Cs), alcanoiloxi (C1-CS), alcoxicarbonilo (C,
10 Cs), halo, ciano, nitro, carboxi, trif1uorometilo, trif1uorometoxi, NH2, o S(OhNH2;
o una sal de los mismos
También se proporcionan compuestos de Fórmula I donde:
15 X es -(CH2)m-o -(CH2)mCH(CH 3)-; m es un número entero de 1 a 2; R, es una cadena alquilo (C, -C2o) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C 1-es), alcoxi (C, -Cs), alcanoílo (C,-Cs), alcanoiloxi (C1-CS), alcoxicarbonilo (C, -Cs). halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometil0,
20 trifluorometoxi, NH2, o S(Oh NH2: R2 es H o metilo; cada R3, R4, Rs, Y Rs es independientemente OH, o alcoxi (C1-Cs); R7 es una cadena alquilo (C, -C20) saturada o insaturada;
o una sal de los mismos
También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde X es (CH2)m-. En otras rea lizaciones, m es 1. En otras rea lizaciones, m es 2.
También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde X es 30 (CH2)mCH(CH 3)-; En otras realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2
También se proporcionan compuestos de Fórmula 11 donde:
cada R3, R4, Rs, Y Rs es independientemente OH, o alcoxi (C 1-Cs);
35 Re es una cadena alquilo (C, -C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(0)2NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-CS), alcoxi (C, -Cs). alcanoilo (C, -Cs), alcanoiloxi (C1-CS), alcoxicarbonilo (C,C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trif1uoromelilo, trif1uorometoxi, NH2, o S(OhNH2;
40 Rg es una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C1-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(0 )2NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-CS), alcoxi (C, -Cs). alcanoilo (C, -Cs), alcanoiloxi (C1-CS), alcoxicarbonilo (C,Ca), halo, ciano, nitro, carboxi, trif1uorometilo, trif1uorometoxi, NH2, arilo o heteroarilo, o S(0 )2NH2;
45 R,o es H o metilo;
o una sal de los mismos.
También se proporcionan compuestos de Fórmula 11 donde·
50 cada R3. R4, Rs, y Rs es independientemente OH, o alcoxi (C 1-Cs); Re es una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más ani llos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(0 )2NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C 1-Cs), alcoxi (C, -C6), alcanoilo (C, -Cs), alcanoiloxi (e , -Cs), alcoxicarbonilo (C,
55 Ca), halo, ciano, nitro, carboxi, trif1uorometilo, trif1uorometoxi, NH2, arilo o heteroarilo, o S(0 )2NH2; Rg es H o una cadena alquilo (C1-C20) saturada o insaturada opcionalmente sustituida con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NHz, o S(O)2NH2; R,o es H o metilo;
o una sal de los mismos También se proporcionan compuestos de Fórmula 11 doode:
y es -(CH2)m-o -(CH2)mCH(CH3)-;
5 n es un número entero de 1 a 2; cada R3, R4, Rs, YR6 es independientemente OH , o alcoxi (C ,-C6); Re es una cadena alquilo (C ,-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente
10 sustituido con uno o más alquilo (C ,-C6), alcoxi (C ,-Ce), alcanoilo (C , -C e), alcanoiloxi (C , -C6), alcoxicarbon ilo (C, Ca), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH 2; R9 es una cadena alquilo (C 1-C20 ) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más ani llos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C ,-C 20 ) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente
15 sustituido con uno o más alquilo (C ,-C6), alcoxi (C , -Ca), alcanoilo (C, -C 6), alcanoiloxi (C , -C6), alcoxicarbon ilo (C,Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH 2; R ,o es H o metilo;
o una sal de los mismos.
20 También se proporcionan compuestos de Fórmula 11 doode:
y es -(CH2)m-o -(CH2)mCH(CH3)-; n es un número entero de 1 a 2; cada R3, R4, Rs, YR6 es independientemente OH , o alcoxi (C , -C6);
25 Re es una cadena alquilo (C ,-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más ani llos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C ,-C6), alcoxi (C ,-Ce), alcanoilo (C , -C e), alcanoiloxi (C , -C6l. alcoxicarbon ilo (C, C a), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH 2;
30 R9 es H o una cadena alquilo (C ,-C20) saturada o insaturada opcionalmente sustituida con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, triftuorometoxi, NH 2, o S (O)2NH 2; R ,o es H o metilo;
o una sal de los mismos
35 También se proporcionan compuestos de Fórmu la 11 donde·
y es -(CH 2)m-o -(CH 2)mCH(CH 3)-; n es un número entero de 1 a 2; cada R), R4, Rs, Y Re es independientemente OH, o alcoxi (C ,-C6);
40 Re es una cadena alquilo (C,-C 20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C S-C 20 ) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C ,-C6), alcoxi (C ,-Ce), alcanoilo (C , -C e), alcanoiloxi (C , -C6), alcoxicarbon ilo (C, C a), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH 2;
45 R9 es H o una cadena alquilo (C,-C 20) saturada o insaturada opcionalmente sustituida con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, triftuorometoxi, NH 2, o S (O)2NH 2; R ,o es H o metilo;
o una sal de los mismos
50 También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde, en el presente documento, cualquier arilo es fenilo y cualquier heteroarilo comprende 5-6 átomos en el anillo de los cuales, entre 1 y 4 son heteroátomos elegidos entre N, O Y S, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (C , -C6), alcoxi (C, -C6), halo, trifluorometilo o triftuorometoxi.
55 También se proporcionan compuestos de acuerdo coo cualquiera de las realizaciones anteriores, donde Y es (CH 2ln-. En otras realizaciones, n es 1 En otras realizaciones, n es 2
También se proporcionan compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde Y es (CH 2)nCH(CH 3)-; En otras realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2.
Un valor específICo para R1 en las Fórmulas 1, 11, la, e lIa y las rea lizaciones pertinentes anteriores es una cadena alquilo (CS-C 20) insaturada.
5 Otro valor para Rl es una cadena alquilo (C S-C20) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo en la cadena
Otro valor para R 1 es una cadena alquilo (CS-C 20) insaturada que comprende un anillo de arilo en la cadena.
10 otro valor para Rl es una cadena alquilo (C5-C20) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de heteroarilo en la cadena
Otro valor para Rl es una cadena alquilo (C5-C20) insaturada que comprende un anillo de heteroarilo en la cadena
15 Un grupo específico de compuestos de la fórmula 1y la fórmula I1 son compuestos donde cada uno de R3, R4, Rs y R6 es OH
La invención proporciona los compuestos novedosos desvelados en el presente documento. Por ejemplo, la invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula I y la fórmula 11, donde Rl es una cadena alquilo (C 5
20 C20) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de heteroarilo y comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo en la cadena donde alquilo (CS-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRmRn, o S(Oh NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido coo uno o más alquilo (C I-C6), alcoxi (Cl-C e), alcanoilo (C,-Ce), alcanoiloxi (Cl-C e), alcoxicarbonilo (Cl -C6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(OhNRcR<;I
25 La invención también proporciona compuestos novedosos de la fórmula I y la fórmula 11 donde Rl es -alquil (CS-C 20)Z\ doode alquilo (CS-C20) está saturado o insaturado y está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRmRn, o S(Oh NRpRq; y donde Zl es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) alquilo (CI -C6), alcoxi (Cl-Ce), alcanoílo (Cl-Ce), alcanoiloxi (C 1
30 C6), alcoxicarbonilo (Cl-C6), halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, triftuorometoxi, NRaRb, o S(Oh NRcRd
Un valor especifico para Zl es furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoílo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoílo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquillOlilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido)
otro valor específico para Zl es furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoílo, liazolilo, isotiazoílo, pirazolilo, pirrolilo, pirazin ilo, tetrazolilo, tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido)
40 Otro valor específico para Zl es furilo, triazolilo, triazinilo, oxazoílo, isoxazoílo, tiazolilo, isotiazoílo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido)
Otro valor específico para Zl es indolilo
45 Cualquiera de las realizaciones anteriores debe entenderse también que es aplicable a las Fórmulas la e lIa según sea apropiado, en las que X es -(CH 2)m-, y es -(CH 2)n-, y cada uno de n y m es 1.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
50 También se proporciona un método para la inhibición de la geranilgeranil pirofosfato sintasa que comprende poner en contacto la geranilgeranil pirofosfato sintasa in vitro con una cantidad inhibitoria eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En ciertas realizaciones, el compuesto es al menos 2 veces más selectivo para la inhibiciÓfl de la geranilgeranil pirofosfato sintasa en comparación con farnesilpirofosfato
55 sintasa o escualeno sintasa. En otras realizaciones, el compuesto es al menos 2 veces más selectivo para la inhibición de la geranilgeranil pirofosfato sintasa en comparación con famesilpirofosfato sintasa o escualeno sintasa En otras real izaciones, el compuesto es al menos 10 veces más selectivo para la inhibición de la geranilgeranil pirofosfato sintasa en comparación con famesilpirofosfato sintasa o escualellO sintasa. En otras realizaciones, el compuesto es al menos 100 veces más selectivo para la inhibición de la geranilgeranil pirofosfato sintasa en comparación con farnesilpirofosfato sintasa o escualeno sintasa. En otras realizaciones, el compuesto es al menos 100 veces más selectivo para la inhibición de la geranilgeranil pirofosfato sinlasa en comparaciÓfl con farnesilpirofosfato sintasa o escualeno sintasa
5 También se desvela un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un animal que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores
También se desvela un método para modular la función testicular que comprende administrar a un animal que 10 necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores
También se desvela un método para modular la fertilidad que comprende administrar a un animal que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones 15 anteriores.
También se desvela un método para tratar la resistencia a la insulina que comprende administrar a un animal que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores.
20 También se desvela un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un animal que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores.
25 También se desvela un método para modular la ganancia de peso que comprende administrar a un animal que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores
También se desvela un método para modular la función osteodástica que comprende administrar a un animal que 30 necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores.
También se desvela un método para tratar una infección parasitaria que comprende administrar a un animal que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las 35 realizaciones anteriores
También se desvela un método para producir un efecto antiparasitario que comprende poner en contacto un parásito in vitro o in vivo con una cantidad eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores .
40 También se desvela un método para tratar una arritmia cardiaca que comprende administrar a un animal que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores.
45 También se proporciona un compuesto, como se ha descrito en una cualquiera de las rea lizaciones anteriores, para su uso en el tratamiento médico o para diagnóstico.
También se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores para preparar un medicamento útil para el tratamiento del cáncer en un animal.
50 También se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores para preparar un medicamento útil para modular la función testicular en un animal.
También se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones 55 anteriores para preparar un medicamento útil para modular la fertilidad en un animal.
También se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores para preparar un medicamento útil para tratar la resistencia a la insulina en un animal
También se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores para preparar un medicamento útil para tratar la obesidad en un animal.
También se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones 5 anteriores para preparar un medicamento útil para modular la ganancia de peso en un animal.
También se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores para preparar un medicamento útil para modular la función osteoclástica en un animal.
10 También se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las real izaciones anteriores para preparar un medicamento útil para tratar una infección parasitaria en un animal
También se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores para preparar un medicamento útil para tratar una arritmia cardiaca en un animal
También se proporciona un compuesto, como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores, para el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.
También se proporciona un compuesto, como se ha descrito en una cualquiera de las rea lizaciones anteriores, para 20 modular la función testicular.
También se proporciona un compuesto, como se ha descrito en una cualquiera de las rea lizaciones anteriores, para modular la fertilidad .
25 También se proporciona un compuesto, como se ha descrito en una cualquiera de las rea lizaciones anteriores, para el tratamiento profiláctico o terapéutico del tratamiento de la resistencia a la insulina
También se proporciona un compuesto, como se ha descrito en una cualquiera de las rea lizaciones anteriores, para el tratamiento profi láctico o terapéutico de la obesidad
También se proporciona un compuesto, como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la ganancia de peso.
También se proporciona un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las rea lizaciones anteriores para 35 modular la función osteoclástica
También se proporciona un compuesto, como se ha descrito en una cualquiera de las rea lizaciones anteriores, para el tratamiento profi láctico o terapéutico de una infección parasitaria
40 También se proporciona un compuesto, como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones anteriores, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de arritmia cardiaca
También se proporciona un compuesto de la invención que incluye o que está unido a uno o más grupos detectables. En algunas realizaciones de la invención, al menos uno del uno o más grupos detectables es un grupo 45 fluorescente En algunas realizaciones de la invención, al menos uno del uno o más grupos detectables es un radionúclido.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se desvela un método para la inhibición de la geranilgeranil pirofosfato sintasa que comprende poner en contacto la geranilgeranil pirofosfato sintasa in vitro o in vivo con una cantidad inhibitoria eficaz de un compuesto de la invención
55 También se desvela un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un animal (por ejemplo, un mamifero, tal como un ser humano) que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención
También se desvela un método para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la función testicular que comprende administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la invenciÓfl.
También se desvela un método para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la fertilidad que comprende 5 administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención
También se desvela un método para tratar la resistencia a la insulina que comprende administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto 10 de la invenciÓfl.
También se desvela un melodo para tratar la obesidad que comprende administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención
También se desvela un método para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la ganancia de peso que comprende administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la invenciÓfl
20 También se desvela un mélodo para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la función osteocléslica que comprende administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la invenciÓfl.
También se desvela un método para tratar una infección parasitaria que comprende administrar a un animal (por 25 ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la invenciÓfl
También se desvela un método para producir un efecto antiparasitario que comprende poner en contacto un parásito in vitro o in vivo con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
También se desvela un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento médico o para diagnóstico.
También se desvela un método para la formación de imágenes de un tejido que incluye poner en contacto el tejido con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y detectar el compuesto para la formación de imágenes del 35 tejido
También se desvela un método para tratar una arritmia cardiaca que incluye administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para tratar una arritmia cardiaca en un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano)
La invención también proporciona el uso de un compuesto un compuesto de la invención para preparar un 45 medicamento útil para el tratamiento del cáncer en un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano)
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la función testicular en un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano).
50 La invención también proporciona el uso de un compuesto un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la fertilidad en un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano)
55 La invención también proporciona el uso de un compuesto un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para tratar la resistencia a la insu lina en un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano)
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para tratar la obesidad en un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano)
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la ganancia de peso en un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como 5 un ser humano).
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la función osteoclástica en un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano)
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para tratar una infección parasitaria en un animal (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) La invención también proporciona un compuesto de la invención para el tratamiento profiláctico o terapéutico del 15 cáncer. La invención también proporciona un compuesto de la invención para modular la función testicular. La invención también proporciona un compuesto de la invención para modular la fertilidad.
La invención también proporciona un compuesto de la invención para el tratamiento profiláctico o terapéutico del tratamiento de la resistencia a la insu lina.
La invención también proporciona un compuesto de la invención para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la 25 obesidad
La invención también proporciona un compuesto de la invención para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la ganancia de peso.
30 La invención también proporciona un compuesto de la invención para modular la función osteocláslica
La invención también proporciona un compuesto de la invención para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección parasitaria
35 La invención también proporciona un compuesto de la invención para el tratamiento profiláctico o terapéutico de arritmia cardiaca.
La invención también proporciona procesos e intermedios desvelados en el presente documento que son útiles para preparar compuestos de la fórmula I y la fórmula 11, o sales de los mismos. Por ejemplo, la invención proporciona 40 compuestos de la fórmula 101 y 102:
101 102
donde Rj -Ra y Re tienen cualquiera de los valores definidos en el presente documento, que son útiles como 45 intermedios para preparar los compuestos correspondientes de la fórmula I y 11. o las sales de los mismos. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula 102 donde Ra es una cadena alquilo (Cj-C2(I) saturada
o insaturada. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula 102 donde Re es una cadena alquilo (Cs-C2(I) saturada o insaturada. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula 102 donde R, es:
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula 102 donde Re es:
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula 102 donde Re es:
Ciertos compuestos de la fórmula 101 y 102 pueden tener también una actividad inhibitoria de la GGPP sintasa útil o actividad inhibitoria de escualeno sintasa.
15 Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa de airo mocla" halo es flúor, cloro, bromo o yodo Alqu ilo (y el término equivalente, ~cadena alquilo~), alcoxi, etc. representan tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual, tal como propilo, incluye únicamente el radical de cadena lineal, haciendo referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada, tal como isopropilo. Alquilo (Cl -C20) insaturado representa un alquilo (C2-CZO) con al menos un enlace insaturado (es decir, doble o triple). Alquilo alquilo (Cs-C2(I)
20 insaturado representa un alquilo (Cs-C 2(I) con al menos un enlace insaturado (es decir, doble o triple). Arilo representa un radical fenilo o un radical carbocíclico bíclico orto-condensado que tiene aproximadamente de nueve a diez átomos en el anillo en el que al menos un anillo es aromático. Heteroarilo incluye un radical de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo que consiste en carbono y de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consiste en oxígeno no peróxido, azufre, y N(X), donde X está
25 ausente o es H, O, alquilo (Cl-C4 ), fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico orto-condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo que comprende de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado del el grupo que consiste en oxígeno no peróxido, azufre, y N(X).
Como se usa en el presente documento, una cadena alquilo (C 1-Czo) saturada o insaturada que comprende uno o
30 más ani llos de arilo o heteroarilo en la cadena, y una cadena alqu ilo (Cs-C 2(I) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena, incluyen cada una: 1) cadenas alquilo que tienen un arilo o hetereoarilo dentro de la cadena para tener una porción de la cadena alquilo unida a un átomo del arilo o heteroarilo y otra porción de la cadena alquilo unida a un átomo diferente del ari lo o heteroarilo, y 2) cadenas alquilo que terminan con un arilo o heteroa rilo
35 En una rea lización de la invención, la cadena alquilo (Cs-Czo) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena de R" incluye el arilo o hetereoarilo dentro de la cadena para tener una porción de la cadena alquilo unida a un átomo del arilo o heteroarilo y otra porción de la cadena alquilo unida a un átomo diferente del arilo o heteroarilo.
40 El término Hprofármaco~ se entiende bien en la técnica e incluye compuestos que se convierten en compuestos farmacéulicamente activos in vivo (por ejemplo, en un animal tal como un mamífero). Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, vol. 16, Mack Publishing Company, Easton, Pennsy1vania, 61 y 424 En particular, se conocen varios grupos adecuados para preparar formas de profármacos de compuestos que
45 contienen fósforo (por ejemplo, fosfonatos). Por ejemplo, véanse Galmarini CM, et al., International Journal of Cancer, 2003, 107 (1), 149-154; Wagner, C. R., et al., Medicinal Research Reviews, 2000, 20, 417-51; McGuigan, C., et al., Antiviral Research, 1992, 17, 311-321; Y Chapman, H., et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2001 , 20, 1085-1090. Se desvelan análogos de profármacos de fosfonato preparados a partir de grupos hidrolizables in vivo adecuados. Se desvelan profármacos de fosfonato de los compuestos de la fórmula I y la fórmula 11, donde el
50 fosfonato es pivaloiloximetilo (es decir, donde uno o más de R3, R4, Rs o R6 es -OCHzOC(0)C(CH 3h)
Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir y se aislarán en formas ópticamente activas y racémicas. Por ejemplo, es posible que uno o ambos átomos de fósforo en un compuesto de la fórmula I o la fórmula 1I que sean centros quirales. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe apreciarse que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en el presente documento, que se cOllOce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización,
5 mediante la síntesis de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica usando una fase quiral estacionaria), y cómo determinar la actividad inhibitoria enzimática usando los ensayos estándar que se conocen bien en la técnica
Los valores específicos y preferidos enumerados a continuación para los radicales, sustituyentes, e intervalos, son 10 únicamente para fines ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y los sustituyentes
Específicamente, alquilo (C l-CS) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, bulilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3pentilo, o hexilo; alcoxi (C l-CS) puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 315 pentoxi, o hexiloxi; alcoxicarbonilo (C1-Ce) puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonil0, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, o hexiloxicarbonilo; alcanoiloxi (C l-Ce) puede ser formiloxi , acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi, o hexanoiloxi; y arilo puede ser fen ilo, indenilo, o naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoílo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, pirid il0, (o su N-óxido), tienil0, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquillOlilo
20 (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).
Los compuestos representativos de la invención pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 1. Esquema 1. PreparaciórJ general de compuestos.
NaH o II/,--. !!............... R, (EtOhP{O)CI ~P(OEth
o "'OS o
(Eto ),p OH (EtO)i"' if
R,Br ff I __Ro
-
78"C -ooc
(EtOr'u <0%
Colidina
TUSBr N.oH
En el Esquema I anterior, Rl y R2 representan grupos unidos a través de un átomo de carbono, y no se limitarán por las definiciones de R 1 Y Rz expuestas en otro lugar de esta memoria descriptiva
30 En casos donde los compuestos son suficientemente básicos o ácidos, una sal de un compuesto de fórmula I puede ser útil como un intermedio para aislar o purificar un compuesto de fórmula L Además, la administración de un compuesto de fórmula I como una sal de ácido o base farmacéuticamente aceptable puede ser apropiada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicas formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato,
35 tarta rato, succinato, benzoato, ascorbato, u-cetoglutarato, y a-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato
Las sales farmacéulicamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, tal como una amina, con un
40 ácido adecuado proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de metales alca linos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácido carboxilicos
Los compuestos de la fórmula I y la fórmula 11 pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped mamifero, tal como un paciente humano, en una diversidad de formas adaptadas a la ruta escogida de
45 administración, es decir, por via oral o parenteral, por las vías intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea
Por lo tanto, los compuestos de la presente se pueden administrar de forma sistémica, por ejemplo, por vía oral, en
combinación con un vehículo farmacéutica mente aceptable como un diluyente inerte o en un vehículo comestible asimilable. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina dura o blanda, se pueden comprimir en forma de comprimidos, o se pueden incorporar directamente con los alimentos de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y usarse en forma de 5 comprimidos, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares, ingeribles. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1 % del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede ser convenientemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60 % del peso de una determinada forma de dosificación unitaria. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de
10 dosis eficaz.
Los comprimidos, los trociscos, las píldoras, las cápsulas y similares, también pueden contener lo siguiente aglutinantes, tal como goma tragacanto, goma arábiga, almidórJ de maiz o gelatina; excipientes, tal como fosfato dicálcico; un disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante, tal 15 como estearato de magnesio; y un agente edulcorante, tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo, o se puede añadir un saporífero, tal como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma farmacéutica es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Diversos materiales diferentes pueden estar presentes como recubrimientos o, de lo contrario, para modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, las 20 píldoras o las cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un colorante y un saporífero, tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material empleado en la preparación de cualquier forma de dosificaciórJ unitaria debe ser farmacéutica mente aceptable y sustancialmente atóxico en la cantidad empleada Además, el compuesto activo puede incorporarse en
25 preparaciones y dispositivos de liberación sostenida
El compuesto activo también se puede administrar por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusiÓfl o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezclada con un tensioactivo no tóxico. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos,
30 triacetina, y mezclas de los mismos, y en aceites. En las condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar la proliferación de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprendan el principio activo, que se adaptan para la 35 preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles para inyectar o infundir, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, líquida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehiculo líquido puede ser un disolvente o un medio de dispersión líquido, que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los 40 mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede lograr mediante diversos antibióticos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutano l, fenal, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones
45 inyectables se puede lograr mediante el uso en las composiciones de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente adecuado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario,
50 seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo más cualquier otro ingrediente deseado que esté presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración
55 Para la administración tópica, los presentes compuestos se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrar10s a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo detennatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice,
alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcoholglicol, en los que se pueden disolver o dispersar los presentes compuestos a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Los adyuvantes, tales como los periumes y otros antimicrobianos, se pueden añadir para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden
5 aplicar desde almohadillas absorbentes, usarse para impregnar apósitos y otros vendajes, o rociarse sobre el área afectada usando pulverizadores tipo bomba o aerosol
También se pueden emplear espesantes como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos IIquidos para 10 formar pastas disemina bies, geles, pomadas, jabones y similares, para su aplicación directamente a la piel del usuano.
Los ejemplos de composiciooes determatolágicas útiles que pueden usarse para administrar los compuestos de la fórmula I y la fórmula 1I a la piel se conocen en la técnica; por ejemplo, véanse Jacquet et al. (Pat. de Estados 15 Unidos N.o 4.608.392), Geria (Pat. de Estados Unidos N.o 4.992.478), Smith et al. (Pat. de Estados Unidos N.o
4.559.157) y Wortzman (pat. de Estados Unidos N.o 4.820.508)
La cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para su uso en un tratamiento variará no sólo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección a 20 tratar, y la edad y condición del paciente, yen última instancia será a discreción del médico o especialista tratante.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a los intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La propia subdosis puede dividirse, por ejemplo, en una cantidad discreta de administraciones holgadamente espaciadas; tales como
25 inhalaciones múltiples desde un insuftador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo
Ciertas realizaciones de la presente invención proporcionan compuestos que actúan como inhibidores de la GGPP sintasa. Sin pretender que sea una limitación de la presente invención, la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la GGPP sintasa permitirá al experto usar estos compuestos para afectar a ciertos procesos 30 que se ven influenciados por la GGPP sintasa. Por ejemplo, ciertas realizaciones de la presente invención proporcionan métodos para tratar el cáncer, modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la función testicular, modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la fertilidad, tratar la resistencia a la insu lina, tratar la obesidad, modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la ganancia de peso, modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la función osteoclástica, tratar una infección parasitaria, producir un efecto parasitario, y para tratar una arritmia cardiaca 35 Ciertas rea lizaciones de la presente invención también proporcionan el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento útil para tratar el cáncer, modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la función testicular, modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la fertilidad, tratar la resistencia a la insu lina, tratar la obesidad, modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la ganancia de peso, modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) la función osteoclástica, tratar una infección parasitaria, y para tratar una arritmia cardiaca en un animal. Los compuestos de la
40 invención también pueden inducir diferentes ritmos cardiacos y, por lo tanto, los compuestos también pueden usarse para inducir los diferentes ritmos cardiacos, por ejemplo, por ejemplo, asistolia reversible, por ejemplo, durante un procedimiento de derivación cardiaca y para preparar medicamentos útiles para el mismo. La capacidad de un compuesto de la invención para causar estos efectos puede evaluarse por los expertos usando ensayo conocidos en la técnica
45 La invención también proporciona un compuesto detectable que es un compuesto de la fórmula I o la fórmula 11 que incluye o que está unido a uno o más grupos detectables. Los grupos detectables incluyen, pero sin limitación, grupos fluorescentes y radionúclidos. Por ejemplo, un compuesto detectable que incluye un grupo ftuorescente se ilustra en el ejemplo 7. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como sondas, por ejemplo, para identificar tejidos
50 que contienen geranilgeranil pirofosfato sintasa y para dilucidar la función de la geranilgeranil pirofosfato sintasa. La invención también proporciona tejido que incluye un compuesto de la invención unido a la geranilgeranil pirofosfato sintasa
Los compuestos detectables de la invención, por ejemplo, compuestos radiomarcados de fórmula I y formula 11, son
55 útiles como agentes de obtención de imágenes para obtener imágenes de células y tejidos que incluyen geranilgeranil pirofosfato sintasa. Por consiguiente, la invención también proporciona compuestos de fórmula I y fórmula 11 que incluyen o que están unidos a uno o más radionúclidos detectables (por ejemplo, uno o más radiooúclidos metálicos y/o uno o más radionúclidos no metálicos). Por ejemplo, un radiooúclido detectable se puede incorporar en un compuesto reemplazando un átomo del compuesto de fórmula I o fórmula 11 con un radionúdido (por ejemplo, un radionúclido no metálico). Como alternativa, un compuesto radiomarcado de la invención se puede preparar uniendo un compuesto de la fórmula I o la fórmula 11 a un grupo quelante que incluye un radionúclido detectable (por ejemplo, un radionúclido metálico)_Los métodos para elaborar dichos compuestos detectables se conocen por el experto. Dichos compuestos pueden ser útiles para obtener imágenes de tejidos con actividad de
5 geranilgeranil pirofosfato sintasa in vifro
Como se usa en el presente documento, un "grupo quelante" es un grupo que incluye un grupo detectable, por ejemplo, un radionúclido (por ejemplo, un radioisótopo metálico). Se puede emplear cualquier grupo quelante adecuado_ Se desvelan grupos quelantes adecuados, por ejemplo, en Poster Sessions, Proceedings of the 46th
10 Annual Meeting, J. Nuc.Med ., pág. 316, N.O 1386; Scientific Papers, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J. Nuc_Med_, pág_123, N_O 499; Scientific Papers, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J_Nuc_Med_, pág _ 102, N_O 413; Scientific Papers, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J_Nuc_Med_, pág_102, N_O 414; Scientific Papers,
Proceedings of the 46th Annual Meeting, J. Nuc.Med., pág. 103, N.O 415; Poster Sessions, Proceedings of the 46th Annual Meeting, J_ Nuc_Med_, pág_ 318, N_O 1396; Poster Sessions, Proceedings of Ihe 46th Annual Meeting, J 15 Nuc.Med., pág. 319, N.O 1398; M. Moi el al., J. Amer. Chem., Soc., 49, 2639 (1989); S. V. Deshpande et al., J. Nud.
Med_, 31, 473 (1990); G_ Kuser et al., Bioconj_ Chem _, 1, 345 (1990); C_ J_Broan et al., J_ C_ S_ Chem_ Comm_, 23, 1739 (1990); C. J. Anderson et al., J. Nucl. Med. 36, 850 (1995); Pat. de Estados Unidos N.O 5.739.313; Y Pat. de Estados Unidos N_O 6_004_533
20 Como se usa en el presente documento, un "radionúclido detectable" es cualquier radionúclido adecuado (es decir, un radioisótopo) útil en un procedimiento de obtención de imágenes, por ejemplo, un procedimiento de diagnóstico, in vi/ro. Los radionúclidos detectables adecuados incluyen radionúclidos metálicos (es decir, radioisótopos metálicos) y radionúclidos no metálicos (es decir, radioisótopos no metálicos)
25 Los radionúclidos metálicos adecuados (es decir, radioisótopos metálicos o iones metálicos paramagnéticos) incluyen Antimonio-124, Antimonio-125, Arsénico-H, Bario-103, Bario-140, Berilio-7, Bismuto-206, Bismuto-207, Cadmio-1 09, Cadmio-115m, Calcio-45, Cerio-139, Cerio-141, Cerio-144, Cesio-137, Cromo-51, Cobalto-55, Cobalto56, Cobalto-57, Cobalto-58, Cobalt0-60, Cobalto-54, Cobre-67, Erbio-169, Europio-152, Galio-64, Galio-68, Gadolinio-153, Gadolinio-157, Oro-195, Oro-199, Hafnio-175, Hafnio-175-181, Holmio-166, Indio-11 O, Indio-111,
30 Iridio-192, Hierro-55, Hierro-59, Criptón-85, Plomo-210, Manganeso-54, Mercurio-197, Mercurio-203, Molibdeno-99, Neodinio-147, Neptunio-237, Níquel-63, Niobio-95, Osmio-185+191, Paladio-103, Platino-195m, Praseodinio-143, Prometio-147, Prolactinio-233, Radio-226, Renio-186, Renio-188, Rubidio-86, Rulenio-103, Rutenio-106, Escandio44, Escandio-46, Selenio-75, Plata-110m, Plata-111, Sodio-22, Estroncio-85, Estroncio-89, Estroncio-OO, Azufre-35, Tántalo-182, Tecnecio-99m, Telurio-125, Telurio-132, Talio-204, Torio-228, Torio-232, Talio-170, Estaño-113,
35 Estaño-114, Estaño-117m, Titanio-44, Tungsteno-185, Vanadi0-48, Vanadio-49, Iterbio-169, Ilrio-86, Itrio-88, Ilrio-90, Itrio-91 , Cinc-65 y Circonio-95.
En algunas realizaciones de la invención, el grupo quelante puede incluir más de un radioisótopo metálico_ En algunas realizaciones, el grupo quelante detectable puede incluir de 2 a aproximadamente 10, de 2 a
40 aproximadamente 8, de 2 a aproximadamente 6, o de 2 a aproximadamente 4 radioisótopos metálicos.
El radionúclido no metálico puede ser un átomo paramagnético no metálico (por ejemplo, Flúor-19); o un radionúclido emisor de positrones no metálico (por ejemplo, Carbono-11 , Flúor-18, Yodo-123 o Bromo-76) En algunas realizaciones de la invención, el radionúclido no metálico es Fósforo-32.
En algunas realizaciones de la invención, los compuestos de la presente invención pueden incluir más de un radioisótopo no metálico. En algunas rea lizaciones, los compuestos de la presente invención pueden incluir de 2 a aproximadamente 10, de 2 a aproximadamente 8, de 2 a aproximadamente 6, o de 2 a aproximadamente 4 radio isótopos no metálicos.
Ensayo A: Actividad biológica
La actividad de un compuesto puede evaluarse en un ensayo de geranilgeranilación de Rap1A (por ejemplo, véase, Dudakovic, Wiemeret al. J. Pharm. Exp. Therap. 324, 2008, 1028-1036; Y Wiemer, Yu et al. 8ioorg. Med. Chem. 15, 55 2007, 1959-1966; Y referencias en los mismos). En un protocolo, se trataron células de leucemia K562 durante 48 h con DGBP o el compuesto 5b, y se analizaron para determinar la inhibición de la geranilgeranilación de Rap1a med iante anál isis de Westem blot , con u-tubu lina como control. Los datos de este ensayo para del compuesto DGBP y para el compuesto 5b se muestran en la figura 1. En una va riación, se trataron células de cáncer de próstata DU145 durante 24 h con DGBP o el compuesto 12, y se analizaron como anteriormente, pero con p-tubulina
como control. Los datos de este ensayo para el compuesto DGBP y el compuesto 12 se muestran en la figura 3. Se espera que otros compuestos desvelados en el presente documento también sean activos
Ensayo B: Determinación de los niveles de FPP y GGPP
Los niveles de FPP y GGPP pueden determinarse usando el ensayo indicado por Tong H, Holstein SA, y Hohl RJ Anal Biochem. 2005 Jan 1, 336(1): 51-9. Los datos para el compuesto 5b en este ensayo, realizado durante 48 horas en células K562, se presentan en la figura 2. Se espera que otros compuestos desvelados en el presente documento también sean activos
Ensayo C: Inhibición de la GGPP sintasa de origen mamífero.
La actividad de FPP o GGPP sintasa puede medirse por el método de Reed y Rilling (Reed, B. C. & Rilling, H. C. (1976) Biochemistry 15, 3739-3745) con modificaciones. En un protocolo, los ensayos se configuran de tal forma que 15 el volumen final sea 100 ul. Las condiciones del ensayo pueden ser Tris 50 mM pH 7,7, MgCI22 mM, TCEP 0,5 mM, 20 ¡Jgfml de BSA. Para los ensayos de FPP sintasa, la concentración enzimática final es de 10 nM y para los ensayos de GGPP sintasa, la concentración enzimática final es de 20 nM. Todos los sustratos están a una concentración final de 10 ¡JM cada sustrato, todas las reacciones fueron con IPP (14C-IPP, 400 KBqf¡JMol American Radiochem. Corp). Para la FPP sintasa, GPP es el segundo sustrato, y para la GGPP sintasa, FPP es el segundo 20 sustrato. Se añade bisfosfonato como 1f 10o en volumen de una solución madre 10 x y se deja preincubar durante 10 minutos con la enzima en un volumen de 80 ul, y la reacción se inicia mediante la adición de 20 ul del sustrato combinado. La reacción se deja avanzar durante 4 minutos a 37 oC antes de terminarse mediante la adición de 0,2 mi de HCI conc.fMetanol (1:4) y se incuba durante 10 min más a 37 oC. Después, las mezclas de reacción se extraen con 0,4 mi de fluido de centelleo inmiscible (Microscint E, Perkin Elmer) para separar los productos de
25 reacción del sustrato no utilizado, y se cuentan directamente con un contador de centelleo microbeta (Per1<in Elmer) Los datos pueden analizarse usando Graphpad Prism Se espera que los bisfosfonatos desvelados en el presente documento inhiban la GGPP sintasa
Los métodos anteriores también pueden realizarse como se desvela en A.J. Wiemer et al., "Digeranyl 30 bisphosphonate inhibits geranylgerany1 pyrophosphate synthase", Biochem Biophys Res Comm, 353 (2007) 921
925.
La invención se ilustrará ahora por los siguientes Ejemplos no limitantes
35 Ejemplos
General
Los compuestos se identificaron usando lH RMN, 13C RMN, 31p RMN o comparaciÓfl con una muestra auténtica
40 cuando sea aplicable. La cristalería se secó a la llama antes de su uso. Las reacciones se realizaron con agitación en una atmósfera de argón positiva, a menos que se indique otra cosa Todos los datos de RMN se recogieron a 300 MHz en CDCb a menos que se indique otra cosa.
Experimental
45 Monofosfonato éter 2b (n = 2) (compuesto conocido) Se añadió gota a gota hidroximeUlfosfonato de dietilo (1 mi, 6,8 mmol) a una solución de NaH (300 mg, 7,5 mmol) en THF (7 mi) en un baño de hielo seguido de la adición de 15-corona-5 en forma de una solución en THF (1 M, 0,1 mi). Después de 30 minutos, a la mezcla de reacción se le añadió bromuro de geranilo (1 ,62 g, 7,5 mmol) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante una noche. Una
50 vez se completó la reacción en base al análisis del espectro de 31p RMN, se añadió NH4 CI saturado. El residuo resultante se extrajo con EbO, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04), se concentraron al vacio y se purificaron por cromatografia en columna (EtOH al 5 % en hexano) para proporcionar el producto deseado 2 en forma de un aceite incolOfo (1,27 g, 62 %): lH RMN (300 MHz, CDCI3) 6 5,31 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 4,9 Hz, 1H), t-254,09 (m, 6H), 3,74 (d, J HP = 8,6 Hz, 2H), 2,17-1,98 (m, 4H), 1,68_(5, 6H) 1,60 (s, 3H), 1,3_5 (t, J =7,3
55 Hz, 6H), C RMN (75 MHz, CDCI3) 6 141,7, 131,5, 123,6, 119,6; 69,0 (d, Jcp -12,7 Hz), 62,9 (d, Jcp -166,0 Hz), 62,1 (d, Jcp =6,1 Hz, 2C), 39,4, 26,0, 25,5, 17,4, 16,3, 16,2 (2C), lp RMN (121 MHz, CDCI3) i5 22,0.
Bisfosfonato Ja. Se añadió una soluciÓfl de n-bulil litio en hexanos (8,8 mi, 21,2 mmol) a una solución de diisopropilamina (2,75 mi, 19,5 mmol) en THF (16 mi) a -78 OC y la reacción se dejó en agitación durante 30 minutos.
Después, se añadió éter 2 (2 g, 8,5 mmol) a la mezcla de reacción gota a gota (durante 90 minutos) y se dejó reaccionar durante una hora más seguido después de la adición cuidadosa de clorofosfato de dietilo (2,9 mi, 19,5 mmol). Después de que se dejarse calentar a temperatura ambiente lentamente y en agitación durante una noche, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas 5 orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOH al 5 % en hexano) para proporcionar el producto deseado 3 (n :IE 1) en forma de un aceite incoloro (1,39 g, 44 %): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) i5 5,34 (1, J = 7,2 Hz, lH), 4,36-4,08 (m, 8H), 4,32 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03 (1, JHP =: 17,5 Hz, lH), 1,77 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,37 (t, J:: 7,3 Hz, 12H); 13C RMN (75 MHz, CDCb) i5139,1, 119,3, 70,1 (~JcP :: 156,9 Hz), 69,4 (t, J:p =5,2 Hz), 6~31 (t, J ep :: 2,6 Hz, 2C), 62,7 (t, J cp =3 ,2 Hz,
10 2C), 25,4, 17,6, 16,1 (t, Jcp -2,9 Hz, 2C), 16,0 (1, Jcp -3,6 Hz, 2C), P RMN (121 MHz, CDCI 3) i5 16,2, HRMS (ES' , mIz) calc. para (M+Naf C 14H300 7NaP2: 395,1365; observado: 395,1395.
Bisfosfonalo 4b. Se añadió el compuesto 3 (325 mg, 0,74 mmol) a una solución de NaH (50 mg, 1,25 mmol) en THF anhidro (3 mi) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos. Después se añadió bromuro de 15 geranilo (300 mg, 1,38 mmol) para permitir la agitación a temperatura ambiente durante una noche. El avance de la reacción se controló por el análisis del espectro de 31p RMN. Una vez completa, se añadió agua para interrumpir la reacción. Después, el residuo resultante se extrajo coo EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica restante se secó (Na2S04) y se coocentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOH al 5 % en Hexano) para proporciooar el compuesto 4b en forma de un aceite incoloro (220 mg, 51 %): 1H RMN (300 MHz, 20 CDClú i5 5,SO (t, J:: 6,7 Hz, 1H), 5,34 (t, J:: 5,6 Hz, 1H), 5,16-5,05 (m, 2H), 4,37 (d, J:: 6,8 Hz, 2H), 4,30-4,17 (m, 8H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,16-1 ,98 (m, 8H), 1,68 (s, 12H), 1,61 (s, 6H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 1,35 (1, J:: 6,9 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) i5 139,6, 136,7, 131,4, 131,2, 124,3, 123,9, 120,8, 117,8 (t, Jcp :: 7,9 Hz), 80,7 (t, J ep :: 151 ,0 Hz), 63 ,2 (1, Jcp :: 3,6 Hz 3C). 62,9 (t, Jep :: 3,7 Hz, 2C). 40,0, 39,5, 30,0, 26,6, 26,3, 25,6 (2C), 17,6 (2C), 16,5 (t, Jcp = 3,0 Hz, 2C), 16,4 (1, J ep :: 2,5 Hz, 2C), 16,4, 16,3; 31p RMN (121 MHz, CDCI3) i5 19,0, HRMS (ES ,
25 mIz) calc. para (M+Na)"" C29H5o\07NaP2: 599,3243; observado: 599,3244.
Ácido fosfónico 5a. La base, 2, 4, 6-colidina (0,22 mi, 1,67 mmol), se añadió en la solución enfriada con hielo de bisfosfonato 4a (85 mg, 0,17 mmol) en CH2CI2 (5 mi) seguido de la adición de exceso de TMSBr (0,27 mi, 2,00 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se dejÓ agitar durante una noche. 30 Una vez completada la reacción en base al análisis del espectro de 3'p RMN , la solución se retiró al vacío. El residuo resultante se lavó adicionalmente con tolueno y se concentró repetidamente para retirar cualquier TMSBr restante. Después, se trató con una solución de NaOH (0,27 mi de NaOH 5 M, 2 mi de H20) durante 10 minutos y después el agua se eliminó en un liofilizador para obtener la sal en bruto. Este material se precipitó con la acetona seca para obtener el producto deseado, la sal pura en forma de un sólido de color blanco (77,1 mg, 94 %): 1H RMN
35 (500 MHz, 020) i5 5,84 (s, lH), 5,39 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,22-5,17 (m, 1 H), 4,17 (d, J:: 7,0 Hz, 2H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,16-2,03 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); 13C RMN (125 MHz, 020) i5 140,6, 133,7, 131,4, 124,2, 123,1 (t,J~f :: 6,4 Hz), 122,4 , 82,4 (t, Jcp :: 134,7 Hz), 61,1 (1,.Jep :: 6,2 Hz), 39,1, 29,7: 25,9, 25,4, 25,0, 17,4, 17,1, 15,6, P RMN (201 MHz, 020) i5 17,8, HRMS 3(ES , mIz) calc. para (M-H) C16H290 7P2: 395,1389; observado: 395,1388.
Monofosfonalo éler 2a (n = 1) (compuesto conocido). Rendimiento, 77 %; aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, CDCI 3) i5 5,36-5,28 (m, lH), 4,23-4,11 (m, 4H), 4,10 (d, J =: 7,1 Hz, 2H), 3,74 (d, JHP = 8,4 Hz, 2H), 1,76 (s, 3H), ~,70 (s, 3H), 1,35 (t, J:: 7.:,0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, C~CI3 ) i5 13~18, 119,6, 68,6 (d, J ep :: 12,0 Hz), 62,7 (d, Jcp -166,8 Hz), 61 ,7 (d, Jcp -6,1 Hz), 25,2, 17,4, 15,9 (d, Jcp -5,1 Hz), P RMN (121 MHz, CDCh) i5 21,7.
45 Bisfosfonato Jb (n = 2). Rendimiento, 44 %; aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) El 5,26 (t, J:: 7,0 Hz, lH), 5,01 (1, J:: 6,7 Hz, lH), 4,27 (1, J:: 7,5 Hz, 2H), 4,23-4,10 (m, 8~~, 3,95 (t, J¡.¡p :: 17,6 Hz, 1 H), 2,09-1,93 (m, 4H), 1,63 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,28 (t, J:: 7,3 Hz, 12H); C RMN (75 MHz, CDCh ) i5 142,1, 131 ,0, 123,2, 119,0, 70,1 (1, J ep :: 157,9 Hz), 69,2 (t, J cp =5,1 Hz), 62,7 (1, Jcp :: 4,1 Hz, 2C), 62,5(t, J cp :: 3,2 Hz, 2C), 39,1, 25,7,
50 25,0, 17,0, 15,9 (1, Jcp :: 2,4 Hz, 2C), 15,8 (1, Jep :: 2,7 Hz, 2C), 15,8; 31p RMN (121 MHz, CDCI3) i5 16,1, HRMS (ES', mIz) calc. para (M+Naf C1gH3607 P2Na: 463,1991; observado: 463,1972
Bisfosfonalo 4a. Rendimiento, 30 %; aceite incoloro; 'H RMN (300 MHz, CDCI3) i5 5,45 (1, J =6,9 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,13-5,04 (m, 1H), 4,37 (d, J:: 6,5 Hz, 2H), 4,30-4,16 (m, 8H), 2,88 (Id, J ¡.¡p :: 14,2 Hz, J :: 6,5 Hz,
55 2H), 2,15-1,97 (m, 4H), 1,73 (s, 3H ), 1,68 (s, 3H), 1,66 (s, 6H), 1,61 (s, 3H), 1,35 (1, J:: 6,9 Hz, 6H) , 1,34 (1, J:: 7,3 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) i5139,7, 133,2, 131,6, 124,0, 120,8, 118,0 (1, JcP =7,5 Hz), 80,7 (t, JcP = 150,9 Hz), 63,3 (t, Jcp =5,9 Hz), 63,3 (1, Jcp =3,2 Hz, 2C), 63,0 (1, Jcp :: 3,0 Hz, 2C), 39,5, 30,2, 26,4, 26,0, 25,7, 18,1, 17,7, 16,5 (1, J ep = 3,2 Hz, 4C), 16,5; 31p RMN (121 MHz, CDCIJ) i519,0.
Bisfosfonato 4c. Rendimiento, 37 %; aceite incoloro; lH RMN (300 MHz, COCI3) 15 5,48 (1, J :: 6,2 Hz, lH), 5,31 (1, J :: 6,7 Hz, 1H), 5,16-5,04 (m, 1H), 4,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,30-4,10 (m, 8H), 2,89 (td, J HP == 14,5 Hz, J == 6,4 Hz, 2H), 2,15-1,96 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,60 (s, 3H ), 1,34 (1, J = 7,0 Hz, 6H), 1,34 (1, J=6,8 Hz, 6H); 13C RMN (100 MHz, COC13)i5136,8, 136,5, 131,4, 124,4, 121,2, 117,9 (t, J cp =8,1 Hz), 80 ,8
5 (1, Jcp = 150,6 Hz), 63,4 (1, Jcp =3,2 Hz), 63,4 (1, J cp =4,5 Hz, 2C), 63,0 (t, J cp = 3,6 Hz, 2C), 40,1, 30,2, 26,7, 25,8, 25,8, 18,2, 17,7, 16,6 (1, Jcp =2,4 Hz, 2C), 16,6 (1, Jcp = 3,0 Hz, 2C), 16,5; 31p RMN (121 MHz, COCI3) 15 19,1.
Bisfosfonato 4d. Rendimiento, 29 %; aceite incoloro; 'H RMN (500 MHz, COCI3) 15 5,45 (1, J:: 6,5 Hz, 1 H), 5,31 (ti, J = 6,9 HZ, J HP = 1,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,28-4,18 (m, 8H), 2,87 (Id, J HP = 14,7 Hz, J:: 6,8 Hz, 2H ),
10 1,73 (s, 6H), 1,67 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,34 (t, J :: 7,6 Hz, 6H), 1,34 (1, J :: 7,2 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, COCI3) 15136,6, 133,3, 1~1 ,2, 118,1 (1, Jcp = 7,8 Hz), 80 ,8 (1, Jcp = 150,5 Hz), ~3,5 (1, J cp ==. r¡2 Hz), 63,3 (1, J cp = 3,2 Hz, 2C), 63,1 (t, J cp -3,7 Hz, 2C), 30,4, 26,1, 25,8, 18,2, 18,1, 16,6 (1, J cp -2,6 Hz, 4C), P RMN (201 MHz, COCI3) 15 19,0; HRMS (ES', mIz) calc. para (M+Naf C,gH3807NaP2: 463,1991; observado: 463,1989
15 Ácido fosfónico 5b. Rendimiento, 12 %; sólido de color blanco; ' H RMN (500 MHz, 020) 15 5,65 (1, J = 6,5 Hz, 1 H), 5,39 (1, J = 6,2 Hz, 1H), 5,27-5,18 (m, 2H), 4,32 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 (Id, J HP = 14JHz, J = 6,5 Hz, 2H), 2,19
2,12 (m, 4H), 2,11-2,05 (m, 4H), 1,70 (s, 6H), 1,69 (s, 6H), 1,65 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), C RMN (125 MHz, 0 20) 15 141 ,2, 137,1, 133,7, 133,5, 125,2, 124,7, 121 ,3, 119,7 (1, J cp =7,8 Hz), 79,5 (1, Jcp = 131 ,8 Hz), 62,7 (1, J cp = 6,5 Hz), 39,4, 38,9, 28,7, 26,1, 25,7, 25,0, 18,5, 17,1, 17,1, 15,9, 15,6; 3,p RMN (201 MHz, 020) 17,5, HRMS (ES-, mIz)
20 cale. para (M-Hr C2, H270 7 P2: 463,2015; observado: 463,2021
Ácido fosfónico Se. Rendimiento, 17 %; sólido de color blanco; l H RMN (500 MHz, 0 20 ) 15 5,65 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,39 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,25 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,31 (d, J :: 7,0 Hz, 2H), 2,87 (td, J HP = 13,3 Hz, J := 6,4 Hz, 2H), 2,20-2,12 (m, 2H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,69 (s, 3H), 1,65 (s, 3H); 13C RMN (125 MHz, 020)
25 15 138,7, 137,1, 133,6, 124,7, 121 ,1, 119,7 (1, Jcp = 7,8 Hz), 79,5 (1, J cp = 131 ,7 Hz), 62,7 (1, Jcp = 6,0 Hz), 39,3, 28,9, 26,0, 25,0, 24,9, 17,5, 17,1, 15,5; 3'p RMN (201 MHz, 020) 15 17,5, HRMS (ES', mIz) cale. para (M-Hr C,6H290 7P2: 395,1389; observado: 395,1400.
Sal bisfosfonato 5d. Rendimiento, 87 %; sólido de color blanco; l H RMN (500 MHz, 0 20) 15 5,70 (s, 1 H), 5,39 (t, J =
30 5,9 HZ, 1 H)'.1po (d, J :: 6,7 Hz, 2H), 2,82 (td, J HP = 12,4 Hz, J =5,7 Hz, 2H2, 1,75 (s, 3H) 1,74 (s, ':H), 1,69 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), C RMN (125 MHz, 0 20) 15137,9, 132,7, 121,7, 121 ,5 (t, J cp -7,7 Hz), 80,4 (1, Jcp -127,1 Hz), 62,4 (1, Jct> =5,5 Hz), 30,3, 25,3, 25,1, 17,5, 17,4; 3'p RMN (201 MHz, 0 20) 1517,7;
Ácido fosfónico 6a. Rendimiento, 73 %; sól ido de color blanco; l H RMN (300 MHz, 020) 15 5,38 (t, J = 6,7 Hz, 1 H),
35 4,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (1, J HP = 16,2 HZ~,1H), 1,74 (s, 3H), 1,68 (s, 3H); 13C RMN (1~0 MHz, 0 20) 15 140,2: 119,9, 74,1 (t, J cp = 140,6 Hz), 69,8, 25,1,17,5; P RMN (121 MHz, 020) 15 13,9, HRMS (ES, mIz) cale. para (M-H) C6H2130 7P2: 259,0137; observado: 259,0145
Ácido fosfónico 6b. Rendimiento, 17 %; sólido de color blanco; 'H RMN (300 MHz, 020) 15 5,49 (t, J = 6,6 Hz, 1 H),
40 5,29-5,21 (m, lH), 4,32 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (1, J HP =15,2 Hz, lH), 2,25-2,08 (m, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,66 (s, 3HJi 13C RMN (75 MHz, 020) iS 142,1, 133,8, 124,3, 120,8, 75,7 (1, Jcp =130,3 Hz), 69,8, 39,0, 25,8, 24,9, 17,0, 15,8, P RMN (121 MHz, 0 20) 15 14,1,
Éter 7. Rendimiento, 23 %; aceile incoloro; lH RMN (500 MHz, COCJ3) 15 5,10-5,05 (m, lH), 4,20-4,12 (m, 4H), 3,75
45 (dd, J HP :: 8,7 Hz, J:: 1,9 Hz, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H ), 1,66 (s, 3H) 1,59 (s, 3H ), 1,43-1,28 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,23-1,12 (m, 1 H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) i5 130,1, 124,0, 71 ,2 (d, J cp = 11,5 Hz), 64,3 Jd, J cp = 165,6 Hz), 61,4 (d, J cp = 5,7 Hz, 2C), 36,4, 35,7, 28,6, 24,9, 24,7, 18,7, 16,8, 15,7 (d, J cp = 5,4 Hz, 2C); 'P RMN (201 MHz, COCI3) 15 21 ,0; HRMS (ES, mIz) cale. para (M+H( C,sHn 0 4P2: 307,2038; observado: 307,2044.
50 Bisfosfonato monoalquilado 8. Rendimienlo, 53 %; aceile incoloro; 'H RMN (400 MHz, COCI3) 15 5,12-5,05 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 8H), 3,91 (t, J = 17,6 Hz, ~H), 3,85-3,75 (m, 2H), 2,06-1,88 (m, 2H), 1,7_3-1,49 (m, 2H)b1,67 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,47-1,25 (m, 2H), 1,36 (1, J -7,0 Hz, 12H), 1,23-1,12 (m,1H), 0,91 (d, J -6,7 Hz, 3H). C RMN (100 MHz, COCI3) 15130,5,124,3,73,2 (t, Jcp :: 157,0 Hz), 73,0 (t, J cp =4,6 Hz), 62,9 (t, J cp = 3,1 Hz), 62,8 (t, Jcp =
55 3,3 Hz), 62,7 (1, J cp = 3,5 Hz), 62,7 (1, J cp = 3,2 Hz), 36,7, 36,4, 28,8, 25,2, 25,0, 19,0, 17,2, 16,1 (1, J cp = 3,6 Hz, 2C), 16,0 (t, Jep = 3,1 Hz, 2C); 3'p RMN (121 MHz, COCb) 15 15,8; HRMS (ES', miz) cale. para (M+Hf C19H41DIP2: 443,2328; observado: 443,2325
Éter dialquilado 9. Rendimiento, 45 %; aceite incoloro; 'H RMN (400 MHz, COCI3) 15 5,46 (1, J = 6,3 Hz, 1H), 5,15
5,05 (m, 2H), 4,29-4,16 (m, 8H), 3,87-3,78 (m, 2H), 2,79 (td, JHP = 14,8 Hz, J = 6,6 Hz, 2H), 2,14-1,90 (m, 6H), 1,761,52 (m, 4H), 1,68 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,40-1,30 (m, 15H), 1,22-1,12 (m, 1 H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H ); 13C RMN (100 MHz, CoCI3) i5136,8, 131,3, 131,1, 124,9, 124,4, 117,8 (t, Jcp = 7,9 Hz), 81 ,0 (t, Jcp = 150,4 Hz), 84,7 (t, J cp =5,5 Hz), 63,3 (t, Jcp = 2,9 Hz), 63,3 (t, Jcp = 3,6 Hz), 62,9 (t, Jcp = 3,2 Hz), 62,9 (t, Jcp = 4,3
5 Hz), 40,0, 37,4 F C), 29,9, 29,4, 26,7, 25,7 (2C), 25,5, 19,6, 17,7, 17,6, 16,6 (t, Jcp = 3,3 Hz, 2C), 16,5 (1, Jcp = 3,3 Hz, 2C), 16,4, 'P RMN (121 MHz, COCi3) i5 19,2, HRMS (ES+, miz) cale. para (M+Hf C2QHS707P2. 579,3580, observado: 579,3573
Sal bisfosfonato 10. Rendimiento, 17 %; sólido de color blanco; 1H RMN (500 MHz, 020 ) i5 5,73 (t, J = 5,5 Hz, 1 H),
10 5,28-5,22 (m, 2H), 3,85-3,73 (m, 2H ), 2,87-2,75 (m, 2H ), 2,20-1,95 (m, 6H), 1,71 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,65 (s, 3H ), 1,64 (s, 3H), 1,61-1,45 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 2H), 1,22-1,12 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,4 H, 3H); 13C RMN (125 MHz, 020) i5 136,0, 133,5, 133,1, 1255, 124,9, 121,6, 80,0 (t, Jcp = 126,5 Hz), 64,9, 39,5, 37,3, 36,9, 29,4,
26,2, 25,0 (3C), 24,9,19,2,17,1,17,0,15,5; 1p RMN (201 MHz, 020) i517,7;
15 Bisfosfonato 11. El compuesto J (521 mg, 1,18 mmol) se añadió a una solución de NaH (66 mg, 1,65 mmol) en
o MF anhidra (20 mi) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos. Después se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (0,30 mi, 2,00 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió cloruro de amonio saturado (NH,CI) para interrumpir la reacción al día siguiente. Después, el residuo resultante se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica restante se secó (MgSO,) y se 20 concentró al vacío, y el residuo se pu rificó por cromatografía en columna automatizada (EtOH al 0-5 % en Hexano)
para proporcionar el compuesto 11 en forma de un aceite incoloro (329 mg, 51 %): 1H RMN (300 MHz, CoCI3) i5 7,38-7,33 (m, 2H), 6,63 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,38 (1, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,1 3 (1, J = 6,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 12,5 Hz, 2H ), 2,14-2,04 (m, 4H), 1,71 (sI;¡ 3H), 1,69 (s, 3H), 1,64 (s, 3H ), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 6H); 31p RMN (121 MHz, CoCI3) i5 18,4; 1 F RMN (282 MHz, CDCI3) i5 -117 (m)
25 Ácido bisfosfónico 12. La base, 2, 4, 6-colidina (0,80 mi, 5,74 mmol) se añadió a la solución enfriada con hielo de bisfosfonalo 11 (315 mg, 0,57 mmol) en CH2CI2 (10 mi) seguido de la adición de exceso de TMSBr (0,80 mi, 5,74 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se dejó agitar durante una noche Una vez completa la reacción al día siguiente, el disolvente se retiró al vacío. El residuo resultante se lavó
30 adicionalmente con tolueno y se concentró repetidamente para retirar cualquier TMSBr restante. Después, se trató con una solución de Na OH (2,30 mi de NaOH 1 M Y 3 mi de H20 ) durante 30 minutos, y después el agua se retiró al vacío para obtener la sal en bruto. Este material se precipitó con acetona seca para obtener el producto deseado 12, en forma de un sólido de color blanco (193 mg, 64 %):'H RMN (300 MHz, 020) i57,40-7,35 (m, 2H), 6,94 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 12,7 Hz, 2H ), 2,11-2,00
35 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,58 (s, 3H ); 3'p RMN (121 MHz, 020) i516,4; 19F RMN (282 MHz, 020)i5-118.
Bisfosfonato 13. El compuesto 3 (1 008 mg, 2,29 mmol) se añadió a una solución de NaH (130 mg, 3,20 mmol) en
oMF anhidra (30 mi) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos. Después, se añadió bromuro de 3-bromobencilo (975 mg, 3,89 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una
40 noche. Se añadió cloruro de amonio saturado (NH,CI) para interrumpir la reacción al día siguiente. Después, el residuo resultante se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica restante se secó (MgSO,) y se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna automatizada (EtOH al 0-5 % en Hexano) para proporcionar el compuesto 13 en forma de un aceite incoloro (453 mg, 33 %).
45 Ácido bisfosfónico 14_ La base, 2, 4, 6-colidina (1,00 mi, 7,38 mmol), se añadió en la solución enfriada con hielo de bisfosfonato 13 (450 mg, 0,74 mmol) en CH2CI2 (15 mi) seguida de la adición de exceso de TMSBr (1,00 mi, 7,38 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se dejó agitar durante una noche. Una vez completa la reacción al dia siguiente, la solución se retiró al vacío. El residuo resultante se lavó adicionalmente con tolueno y se concentró repetidamente para retirar cualquier TMSBr restante. Después, se trató
50 con una solución de Na OH (2,95 mi de NaOH 1 M Y 3 mi de H20 ) durante 30 minutos, y después el agua se retiró al vacío para obtener la sal en bruto. Este material se precipitó con acetona seca para obtener el producto deseado 14, en forma de un sólido de COIOf blanco (306 mg, 71 %): 1H RMN (300 MHz, 020) i5 7,64 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34 (d , J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,17 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,65 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,59 (s, 3H); 31p RMN (121 MHz,
55 0 20 ) i516,1.
Los siguientes compuestos pueden sintelizarse usando métodos análogos a los descritos en el presente documento y conocidos en la técnica, usando los materiales de partida y reactivos apropiados. Los compuestos se muestran como sales sódicas; la base libre [-P03H21 y el éster etilico [-P03(Et121 de cada compuesto también pueden
elaborarse mediante métodos conocidos en la técnica y se desvelan por la presente y se incluyen como compuestos de la invencioo.
(NaOl2(O)P O~
(Nao),(o)p~o~ (Nao)~o)p~~ 1 "'1
(NaO),(O)P ~ 1 1 1 '"
1 '" ~
~
CF3, CF3
(NaOh(O)P O~
(Nao),(o)P~O~(Nao),(o)p~~ 1 "'1
(NaOh(O)P ..-.. I I 1 ""<::::
1 '" ~ Ó Br , Br
(NaOh(O)P O~
(NaOh(O)p~o~(NaOh(O)p~~ 1 "'1
(NaO),(O)P ~ 1 1 1 '"
1 '" ~
-
fi F , F
(NaO),(O)P
(NaO)z(O)P
(NaO),(O)P
(NaO)z(Q)P
(NaOl2(O)P O~(NaOh(Q)P
O~
(NaOl2(O)P~Y ""<::::1 (NaO)2(O)P
VyN
;y
(Naoh(O)P~
(Nao),(O)p~O~
(NaOh(O)P """ I I (NaO),(O)P O~'"
1'"
~
HN "'N 1'"
~
'=1
(NaOl2(O)p~
INaO),IO)P O~ o~
INao),(o)p~
INaO),IO)P ~, ,
~ ~
, N , '"
:::,... -)) CF
HN-ff
INaO¡'¡O)p>tQ
0~
(NaOh(O)P ....... ~ I
~ INaO¡'IO~
O)p~
(NaO)z(O)p ...... ~ I
' ",
'"
CF, '",
F
INaO)'IO)P~
O~
(NaOl2(O)P -"'-~ I
(NaOb(O) O~
p~
'" INaO¡'IO¡p ~, ,' F ", ,'"
5 '" B,
INa012(O)P
INaO)'IO)P>tQ
0~
(NaOl2(O)p
INa% IO)P _, ,
~
' ",
B,
(NaOh:IO)P
(NaOh{O)p
(NaO)~O)p~
O~
INaO),(O)P ~, ,
'"
'", N
;.J
INao¡,¡Op~
)O~
(NaOh(O)P ~ ~ I (NaO)~O)p~
(NaO)z(O)P ..-.. ~ I
' ", O~
~
'", N
O 'N
'=1
H;.J
(NaOh(O)P O~
(Nao)~o)p~~ i I I '" (Nao),(o)P~O~
h (NaO)2(O)P -"'-~ I
", .
HN"N 14 'Id , el
y
(NaO)'(O)P~O~
(NaO),(O)p ~, '"I
I '" .
¿
el
Ejemplo 2.
10 Las siguientes ilustran formas de dosificación farmacéutica representativas, que contienen un compuesto de la fórmula lo la fórmula 11 ("Compuesto X"), para el uso terapéutico ylo profiláctico en seres humanos
(i) Tabla 1 mg/comprimido Compuesto X -100,0 Lactosa 77,5 Povidona 15,0
Crocarmelosa sódica 12,0 Celulosa microcristalina 92,5 Estearalo de magnesio .:l.Q
300,0
(ii)Tabla2 mg/comprimido
Compuesto X - 20,0
Celulosa microcristalina 410,0
Almidón 50,0
Glicolalo sódico de almidón 15,0
Estearato de magnesio >.Q
500,0
(iii) Cápsula mgfcápsula
Compuesto X = 10,0 Dióxido de silicio coloidal 1,5 Lactosa 465,5 Almidón pregelalinizado 120,0
Estearalo de magnesio .:l.Q 600,0
(iv) Inyección 1 (1 mgfml) mgfml Compuesto X (forma de ácido libre) 1,0 Fosfato sódico dibásico 12,0 Fosfato sódico monobásico 0,7 Solución de hidróxido sódico en cloruro sódico 1,0 N 4,5 (ajuste de pH a 7,0-7,5) c.s. Agua para inyección c.s. para 1 mi
(v) Inyección 2 (10 mgfml) mgfml
Compuesto X -(forma de ácido libre) 10,0 Fosfato sódico monobásico 0,3 Fosfato sódico dibásico 1,1 Polietilenglicol 400 200,0
Solución de hidróxido sódico 1 N (ajuste de pH a 7,0-7,5) Agua para inyección c.s. para 1 mi
"
(vi) Aerosol mgfbote Compuesto X -20,0 Ácido oleico 10,0 Tricloromonofluorometano 5.000,0
Diclorodifluorometano 10.000,0 Diclorotetrafluoroetano 5.000,0
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales ya conocidos en la técnica farmacéutica

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de la fórmula lo la fórmu la 11 "
    o
    11 R, P
    R3+
    R~RIO
    R,-O y
    Rs-P-R, 11
    O
    5 11
    donde"
    X es alquilo (C l-Cs); 10 Ves alquilo (C l-Cs);
    Rl es una cadena alquilo (C I-C 20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C I-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro,
    15 carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NR rnR", o S(Oh NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C l -CS), alcoxi (C l-es), alcanoilo (C l-Cs), alcanoiloxi (C l-Cs), alcoxicarbonilo (C l-C a), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb o S (O)2 NRcRd; R2 es H o una cadena alquilo (C I-C 20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C I-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano,
    20 nilro, carboxi, lrifluorometilo, Irifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S(Oh NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C l-C a), alcoxi (C l -Cs), alcanoilo (C l -CS), alcanoiloxi (Cl -Cs), alcoxicarbon ilo (C 1 -Cs), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb o S(Oh NRcRd; cada R3, R4, Rs, Y Rs es independientemente OH o alcoxi (C l -Cs);
    25 R7 es una cadena alquilo (C I-C 20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRrnRn o S(O)2 NRpRq , y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C l-C a), alcoxi (C l -Ca), alcanoilo (C l -Ca), alcanoiloxi (C l-Ce), alcoxicarbonilo (C l-Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, Iriftuorometilo, Irifluorometoxi, NRaRb, arilo,
    30 heteroarilo o S (O)2 NRcR d;
    Re es una cadena alquilo (C I-C 20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CI-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi , trifluorometilo, trifluorometoxi, aril0, heteroarilo, NRmRn o S(Oh NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo
    35 esta opcionalmente sustituido con uno o mas alquilo (C l -C e), alcoxi (C l-C e), alcanoilo (C l-Ce), alcanoiloxi (C l-Ca), alcoxicarbonilo (C l-Ce), halo, ciallO, nilro, carboxi, trifluorometil0, trifluorometoxi, NRaRb , arilo, heteroaril0, o S (O)2 NRc Rd;
    Rg es una cadena alquilo (C I-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o mas ani llos de arilo o
    40 heteroarilo en la cadena donde alquilo (C I-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi , lrifluorometilo, trifluorometoxi, aril0, heteroarilo, NRmRn, o S(O)2 NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C l -Ca), alcoxi (C l-C a), alcanoilo (C l-Ce), alcanoiloxi (C l-Ca), alcoxicarbon ilo (C l-Ca), halo, ciano, nitro, carboxi, lrifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(Oh NRcRd; R l0 es H o una cadena alquilo (C l-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o mas anillos de
    45 arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (Cl -C2Q ) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRmRn, o S (O)2 NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C l-Ca), alcoxi (C l -Ce), alcanoilo (C l -Ce), alcanoiloxi (C l-CS), alcoxicarbon ilo (C 1-Cs), halo, ciano, nilro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o
    S(Oh NRcR<;I; cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo (C 1-C 6), o ari lo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos, fonnan un ani llo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolillO;
    5 cada Re YRd es independientemente H, alquilo (C,-C6), o arilo; o Re YR(I junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;
    cada Rm y Rn es independientemente H, alquilo (C,-C6), o arilo; o Rm y Rn junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un ani llo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomortolillO;
    10 cada Rp YRq es independientemente H, alquilo (C,-C e), o arilo; o Rp y Rq junto con el nitrógeno al que están unidos, fonnan un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolillO; y
    donde cualquier arilo de Ra, Rb, Re, R<;I, Rm, Rn, Rp O Rq está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl
    15 Cs), alcoxi (C,-Cs), alcanoílo (C,-Cs), alcanoiloxi (C,-Cs), alcoxicarbonilo (C,-Cs), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR$R1, o S(OhNR$R1 donde cada R$ y Rl es independientemente H o alquilo (ClCs);
    o una sal del mismo.
    20 2. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de la fórmula 1, o una sal del mismo, donde X es -(CH 2)m-o -(CH 2)mCH(CH3)-y m es un número entero de 1 a 2, ylo R2 es H o metilo, ylo cada uno de R3, R4, Rs Y Re es OH, (NaOhO, alcoxi o etoxi.
    3 El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de la fónnula I o una sal del mismo, donde 25 R, es una cadena alquilo (C5-C20) insaturada, preferiblemente donde R, es una cadena alquilo (C5-C I5) insaturada, más preferiblemente R, es
    30 R, es una cadena alquilo (Cl-C20) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo en la cadena, preferiblemente R 1 es
    '"
    ,'\~CI.\.~CF3 '" "'~)N
    ' '"
    h '" I H
    h I ó ó
    '"
    .\.~).\.~ .\.~ .\.~
    I h ó lA h OCF
    , Br, F, 3,
    ;".~
    Br
    R1 es una cadena alquilo (C S-C20 ) insaturada que comprende un anillo de heteroarilo en la cadena, preferiblemente un indolilo, más preferiblemente Rl es
  2. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-3, donde R7 es una cadena alquilo (C l-C20) saturada o insaturada, preferiblemente R7 es
    o R7 es una cadena alquilo (C l-C 20) saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena, preferiblemente R7 es
    ~~
    -
    l;lOCF
    J,
  3. 5. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de la fórmula U o una sal del mismo, donde y es -(CH 2k o -(CH 2)nCH(CH 3)-y n es un número entero de 1 a 2, y/o RIO es H o metilo, y/o cada uno de R3, R4, Rs y Re es OH, (NaO)20, alcoxi o etoxi.
    10 6 El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de la fórmula JI o una sal del mismo, donde Re es una cadena alquilo (C 1-C 20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más ani llos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (Cl-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, t rifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRrnRn, o S(OhNRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo
    15 está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (Cl-Ca), alcoxi (CI-Ca), alcanoílo (Cl-Ce), alcanoiloxi (CI-Ca), alcoxicarbon ilo (CI-Ca), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(O)2NRcRd, o donde Re es una cadena alquilo (C2-C20) insaturada que está opcionalmente sustituida con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, triftuorometilo, t rifluorometoxi, arilo, heteroarilo, NRrnRn, o S(O)2NRpRq, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (CI-Ca), alcoxi (Cl-Ca), alcanoilo (CI-Ca), alcanoiloxi (Cl-Ca),
    20 alcoxicarbonilo (C 1-Ca), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NRaRb, o S(Oh NRcRd
  4. 7. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de la fórmula JI o una sal del mismo, donde Ra es
    ~~8r
    V
    '"
    ~~CI~~CF3 A "-,,,~~NH
    '"
    lA lA '" A I Ó
    ,
    ~~)~~ ~~~~
    lA
    I .fi OCF
    , .4 Br, F , 3 5
    o
    10 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, que es un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo, y 5-7, donde Rg es una cadena alqu ilo (C s-C 20l saturada o insaturada que comprende uno o más anillos de arilo en la cadena, preferiblemente Rg es
    o Rg es una cadena alquilo (CS-C20) insalurada que comprende un anillo de heleroarilo en la cadena, preferiblemente un indolilo, más preferiblemente Rg es
    o Rg es una cadena alquilo (CS-C20) insaturada, preferiblemente Rg es·
    15 9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en (HOh(O)P IHO)'IO)P
    (HOMO)P O~IHO)'IO)? O~
    (HQh(Q)P (HOh(Q)P
    (HOh(O)P:l0~
    (HOb(O)P I I I
    IHO¡'¡O)P1:Q0~
    (HOh(O)P ~ I I
    1'"
    4'
    eF, 44
    (HO)z(O)P o
    (HOMOIP~(HOI (OIP~~
    (HOh(O)P ~ ~ 2 ~
    1 '" 1-<'
    -
    <'
    Sr • Br
    (HOhlOIP~~
    (HOh(O)P ~ ~
    (HO)2(OIP~
    (HOM O)P ~ ~ '"
    lb
    1'"
    -
    <' F F
    (HO):z(O)P
    (HOMO)P
    (HOMO)P
    O~
    (HOh(O)P
    '"
    Ñ
    '"
    A
    (HO)z(O)P O
    (HOh(OIP O
    (HO)'(OIP~ ''''O''~
    '" B,
    1-<' N
    lb
    ;-1
    (HO)iO)P~
    (HOhlO)P O
    ,_,o.~
    e~o.~~
    1""
    b
    1'"
    HN "N
    -
    <'
    bl
    (HO)~O)P~
    (HOMO)P
    O
    (HO)z{O)P O
    (HOI2(OIP~
    1'"
    ~~
    h CF3
    HN J
    IHO¡'IOJP~
    O~
    {HOncO)P __ ~ I
    1","
    F
    IHO)'(O)P1:Q0~
    IHO)~O)P ~; 1
    (HO)"O)P~O~
    (HOMO)P -.. ~ I
    1", "
    1"
    F
    '" Br
    (HO)2(Q)P
    IHO)'IOJP~O~ 0::Yl
    (HOMO)P
    (HOh(OlP ___ i 1
    lA"
    Br
    IHO),(Oj?
    (HO)2(OjP
    IHOJ'IOj?~O~
    IHO),IO)P ~; 1
    1"," N
    ;.J
    (HO), (O)P (HO),(Oj?
    o 'N bJ
    (HO¡'IO)P~O~
    (HO),(O)P ~; 1
    1"," IHO)"OJP~O~
    (HOMO)P /'o,. ~ I
    HN -":N 1"
    bJ
    '" el
    E1 3737116
    (HOMO)P O
    (HO)2(0)P~~(N¡)O);¿(O)P O...............
    y (HO),{O)P1::~' y
    el
    Á
    (HOMO)PyO~(HOh(O)P o
    (HOI,(O)P 1
    (HO)'(O)P1::Q:0~
    (HOh(Q)P ......... ~J ~J
    1 '" 5 A eF,
    (HOI2<O)P o
    (HO)2(0)P~
    (HO)z{O)P o
    (HOI'(OiP1::Q~
    1'"
    A F
    (HO),(O)P
    {HOMO) P
    1, (HO),(O)P>-' 1
    (HO)'(O)P~
    O~
    (HOh(OlP ........ ~J ~I
    1'"
    A
    eF,
    (HO)2(O)P~~
    (HO),(OlP Q"'1 "'1
    , B,
    (H0h(0)P o
    (HO¡'(OIP1:Q~
    1'"
    A
    F
    (HOh{O)P (HOh(O)P
    1'"
    A
    (HOI'(O)P\;O~
    (HOh{O)P ~ ~J
    1 1" '"
    A .
    (HO)~(O)P~
    (HO)'(O)P\?O~
    {HOh(Q)P ~ I I (HO),(O)P O~I
    '"
    1""
    HN "N '" '"
    bJ
    (HO)'(O)P1)50~
    (HO),(O)P _, 1
    I '"
    h CF3
    (HO)'(O)PVO~
    (HOhíQ)P ~ ~ I
    (HO)'(O)P1)50~
    {HOl2(O)P ~ ~ I
    '"
    1""
    1","
    CF,
    F
    (HO)'(O)P~O~
    (HOMO)P ;.. ~ I (HOh(O)P1)50~
    (HOMQ)P -"-~ I
    1"
    1"
    ""
    4 BeF
    (HOMO}P(HO)'(O)P~O~ (HOMO)P o~
    (HOl2(O)P ~ ~ I
    "
    1""
    Be
    (HOh(Q)P
    (HO),(O)P
    (HO)~O)P~O~
    (HOl2(Q)P .... ~ I
    1 '" 4 N
    :;-1
    (HO)'(OIP~O~
    (HO)2(O)P ..... ~ J
    I '"
    h
    O 'N
    '=1
    (HO)'(OIP~O~
    (HO}z(O)P ........ l ~I
    I '"
    h (HO)2(O)P~O~ (HOh(Q)P ..... ~ J
    I '"
    HN "N h CI
    '=1
    5 Y
    (HO)'(O)P~O~
    (HOh(Q)P -" l ~I
    I '"
    Ó
    CI
    o una sal del mismo.
    10 10 El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, donde·
    15 m es un número entero de 1 a 2;
    R1 es una cadena alquilo (C 1-C m) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C 1-Cm) está opcionalmente sustituido con de uno a tres halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(0)2NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente
    20 sustituido con uno o más alquilo (C 1-CS), alcoxi (C I-Ce). alcanoilo (C I-C e), alcanoiloxi (C 1-CS), alcoxicarbonilo (C1 Ce), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(Oh NH2;
    R2 es H o metilo;
    25 cada R3, R4, Rs, Y Rs es independientemente OH, o alcoxi (C 1-CS);
    R7 es una cadena alquilo (C 1-Cm) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (CS-C 20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, o S(012NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente
    30 sustituido con uno o más alquilo (C 1-CS), alcoxi (C I-Ce). alcanoilo (C I-C e), alcanoiloxi (C 1-CS), alcoxicarbonilo (C 1CG), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometil0, trifluorometoxi, NH2, o S(Oh NHz;
    o una sal del mismo.
    35 11 El compuesto de la reivindicación 10, donde R1 es una cadena alquilo (Cs-Cm) saturada o insaturada, preferiblemente una cadena alquilo (CS-C IS) saturada o insaturada, más preferiblemente una cadena alquilo (CsC IO) saturada o insalurada.
    12 El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de la fórmula 11 o una sal del mismo, donde·
    5 n es un número entero de 1 a 2;
    cada R3, R4, Rs, Y R6 es independientemente OH , o alcoxi (C ,-C(I);
    Rs es una cadena alquilo (C ,-C20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más ani llos de arilo o
    10 heteroarilo en la cadena donde alquilo (C S-C20) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi , trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(0 )2NH2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C,-Cs ), alcoxi (C , -C6), alcanoilo (C,-C s), alcanoiloxi (C , -Cs ), alcoxicarbonilo (ClC 6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH 2;
    15 Rg es H o una cadena alquilo (C,-C 20) saturada o insaturada que comprende opcionalmente uno o más anillos de arilo o heteroarilo en la cadena donde alquilo (C,-C 2(I) está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(0)2NH 2, y donde cualquier arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido coo uno o más alquilo (C , -C6), alcoxi (C ,-C e), alcanoilo (C, -Ce), alcanoiloxi (C ,-C e), alcoxicarbonilo (C , -C 6), halo, ciano, nitro, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH 2, o S(Oh NH 2;
    20 R ,o es H o metilo;
    o una sal del mismo.
    25 13 El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, donde cualquier arilo es fenilo y cualquier heteroarilo comprende 5-6 átomos en el anillo de los cuales, entre 1 y 4 son heteroátomos elegidos entre N, O Y S, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (C ,-C6), alcoxi (C , C 6), halo, trifluorometilo o trifluorometoxi
    30 14 Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo farmacéutica mente aceptable.
    15 Un método in vitro para la inhibición de la geranilgeranil pirofosfato sintasa que comprende poner en contacto la geranilgeranil pirofosfato sintasa in vitro con una cantidad inhibitoria eficaz de un compuesto como se 35 describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13
  5. 16. Un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso en el tratamiento médico preferiblemente de cáncer o para diagnóstico
    40 17. Un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso en la modulación de la función testicular, y/o la fertilidad, y/o función osteoclástica.
  6. 18. Un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso en el
    tratamiento profiláctico o terapéutico de resistencia a la insulina, obesidad, ganancia de peso, de una infección 45 parasitaria, y/o de arritmia cardiaca.
ES13737116.7T 2012-07-05 2013-07-03 Bisfosfonatos terapéuticos Active ES2617448T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261668299P 2012-07-05 2012-07-05
US201261668299P 2012-07-05
PCT/US2013/049341 WO2014008407A1 (en) 2012-07-05 2013-07-03 Therapeutic bisphosphonates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2617448T3 true ES2617448T3 (es) 2017-06-19

Family

ID=48790678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13737116.7T Active ES2617448T3 (es) 2012-07-05 2013-07-03 Bisfosfonatos terapéuticos

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9745331B2 (es)
EP (1) EP2870168B1 (es)
JP (1) JP6226974B2 (es)
CN (1) CN104822695B (es)
AU (1) AU2013286683B2 (es)
CA (1) CA2878413A1 (es)
ES (1) ES2617448T3 (es)
HK (1) HK1210474A1 (es)
WO (1) WO2014008407A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9416149B2 (en) 2013-04-25 2016-08-16 University Of Iowa Research Foundation Methods to modulate Rac1 import and to treat pulmonary fibrosis
CN110573518A (zh) 2017-01-26 2019-12-13 尤拉·S·赞特里佐斯 被取代的双环嘧啶基化合物及其组合物和用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2489711A1 (fr) 1980-04-21 1982-03-12 Minemet Rech Sa Compositions echangeuses de cations metalliques
JPS57106688A (en) 1980-12-20 1982-07-02 Lion Corp 1-methacryloxyethane-1,1-diphosphonic acid
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
GB8419489D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5739313A (en) 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
IT1276162B1 (it) * 1995-11-23 1997-10-27 Baldacci Lab Spa Geranilgeranil-derivati,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US6727234B2 (en) 2001-04-03 2004-04-27 University Of Iowa Research Foundation Isoprenoid analog compounds and methods of making and use thereof
EP1793832B1 (en) 2004-08-25 2014-07-23 University of Iowa Research Geranylgeranyl pyrophosphate synthase inhibitors
EP1802641B8 (en) 2004-10-08 2012-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
US8363849B2 (en) 2006-08-31 2013-01-29 Omniphase Research Laboratories, Inc. Automated interferometric noise measurement
US20080200679A1 (en) * 2007-01-22 2008-08-21 University Of Southern California Alpha-HYDROXY, alpha-SUBSTITUTED METHYLENEBISPHOSPHONATES AND PHOSPHONOACETATES
EP2203460A4 (en) * 2007-04-12 2012-03-14 Univ Illinois BIPHOSPHONATE COMPOUNDS AND METHODS WITH INCREASED POTENTIAL FOR MULTIPLE OBJECTIVES, INCLUDING FPPS, GGPPS AND DPPS

Also Published As

Publication number Publication date
CN104822695B (zh) 2018-01-09
US9745331B2 (en) 2017-08-29
US20150322099A1 (en) 2015-11-12
EP2870168B1 (en) 2016-11-23
EP2870168A1 (en) 2015-05-13
AU2013286683A1 (en) 2015-01-29
CN104822695A (zh) 2015-08-05
CA2878413A1 (en) 2014-01-09
AU2013286683B2 (en) 2017-07-13
WO2014008407A1 (en) 2014-01-09
HK1210474A1 (en) 2016-04-22
JP6226974B2 (ja) 2017-11-08
JP2015523368A (ja) 2015-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Neves et al. Synthesis, characterization and biodistribution of bisphosphonates Sm-153 complexes: correlation with molecular modeling interaction studies
US8012949B2 (en) Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS
Zhang et al. Lipophilic bisphosphonates as dual farnesyl/geranylgeranyl diphosphate synthase inhibitors: an X-ray and NMR investigation
Barbosa et al. Bisphosphonates, old friends of bones and new trends in clinics
ES2436305T3 (es) Bisfosfonatos de imidazo[1,2-a]piridinilo
EP3348269B1 (en) Mevalonate pathway inhibitor as highly-effective vaccine adjuvant
AU2008240266A1 (en) Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS
ES2517840T3 (es) Inhibidores de la geranilgeranil pirofosfato sintasa
US4399817A (en) Boron containing polyphosphonates for the treatment of calcific tumors
ES2617448T3 (es) Bisfosfonatos terapéuticos
HUT64546A (en) Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
ES2478289T3 (es) Bisfosfonatos de 5-azaindol
Sankala et al. Synthesis of novel bisphosphonate polyamine conjugates and their affinity to hydroxyapatite
Stadlbauer et al. Bioconjugates of carbaboranyl phosphonates
ES2309555T3 (es) Compuestos aromaticos como inhibidores de las aldolasas.
US8772268B2 (en) Bisphosphonamidate prodrugs and uses thereof
ES2336312T3 (es) Procedimiento de preparacion de derivados de bisfosfonatos.
Puljula Regulation of bisphosphonate bone binding
Kondrasenko Synthesis of partial bisphosphonate esters with single side chain
WO2006099313A2 (en) Phosphate conjugates of prenylation inhibitors