DK148538B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner Download PDFInfo
- Publication number
- DK148538B DK148538B DK326378AA DK326378A DK148538B DK 148538 B DK148538 B DK 148538B DK 326378A A DK326378A A DK 326378AA DK 326378 A DK326378 A DK 326378A DK 148538 B DK148538 B DK 148538B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- pyrone
- preparation
- carboethoxypentyloxy
- octenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
148538
Prostaglandin-antagonister er forbindelser, som selektivt hæmmer virkningen af prostaglandiner på deres virkningssted. Relativt få forbindelser er kendt, som er nyttige til dette formål, og de kendte hører hovedsagelig til tre kemisk ubeslægtede klasser, dibenzoxazepin-derivater, polyphloretin-phosphater og 7-oxaprosta-glandiner. Prostaglandin-antagonister er omtalt af Sanner, Arch. Intern. Med. 133, 133 (1974) og af Bennett, Advances in Drug Research, JB, 83 (1974) .
Prostaglandiner er blevet knyttet til et antal sygdomme og uønskelige tilstande. F.eks. kan en forøget fysiologisk tilstedeværelse af prostaalandiner knyttes til smerte, inflammation, diarré, habituelle uteruskontraktioner, hypertension, grøn stær, sickle-celleanæni og 2 148538 andre tilstande. Prostaglandin-antagonister kan anvendes til behandling og afhjælpning af sådanne uønskede tilstande ved hæmning af virkningen af de ansvarlige prostaglandiner på virkningsstedet.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pro s taglandinantagoni ster, som er 2,3—substituerede 4-pyroner med formlen I (se krav 1), hvor er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R er valgt blandt hydrogen, methyl, ethyl og n-propyl, og n er et helt tal fra 1-4, eller farmaceutisk acceptable salte med baser af disse forbindelser, hvis R1 er et hydrogenatom.
Fortrinsvis er R et hydrogenatom eller methyl. Særligt foretrukne er forbindelser, hvor R er et hydrogenatom, omfattende den forbindelse, hvor R^ er en ethylgruppe, og n er 4. Af de foretrukne forbindelser, hvor R er en methylgruppe, foretrækkes særligt den forbindelse, hvor R^ er en ethylgruppe, og n er 4.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen II (se krav 1), hvori R1, R og n har den ovenfor anførte betydning, reduceres med et alkalimetaltri-alkylborhydrid, natriumborhydrid eller zinkborhydrid, hvorpå en fremstillet forbindelse, hvori betegner hydrogen, om ønsket overføres i en tilsvarende forbindelse, hvori R"*" betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller i et farmaceutisk acceptabelt salt med en base.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt en mulig fremstillingsvej for udgangsforbindelsen II er vist i skema A. Når R er et hydrogenatom, er udgangsmaterialet 1 2-hydroxymethyl-3-hydroxy- 4-pyron, hvis fremstilling er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.130.204; når R er en alkylgruppe, anvendes de tilsvarende 6-alkyl-substituerede forbindelser. Disse forbindelser er i og for sig kendte og kan let fremstilles ud fra analoge 6-(1-hydroxyalkyl)- substituerede 4-pyroner, som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.468.915 ved i og for sig kendte fremgangsmåder. Det nummereringssystem af 4-pyronringen, som er anvendt i beskrivelsen, er vist for forbindelse 1 i skema A. Omdannelsen af disse udgangsmaterialer til forbindelse 2 sker véd hjælp af reaktion med et tilsvarende 6-halogenhexanoat X-(CH2)5-COOR^, hvor X er et halogenatom, og R^ 148538 3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer. 6-Iodesteren foretrækkes til denne reaktion. Denne kan f.eks. passende fremstilles in situ ved anvendelse af 6-bromhexanoat og kaliumeller natriumiodid.
Skema A 0
JL/OH
LI i 0 coor1
XX
o A.0 ^s^v/C00r1 i X. 3
V
^^^/^coor1 I £ 11 ιτΛο/νγ,α^ι,^
O
A/»sAA/cral .
EXoX/V''<c%) -OT 1
OH
hvori R, R1 og n har den ovenfor anførte betydning.
'4 148533
Reaktionen til dannelse af forbindelse 2 udføres sædvanligvis i nærværelse af en base, såsom kalium- eller natriumhydroxid, i en alkohol-vand-opløsning. Fortrinsvis har den som opløsningsmiddel anvendte alkohol formlen R^OH, hvor betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer. Reaktionen udføres ved temperaturer mellem 50°C og 150°C, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur og fortrinsvis i en indifferent atmosfære, såsom nitrogen. Det ønskede mellemprodukt 2 kan isoleres ved fjernelse af alkohol-opløsningsmidlet.' Hydroxymethylgruppen i 2-stillingen i forbindelsen 2 omdannes til formyl til dannelse af forbindelsen 3 ved reaktion med mangandioxid eller andet passende reagens til oxydering af allylalkoholer. Reaktionen med mangandioxid udføres ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i et organisk opløsningsmiddel, såsom acetone, chloroform, acetonitril eller methylenchlorid. Reaktionstiden vil afhænge af den anvendte.temperatur, men vil sædvanligvis være fra ca. 30 min. til ca. 4 timer..Andre passende oxidationsmidler er kendte, f.eks. de af Pfitzner og Moffatt, J.A.C.S. 8Ϊ5, 3027 C1963) beskrevne og disse kan anvendes til fremstilling af mellemprodukterne 3, som kan benyttes til fremstilling af prostaglandin-antagonisteme ved fremganganådsn ifølge opfindelsen. Aldehydet 3 kan renses og isoleres om ønsket ved fjernelse af overskydende opløsningsmiddel og omkrystallisation eller véd kromatografi. Aldehydet 3 bringes så til reaktion med et ketophosphonat, sædvanligvis fremstillet ved kondensation mellem en tilsvarende ester og et dialkylmethylphosphonat, se Corey et al, J.A.C.S. 90_,. 3247 (1968). Det specielle ketophosphonat, der anvendes, vil afhænge af længden af den sidekæde, som ønskes i 2-stillingen i pyronringen. Reaktionen mellem aldehydet 3 og keto-phosphatet udføres sædvanligvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel, normalt en ether, såsom tetrahydrofuran eller 1,2-di-methoxyethan, i nærværelse af et alkalimetalhydrid, fortrinsvis natriumhydrid eller n-butyllithium.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved stuetemperatur. Forbindelsen II bringés så til reaktion med.et reduktionsmiddel til omdannelse af ketogruppén i den 2-substituerede sidekæde til en hydroxylgruppe, 148538 5 hvorved dannes de ønskede prostaglandin-antagonister med formelen I. Dette kan udføres ved anvendelse af et alkalimetaltrialkylborhydrid, såsom kalium-, natrium- eller lithiumtrialkylborhydrid, hvor hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer. Et foretrukket reagens er lithium-triethylborhydrid. Reaktionen gennemføres f.eks. i et indifferent organisk opløsningsmiddel, sædvanligvis en ether, såsom tetra-hydrofuran, diethylether eller 1,2-dimethoxyethan, ved en temperatur under ca. -10°C, fortrinsvis mellem ca. -50°C og ca. -90°C. Reaktionen kan også udføres med zinkborhydrid ved temperaturer mellem ea. 10°C og ca. 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i et organisk opløsningsmiddel, sædvanligvis en ether,såsom tetrahydro-furan, diethylether eller 1,2-dimethoxyethan. Reduktionen kan også gennemføres med natriumborhydrid i en alkylalkohol med fra 1-4 carbonatomer, fortrinsvis ethanol eller methanol, ved temperaturer fra ca. -10°C til ca. -30°C.
Forbindelser med formelen I, hvor R1 er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer kan om ønsket fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser, hvor R1 er et hydrogenatom, ved i teknikken kendte fremgangsmåder til omdannelse af en syre til en ester. Således kan f.eks. en forbindelse med formelen I, hvor R1 er et hydrogenatom bringes til reaktion med en tilsvarende diazoalkan eller med en tilsvarende alkylalkohol i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, p-toluensulfonsyre, sulfonisk ionbytterharpiks og lignende.
Opfindelsen angår også fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I, hvor R1 er et hydrogenatom. Disse salte kan fremstilles ved reaktion mellem disse svrer og tilsvarende uorganiske eller organiske baser. Saltene har samme prostaglandin-antagonistvirkning som udgangssyrerne, når de indgives et dyr. Passende farmaceutisk acceptable kationer er afledt af alkalimetaller, f.eks. natrium, lithium eller kalium, eller af jordalkalimetaller, såsom mangan eller calcium. Andre farmaceutisk acceptable metalioner kan imidlertid anvendes. Passende salte omfatter også ammonium-, kvaternære ammonium- eller aminkationer. Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable kvaternære ammonium-kationer omfatter tetramethylammonium, tetraethylammonium og lignende. Eksempler på farmaceutisk acceptable aminkationer omfatter kationer afledt fra primære, sekundære eller tertiære aniner, såsom methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin eller dibutyl-amin. Mange andre passende farmaceutisk acceptable kationer vil 148538 - " 6 være velkendte for. de sagkyndige.
Forbindelserne med formel I er nyttige farmakologiske og -terapeutiske midler. Specielt kan de anvendes til an tagonis ering af virkningen af prostaglandiner af PGE2-typen og således anvendes til behandling.eller lindring af uønskede tilstande eller sygdomme, som er forbundet med en unormal fysiologisk frembringelse af. sådanne prostaglandiner i dyr. Sådanne tilstande omfatter habituel abort,diarre> knogleresorption, sickle-celleanæmi, grøn stær, feber, inflammation og smerte, se Sanner, Arch. Int. Med. 133, 133 (1974). De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes i en mængde forskellige farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og kan administreres af flere forskellige veje, f.eks. oralt, parenteralt og topisk. Forbindelserne kan også administreres i præparater med.langsom frigørelse eller lang virkning.
Den. nødvendige dosis varierer afhængig af indgivelsesmetoden og arten af dyr, som skal behandles, og det specielt ønskede re-..sultat. En læge vil i hvert tilfælde kunne bestemme den særlige .dosis, som er bedst egnet for den enkelte patient. Administreret parenteralt kan forbindelserne med formelen I anvendes i sterile opløsninger i doser på ca. 0,2 til 20 mg/kg legemsvægt af det individ, som skal behandles. Administreret oralt kan forbindelserne indgives i form af tabletter eller kapsler i. doser på ca. 2 til 200 mg/kg/dag.
Til fremstilling af de i det foregående nævnte doseringsformer eller andre mulige former kan anvendes forskellige indifferente fortyndingsmidler eller bærerstoffer. Sådanne stoffer omfatter f.eks.,vand, ethanol, gelatiner, lactose, stivelse, magnesiumstea-fat, talkum, vegetabilske olier,..benzylalkoholer, gummier, poly-alkylenglycoler, vaseline, cholesterol og andre kendte præparat-bærerstoffer. Om ønsket kan disse farmaceutiske præparater indeholde hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, fugtningsmidler, bindemidler, stabiliseringsmidler, aromastoffer, belægningsmidler eller andre terapeutiske bestanddele, såsom antibiotika.
Prostaglandin-antagonistvirkningen af 4-pyronderivaterne med formelen I kan vises ved farmakologiske prøver. En passende prøve til dette formål er baseret på forøgelse af cyclisk AMP (adenosin-3',5"-monophosphat) i vævet p.gr.a. adenyl- 148538 7 cyclase, som stimuleres af virkningen af prostaglandiner af PGE2~ typen. Eksemplet på en sådan prøve, der anvendes til bestemmelse af antagonist-virkningen af forbindelserne med formlen I, er som følger. En BC 57/BL (Jackson Laboratories) mus dræbes, og thymuskirtlen fjernes og findeles til opnåelse af thymusceller, som suspenderes i et dyrkningsmedium. Nedbrydelsen af c-AMP blokeres ved tilsætning af 4-(3-butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon (Hoffman-LaRoche, Ro 20-1724), som er en c-AMP phosphodiesterase-hæmmer. En afmålt dosis af prøveforbindelsen tilsættes suspensionen af celler, og suspensionen inkuberes ved ca. 30°C i 10 min. En afmålt dosis PGE2 sættes til suspensionen, som så yderligere inkuberes i 30 minutter. Cellerne centrifugeres så, vaskes og c-AMP ekstraheres med ethanol. Ethanolekstrakten inddampes til tørhed, genopløses i en pufferopløsning, og c-AMP mængden bestemmes ved hjælp af radioimmunoafprøvning, se Zimmerman et al, Anal. Biochem.
71, 79 (1976) og Steiner et al, J. Biol. Chem. 247, 1106 (1972). Sammenligning af forøgelsen af c-AMP mængden frembragt ved hjælp af PGE2 alene og ved hjælp af PGE2 sammen med prøveforbindelsen muliggør bestemmelse af antagonistvirkningen.
Et eksempel på resultater af denne prøve er de med forbindelsen 2-(3-hydroxy-trans-l-octenyl)-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron opnåede. Begyndelsesniveauet af c-AMP i cellekulturen blev målt til 1,9-0,7 picomol c-AMP/10^ celler. Inkubering med 10 5 M
PGE„ alene forøgede niveauet til 88-7 picomol c-AMP/10 celler.
2 -5 Når cellerne blev inkuberet i 10 minutter med 7 x 10 M af prøve- + 7 forbindelsen blev c-AMP niveauet målt til 2- 0,1 picomol c-AMP/10 -5 celler. Efter inkubering i 30 minutter med 10 M PGE9 var det malte + 7 ^ niveau 51-5 picomol c-AMP/10 celler. Ved et andet forsøg blev “6 c-AMP niveauet efter 10 minutter inkubation med 7 x 10 mol af prøveforbindelsen målt til 1,4 - o,2 picomol c-AMP/10 celler.
-5
Efter 30 minutters inkubation med 10 M PGE„ blev c-AMP niveauet + 7 Δ målt til 69-8 picomol c-AMP/10 celler. Under samme prøvebetin- -5 gelser forårsagede 5x10 M af et kendt dibenzoxazepinderivat (Sanner, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 180, 46 (1969) 30% hæmning af c-AMP akkumuleringen, og Fried-forbindelsen 7-oxa- 13-prostynsyre (Fried et al, Ann. New York Acad. Sci., 180, 38 —4 (1971)) i en koncentration på 10 M forårsagede 45% hæmning af akkumuleringen af c-AMP med PGE2. Begge disse forbindelser er kendte som prostaglandin-antagonister.
8 1A 8 5 3 8
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af følgende eksempler. Med mindre andet er angivet, er alle temperaturer i eksemplerne målt i °C.
Eksempel 1
Fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-(5-carboethoxypentyloxyj-4-pyron.
Til en opløsning af 2,75 g (0,042 mol) kaliumhydroxid i 38 ml ethanol og 10 ml vand blev sat 5,93 g (0,042 mol) 2-hydroxymethyl- 3-hydroxy-4-pyron, og den resulterende blanding blev opvarmet til 50°. 12,4 g (0,046 mol) ethyl-6-iodhexanoat blev tilsat, og den resulterende klare opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer under en nitrogenatmosfære. Fjernelse af ethanol under formindsket tryk efterlod en rest, som blev opløst i methylenchlorid.
Den organiske opløsning blev vasket successivt med vandig NaHC03 og mættet saltvand, blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en viskos olie. Dette materiale blev chromatograferet på silica gel, idet der blev elueret med ethylacetat, hvorved man fik 6,34 g (54%) af et olieagtigt produkt, 2-hydroxymethyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)- 4—pyron; NMR (CDCl^)s 61/22 (3H, t, J = 7Hz), 2,30 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,63 (2H, s), 6,35 (IH, d, J = 6 Hz), 7,73 (IH, d, J - 6 Hz).
Fremstilling af 2-formy1-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron.
Til en opløsning af 6,35 g (0,022 mol) 2-hydroxymethyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron i 250 ml acetone blev sat 12 g aktiveret mangandioxid. Den resulterende suspension blev omrørt i 3 timer, hvorefter blandingen blev filtreret, og filtratet inddampet til dannelse af en olie. Olien blev behandlet med hexan/ether til dannelse af det krystallinske aldehyd 2-formyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron i en mængde på 4,1 g (65%), smp. 32-34,5°.
Analyse: beregnet for ci4Hi8°6: c 59,56, H 6,42.
. Fundet: C 59,16, H 6,37.
Fremstilling af 2-(3-oxo-trans-l-octenyl)-3-(5-carboethoxypentyl-oxy)-4-pyron.
Til en opløsning under nitrogen af o,224 g (4,7 mmol) natrium-hydrid (50% dispersion i mineralolie) i 15 ml tør THF blev dråbevis sat 1,32 g (5,95 mmol) dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphonat. Den hetero- 148538 9 gene blanding blev omrørt i 1,0 time, hvorpå en opløsning af 1,2 g (4,25 mmol) 2-formyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron i 5 ml THF blev tilsat. Blandingen blev omrørt i 15 minutter og derpå neutraliseret til pH ca. 7 med iseddikesyre. Den neutraliserede opløsning blev koncentreret ved rotationsinddampning, og resten opløst i methylenchlorid. Den organiske opløsning blev vasket med mættet saltopløsning og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af oplysningsmidlet efterlod en olie, som blev renset ved chromatografi på silica gel ved anvendelse af ether som elueringsmiddel. Koncentration af fraktioner indeholdende produktet gav 1,16 g (73%) af den rene enon 2-(3-oxo-trans-l-octenyl)-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron som en olie. NMR (CDCI3): 6 0,88 (3H, t, J = 5 HZ) ; 1,22 (3H, t, J = 7Hz), 2,26 (2H, t, J = 6,5 Hz); 2,60 (2H, t, J = 6,5 Hz); 3,85 - 4,31 (4H, m).
Fremstilling af 2-[(3RS)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-3-(5-carboethoxy-pentyloxy)-4-pyron.
Til en opløsning, afkølet under nitrogen til -78°C, af 0,200 g (0,53 mmol) 2- (3-oxo-trans-l-octenyl)-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron i 2 ml tetrahydrofuran blev dråbevis sat 0,53 ml (0,53 romol) lithiumtriethylborhydrid, idet den indre temperatur blev holdt ved -70° til -75°. Efter omrøring i yderligere 30 minutter blev den kolde reaktionsblanding tilsat 0,5 ml 40% vandig eddikesyre derpå delvis koncentreret under formindsket tryk. Resten blev opløst i ethylenchlorid og vasket successivt med vandig natriumhydrogencarbo-nat og saltopløsning. Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af en olie. Chromatografisk rensning på silica gel under eluering med ether gav 0,131 g (65%) 2-[ (3RS)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron. NMR (CDC13, 100 M Hz): 60,90 (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,33 (2H, t, J = 6 Hz), 4,13 (4H, m ), 4,35 (IH, m).
Eksempel 2
Fremstilling af 2-hydroxymethyl-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)- 4-pyron.
Til en opløsning af 2,00 g (0,0304 mol) kaliumhydroxid i 33 ml ethanol og 5 ml vand blev sat 4,75 g (0,0304 mol) 2-hydroxyme-thyl-3-hydroxy-6-methyl-4-pyron, og den resulterende blanding blev 148538 ίο opvarmet til 50°. 7,8 g (0,029 mol) ethyl-6-iodhexanoat blev tilsat, og den resulterende klare opløsning opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer under en nitrogenatmosfære. Fjernelse af ethanol vinder formindsket tryk gav en rest, der blev opløst i methylenchlorid.
Den organiske opløsning blev vasket successivt med vandig NaHCO^ og mættet saltvand, blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af en viskos olie. Materialet blev så chromatograferet på silicagel vinder eluering med ethylacetat til dannelse af 5,4 g (60%) af et olieagtigt produkt 2-hydroxymethyl-6-methyl-3-(5-carbo-ethoxypentyloxy)-4-pyron. NMR (CDClg): 61,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 4,61 (2H, m), 6,17 (IH, s).
Fremstilling af 2-formyl-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron.
Til en opløsning af 4,25 g 2-hydroxymethvl-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy) -4-pyron i 110 ml acetonitril blev sat 12 g aktiveret mangandioxid. Den resulterende suspension blev omrørt i 3 timer, hvorefter blandingen blev filtreret, og filtratet inddampet til en olie 2-formyl-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron, vægt 4,0 g (94%). NMR (CDCI3): 6 1,23 (3H, t, J * Hz), 2Γ36 (3H, s), 6,32 (IH, s).
Fremstilling af 2-(3-oxo-trans-l-octenyl)-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy) -4-pyron.
Til en opløsning vinder nitrogen af 0,561 g (11,6 mmol) af natriumhydrid (50%'s dispersion i mineralolie) i 20 ml tør THF blev dråbevis sat 3,07 g (13,8 mmol) dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphat.
Den heterogene blanding blev omrørt i 1,0 time, hvorpå en opløsning af 3,25 g (10,6 mmol) 2-formyl-6-methy1-3-(5-carbethoxypentyloxy)-4-pyron i 10 ml THF blev tilsat. Blandingen blev omrørt i 15 minutter og derpå neutraliseret til pH ca. 7 med iseddikesyre. Den neutraliserede opløsning blev inddampet ved rotationsinddampning og resten opløst i methylenchlorid. Den organiske opløsning blev vasket med mættet saltopløsning og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet efterlod en olie, som blev renset ved chroma-tografi på silicagel ved anvendelse af ether som elueringsmiddel. Koncentrering af fraktioner indeholdende produktet gav 3,1 g (75%) rent produkt 2-(3-oxo-trans-l-octenyl)-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy) -4-pyron i form af en olie. NMR (CDCl^): 60,88
Claims (2)
148538 (3H, t, J = 5 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7 HZ), 2,32 (3H, s ), 2,70 (2H, t, J = 7,0 Hz). Fremstilling af 2-[(3RS)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron. Til en opløsning afkølet under nitrogen til -78° af 1,8 g (4,6 mmol) 2-(3-oxo-trans-l-octenyl)-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyl-oxy)-4-pyron i 20 ml tetrahydrofuran blev dråbevis sat 30 ml (4,6 mmol) lithiumtriethylborhydrid, idet den indre temperatur blev holdt ved -70° til -75°. Efter omrøring i yderligere 30 minutter blev der til den kolde reaktionsblanding sat 3,0 ml 40%'s vandig eddikesyre, hvorpå der blev delvis inddampet,under formindsket tryk. Resten blev opløst i methylenchlorid og vasket successivt med vandig natri-umhydrogencarbonat og saltopløsning. Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af en olie. Chromatografisk rensning på silicagel under eluering med ether gav 0,5 g (26%) 2-[(3RS)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-6-methyl-3-(5-carbo-ethoxypentyloxy)-4-pyron. NMR (CDCl-j, 100 M Hz): δ 0,90 (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,33 (3H, s).
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-substi-tuerede 4-pyroner med formlen I O ly o x^v^V-'COOx1 i T R -Λ,,, (CH2 ' n"CH3 OH hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R betegner hydrogen, methyl, ethyl eller n-propyl, og n er et helt tal fra 1-4, eller farmaceutisk acceptable salte med baser af de forbindelser, hvori betegner et hydrogenatom, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/818,043 US4132847A (en) | 1977-07-22 | 1977-07-22 | 4-Pyrone prostaglandin antagonists |
| US81804377 | 1977-07-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK326378A DK326378A (da) | 1979-01-23 |
| DK148538B true DK148538B (da) | 1985-07-29 |
| DK148538C DK148538C (da) | 1986-01-13 |
Family
ID=25224503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK326378A DK148538C (da) | 1977-07-22 | 1978-07-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4132847A (da) |
| JP (3) | JPS5814435B2 (da) |
| BE (1) | BE869166A (da) |
| DE (1) | DE2831761C2 (da) |
| DK (1) | DK148538C (da) |
| FR (2) | FR2398067A1 (da) |
| GB (2) | GB2055375B (da) |
| IE (1) | IE47035B1 (da) |
| IT (1) | IT1099579B (da) |
| LU (1) | LU80016A1 (da) |
| NL (1) | NL173750C (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0138523Y2 (da) * | 1981-01-31 | 1989-11-17 | ||
| JPS5834046U (ja) * | 1981-08-31 | 1983-03-05 | 株式会社明電舎 | 溶存酸素計 |
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| CA2113787A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-07-30 | Nobuyuki Hamanaka | Carbocyclic sulfonamides |
| HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| CA2293325C (en) * | 1997-05-09 | 2008-09-02 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy |
| US20020161026A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-10-31 | Paralkar Vishwas M. | Combination therapies for the stimulation of bone growth |
| US20030220377A1 (en) * | 2002-05-08 | 2003-11-27 | Richard Chesworth | Indole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists |
| US20040002524A1 (en) * | 2002-06-24 | 2004-01-01 | Richard Chesworth | Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| ES2437323T3 (es) | 2007-02-16 | 2014-01-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente terapéutico para trastornos de la micción |
| AU2019223014B2 (en) | 2018-02-21 | 2024-10-17 | AI Therapeutics, Inc. | Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468916A (en) * | 1966-11-01 | 1969-09-23 | Pfizer & Co C | 2-vinylpyromeconic acid |
-
1977
- 1977-07-22 US US05/818,043 patent/US4132847A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-07-17 GB GB8030734A patent/GB2055375B/en not_active Expired
- 1978-07-17 GB GB787830084A patent/GB2001639B/en not_active Expired
- 1978-07-19 DE DE2831761A patent/DE2831761C2/de not_active Expired
- 1978-07-20 BE BE189412A patent/BE869166A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 FR FR7821682A patent/FR2398067A1/fr active Granted
- 1978-07-21 JP JP53089284A patent/JPS5814435B2/ja not_active Expired
- 1978-07-21 NL NLAANVRAGE7807803,A patent/NL173750C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 IE IE1471/78A patent/IE47035B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 LU LU80016A patent/LU80016A1/fr unknown
- 1978-07-21 IT IT25999/78A patent/IT1099579B/it active
- 1978-07-21 DK DK326378A patent/DK148538C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-31 JP JP10692878A patent/JPS54160382A/ja active Granted
- 1978-08-31 JP JP10692978A patent/JPS54160383A/ja active Granted
- 1978-12-04 FR FR7834071A patent/FR2401147A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2401147A1 (fr) | 1979-03-23 |
| BE869166A (fr) | 1979-01-22 |
| JPS5814435B2 (ja) | 1983-03-18 |
| FR2401147B1 (da) | 1981-08-28 |
| DK148538C (da) | 1986-01-13 |
| GB2055375B (en) | 1982-08-11 |
| NL173750B (nl) | 1983-10-03 |
| GB2001639B (en) | 1982-03-17 |
| GB2001639A (en) | 1979-02-07 |
| JPS54160382A (en) | 1979-12-19 |
| JPS5730110B2 (da) | 1982-06-26 |
| JPS5424876A (en) | 1979-02-24 |
| DE2831761C2 (de) | 1984-12-13 |
| IT1099579B (it) | 1985-09-18 |
| LU80016A1 (fr) | 1980-02-14 |
| NL7807803A (nl) | 1979-01-24 |
| FR2398067B1 (da) | 1980-06-06 |
| IE781471L (en) | 1979-01-22 |
| US4132847A (en) | 1979-01-02 |
| JPS5730109B2 (da) | 1982-06-26 |
| IT7825999A0 (it) | 1978-07-21 |
| NL173750C (nl) | 1984-03-01 |
| FR2398067A1 (fr) | 1979-02-16 |
| DK326378A (da) | 1979-01-23 |
| IE47035B1 (en) | 1983-11-30 |
| DE2831761A1 (de) | 1979-01-25 |
| GB2055375A (en) | 1981-03-04 |
| JPS54160383A (en) | 1979-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0011928B1 (en) | 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4255444A (en) | 4-Hydroxy-2-pyrone derivatives having antihyperlipaemic activity | |
| DK148538B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner | |
| CS246075B2 (en) | Method of 2,2-difluoronucleoside production | |
| HUT62907A (en) | Process for producing trifluoromethyl benzylphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| CH675422A5 (da) | ||
| NO833871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinanaloger med 7-oksabicykloheptan og substituert amino | |
| SE424636B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 16-fenoxi- och 16-(o, m eller p)-substituerade fenoxiprosta-4,5,13-triensyraderivat | |
| JPH08502287A (ja) | 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸 | |
| HU206328B (en) | Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral phqrmaceutical compositions containing them as active components | |
| CA1284333C (en) | ANTIHYPERCHOLESTEROLEMIC .beta.-LACTONES | |
| NO139521B (no) | Prostansyrederivat for anvendelse som svangerskapsforebyggende middel, som svangerskapsavbrytende middel, for regulering av den oestrale periode og som tilsetning til saed ved inseminasjon | |
| US4219483A (en) | 4-Pyrone prostaglandin antagonists | |
| PH26770A (en) | 3-demethyl-4-fluoromavalonic acid derivatives a process for the preparation thereof pharmaceutical products based on these compounds the use thereof and intermediates | |
| FI70009C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper | |
| US4845084A (en) | Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them | |
| US4567169A (en) | Nitrosourea substituted phosphonates and pharmaceutical use | |
| US4321275A (en) | Method of inducing luteolysis using 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranor-prostanoic acid derivatives | |
| NO861867L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksensyrer. | |
| US4182759A (en) | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and use as antiviral agents | |
| SU1205759A3 (ru) | Способ получени производных аминоэтанола или их солей | |
| SU904516A3 (ru) | Способ получени производных дифенилметана или смеси их изомеров | |
| US4331673A (en) | Pyridinium salts | |
| PT100991A (pt) | Derivados heterociclicos de acidos bifosfonicos, e processo para a sua preparacao |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |