CN104822695B - 治疗性双膦酸盐 - Google Patents

治疗性双膦酸盐 Download PDF

Info

Publication number
CN104822695B
CN104822695B CN201380046344.XA CN201380046344A CN104822695B CN 104822695 B CN104822695 B CN 104822695B CN 201380046344 A CN201380046344 A CN 201380046344A CN 104822695 B CN104822695 B CN 104822695B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
heteroaryl
aryl
unsaturation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201380046344.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104822695A (zh
Inventor
戴维·威默
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Iowa Research Foundation UIRF
Original Assignee
University of Iowa Research Foundation UIRF
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Iowa Research Foundation UIRF filed Critical University of Iowa Research Foundation UIRF
Publication of CN104822695A publication Critical patent/CN104822695A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104822695B publication Critical patent/CN104822695B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3843—Polyphosphonic acids containing no further substituents than -PO3H2 groups
    • C07F9/3847—Acyclic unsaturated derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3856—Polyphosphonic acids containing halogen or nitro(so) substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供式I和式II及其盐的新型焦磷酸合酶抑制剂；本发明还提供包含此抑制剂的组合物及其使用方法。

Description

治疗性双膦酸盐
发明优先权
本申请要求于2012年07月05日提交的美国临时申请第61/668,299号的优先权的权益。此临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。
背景
法呢基焦磷酸(FPP)和香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)为类异戊二烯生物合成途径的分支点中间体。这些类异戊二烯通过分别被酶FPP合酶和GGPP合酶催化的五碳单元的一系列连续缩合合成。FPP位于甾醇和长链非甾醇合成的分支点上。GGPP为泛醌合成的前体，且在植物中用作类胡萝卜素、二萜和叶绿素的前体。FPP和GGPP还可用作在被酶法呢基蛋白转移酶(FPTase)和香叶基香叶基蛋白转移酶(GGPTase)I和II催化的蛋白质异戊二烯化中的异戊二烯供体。蛋白质异戊二烯化(特别是小GTPase)用来确保合适的细胞内定位和功能。
尽管FPP合酶的表达被示为通过甾醇有效性进行调节，但GGPP合酶显示出以甾醇独立的方式被调节。编码人GGPP合酶的基因已被克隆且GGPP合酶mRNA被泛表达，其在睾丸中发现具有最高水平。在大鼠甲状腺细胞中，GGPP合酶表达被上调，其与细胞增殖一致，随后用促甲状腺激素和胰岛素刺激细胞。另外，GGPP合酶首先在小鼠中被克隆，这是由于其在ob/ob小鼠(肥胖和胰岛素抗性的模型)中被识别为上调基因中的一种。因此，GGPP水平的改变显示在生理学和病理生理学过程中的重要性，且用以实验地操纵细胞内GGPP水平的方法将提供对这些过程的进一步理解。
含氮的双膦酸盐(包括阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐和唑来膦酸盐)显示出抑制FPP合酶。此类药物被用来抑制许多疾病(包括骨质疏松、肿瘤相关的骨疾病和帕哲病(Paget'sdisease))的骨吸收。氨基双膦酸盐通过消耗FPP和GGPP细胞而阻止法呢基化和香叶基香叶基化小GTPase。它显示出GGPP的消耗及随后消弱蛋白质香叶基香叶基化是负责氨基双膦酸盐的效果的重要的机制。具体地，已经被提出过，香叶基香叶基化蛋白质(例如破骨细胞中的cdc42、Rac和Rho)的活性的丧失将直接与抗骨吸收效果相关，这是因为香叶基香叶基化的恢复阻止了氨基双膦酸盐对破骨细胞的作用。当前临床使用的双膦酸盐可具有额外的治疗用途，这是因为其近来被证实阿仑膦酸盐抑制了前列腺癌细胞和乳腺癌细胞的入侵。最终，许多含氮的双膦酸盐还被示为抑制寄生虫(包括布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)和恶性疟原虫(Plasmodium falciparum))的生长。
当前没有可用于临床用途的GGPP合酶抑制剂。已经有几份抑制GGPP合酶的化合物(合成和天然的)的报导。这些化合物用于GGPP合酶与用于FPP合酶相比，其潜力和选择性差异很明显。考虑到上述讨论的发现，特定的GGPP合酶抑制剂的发展受到广泛关注。
可以预料的是选择性GGPP合酶抑制剂作为新型抗癌剂可用于与FPP合酶抑制剂相同的治疗性应用，其具有更具体地影响重要的下游靶的额外优点。也就是说，尽管GGPP的水平可能会耗尽，但FPP的合成却不受影响，因此，使用FPP的途径(例如，甾醇合成、多萜醇合成)将保存下来。
GGPP合酶抑制剂还可用作重要的工具，其可用于研究解决类异戊二烯中间体池大小、类异戊二烯生物合成途径的通量、香叶基香叶基化蛋白质中的分层以及内源性类异戊二烯膦酸盐的调控特性的重要性。具体地，当FPP和GGPP都已被示为调节许多小GTPase的表达时，这两类类异戊二烯的相对贡献也被全部确定。因此，将对新型实验方法和改进的治疗性策略提供GGPP合酶抑制剂的有效性。
总的来说，当前需要GGPP合酶抑制剂。此化合物可用作化学工具以确定GGPP在许多细胞过程的重要性。另外，预期它们可：1)用作用于癌症治疗的抗增殖剂(基于用FPTase抑制剂的类比)，2)用以抑制睾丸功能且因此具有降低男性生育(基于GGPS在睾丸中的高水平)的活性，3)用以治疗寄生虫感染(例如疟疾)，和4)用以治疗基于胰岛素抗性和肥胖的ob/ob小鼠模型的胰岛素抗性和肥胖。还可预期它们用于治疗许多寄生虫疾病且具有潜在的破骨细胞抑制功能以及用于预防和治疗骨质疏松。
发明某些实施方案概要
本发明提供作为GGPP合酶抑制剂的化合物。因此，本发明提供一种化合物，其为式I或式II的化合物:
其中：
X为(C1-C6)烷基；
Y为(C1-C6)烷基；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代；
R2为H或者饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb、芳基、杂芳基或S(O)2NRcRd取代；
R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb、芳基、杂芳基或S(O)2NRcRd取代；
R9为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代；
R10为H或者饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代；
每个Ra和Rb独立地为H、(C1-C6)烷基或芳基；或Ra和Rb与其所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环；
每个Rc和Rd独立地为H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rc和Rd与其所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环；
每个Rm和Rn独立地为H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rm和Rn与其所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环；
每个Rp和Rq独立地为H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rp和Rq与其所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环；且
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Rm、Rn、Rp或Rq中的任一芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRsRt或S(O)2NRsRt取代，其中每个Rs和Rt独立地为H或(C1-C6)烷基；
或其盐。
本发明还提供一种化合物，其为式Ia或式IIa的化合物：
其中：
R1为H或者饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代；
R2为H或者饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代；
R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代；
R9为H或者饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代；
R10为H或者饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代；
每个Ra和Rb独立地为H、(C1-C6)烷基或芳基；或Ra和Rb与其所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环；
每个Rc和Rd独立地为H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rc和Rd与其所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环；
每个Rm和Rn独立地为H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rm和Rn与其所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环；
每个Rp和Rq独立地为H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rp和Rq与其所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环；且
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Rm、Rn、Rp或Rq中的任一芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRsRt或S(O)2NRsRt取代，其中每个Rs和Rt独立地为H或(C1-C6)烷基；
或其盐。
还提供药物组合物，其包括如本文所述的化合物，连同药学上可接受的载体。还提供抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的方法，其包括在体外或体内将所述香叶基香叶基焦磷酸合酶与有效抑制量的如本文所述的化合物接触。还提供治疗疾病的方法，其包括对需要此治疗的动物(例如哺乳动物如人类)施用有效量的如本文所述的化合物或等效物，如本文所述的化合物用于制备用于调节疾病的药物的用途，或化合物在疾病治疗中的用途。
附图简述
图1示出蛋白质印迹法显示的测试A中的化合物5b与双膦酸二香叶基酯(DGBP)的生物活性对比。
图2示出测试B中体外测量的化合物5b的细胞FPP和GGPP水平。在此测试中，5b的浓度增加，GPP降低，相反，FPP却不降低。
图3示出蛋白质印迹法显示的测试A的变化方案中的化合物12与双膦酸二香叶基酯(DGBP)的生物活性对比。
图4示出化合物5a-5d、6a、6b、10、12和14的合成
详细描述
本文提供如上所公开的式I和II的化合物。
在某些实施方案中，化合物为式I的化合物或其盐。
在某些实施方案中，化合物为式II的化合物或其盐。
还提供了式I的化合物，其中m为1至2的整数。
还提供了式I的化合物，其中R1为不饱和(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代。在进一步的实施方案中，烷基链为(C5-C20)烷基链、(C5-C15)烷基链或(C5-C10)烷基链。还提供了式I的化合物，其中R1为不饱和(C5-C20)烷基链。在某些实施方案中，R1为不饱和(C5-C15)烷基链。在某些实施方案中，R1为不饱和(C5-C10)烷基链。在某些实施方案中，R1为
在某些实施方案中，R1为
还提供了替代实施方案，其中，这些实施方案中的任一个在末端碳上被羟基或5元杂环烷基取代。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基包含1至4个选自O、S和N的杂原子。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基包含1至2个选自O、S和N的杂原子。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基为芳族的，即杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个芳基环。在式I的某些实施方案中，R1为
在式I的某些实施方案中，R1为不饱和(C5-C20)烷基链，其在链中包含杂芳基环。在进一步的实施方案中，杂芳基环为吲哚基。在进一步的实施方案中，R1为
在式I的某些实施方案中，R2为H或甲基。在式I的某些实施方案中，R2为甲基。
在式I的某些实施方案中，m为1。在式I的某些实施方案中，m为2。
还提供了式I的化合物，其中R7为不饱和(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代。在进一步的实施方案中，烷基链为(C5-C20)烷基链、(C5-C15)烷基链或(C5-C10)烷基链。还提供了根据上述实施方案的化合物，其中R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链。在进一步的实施方案中，R7为饱和或不饱和(C5-C20)烷基链。在进一步的实施方案中，R7为饱和或不饱和(C5-C15)烷基链。在进一步的实施方案中，R7为饱和或不饱和(C5-C10)烷基链。在进一步的实施方案中，R7为
在某些实施方案中，R7为
还提供了替代实施方案，其中，这些实施方案中的任一个在末端碳上被羟基或5元杂环烷基取代。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基包含1至4个选自O、S和N的杂原子。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基包含1至2个选自O、S和N的杂原子。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基为芳族的，即杂芳基。
还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环。在进一步的实施方案中，R7为
还提供了根据上述实施方案中任一种的化合物，其中X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-；Y为-(CH2)n-或-(CH2)nCH(CH3)-；且m和n独立地为1至4的整数。还提供了根据上述实施方案中任一种的化合物，其中X为-(CH2)m-。在进一步的实施方案中，m为1。在进一步的实施方案中，m为2。还提供了根据上述实施方案中任一种的化合物，其中X为-(CH2)mCH(CH3)-；在进一步的实施方案中，m为1。在进一步的实施方案中，m为2。
还提供了式II的化合物，其中n为1至2的整数。
在式II的某些实施方案中，R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代。
在式II的某些实施方案中，R8为不饱和(C2-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代。在式II的进一步实施方案中，R8为不饱和(C2-C20)烷基链。在式II的进一步实施方案中，R8为
在某些实施方案中，R8为
还提供了替代实施方案，其中，前述三个实施方案中的任一个在末端碳上可被羟基或5元杂环烷基取代。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基包含1至4个选自O、S和N的杂原子。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基包含1至2个选自O、S和N的杂原子。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基为芳族的，即杂芳基。
在式II的某些实施方案中，R8为饱和(C1-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代。在式II的进一步实施方案中，R8为
在式II的某些实施方案中，R8为饱和(C1-C20)烷基链。
在式II的某些实施方案中，R8为不饱和(C1-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代。
在式II的某些实施方案中，R8为
还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R9为不饱和(C5-C20)烷基链。
还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R9为饱和或不饱和(C5-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个芳基环。在进一步的实施方案中，R9为
还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R9为不饱和(C5-C20)烷基链，其在链中包含杂芳基环。在进一步的实施方案中，杂芳基环为吲哚基。在进一步的实施方案中，R9为
还提供了式II的化合物，其中R9为不饱和(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代。在进一步的实施方案中，烷基链为(C5-C20)烷基链、(C5-C15)烷基链或(C5-C10)烷基链。还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R9为不饱和(C1-C20)烷基链。在进一步的实施方案中，R9为不饱和(C5-C20)烷基链。在进一步的实施方案中，R9为不饱和(C5-C15)烷基链。在进一步的实施方案中，R9为不饱和(C5-C10)烷基链。在进一步的实施方案中，R9为：
在某些实施方案中，R9为
还提供了替代实施方案，其中，这些实施方案中的任一个在末端碳上可被羟基或5元杂环烷基取代。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基包含1至4个选自O、S和N的杂原子。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基包含1至2个选自O、S和N的杂原子。在进一步的实施方案中，5元杂环烷基为芳族的，即杂芳基。
还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R10为H或甲基。还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R10为甲基。
还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中Y为-(CH2)n-。在进一步的实施方案中，n为1。在进一步的实施方案中，n为2。
还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中Y为-(CH2)nCH(CH3)-；在进一步的实施方案中，n为1。在进一步的实施方案中，n为2。
还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自为OH。还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自为(NaO)2O。还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自为烷氧基。还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自为乙氧基。
还提供选自以下的化合物：
及其盐。
还提供式I的化合物，其中：
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被1至3个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R2为H或甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、芳基、杂芳基或S(O)2NH2取代；
或其盐。
还提供式I的化合物，其中：
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选被1至3个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R2为H或甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、芳基、杂芳基或S(O)2NH2取代；
或其盐。
还提供式I的化合物，其中：
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
R2为甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中任一芳基或杂芳基任选被1个或2个(C1-C6)烷基、卤代基、三氟甲基、芳基、杂芳基或三氟甲氧基取代；
或其盐。
还提供式I的化合物，其中：
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中
R2为H或甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、芳基、杂芳基或S(O)2NH2取代；
或其盐。
还提供式I的化合物，其中：
X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-；
m为1至2的整数；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被1至3个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R2为H或甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
或其盐。
还提供式I的化合物，其中：
X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-；
m为1至2的整数；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选被1个或3个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R2为H或甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
或其盐。
还提供式I的化合物，其中：
X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-；
m为1至2的整数；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
R2为H或甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
或其盐。
还提供了根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R1为饱和或不饱和(C5-C20)烷基链。还提供了根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R1为饱和或不饱和(C5-C15)烷基链。还提供了根据上述实施方案中任一种的化合物，其中R1为饱和或不饱和(C5-C10)烷基链。
还提供式I的化合物，其中：
X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-；
m为1至2的整数；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
R2为甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中任一芳基或杂芳基任选被1个或2个(C1-C6)烷基、卤代基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
或其盐。
还提供式I的化合物，其中：
X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-；
m为1至2的整数；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中
R2为H或甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
或其盐。
还提供式I的化合物，其中：
X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-；
m为1至2的整数；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R2为H或甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
或其盐。
还提供了根据上述实施方案中任一种的化合物，其中X为-(CH2)m-。在进一步的实施方案中，m为1。在进一步的实施方案中，m为2。
还提供了根据上述实施方案中任一种的化合物，其中X为-(CH2)mCH(CH3)-；在进一步的实施方案中，m为1。在进一步的实施方案中，m为2。
还提供式II的化合物，其中：
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R9为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、芳基或杂芳基或S(O)2NH2取代；
R10为H或甲基；
或其盐。
还提供式II的化合物，其中：
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、芳基或杂芳基或S(O)2NH2取代；
R9为H或者饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R10为H或甲基；
或其盐。
还提供式II的化合物，其中：
Y为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-；
n为1至2的整数；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R9为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R10为H或甲基；
或其盐。
还提供式II的化合物，其中：
Y为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-；
n为1至2的整数；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R9为H或者饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R10为H或甲基；
或其盐。
还提供式II的化合物，其中：
Y为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-；
n为1至2的整数；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R9为H或者饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R10为H或甲基；
或其盐。
还提供根据上述实施方案中任一种的化合物，其中本文任一芳基为苯基且任一杂芳基包含5-6个环原子，其中1至4个环原子为选自N、O和S的杂原子，这二者中的任一种可任选被1个或2个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
还提供了根据上述实施方案中任一种的化合物，其中Y为-(CH2)n-。在进一步的实施方案中，n为1。在进一步的实施方案中，n为2。
还提供了根据上述实施方案中任一种的化合物，其中Y为-(CH2)nCH(CH3)-；在进一步的实施方案中，n为1。在进一步的实施方案中，n为2。
式I、II、Ia和IIa以及上述相关实施方案中的R1的一个具体值为不饱和(C5-C20)烷基链。
R1的另一个值为饱和或不饱和(C5-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个芳基环。
R1的另一个值为不饱和(C5-C20)烷基链，其在链中包含芳基环。
R1的另一个值为饱和或不饱和(C5-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个杂芳基环。
R1的另一个值为不饱和(C5-C20)烷基链，其在链中包含杂芳基环。
式I和式II的化合物的具体组为其中R3、R4、R5和R6各自为OH的化合物。
本发明提供本文公开的新型化合物。例如，本发明提供式I和式II的新型化合物，其中R1为饱和或不饱和(C5-C20)烷基链，其在链中包含一个或多个杂芳基环以及任选包含一个或多个芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代。
本发明还提供式I和式II的新型化合物，其中R1为-(C5-C20)烷基-Z1，其中(C5-C20)烷基为饱和或不饱和的，且任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代；且其中Z1为杂芳基，其任选被一个或多个(例如，1、2、3或4个)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb或S(O)2NRcRd取代。
Z1的一个具体值为呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
Z1的另一个具体值为呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
Z1的另一个具体值为呋喃基、三唑基、三嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
Z1的另一个具体值为吲哚基。
上述实施方案中的任一种应被视为可酌情用于式Ia和IIa中，其中X为-(CH2)m-，Y为-(CH2)n-，且n和m各自为1。
还提供一种药物组合物，其包括如上述实施方案中的任一种所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
还提供一种抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的方法，其包括在体外或体内将所述香叶基香叶基焦磷酸合酶与有效抑制量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物接触。在某些实施方案中，化合物对于抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的选择性是对于抑制法呢基焦磷酸合酶或角鲨烯合酶的选择性的至少2倍。在进一步的实施方案中，化合物对于抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的选择性是对于抑制法呢基焦磷酸合酶和角鲨烯合酶的选择性的至少2倍。在进一步的实施方案中，化合物对于抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的选择性是对于抑制法呢基焦磷酸合酶或角鲨烯合酶的选择性的至少10倍。在进一步的实施方案中，化合物对于抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的选择性是对于抑制法呢基焦磷酸合酶和角鲨烯合酶的选择性的至少10倍。在进一步的实施方案中，化合物对于抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的选择性是对于抑制法呢基焦磷酸合酶或角鲨烯合酶的选择性的至少100倍。在进一步的实施方案中，化合物对于抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的选择性是对于抑制法呢基焦磷酸合酶和角鲨烯合酶的选择性的至少100倍。
还提供一种用于治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的动物施用有效量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物。
还提供一种调节睾丸功能的方法，其包括对需要此治疗的动物施用有效量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物。
还提供一种调节生育的方法，其包括对需要此治疗的动物施用有效量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物。
还提供一种治疗胰岛素抗性的方法，其包括对需要此治疗的动物施用有效量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物。
还提供一种治疗肥胖的方法，其包括对需要此治疗的动物施用有效量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物。
还提供一种调节体重增加的方法，其包括对需要此治疗的动物施用有效量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物。
还提供一种调节破骨细胞功能的方法，其包括对需要此治疗的动物施用有效量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物。
还提供一种治疗寄生虫感染的方法，其包括对需要此治疗的动物施用有效量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物。
还提供一种产生抗寄生虫效果的方法，其包括在体外或体内将寄生虫与有效量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物接触。
还提供一种治疗心律失常的方法，其包括对需要此治疗的动物施用有效量的如上述实施方案的任一种中所述的化合物。
还提供一种如上述实施方案的任一种中所述的化合物，其用于药物治疗或诊断。
还提供如上述实施方案的任一种中所述的化合物的用途，其用于制备用于治疗动物的癌症的药物。
还提供如上述实施方案的任一种中所述的化合物的用途，其用于制备用于调节动物的睾丸功能的药物。
还提供如上述实施方案的任一种中所述的化合物的用途，其用于制备用于调节动物的生育的药物。
还提供如上述实施方案的任一种中所述的化合物的用途，其用于制备用于治疗动物的胰岛素抗性的药物。
还提供如上述实施方案的任一种中所述的化合物的用途，其用于制备用于治疗动物的肥胖的药物。
还提供如上述实施方案的任一种中所述的化合物的用途，其用于制备用于调节动物的体重增加的药物。
还提供如上述实施方案的任一种中所述的化合物的用途，其用于制备用于调节动物的破骨细胞功能的药物。
还提供如上述实施方案的任一种中所述的化合物的用途，其用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物。
还提供如上述实施方案的任一种中所述的化合物的用途，其用于制备用于治疗动物的心律失常的药物。
还提供一种如上述实施方案的任一种中所述的化合物，其用于癌症的预防或治疗处理。
还提供一种如上述实施方案的任一种中所述的化合物，其用于调节睾丸功能。
还提供一种如上述实施方案的任一种中所述的化合物，其用于调节生育。
还提供一种如上述实施方案的任一种中所述的化合物，其用于治疗胰岛素抗性的预防或治疗处理。
还提供一种如上述实施方案的任一种中所述的化合物，其用于肥胖的预防或治疗处理。
还提供一种如上述实施方案的任一种中所述的化合物，其用于体重增加的预防或治疗处理。
还提供一种如上述实施方案的任一种中所述的化合物，其用于调节破骨细胞功能。
还提供一种如上述实施方案的任一种中所述的化合物，其用于寄生虫感染的预防或治疗处理。
还提供一种如上述实施方案的任一种中所述的化合物，其用于心率失常的预防或治疗处理。
还提供一种本发明的化合物，其包括一个或多个可检测的基团或与一个或多个可检测的基团相连。在本发明的一些实施方案中，一个或多个可检测的基团中的至少一个为荧光基团。在本发明的一些实施方案中，一个或多个可检测的基团中的至少一个为放射性核素。
本发明还提供一种药物组合物，其包括本发明的化合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供一种抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的方法，其包括在体外或体内将所述香叶基香叶基焦磷酸合酶与有效抑制量的本发明的化合物接触。
本发明还提供一种用于治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的动物(例如，哺乳动物如人类)施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供一种调节(例如增强或降低)睾丸功能的方法，其包括对需要此治疗的动物(例如，哺乳动物如人类)施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供一种调节(例如增强或降低)生育的方法，其包括对需要此治疗的动物(例如，哺乳动物如人类)施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供一种治疗胰岛素抗性的方法，其包括对需要此治疗的动物(例如，哺乳动物如人类)施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供一种治疗肥胖的方法，其包括对需要此治疗的动物(例如，哺乳动物如人类)施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供一种调节(例如增强或降低)体重增加的方法，其包括对需要此治疗的动物(例如，哺乳动物如人类)施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供一种调节(例如增强或降低)破骨细胞功能的方法，其包括对需要此治疗的动物(例如，哺乳动物如人类)施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供一种治疗寄生虫感染的方法，其包括对需要此治疗的动物(例如，哺乳动物如人类)施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供一种产生抗寄生虫效果的方法，其包括在体外或体内将寄生虫与有效量的本发明的化合物接触。
本发明还提供一种本发明的化合物，其用于药物治疗或诊断。
本发明还提供一种使组织成像的方法，其包括将组织与有效量的本发明的化合物接触并检测化合物以便使组织成像。
本发明还提供一种治疗动物的心律失常的方法，其包括对需要此治疗的动物(例如，哺乳动物如人类)施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供本发明的化合物的用途，其用于制备用于治疗动物(例如，哺乳动物如人类)的心律失常的药物。
本发明还提供本发明的化合物化合物的用途，其用于制备用于治疗动物(例如，哺乳动物如人类)的癌症的药物。
本发明还提供本发明的化合物的用途，其用于制备用于调节(例如增强或降低)动物(例如，哺乳动物如人类)的睾丸功能的药物。
本发明还提供本发明的化合物化合物的用途，其用于制备用于调节(例如增强或降低)动物(例如，哺乳动物如人类)的生育的药物。
本发明还提供本发明的化合物化合物的用途，其用于制备用于治疗动物(例如，哺乳动物如人类)的胰岛素抗性的药物。
本发明还提供本发明的化合物的用途，其用于制备用于治疗动物(例如，哺乳动物如人类)的肥胖的药物。
本发明还提供本发明的化合物的用途，其用于制备用于调节(例如增强或降低)动物(例如，哺乳动物如人类)的体重增加的药物。
本发明还提供本发明的化合物的用途，其用于制备用于调节(例如增强或降低)动物(例如，哺乳动物如人类)的破骨细胞功能的药物。
本发明还提供本发明的化合物的用途，其用于制备用于治疗动物(例如，哺乳动物如人类)的寄生虫感染的药物。
本发明还提供一种本发明的化合物，其用于癌症的预防或治疗处理。
本发明还提供一种本发明的化合物，其用于调节睾丸功能。
本发明还提供一种本发明的化合物，其用于调节生育。
本发明还提供一种本发明的化合物，其用于治疗胰岛素抗性的预防或治疗处理。
本发明还提供一种本发明的化合物，其用于肥胖的预防或治疗处理。
本发明还提供一种本发明的化合物，其用于体重增加的预防或治疗处理。
本发明还提供一种本发明的化合物，其用于调节破骨细胞功能。
本发明还提供一种本发明的化合物，其用于寄生虫感染的预防或治疗处理。
本发明还提供一种本发明的化合物，其用于心率失常的预防或治疗处理。
本发明还提供本文公开的方法和中间体，其用于制备式I和式II的化合物或其盐。例如，本发明提供式101和102的化合物：
其中，R1-R6和R8具有本文所定义的任一值，其用作中间体用于制备式I和II相应的化合物或其盐。在一个方面，本发明提供式102的化合物，其中R8为饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链。在另一方面，本发明提供式102的化合物，其中R8为饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链。在另一方面，本发明提供式102的化合物，其中R8为：
在另一方面，本发明提供式102的化合物，其中R8为：
在另一方面，本发明提供式102的化合物，其中R8为：
式101和102中的某些化合物还可具有有用的GGPP合酶抑制活性或角鲨烯合酶抑制活性。
除非另外指出，使用以下定义：卤代基为氟代、氯代、溴代或碘代基。烷基(及等效术语“烷基链”)、烷氧基等表示直链基和支链基二者；但提到个别基团(例如丙基)时则仅包括直链基，而对于如异丙基的支链异构体则会特别指出。不饱和(C1-C20)烷基表示具有至少1个不饱和(即双或三)键的(C2-C20)烷基。不饱和(C5-C20)烷基表示具有至少1个不饱和(即双或三)键的(C5-C20)烷基。芳基表示苯基或具有约9-10个环原子的邻位稠合的碳双环基，其中至少一个环为芳环。杂芳基包括含有5或6个环原子的芳族单环的基团，该环原子由碳和1-4个杂原子组成，每个杂原子选自由非过氧化物的氧、硫和N(X)组成的组，其中X为不存在或为H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，以及约8-10个环原子的邻位稠合的杂双环基，该环原子包括1-4个杂原子，每个杂原子选自由非过氧化物的氧、硫和N(X)组成的组。
如本文所用，链中包括一个或多个芳基环或杂芳基环的饱和或不饱和(C1-C20)烷基链以及在链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环的饱和或不饱和(C5-C20)烷基链各自包括：1)链内具有芳基或杂芳基的烷基链，使得一部分烷基链连接于芳基或杂芳基的一个原子上，且另一部分烷基链连接于芳基或杂芳基的另外的原子上，和2)末端为芳基或杂芳基的烷基链。
在本发明的一个实施方案中，在R1链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环的饱和或不饱和(C5-C20)烷基链包括链内的芳基或杂芳基，使得一部分烷基链连接于芳基或杂芳基的一个原子上，且另一部分烷基链连接于芳基或杂芳基的另外的原子上。
术语“前药”是相关领域中已熟知的，且包括可体内(例如在诸如哺乳动物的动物中)转换成药学活性化合物的化合物。例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,1980,第16卷，Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,61和424。特别地，许多适于制备含磷化合物的前药形式(例如膦酸盐)的基团是已知的。例如，参见Galmarini CM等人，International Journal of Cancer,2003,107(1),149-154；Wagner,C.R.等人，Medicinal Research Reviews,2000,20,417-51；McGuigan,C.等人，Antiviral Research,1992,17,311-321；和Chapman,H.等人，Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids,2001,20,1085-1090。本发明包括由合适的体内可水解基团制备的膦酸盐前药类似物。在一个具体的实施方案中，本发明提供式I和式II化合物的膦酸盐前药，其中该膦酸盐为特戊酰氧基甲基(即其中，R3、R4、R5或R6中的一个或多个为-OCH2OC(O)C(CH3)3)。
本领域技术人员应了解，具有手性中心的本发明化合物可以呈光学活性和外消旋的形式存在，以及被分离成上述形式。例如，式I或式II化合物中的一个或两个磷原子可以为手性中心。一些化合物可显示出多态性。应理解的是，本发明包括具有本文中所述的有用性质的本发明化合物的任何外消旋、光学活性、多态性或立体异构形式或其混合物，本领域中熟知制备光学活性形式的方式(例如，通过利用重结晶技术拆分外消旋形式，通过由光学活性起始物进行合成、通过手性合成或通过利用手性固定相进行色谱分离)和利用本领域中所熟知的标准测试确定酶抑制活性的方式。
下列关于基团、取代基和范围的具体值和优选值仅供说明；它们不排除关于所述基团和取代基的其它确定值或确定范围内的其它值。
具体而言，(C1-C6)烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C1-C6)烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；(C1-C6)烷氧羰基可为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基；(C1-C6)烷酰氧基可为甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；且芳基可为苯基、茚基或萘基；且杂芳基可为呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
可如方案1所述制备本发明的代表性化合物。
方案1.化合物的一般制备法。
在上述方案I中，R1和R2表示通过碳原子连接的基团，且并不受本说明书其它部分提出的R1和R2的定义的限制。
在化合物具有足够碱性或酸性的情况下，式I化合物的盐可用作用于分离或纯化式I化合物的中间体。此外，可能适合施用式I化合物作为药学上可接受的酸或碱盐。药学上可接受的盐的实例为可形成生理上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可以通过本领域中熟知的标准程序获得药学上可接受的盐，例如通过使具有足够碱性的化合物(例如胺)与可提供生理上可接受的阴离子的合适的酸反应。也可制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
可将式I和式II化合物配制成药物组合物，并且以各种适于所选施用途径(即，经口或经肠胃外、通过静脉内、肌内、局部或皮下途径的施用)的形式施用于哺乳动物宿主(如人类患者)。
因此，本化合物可与药学上可接受的媒介物(如惰性稀释剂或可吸收的食用载体)组合进行全身施用(例如口服)。可以将它们封装在硬壳或软壳的明胶胶囊中，可压成片剂，或可直接与患者饮食的食物掺合。对于口服治疗施用，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂组合，并以可吞服的片剂、含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸等形式使用。这种组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化，且可适宜地为给定单位剂型重量的约2％至约60％。活性化合物在这种治疗上有用的组合物中的量为可获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可含有下列物质：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或可加入调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味料。当单位剂型是胶囊剂时，除上述类型的物质之外，其还可以含有液态载体，如植物油或聚乙二醇。可以有多种其它物质作为包衣，或者以其它方式调整固体单位剂型的物理形式存在。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可用明胶、蜡、虫胶或糖等进行包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和调味料(如樱桃味或橙味香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何物质均应为药学上可接受的，并且所用的量是基本上无毒的。此外，可将活性化合物掺入到缓释剂及装置中。
活性化合物还可通过输注或注射进行静脉内或腹膜内施用。可以在水中制备活性化合物或其盐的溶液，任选混合无毒的表面活性剂。也可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物中和在油中制备分散液。在平常的储存和使用条件下，这些制剂中含有防止微生物生长的防腐剂。
适于注射或输注的药物剂型可包括含有活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉剂，使其适于任选囊封在脂质体中即时制备无菌注射液或输注液或分散液。在所有情况下，最终剂型都应该是无菌的流体，且在生产和储存条件下是稳定的。液态载体或媒介物可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适混合物的溶剂或液体分散介质。可以例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需的粒径或者通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过使用多种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂(例如糖)、缓冲剂或氯化钠。可通过在组合物中使用延缓吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)造成注射用组合物的长效吸收。
无菌注射液可通过如下制备：在适当的溶剂中掺入所需量的活性化合物与根据需要的上列各种其它成分，随后进行过滤灭菌。在无菌粉剂用于制备无菌注射液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上在先前经无菌过滤的溶液中存在的任何另外的所需成分的粉剂。
对于局部施用，可以纯的形式(即当它们为液体时)敷用本化合物。然而，通常可取的是以组合物或制剂与皮肤可接受的载体(可为固体或液体)相结合的形式对皮肤施用本化合物。
适用的固体载体包括细碎的固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，可以任选在无毒表面活性剂的辅助下使本化合物以有效的量溶解或分散于其中。可以添加佐剂(如芳香剂)和另外的抗菌剂以针对给定的用途来优化性能。可由用于浸渗绷带及其它敷料的吸收垫来涂敷所得到的液体组合物，或者使用泵型或气溶胶喷雾器将其喷涂到受影响的区域上面。
还可以一起使用增稠剂与液体载体以形成可涂开的糊剂、凝胶剂、膏剂、皂剂等，用于直接涂敷到使用者的皮肤上，该增稠剂例如为合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料。
可用于对皮肤递送式I和式II的化合物的适用皮肤组合物的实例是本领域中已知的；例如参见Jacquet等人(美国专利第4,608,392号)；Geria(美国专利第4,992,478号)；Smith等人(美国专利第4,559,157号)和Wortzman(美国专利第4,820,508号)。
用于治疗所需的化合物或其活性盐或衍生物的量不仅根据具体选定的盐情况而有所不同，而且还根据施用途径、接受治疗的病状性质及患者的年龄和状态情况而有所不同，并最终由巡诊医师或临床医师确定。
可适宜地以施用单次剂量或以适当间隔施用的分次剂量的方式提供所需的剂量，例如每天两次、三次、四次或更多次分剂量。可以将分剂量本身进一步分成例如多次不连续的宽间隔施用；如自吹药器中多次吸入或向眼睛里施加多滴。
本发明的某些实施方案提供作为GGPP合酶抑制剂的化合物。不旨在限制本发明，本发明的化合物抑制GGPP合酶的能力可使得本领域工作者使用这些化合物影响某些被GGPP合酶影响的过程。例如，本发明的某些实施方案提供用于治疗癌症的方法、调节(例如增强或降低)睾丸功能的方法、调节(例如增强或降低)生育的方法、治疗胰岛素抗性的方法、治疗肥胖的方法、调节(例如增强或降低)体重增加的方法、调节(例如增强或降低)破骨细胞功能的方法、治疗寄生虫感染的方法、产生抗寄生虫效果的方法以及用于治疗心律失常的方法。本发明的某些实施方案还提供本发明的化合物用于制备用于治疗动物的癌症、调节(例如增强或降低)动物的睾丸功能、调节(例如增强或降低)动物的生育、治疗动物的胰岛素抗性、治疗动物的肥胖、调节(例如增强或降低)动物的体重增加、调节(例如增强或降低)动物的破骨细胞功能、治疗动物的寄生虫感染以及用于治疗动物的心律失常的药物的用途。本发明的化合物还可以引起不同的心脏节律，且化合物因此还可用于例如在心脏搭桥过程中引起不同的心脏节律，例如可逆的心力衰竭，并以制备用于其的药物。可通过本领域工作者使用本领域已知的测定方法评估本发明的化合物造成这些效果的能力。
本发明还提供一种可检测的化合物，该化合物为式I或式II的化合物，其包括一个或多个可检测的基团或与一个或多个可检测的基团相连。可检测的基团包括但不限于荧光基团或放射性核素。例如，实施例7示出包含荧光基团的可检测的化合物。这些化合物可用作例如探针，例如用于识别包括香叶基香叶基焦磷酸合酶的组织或用于阐述香叶基香叶基焦磷酸合酶的功能。本发明还提供包括与香叶基香叶基焦磷酸合酶结合的本发明的化合物的组织。
本发明式I和式II的可检测的化合物如放射性标记化合物可用作显像剂，用于显像包括香叶基香叶基焦磷酸合酶的细胞和组织。相应地，本发明还提供式I和式II的化合物，其包括一个或多个可检测的放射性核素(例如，一个或多个金属放射性核素和/或一个或多个非金属放射性核素)或与一个或多个可检测的放射性核素(例如，一个或多个金属放射性核素和/或一个或多个非金属放射性核素)相连。例如，可检测的放射性核素可通过用放射性核素(例如，非金属放射性核素)取代式I或式II的化合物中的原子而掺入化合物中。或者，可通过将式I或式II的化合物连接至包括可检测的放射性核素(例如，金属放射性核素)的螯合基团来制备本发明的放射性标记化合物。对于本领域工作者而言，制备这些可检测的化合物的方法是已知的。这些化合物可用于体内或体外使具有香叶基香叶基焦磷酸合酶活性的组织成像。
如本文所用，“螯合基团”为包括可检测的基团如放射性核素(例如金属放射性同位素)的基团。可使用任何适宜的螯合基团。适宜的螯合基团公开于，例如PosterSessions,Proceedings of the 46th Annual Meeting,J.Nuc.Med.,第316页，第1386号；Scientific Papers,Proceedings of the 46th Annual Meeting,J.Nuc.Med.,第123页，第499号；Scientific Papers,Proceedings of the 46th Annual Meeting,J.Nuc.Med.,第102页，第413号；Scientific Papers,Proceedings of the 46th Annual Meeting,J.Nuc.Med.,第102页，第414号；Scientific Papers,Proceedings of the 46th AnnualMeeting,J.Nuc.Med.,第103页，第415号；Poster Sessions,Proceedings of the 46thAnnual Meeting,J.Nuc.Med.,第318页，第1396号；Poster Sessions,Proceedings of the46th Annual Meeting,J.Nuc.Med.,第319页，第1398号；M.Moi等人，J.Amer.Chem.,Soc.,49,2639(1989)；S.V.Deshpande等人，J.Nucl.Med.,31,473(1990)；G.Kuser等人，Bioconj.Chem.,1,345(1990)；C.J.Broan等人，J.C.S.Chem.Comm.,23,1739(1990)；C.J.Anderson等人，J.Nucl.Med.36,850(1995)；美国专利第5,739,313号；和美国专利第6,004,533号。
如本文所用，“可检测的放射性核素”为在体内或体外成像过程(例如，诊断过程)中有用的任一适宜的放射性核素(即放射性同位素)。适宜的可检测的放射性核素包括金属放射性核素(即，金属放射性同位素)以及非金属放射性核素(即，非金属放射性同位素)。
适宜的金属放射性核素(即，金属放射性同位素或金属顺磁离子)包括锑-124、锑-125、砷-74、钡-103、钡-140、铍-7、铋-206、铋-207、镉-109、镉-115m、钙-45、铈-139、铈-141、铈-144、铯-137、铬-51、钴-55、钴-56、钴-57、钴-58、钴-60、钴-64、铜-67、铒-169、铕-152、镓-64、镓-68、钆-153、钆-157金-195、金-199、铪-175、铪-175-181、钬-166、铟-110、铟-111、铱-192、铁-55、铁-59、氪-85、铅-210、锰-54、汞-197、汞-203、钼-99、钕-147、镎-237、镍-63、铌-95、锇-185+191、钯-103、铂-195m、镨-143、钷-147、镤-233、镭-226、铼-186、铼-188、铷-86、钌-103、钌-106、钪-44、钪-46、硒-75、银-110m、银-111、钠-22、锶-85、锶-89、锶-90、硫-35、钽-182、锝-99m、碲-125、碲-132、铊-204、钍-228、钍-232、铊-170、锡-113、锡-114、锡-117m、钛-44、钨-185、钒-48、钒-49、镱-169、钇-86、钇-88、钇-90、钇-91、锌-65和锆-95。
在本发明的一些实施方案中，螯合基团可包括超过一种金属放射性同位素。在一些实施方案中，可检测的螯合基团可包括2至约10个、2至约8个、2至约6个或2至约4个金属放射性同位素。
非金属放射性核素可为非金属顺磁原子(例如，氟-19)或非金属发射正电子的放射性核素(例如，碳-11、氟-18、碘-123或溴-76)。在本发明的一些实施方案中，非金属放射性核素为磷-32。
在本发明的一些实施方案中，本发明的化合物可包括超过一种的非金属放射性同位素。在一些实施方案中，本发明的化合物可包括2至约10个、2至约8个、2至约6个或2至约4个非金属放射性同位素。
测试A：生物活性
可在Rap1A香叶基香叶基化测定(例如参见，Dudakovic,Wiemer等人，J.Pharm.Exp.Therap.324,2008,1028-1036；以及Wiemer,Yu等人，Bioorg.Med.Chem.15,2007,1959-1966；及其所引用的文献)中评估化合物的活性。在一个方案中，用DGBP或化合物5b处理K562白血病细胞达48h，且用蛋白质印迹分析法对Rap1a香叶基香叶基化的抑制进行了分析，用α-微管蛋白作为对照。图1示出了此测试对于化合物DGBP和对于化合物5b的数据。在变化方案中，用DGBP或化合物12处理DU145前列腺癌细胞达24h，并且如上分析，但用β-微管蛋白作为对照。图3示出了此测试对于化合物DGBP和化合物12的数据。预期本文公开的其它化合物也具有活性。
测试B：FPP和GGPP水平测定
可通过Tong H,Holstein SA和Hohl RJ.Anal Biochem.2005年1月1日；336(1):51-9中报导的测试测定FPP和GGPP水平。图2示出了在此测试中化合物5b在K562细胞中达48h的数据。预期本文公开的其它化合物也具有活性。
测试C：哺乳动物源的GGPP合酶的抑制。
通过Reed和Rilling方法(Reed,B.C.&Rilling,H.C.(1976)Biochemistry 15,3739-3745)改进后测定FPP或GGPP合酶的活性。在一个方案中，开始测试使得最终体积为100ul。测试情况可为50mM Tris pH7.7、2mM MgCl2、0.5mM TCEP、20μg/ml BSA。对于FPP合酶测试，最终酶浓度为10nM，而对于GGPP合酶测试，最终酶浓度为20nM。所有的底物均是每个底物10μM最终浓度，所有的反应均是与IPP(14C-IPP,400KBq/μMol AmericanRadiochem.Corp)。对于FPP合酶，GPP为第二底物，而对于GGPP合酶，FPP为第二底物。将双膦酸盐以10X储备溶液的1/10th体积加入，且使其与酶在80ul的体积中预培养10分钟，且通过加入20ul混合的底物开始反应。在37℃使反应进行4分钟，之后通过加入0.2ml的浓HCl/甲醇(1:4)终止反应，且在37℃下再培养10分钟。然后用0.4ml的不混溶的闪烁液(MicroscintE,Perkin Elmer)萃取反应混合物以从未使用的底物分离反应产物，且用microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)直接计数。使用Graphpad Prism分析数据。预期本文公开的双膦酸盐将抑制GGPP合酶。
上述方法还可如A.J.Wiemer等人，“Digeranyl bisphosphonate inhibitsgeranylgeranyl pyrophosphate synthase,”Biochem Biophys Res Comm,353(2007)921-925中公开的内容进行。
现在通过以下非限制性实施例对本发明进行描述。
实施例
一般说明
化合物的鉴定采用1H NMR、13C NMR、31P NMR，或者在适用的情况下与真实样本进行对比。玻璃器皿在使用前经火焰干燥。除非另外指出，在正氩气氛下进行搅拌反应。除非另外指出，所有NMR数据均采集自CDCl3中300MHz下。
实验
单膦酸醚2b(n＝2)(已知化合物)。将羟甲基膦酸二乙酯(1mL,6.8mmol)逐滴加至在冰浴中的NaH(300mg,7.5mmol)于THF(7mL)的溶液中，随后添加于THF中的溶液的15-冠-5(1M,0.1mL)。30分钟后，添加香叶基溴(1.62g,7.5mmol)至反应混合物，且将反应物在室温下搅拌过夜。一旦基于31P NMR波谱分析反应完成，添加饱和的NH4Cl。用Et2O萃取所得残留物，合并有机萃取物，在真空中干燥(Na2SO4)、浓缩，且用柱层析法(5％EtOH于己烷中)纯化以提供呈无色油状物的所需产物2(1.27g,62％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.31(t,J＝6.5Hz,1H),5.08(t,J＝4.9Hz,1H),4.25-4.09(m,6H),3.74(d,JHP＝8.6Hz,2H),2.17-1.98(m,4H),1.68(s,6H),1.60(s,3H),1.35(t,J＝7.3Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ141.7,131.5,123.6,119.6,69.0(d,JCP＝12.7Hz),62.9(d,JCP＝166.0Hz),62.1(d,JCP＝6.1Hz,2C),39.4,26.0,25.5,17.4,16.3,16.2(2C)；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ22.0。
双膦酸盐3a。在-78℃将正丁基锂于己烷(8.8mL,21.2mmol)中的溶液加至二异丙胺(2.75mL,19.5mmol)于THF(16mL)的溶液中，且将反应搅拌30分钟。然后将醚2(2g,8.5mmol)逐滴添加至反应混合物中(超过90分钟)，并再反应1小时，然后小心加入氯膦酸二乙酯(2.9mL,19.5mmol)。在缓慢升温至室温且搅拌过夜后，通过添加水以淬灭反应物。用EtOAc萃取水层，且混合的有机层经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。用柱层析法(5％EtOH于己烷中)纯化所得残留物以提供呈无色油状物的所需产物3(n＝1)(1.39g,44％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.34(t,J＝7.2Hz,1H),4.36-4.08(m,8H),4.32(d,J＝7.1Hz,2H),4.03(t,JHP＝17.5Hz,1H),1.77(s,3H),1.72(s,3H),1.37(t,J＝7.3Hz,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ139.1,119.3,70.1(t,JCP＝156.9Hz),69.4(t,JCP＝5.2Hz),62.9(t,JCP＝2.6Hz,2C),62.7(t,JCP＝3.2Hz,2C),25.4,17.6,16.1(t,JCP＝2.9Hz,2C),16.0(t,JCP＝3.6Hz,2C)；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ16.2。HRMS(ES+,m/z)对(M+Na)+C14H30O7NaP2的计算值：395.1365；测量值：395.1395。
双膦酸盐4b。将化合物3(325mg,0.74mmol)加至NaH(50mg,1.25mmol)于无水THF(3mL)的溶液中，且将反应混合物搅拌30分钟。然后添加香叶基溴(300mg,1.38mmol)，且将反应物在室温下搅拌过夜。通过31P NMR波谱分析监测反应过程。一旦反应完成，添加水以淬灭反应物。然后用EtOAc萃取所得的残留物且用盐水冲洗。将剩余的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，且用柱层析法(5％EtOH于己烷中)纯化残留物以提供呈无色油状物的化合物4b(220mg,51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.50(t,J＝6.7Hz,1H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),5.16-5.05(m,2H),4.37(d,J＝6.8Hz,2H),4.30-4.17(m,8H),2.98-2.82(m,2H),2.16-1.98(m,8H),1.68(s,12H),1.61(s,6H),1.35(t,J＝6.9Hz,6H),1.35(t,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ139.6,136.7,131.4,131.2,124.3,123.9,120.8,117.8(t,JCP＝7.9Hz),80.7(t,JCP＝151.0Hz),63.2(t,JCP＝3.6Hz 3C),62.9(t,JCP＝3.7Hz 2C),40.0,39.5,30.0,26.6,26.3,25.6(2C),17.6(2C),16.5(t,JCP＝3.0Hz,2C),16.4(t,JCP＝2.5Hz,2C),16.4,16.3；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ19.0。HRMS(ES+,m/z)对(M+Na)+C29H54O7NaP2的计算值：599.3243；测量值：599.3244。
膦酸5a。将碱2,4,6-三甲吡啶(0.22mL，1.67mmol)加至双膦酸4a(85mg，0.17mmol)于CH2Cl2(5mL)中的冰冷溶液中，随后加入过量的TMSBr(0.27mL，2.00mmol)。将反应物缓慢升温至室温且搅拌过夜。一旦基于31P NMR波谱的分析反应完成，在真空下除去溶液。所得残留物进一步用甲苯冲洗，并反复浓缩以除去任何剩余的TMSBr。然后用NaOH溶液(0.27mL 5MNaOH,2mL H2O)处理10分钟，且然后在冷冻干燥器中除去水以得到粗盐。此材料用无水丙酮沉淀以得到所需产物，呈白色固体的粗盐(77.1mg，94％)：1H NMR(500MHz,D2O)δ5.84(s,1H),5.39(t,J＝6.8Hz,1H),5.22-5.17(m,1H),4.17(t,J＝7.0Hz,2H),2.89-2.79(m,2H),2.16-2.03(m,4H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.68(s,3H),1.65(s,3H),1.62(s,3H)；31C NMR(125MHz,D2O)δ61.1(t,JCP＝6.2Hz),39.1,29.7,25.9,25.4,17.4,15.6；31P NMR(201MHz,D2O)δ17.8。HRMS(ES-,m/z)对(M-H)-C16H29O7P2的计算值：395.1389；测量值：395.1388。
单膦酸醚2a(n＝1)(已知化合物)。收率77％；无色油状物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.36-5.28(m,1H),4.23-4.11(m,4H),4.10(d,J＝7.1Hz,2H),3.74(d,JHP＝8.4Hz,2H),1.76(s,3H),1.70(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ137.8,119.6,68.6(t,JCP＝12.0Hz),62.7(d,JCP＝166.8Hz),61.7(d,JCP＝6.1Hz),25.2,17.4,15.9(d,JCP＝5.1Hz)；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ21.7。
双膦酸3b(n＝2)。收率44％；无色油状物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.26(t,J＝7.0Hz,1H),5.01(t,J＝6.7Hz,1H),4.27(t,J＝7.5Hz,2H),4.23-4.10(m,8H),3.95(t,JHP＝17.6Hz,1H),2.09-1.93(m,4H),1.63(s,3H),1.63(s,3H),1.60(s,3H),1.28(t,J＝7.3Hz,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ142.1,131.0,123.2,119.0,70.1(t,JCP＝157.9Hz),69.2(t,JCP＝5.1Hz),62.7(t,JCP＝4.1Hz,2C),62.5(t,JCP＝3.2Hz,2C),39.1,25.7,25.0,17.0,15.9(t,JCP＝2.4Hz,2C),15.8(t,JCP＝2.7Hz,2C),15.8；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ16.1；HRMS(ES+,m/z)对(M+Na)+C19H38O7P2Na的计算值：463.1991；测量值：463.1972。
双膦酸4a。收率30％；无色油状物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.45(t,J＝6.9Hz,1H),5.33(t,J＝6.5Hz,1H),5.13-5.04(m,1H),4.37(t,J＝6.5Hz,2H),4.30-4.16(m,8H),2.88(td,JHP＝14.2Hz,J＝6.5Hz,2H),2.15-1.97(m,4H),1.73(s,3H),1.68(s,3H),1.66(s,6H),1.61(s,3H),1.35(t,J＝6.9Hz,6H),1.34(t,J＝7.3Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ139.7,133.2,131.6,124.0,120.8,118.0(t,JCP＝7.5Hz),80.7(t,JCP＝150.9Hz),63.3(t,JCP＝5.9Hz),63.3(t,JCP＝3.2Hz,2C),63.0(t,JCP＝3.0Hz,2C),39.5,30.2,26.4,26.0,25.7,18.1,17.7,16.5(t,JCP＝3.2Hz,4C),16.5；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ19.0。
双膦酸4c。收率37％；无色油状物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.48(t,J＝6.2Hz,1H),5.31(t,J＝6.7Hz,1H),5.16-5.04(m,1H),4.33(t,J＝6.8Hz,2H),4.30-4.10(m,8H),2.89(td,JHP＝14.5Hz,J＝6.4Hz,2H),2.15-1.96(m,4H),1.72(s,3H),1.68(s,3H),1.67(s,3H),1.65(s,3H),1.60(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,6H),1.34(t,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.8,136.5,131.4,124.4,121.2,117.9(t,JCP＝8.1Hz),80.8(t,JCP＝150.6Hz),63.4(t,JCP＝3.2Hz),63.4(t,JCP＝4.5Hz,2C),63.0(t,JCP＝3.6Hz,2C),40.1,30.2,26.7,25.8,18.2,17.7,16.6(t,JCP＝2.4Hz,2C),16.6(t,JCP＝3.0Hz,2C),16.5；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ19.1。
双膦酸4d。收率29％；无色油状物；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.45(t,J＝6.5Hz,1H),5.31(tt,J＝6.9Hz,JHP＝1.4Hz,1H),4.33(t,J＝6.7Hz,2H),4.28-4.18(m,8H),2.87(td,JHP＝14.7Hz,J＝6.8Hz,2H),1.73(s,6H),1.67(s,3H),1.65(s,3H),1.34(t,J＝7.6Hz,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ136.6,133.3,121.2,118.1(t,JCP＝7.8Hz),80.8(t,JCP＝150.5Hz),63.5(t,JCP＝5.2Hz),63.3(t,JCP＝3.2Hz,2C),63.1(t,JCP＝3.7Hz,2C),30.4,26.1,25.8,18.2,18.1,16.6(t,JCP＝2.6Hz,4C)；31P NMR(201MHz,CDCl3)δ19.0；HRMS(ES+,m/z)对(M+Na)+C19H38O7NaP2的计算值：463.1991；测量值：463.1989。
膦酸5b。收率12％；白色固体；1H NMR(500MHz,D2O)δ5.65(t,J＝6.5Hz,1H),5.39(t,J＝6.2Hz,1H),5.27-5.18(m,2H),4.32(d,J＝6.9Hz,2H),2.88(td,JHP＝14.1Hz,J＝6.5Hz,2H),2.19-2.12(m,4H),2.11-2.05(m,4H),1.70(s,6H),1.69(s,6H),1.65(s,3H),1.64(s,3H)；13C NMR(125MHz,D2O)δ141.2,137.1,133.7,133.5,125.2,124.7,121.3,119.7(t,JCP＝7.8Hz),79.5(t,JCP＝131.8Hz),62.7(t,JCP＝6.5Hz),39.4,38.9,28.7,26.1,25.7,25.0,18.5,17.1,17.1,15.9,15.6；31P NMR(201MHz,D2O)δ17.5。HRMS(ES-,m/z)对(M-H)-C21H37O7P2的计算值：463.2015；测量值：463.2021。
膦酸5c。收率17％；白色固体；1H NMR(500MHz,D2O)δ5.65(t,J＝6.3Hz,1H),5.39(t,J＝6.6Hz,1H),5.25(t,J＝6.0Hz,1H),4.31(d,J＝7.0Hz,2H),2.87(td,JHP＝13.3Hz,J＝6.4Hz,2H),2.20-2.12(m,2H),2.11-2.05(m,2H),1.75(s,3H),1.70(s,6H),1.69(s,3H),1.65(s,3H)；31C NMR(125MHz,D2O)δ138.7,137.1,133.6,124.7,121.1,119.7(t,JCP＝7.8Hz),79.5(t,JCP＝131.7Hz),62.7(t,JCP＝6.0Hz),39.3,28.9,26.0,25.0,24.9,17.5,17.1,15.5；31P NMR(201MHz,D2O)δ17.5。HRMS(ES-,m/z)对(M-H)-C16H29O7P2的计算值：395.1389；测量值：395.1400。
双膦酸盐5d。收率87％；白色固体；1H NMR(500MHz,D20)δ5.70(s,1H),5.39(t,J＝5.9Hz,1H),4.30(d,J＝6.7Hz,2H),2.82(td,JHP＝12.4Hz,J＝5.7Hz,2H),1.75(s,3H),1.74(s,3H),1.69(s,3H),1.68(s,3H)；13C NMR(125MHz,D2O)δ137.9,132.7,121.7,121.5(t,JCP＝7.7Hz),80.4(t,JCP＝127.1Hz),62.4(t,JCP＝5.5Hz),30.3,25.3,25.1,17.5,17.4；31PNMR(201MHz,D2O)δ17.7；
膦酸6a。收率73％；白色固体；1H NMR(300MHz,D2O)δ5.38(t,J＝6.7Hz,1H),4.25(d,J＝7.2Hz,2H),3.67(t,JHP＝16.2Hz,1H),1.74(s,3H),1.68(s,3H)；13C NMR(100MHz,D2O)δ140.2，119.9，74.1(t，JCP＝140.6Hz)，69.8，25.1，17.5；31P NMR(121MHz,D2O)δ13.9。HRMS(ES-,m/z)对(M-H)-C6H213O7P2的计算值：259.0137；测量值：259.0145。
膦酸6b。收率17％；白色固体；1H NMR(300MHz,D2O)δ5.49(t,J＝6.6Hz,1H),5.29-5.21(m,1H),4.32(d,J＝7.1Hz,2H),3.67(t,JHP＝15.2Hz,1H),2.25-2.08(m,4H),1.74(s,3H),1.72(s,3H),1.66(s,3H)；13C NMR(75MHz,D2O)δ142.1,133.8,124.3,120.8,75.7(t,JCP＝130.3Hz),69.8,39.0,25.8,24.9,17.0,15.8；31P NMR(121MHz,D2O)δ14.1；
醚7。收率23％；无色油状物；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.10-5.05(m,1H),4.20-4.12(m,4H),3.75(dd,JHP＝8.7Hz，J＝1.9Hz,2H),3.63-3.57(m,2H),2.05-1.89(m,2H),1.70-1.53(m,2H),1.66(s,3H),1.59(s,3H),1.43-1.28(m,2H),1.34(t,J＝7.4Hz,6H),1.23-1.12(m,1H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ130.1,124.0,71.2(d,JCP＝11.5Hz),64.3(d,JCP＝165.6Hz),61.4(d,JCP＝5.7Hz,2C),36.4,35.7,28.6,24.9,24.7,18.7,16.8,15.7(d,JCP＝5.4Hz,2C)；31P NMR(201MHz,CDCl3)δ21.0；HRMS(ES+,m/z)对(M+H)+C15H32O4P2的计算值：307.2038；测量值：307.2044。
单烷基化双膦酸盐8。收率53％；无色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12-5.05(m,1H),4.30-4.20(m,8H),3.91(t,J＝17.6Hz,1H),3.85-3.75(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.73-1.49(m,2H),1.67(s,3H),1.60(s,3H),1.47-1.25(m,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,12H),1.23-1.12(m,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ130.5,124.3,73.2(t,JCP＝157.0Hz),73.0(t,JCP＝4.6Hz),62.9(t,JCP＝3.1Hz),62.8(t,JCP＝3.3Hz),62.7(t,JCP＝3.5Hz),62.7(t,JCP＝3.2Hz),36.7,36.4,28.8,25.2,25.0,19.0,17.2,16.1(t,JCP＝3.6Hz,2C),16.0(t,JCP＝3.1Hz,2C)；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ15.8；HRMS(ES+,m/z)对(M+H)+C19H41O7P2的计算值：443.2328；测量值：443.2325。
二烷基化醚9。收率45％；无色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.46(t,J＝6.3Hz,1H),5.15-5.05(m,2H),4.29-4.16(m,8H),3.87-3.78(m,2H),2.79(td,JHP＝14.8Hz,J＝6.6Hz,2H),2.14-1.90(m,6H),1.76-1.52(m,4H),1.68(s,3H),1.65(s,3H),1.60(s,3H),1.60(s,3H),1.40-1.30(m,15H),1.22-1.12(m,1H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.8,131.3,131.1,124.9,124.4,117.8(t,JCP＝7.9Hz),81.0(t,JCP＝150.4Hz),84.7(t,JCP＝5.5Hz),63.3(t,JCP＝2.9Hz),63.3(t,JCP＝3.6Hz),62.9(t,JCP＝3.2Hz),62.9(t,JCP＝4.3Hz),40.0,37.4(2C),29.9,29.4,26.7,25.7(2C),25.5,19.6,17.7,17.6,16.6(t,JCP＝3.3Hz,2C),16.5(t,JCP＝3.3Hz,2C),16.4；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ19.2；HRMS(ES+,m/z)对(M+H)+C29H57O7P2的计算值：579.3580；测量值：579.3573。
双膦酸盐10。收率17％；白色固体；1H NMR(500MHz,D20)δ5.73(t,J＝5.5Hz,1H),5.28-5.22(m,2H),3.85-3.73(m,2H),2.87-2.75(m,2H),2.20-1.95(m,6H),1.71(s,3H),1.70(s,3H),1.67(s,3H),1.65(s,3H),1.64(s,3H),1.61-1.45(m,2H),1.44-1.31(m,2H),1.22-1.12(m,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,D2O)δ136.0,133.5,133.1,125.5,124.9,121.6,80.0(t,JCP＝126.5Hz),64.9,39.5,37.3,36.9,29.4,26.2,25.0(3C),24.0,19.2,17.1,17.0,15.5；31P NMR(201MHz,D2O)δ17.7；
双膦酸盐11。将化合物3(521mg,1.18mmol)加至NaH(66mg,1.65mmol)于无水DMF(20mL)的溶液中，且将反应混合物搅拌30分钟。然后添加4-氟苄基溴(0.30mL,2.00mmol)，且将反应物在室温下搅拌过夜。第二天添加饱和的氯化铵(NH4Cl)以淬灭反应物。然后用EtOAc萃取所得的残留物且用盐水冲洗。将剩余的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，且用自动柱层析法(0-5％EtOH于己烷中)纯化残留物以提供呈无色油状物的化合物11(329mg,51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.33(m,2H),6.63(t,J＝8.4Hz,2H),5.38(t,J＝6.6Hz,1H),5.13(t,J＝6.0Hz,1H),4.55(d,J＝6.6Hz,2H),3.34(t,J＝12.5Hz,2H),2.14-2.04(m,4H),1.71(s,3H),1.69(s,3H),1.64(s,3H)；1.29(t,J＝7.2Hz,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H)；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ18.4；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-117(m)
双膦酸12。将碱2,4,6-三甲吡啶(0.80mL，5.74mmol)加至双膦酸11(315mg，0.57mmol)于CH2Cl2(10mL)中的冰冷溶液中，随后加入过量的TMSBr(0.80mL，5.74mmol)。将反应物缓慢升温至室温且搅拌过夜。第二天一旦反应完成，在真空下除去溶剂。所得残留物进一步用甲苯冲洗，并反复浓缩以除去任何剩余的TMSBr。然后用NaOH溶液(2.30mL 1MNaOH&3mL H2O)处理30分钟，且然后在真空下除去水以得到粗盐。此材料用无水丙酮沉淀以得到呈白色固体的所需产物12(193mg，64％)：1H NMR(300MHz,D2O)δ7.40-7.35(m,2H),6.94(t,J＝8.9Hz,2H),5.31(t,J＝6.6Hz,1H),5.15(t,J＝6.6Hz,1H),4.38(d,J＝6.6Hz,2H),3.27(t,J＝12.7Hz,2H),2.11-2.00(m,4H),1.64(s,3H),1.61(s,3H),1.58(s,3H)；31P NMR(121MHz,D2O)δ16.4；19F NMR(282MHz,D2O)δ-118。
双膦酸盐13。将化合物3(1008mg,2.29mmol)加至NaH(130mg,3.20mmol)于无水DMF(30mL)的溶液中，且将反应混合物搅拌30分钟。然后添加3-溴苄基溴(975mg,3.89mmol)，且将反应物在室温下搅拌过夜。第二天添加饱和的氯化铵(NH4Cl)以淬灭反应物。然后用EtOAc萃取所得的残留物且用盐水冲洗。将剩余的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，且用自动柱层析法(0-5％EtOH于己烷中)纯化残留物以提供呈无色油状物的化合物13(453mg,33％)。
双膦酸14。将碱2,4,6-三甲吡啶(1.00mL，7.38mmol)加至双膦酸13(450mg，0.74mmol)于CH2Cl2(15mL)中的冰冷溶液中，随后加入过量的TMSBr(1.00mL，7.38mmol)。将反应物缓慢升温至室温且搅拌过夜。第二天一旦反应完成，在真空下除去溶液。所得残留物进一步用甲苯冲洗，并反复浓缩以除去任何剩余的TMSBr。然后用NaOH溶液(2.95mL 1MNaOH&3mL H2O)处理30分钟，且然后在真空下除去水以得到粗盐。此材料用无水丙酮沉淀以得到呈白色固体的所需产物14(306mg，71％)：1H NMR(300MHz,D2O)δ7.64(s,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),5.30(t,J＝6.6Hz,1H),5.17(t,J＝6.5Hz,1H),4.38(d,J＝6.6Hz,2H),3.25(t,J＝12.2Hz,2H),2.15-2.00(m,4H),1.65(s,3H),1.62(s,3H),1.59(s,3H)；31P NMR(121MHz,D2O)δ16.1。
可通过与本文描述的方法类似的方法以及本领域已知的方法使用合适的起始物和试剂合成以下化合物。化合物被示为钠盐；每种化合物的游离碱[-PO3H2]和乙酯[-PO3(Et)2]还可以通过本领域已知的方法制备，并且因此为本发明公开和包括的化合物。
实施例2
以下示例阐述示例性药物剂型，其包含式I或式II(‘化合物X’)的化合物，用于在人类中起到治疗和/或预防作用。
1.0N氢氧化钠溶液
01N氢氧化钠溶液
可通过制药领域中熟知的常规程序得到上述制剂。
本文中引用的所有出版物、专利和专利文件均以引用的方式并入本文，就如同单独以引用的方式并入。已参照各种具体和优选的实施方案和技术对本发明进行了描述。然而应当理解的是，在保持本发明的精神和范围的前提下可进行各种修改和变动。

Claims (60)

1.一种式I或式II的化合物：
其中：
X为(C1-C6)亚烷基；
Y为(C1-C6)亚烷基；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
R2为甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基或NRmRn取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb、芳基或杂芳基取代；
R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基或NRmRn取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRaRb、芳基或杂芳基取代；
R9为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
R10为甲基；
每个Ra和Rb独立地为H、(C1-C6)烷基或芳基；或Ra和Rb与其所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环；
每个Rm和Rn独立地为H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rm和Rn与其所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环；且
其中Ra、Rb、Rm或Rn中的任一芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或NRsRt取代，其中每个Rs和Rt独立地为H或(C1-C6)烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其为式I的化合物或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其为式II的化合物或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R1为不饱和(C5-C20)烷基链。
5.如权利要求2所述的化合物，其中X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-且m为1至2的整数。
6.如权利要求2所述的化合物，其中R1为
-CH3或
7.如权利要求2所述的化合物，其中X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-且m为1至2的整数。
8.如权利要求2所述的化合物，其中X为-CH2CH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-。
9.如权利要求2所述的化合物，其中R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R7为
11.如权利要求2所述的化合物，其中R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环。
12.如权利要求2所述的化合物，其中R7为
13.如权利要求3所述的化合物，其中Y为-(CH2)n-或-(CH2)nCH(CH3)-且n为1至2的整数。
14.如权利要求3所述的化合物，其中R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基或NRmRn取代。
15.如权利要求3所述的化合物，其中R8为不饱和(C2-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基或NRmRn取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或NRaRb取代。
16.如权利要求3所述的化合物，其中R8为不饱和(C2-C20)烷基链。
17.如权利要求3所述的化合物，其中R8为
18.如权利要求3所述的化合物，其中R8为饱和(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基或NRmRn取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或NRaRb取代。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R8为
20.如权利要求3所述的化合物，其中R8为饱和(C1-C20)烷基链。
21.如权利要求3所述的化合物，其中R8为不饱和(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基或NRmRn取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或NRaRb取代。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R8为
23.如权利要求3所述的化合物，其中R9为不饱和(C5-C20)烷基链。
24.如权利要求3所述的化合物，其中R9为
-CH3或
25.如权利要求3所述的化合物，其中Y为-(CH2)n-或-(CH2)nCH(CH3)-且n为1。
26.如权利要求3所述的化合物，其中Y为-(CH2)n-或-(CH2)nCH(CH3)-且n为2。
27.如权利要求1所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自为OH。
28.如权利要求1所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自为ONa。
29.如权利要求1所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自为(C1-C6)烷氧基。
30.如权利要求1所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自为乙氧基。
31.化合物：
或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求2所述的化合物，其中：
X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-且m为1至2的整数；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
R2为甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或NH2取代；
或其药学上可接受的盐。
33.如权利要求32所述的化合物，其中：
X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-且m为1至2的整数；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
R2为H或甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R1为饱和或不饱和(C5-C20)烷基链。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R1为饱和或不饱和(C5-C15)烷基链。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R1为饱和或不饱和(C5-C10)烷基链。
37.如权利要求32所述的化合物，其中：
X为-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-且m为1至2的整数；
R1为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
R2为甲基；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R7为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中任一芳基或杂芳基任选被1个或2个(C1-C6)烷基、卤代基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
或其药学上可接受的盐。
38.如权利要求3所述的化合物，其中：
Y为-(CH2)n-或-(CH2)nCH(CH3)-；
n为1至2的整数；
每个R3、R4、R5和R6独立地为OH或(C1-C6)烷氧基；
R8为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或NH2取代，且其中任一芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、卤代基、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或NH2取代；
R9为饱和或不饱和(C1-C20)烷基链；
R10为甲基；
或其药学上可接受的盐。
39.如权利要求32，37和38中任一项所述的化合物，其中任一芳基为苯基并且任一杂芳基包含5-6个环原子，其中1至4个环原子为选自N、O和S的杂原子，这二者中的任一种可任选被1个或2个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
40.一种药物组合物，其包括如权利要求1-39中任一项所描述的化合物和药学上可接受的载体。
41.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶，其包括在体外或体内将所述香叶基香叶基焦磷酸合酶与所述化合物接触。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述化合物对于抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的选择性是对于抑制法呢基焦磷酸合酶或角鲨烯合酶的选择性的至少2倍。
43.如权利要求41所述的用途，其中所述化合物对于抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的选择性是对于抑制法呢基焦磷酸合酶或角鲨烯合酶的选择性的至少10倍。
44.如权利要求41所述的用途，其中所述化合物对于抑制香叶基香叶基焦磷酸合酶的选择性是对于抑制法呢基焦磷酸合酶或角鲨烯合酶的选择性的至少100倍。
45.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症。
46.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于调节睾丸功能。
47.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于调节生育。
48.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗胰岛素抗性。
49.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗肥胖。
50.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于调节体重增加。
51.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于调节破骨细胞功能。
52.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗寄生虫感染。
53.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于产生抗寄生虫效果。
54.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗心律失常。
55.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于癌症的预防或治疗处理。
56.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗胰岛素抗性的预防或治疗处理。
57.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于肥胖的预防或治疗处理。
58.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于体重增加的预防或治疗处理。
59.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于寄生虫感染的预防或治疗处理。
60.如权利要求1-39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于心率失常的预防或治疗处理。
CN201380046344.XA 2012-07-05 2013-07-03 治疗性双膦酸盐 Expired - Fee Related CN104822695B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261668299P 2012-07-05 2012-07-05
US61/668299 2012-07-05
PCT/US2013/049341 WO2014008407A1 (en) 2012-07-05 2013-07-03 Therapeutic bisphosphonates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104822695A CN104822695A (zh) 2015-08-05
CN104822695B true CN104822695B (zh) 2018-01-09

Family

ID=48790678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380046344.XA Expired - Fee Related CN104822695B (zh) 2012-07-05 2013-07-03 治疗性双膦酸盐

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9745331B2 (zh)
EP (1) EP2870168B1 (zh)
JP (1) JP6226974B2 (zh)
CN (1) CN104822695B (zh)
AU (1) AU2013286683B2 (zh)
CA (1) CA2878413A1 (zh)
ES (1) ES2617448T3 (zh)
HK (1) HK1210474A1 (zh)
WO (1) WO2014008407A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9416149B2 (en) 2013-04-25 2016-08-16 University Of Iowa Research Foundation Methods to modulate Rac1 import and to treat pulmonary fibrosis
JP7078960B2 (ja) 2017-01-26 2022-06-01 エス． トサントリゾス，ヨウラ 置換二環式ピリミジン系化合物および組成物ならびにその使用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4383052A (en) * 1980-12-20 1983-05-10 Lion Corporation 1-Methacryloxyethane-1,1-diphosphonic acid and its salts and dental adhesive composition containing same
CN101679466A (zh) * 2007-04-12 2010-03-24 伊利诺伊大学评议会 对包括fpps、ggpps和dpps在内的多靶点效力提高的二膦酸盐化合物及方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2489711A1 (fr) 1980-04-21 1982-03-12 Minemet Rech Sa Compositions echangeuses de cations metalliques
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
GB8419489D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5739313A (en) 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
IT1276162B1 (it) * 1995-11-23 1997-10-27 Baldacci Lab Spa Geranilgeranil-derivati,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US6727234B2 (en) 2001-04-03 2004-04-27 University Of Iowa Research Foundation Isoprenoid analog compounds and methods of making and use thereof
EP1793832B1 (en) 2004-08-25 2014-07-23 University of Iowa Research Geranylgeranyl pyrophosphate synthase inhibitors
US7358361B2 (en) * 2004-10-08 2008-04-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
US8363849B2 (en) 2006-08-31 2013-01-29 Omniphase Research Laboratories, Inc. Automated interferometric noise measurement
US20080200679A1 (en) * 2007-01-22 2008-08-21 University Of Southern California Alpha-HYDROXY, alpha-SUBSTITUTED METHYLENEBISPHOSPHONATES AND PHOSPHONOACETATES

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4383052A (en) * 1980-12-20 1983-05-10 Lion Corporation 1-Methacryloxyethane-1,1-diphosphonic acid and its salts and dental adhesive composition containing same
CN101679466A (zh) * 2007-04-12 2010-03-24 伊利诺伊大学评议会 对包括fpps、ggpps和dpps在内的多靶点效力提高的二膦酸盐化合物及方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2870168A1 (en) 2015-05-13
CN104822695A (zh) 2015-08-05
JP6226974B2 (ja) 2017-11-08
US20150322099A1 (en) 2015-11-12
AU2013286683B2 (en) 2017-07-13
CA2878413A1 (en) 2014-01-09
US9745331B2 (en) 2017-08-29
AU2013286683A1 (en) 2015-01-29
WO2014008407A1 (en) 2014-01-09
ES2617448T3 (es) 2017-06-19
HK1210474A1 (zh) 2016-04-22
EP2870168B1 (en) 2016-11-23
JP2015523368A (ja) 2015-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5712396A (en) α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US6727234B2 (en) Isoprenoid analog compounds and methods of making and use thereof
KR20190141747A (ko) (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시) 포스포릴)아미노)프로파노에이트의 결정질 형태
JP5357857B2 (ja) 抗ガン剤及びｄｎａ複製阻害剤
JP2003512338A (ja) 造影剤および抗腫瘍薬として有用なコバラミン結合体
CN101742991A (zh) 和厚朴酚类似物及其在治疗癌症中的用途
JP7455429B2 (ja) 腫瘍診断治療一体型のホウ素担体、その調製方法及び用途
MXPA02003772A (es) Conjugados de cobalamina, utiles como agentes para obtencion de imagen y como agentes terapeuticos.
CN104822695B (zh) 治疗性双膦酸盐
CN101534835B (zh) 用于癌症的L-OddC的前药
US7268124B2 (en) Geranylgeranyl pyrophosphate synthase inhibitors
US20040127478A1 (en) Inhibitors of matrix metalloproteinases
Yu et al. Exploring efficacy of natural-derived acetylphenol scaffold inhibitors for α-glucosidase: Synthesis, in vitro and in vivo biochemical studies
CN103328494A (zh) 新型的预活化的氧氮杂膦衍生物、应用和制备方法
CN108473518A (zh) 新双膦酸化合物
CN102850208B (zh) 溴化烯炔类化合物及其制备方法和用途
RU2205833C2 (ru) Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция
WO2000071171A2 (en) Sigma-1 ligands for determining carcinoma proliferative status
WO2021175335A1 (zh) Isopaucifloral F磷酸酯类化合物及其药用用途
Pandey et al. An embodiment to the greener synthesis of amino acid pyrophosphates
EP1278745B1 (en) Sigma-2 receptors as biomarkers of tumor cell proliferation
US20230331746A1 (en) Tryptamine analogues
CN105175454B (zh) 一种99mTcN核标记阿仑膦酸氨荒酸盐配合物及制备方法和应用
Parry et al. The biosynthesis of sparsomycin. Elucidation of the origins of the carbon skeleton
JPS6148831B2 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180109

Termination date: 20180703

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee