DK148538B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner Download PDFInfo
- Publication number
- DK148538B DK148538B DK326378AA DK326378A DK148538B DK 148538 B DK148538 B DK 148538B DK 326378A A DK326378A A DK 326378AA DK 326378 A DK326378 A DK 326378A DK 148538 B DK148538 B DK 148538B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- pyrone
- preparation
- carboethoxypentyloxy
- octenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 lithium triethylborohydride Chemical compound 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical class O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PZYBOZHFVFBSRR-BUHFOSPRSA-N ethyl 6-[6-methyl-4-oxo-2-[(e)-3-oxooct-1-enyl]pyran-3-yl]oxyhexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=1OC(C)=CC(=O)C=1OCCCCCC(=O)OCC PZYBOZHFVFBSRR-BUHFOSPRSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- JXQDCSJFXWTMQL-BUHFOSPRSA-N ethyl 6-[2-[(e)-3-hydroxyoct-1-enyl]-6-methyl-4-oxopyran-3-yl]oxyhexanoate Chemical compound CCCCCC(O)\C=C\C=1OC(C)=CC(=O)C=1OCCCCCC(=O)OCC JXQDCSJFXWTMQL-BUHFOSPRSA-N 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 5
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- MOHHRUXIPJXZBS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyran-4-one Chemical compound OCC=1OC=CC(=O)C=1O MOHHRUXIPJXZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- JRUMBOAUJARDPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-formyl-4-oxopyran-3-yl)oxyhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCOC1=C(C=O)OC=CC1=O JRUMBOAUJARDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRFWYYCCNKFUIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-formyl-6-methyl-4-oxopyran-3-yl)oxyhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCOC1=C(C=O)OC(C)=CC1=O ZRFWYYCCNKFUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZYFGVWLDFRBPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[2-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-oxopyran-3-yl]oxyhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCOC1=C(CO)OC(C)=CC1=O PZYFGVWLDFRBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXNMHBUHXVUOEL-OUKQBFOZSA-N ethyl 6-[2-[(e)-3-hydroxyoct-1-enyl]-4-oxopyran-3-yl]oxyhexanoate Chemical compound CCCCCC(O)\C=C\C=1OC=CC(=O)C=1OCCCCCC(=O)OCC XXNMHBUHXVUOEL-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 3
- GBXRBQFKQAIDHD-OUKQBFOZSA-N ethyl 6-[4-oxo-2-[(e)-3-oxooct-1-enyl]pyran-3-yl]oxyhexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=1OC=CC(=O)C=1OCCCCCC(=O)OCC GBXRBQFKQAIDHD-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- RVSGRNKUJJUAPV-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1,2]benzoxazepine Chemical class O1N=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 RVSGRNKUJJUAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RQERSBOLCJWTNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[2-(hydroxymethyl)-4-oxopyran-3-yl]oxyhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCOC1=C(CO)OC=CC1=O RQERSBOLCJWTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTWOHZNXCOUWKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-iodohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCI LTWOHZNXCOUWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHSKONRJVZHAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methylpyran-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)C(O)=C(CO)O1 NRHSKONRJVZHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMUULPVBYQBBK-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-butoxy-4-methoxyphenyl)methyl]-2-imidazolidinone Chemical compound C1=C(OC)C(OCCCC)=CC(CC2NC(=O)NC2)=C1 PDMUULPVBYQBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMOLIBDMMGWYOR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,2,3,4$l^{5}-trioxaphosphetane 4-oxide Chemical compound OP1(=O)OOO1 JMOLIBDMMGWYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIVPBDTHGWOLX-ROUUACIJSA-N 6-[(1s,2r)-2-oct-1-ynylcyclopentyl]oxyhexanoic acid Chemical compound CCCCCCC#C[C@H]1CCC[C@@H]1OCCCCCC(O)=O LMIVPBDTHGWOLX-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- QFPWTGRKZQVEDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-oxopyran-2-yl)oxyhexanoate Chemical compound C(=O)(OCC)CCCCCOC=1OC=CC(C=1)=O QFPWTGRKZQVEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
148538
Prostaglandin-antagonister er forbindelser, som selektivt hæmmer virkningen af prostaglandiner på deres virkningssted. Relativt få forbindelser er kendt, som er nyttige til dette formål, og de kendte hører hovedsagelig til tre kemisk ubeslægtede klasser, dibenzoxazepin-derivater, polyphloretin-phosphater og 7-oxaprosta-glandiner. Prostaglandin-antagonister er omtalt af Sanner, Arch. Intern. Med. 133, 133 (1974) og af Bennett, Advances in Drug Research, JB, 83 (1974) .
Prostaglandiner er blevet knyttet til et antal sygdomme og uønskelige tilstande. F.eks. kan en forøget fysiologisk tilstedeværelse af prostaalandiner knyttes til smerte, inflammation, diarré, habituelle uteruskontraktioner, hypertension, grøn stær, sickle-celleanæni og 2 148538 andre tilstande. Prostaglandin-antagonister kan anvendes til behandling og afhjælpning af sådanne uønskede tilstande ved hæmning af virkningen af de ansvarlige prostaglandiner på virkningsstedet.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pro s taglandinantagoni ster, som er 2,3—substituerede 4-pyroner med formlen I (se krav 1), hvor er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R er valgt blandt hydrogen, methyl, ethyl og n-propyl, og n er et helt tal fra 1-4, eller farmaceutisk acceptable salte med baser af disse forbindelser, hvis R1 er et hydrogenatom.
Fortrinsvis er R et hydrogenatom eller methyl. Særligt foretrukne er forbindelser, hvor R er et hydrogenatom, omfattende den forbindelse, hvor R^ er en ethylgruppe, og n er 4. Af de foretrukne forbindelser, hvor R er en methylgruppe, foretrækkes særligt den forbindelse, hvor R^ er en ethylgruppe, og n er 4.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen II (se krav 1), hvori R1, R og n har den ovenfor anførte betydning, reduceres med et alkalimetaltri-alkylborhydrid, natriumborhydrid eller zinkborhydrid, hvorpå en fremstillet forbindelse, hvori betegner hydrogen, om ønsket overføres i en tilsvarende forbindelse, hvori R"*" betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller i et farmaceutisk acceptabelt salt med en base.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt en mulig fremstillingsvej for udgangsforbindelsen II er vist i skema A. Når R er et hydrogenatom, er udgangsmaterialet 1 2-hydroxymethyl-3-hydroxy- 4-pyron, hvis fremstilling er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.130.204; når R er en alkylgruppe, anvendes de tilsvarende 6-alkyl-substituerede forbindelser. Disse forbindelser er i og for sig kendte og kan let fremstilles ud fra analoge 6-(1-hydroxyalkyl)- substituerede 4-pyroner, som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.468.915 ved i og for sig kendte fremgangsmåder. Det nummereringssystem af 4-pyronringen, som er anvendt i beskrivelsen, er vist for forbindelse 1 i skema A. Omdannelsen af disse udgangsmaterialer til forbindelse 2 sker véd hjælp af reaktion med et tilsvarende 6-halogenhexanoat X-(CH2)5-COOR^, hvor X er et halogenatom, og R^ 148538 3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer. 6-Iodesteren foretrækkes til denne reaktion. Denne kan f.eks. passende fremstilles in situ ved anvendelse af 6-bromhexanoat og kaliumeller natriumiodid.
Skema A 0
JL/OH
LI i 0 coor1
XX
o A.0 ^s^v/C00r1 i X. 3
V
^^^/^coor1 I £ 11 ιτΛο/νγ,α^ι,^
O
A/»sAA/cral .
EXoX/V''<c%) -OT 1
OH
hvori R, R1 og n har den ovenfor anførte betydning.
'4 148533
Reaktionen til dannelse af forbindelse 2 udføres sædvanligvis i nærværelse af en base, såsom kalium- eller natriumhydroxid, i en alkohol-vand-opløsning. Fortrinsvis har den som opløsningsmiddel anvendte alkohol formlen R^OH, hvor betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer. Reaktionen udføres ved temperaturer mellem 50°C og 150°C, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur og fortrinsvis i en indifferent atmosfære, såsom nitrogen. Det ønskede mellemprodukt 2 kan isoleres ved fjernelse af alkohol-opløsningsmidlet.' Hydroxymethylgruppen i 2-stillingen i forbindelsen 2 omdannes til formyl til dannelse af forbindelsen 3 ved reaktion med mangandioxid eller andet passende reagens til oxydering af allylalkoholer. Reaktionen med mangandioxid udføres ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i et organisk opløsningsmiddel, såsom acetone, chloroform, acetonitril eller methylenchlorid. Reaktionstiden vil afhænge af den anvendte.temperatur, men vil sædvanligvis være fra ca. 30 min. til ca. 4 timer..Andre passende oxidationsmidler er kendte, f.eks. de af Pfitzner og Moffatt, J.A.C.S. 8Ϊ5, 3027 C1963) beskrevne og disse kan anvendes til fremstilling af mellemprodukterne 3, som kan benyttes til fremstilling af prostaglandin-antagonisteme ved fremganganådsn ifølge opfindelsen. Aldehydet 3 kan renses og isoleres om ønsket ved fjernelse af overskydende opløsningsmiddel og omkrystallisation eller véd kromatografi. Aldehydet 3 bringes så til reaktion med et ketophosphonat, sædvanligvis fremstillet ved kondensation mellem en tilsvarende ester og et dialkylmethylphosphonat, se Corey et al, J.A.C.S. 90_,. 3247 (1968). Det specielle ketophosphonat, der anvendes, vil afhænge af længden af den sidekæde, som ønskes i 2-stillingen i pyronringen. Reaktionen mellem aldehydet 3 og keto-phosphatet udføres sædvanligvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel, normalt en ether, såsom tetrahydrofuran eller 1,2-di-methoxyethan, i nærværelse af et alkalimetalhydrid, fortrinsvis natriumhydrid eller n-butyllithium.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved stuetemperatur. Forbindelsen II bringés så til reaktion med.et reduktionsmiddel til omdannelse af ketogruppén i den 2-substituerede sidekæde til en hydroxylgruppe, 148538 5 hvorved dannes de ønskede prostaglandin-antagonister med formelen I. Dette kan udføres ved anvendelse af et alkalimetaltrialkylborhydrid, såsom kalium-, natrium- eller lithiumtrialkylborhydrid, hvor hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer. Et foretrukket reagens er lithium-triethylborhydrid. Reaktionen gennemføres f.eks. i et indifferent organisk opløsningsmiddel, sædvanligvis en ether, såsom tetra-hydrofuran, diethylether eller 1,2-dimethoxyethan, ved en temperatur under ca. -10°C, fortrinsvis mellem ca. -50°C og ca. -90°C. Reaktionen kan også udføres med zinkborhydrid ved temperaturer mellem ea. 10°C og ca. 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i et organisk opløsningsmiddel, sædvanligvis en ether,såsom tetrahydro-furan, diethylether eller 1,2-dimethoxyethan. Reduktionen kan også gennemføres med natriumborhydrid i en alkylalkohol med fra 1-4 carbonatomer, fortrinsvis ethanol eller methanol, ved temperaturer fra ca. -10°C til ca. -30°C.
Forbindelser med formelen I, hvor R1 er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer kan om ønsket fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser, hvor R1 er et hydrogenatom, ved i teknikken kendte fremgangsmåder til omdannelse af en syre til en ester. Således kan f.eks. en forbindelse med formelen I, hvor R1 er et hydrogenatom bringes til reaktion med en tilsvarende diazoalkan eller med en tilsvarende alkylalkohol i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, p-toluensulfonsyre, sulfonisk ionbytterharpiks og lignende.
Opfindelsen angår også fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I, hvor R1 er et hydrogenatom. Disse salte kan fremstilles ved reaktion mellem disse svrer og tilsvarende uorganiske eller organiske baser. Saltene har samme prostaglandin-antagonistvirkning som udgangssyrerne, når de indgives et dyr. Passende farmaceutisk acceptable kationer er afledt af alkalimetaller, f.eks. natrium, lithium eller kalium, eller af jordalkalimetaller, såsom mangan eller calcium. Andre farmaceutisk acceptable metalioner kan imidlertid anvendes. Passende salte omfatter også ammonium-, kvaternære ammonium- eller aminkationer. Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable kvaternære ammonium-kationer omfatter tetramethylammonium, tetraethylammonium og lignende. Eksempler på farmaceutisk acceptable aminkationer omfatter kationer afledt fra primære, sekundære eller tertiære aniner, såsom methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin eller dibutyl-amin. Mange andre passende farmaceutisk acceptable kationer vil 148538 - " 6 være velkendte for. de sagkyndige.
Forbindelserne med formel I er nyttige farmakologiske og -terapeutiske midler. Specielt kan de anvendes til an tagonis ering af virkningen af prostaglandiner af PGE2-typen og således anvendes til behandling.eller lindring af uønskede tilstande eller sygdomme, som er forbundet med en unormal fysiologisk frembringelse af. sådanne prostaglandiner i dyr. Sådanne tilstande omfatter habituel abort,diarre> knogleresorption, sickle-celleanæmi, grøn stær, feber, inflammation og smerte, se Sanner, Arch. Int. Med. 133, 133 (1974). De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes i en mængde forskellige farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og kan administreres af flere forskellige veje, f.eks. oralt, parenteralt og topisk. Forbindelserne kan også administreres i præparater med.langsom frigørelse eller lang virkning.
Den. nødvendige dosis varierer afhængig af indgivelsesmetoden og arten af dyr, som skal behandles, og det specielt ønskede re-..sultat. En læge vil i hvert tilfælde kunne bestemme den særlige .dosis, som er bedst egnet for den enkelte patient. Administreret parenteralt kan forbindelserne med formelen I anvendes i sterile opløsninger i doser på ca. 0,2 til 20 mg/kg legemsvægt af det individ, som skal behandles. Administreret oralt kan forbindelserne indgives i form af tabletter eller kapsler i. doser på ca. 2 til 200 mg/kg/dag.
Til fremstilling af de i det foregående nævnte doseringsformer eller andre mulige former kan anvendes forskellige indifferente fortyndingsmidler eller bærerstoffer. Sådanne stoffer omfatter f.eks.,vand, ethanol, gelatiner, lactose, stivelse, magnesiumstea-fat, talkum, vegetabilske olier,..benzylalkoholer, gummier, poly-alkylenglycoler, vaseline, cholesterol og andre kendte præparat-bærerstoffer. Om ønsket kan disse farmaceutiske præparater indeholde hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, fugtningsmidler, bindemidler, stabiliseringsmidler, aromastoffer, belægningsmidler eller andre terapeutiske bestanddele, såsom antibiotika.
Prostaglandin-antagonistvirkningen af 4-pyronderivaterne med formelen I kan vises ved farmakologiske prøver. En passende prøve til dette formål er baseret på forøgelse af cyclisk AMP (adenosin-3',5"-monophosphat) i vævet p.gr.a. adenyl- 148538 7 cyclase, som stimuleres af virkningen af prostaglandiner af PGE2~ typen. Eksemplet på en sådan prøve, der anvendes til bestemmelse af antagonist-virkningen af forbindelserne med formlen I, er som følger. En BC 57/BL (Jackson Laboratories) mus dræbes, og thymuskirtlen fjernes og findeles til opnåelse af thymusceller, som suspenderes i et dyrkningsmedium. Nedbrydelsen af c-AMP blokeres ved tilsætning af 4-(3-butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon (Hoffman-LaRoche, Ro 20-1724), som er en c-AMP phosphodiesterase-hæmmer. En afmålt dosis af prøveforbindelsen tilsættes suspensionen af celler, og suspensionen inkuberes ved ca. 30°C i 10 min. En afmålt dosis PGE2 sættes til suspensionen, som så yderligere inkuberes i 30 minutter. Cellerne centrifugeres så, vaskes og c-AMP ekstraheres med ethanol. Ethanolekstrakten inddampes til tørhed, genopløses i en pufferopløsning, og c-AMP mængden bestemmes ved hjælp af radioimmunoafprøvning, se Zimmerman et al, Anal. Biochem.
71, 79 (1976) og Steiner et al, J. Biol. Chem. 247, 1106 (1972). Sammenligning af forøgelsen af c-AMP mængden frembragt ved hjælp af PGE2 alene og ved hjælp af PGE2 sammen med prøveforbindelsen muliggør bestemmelse af antagonistvirkningen.
Et eksempel på resultater af denne prøve er de med forbindelsen 2-(3-hydroxy-trans-l-octenyl)-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron opnåede. Begyndelsesniveauet af c-AMP i cellekulturen blev målt til 1,9-0,7 picomol c-AMP/10^ celler. Inkubering med 10 5 M
PGE„ alene forøgede niveauet til 88-7 picomol c-AMP/10 celler.
2 -5 Når cellerne blev inkuberet i 10 minutter med 7 x 10 M af prøve- + 7 forbindelsen blev c-AMP niveauet målt til 2- 0,1 picomol c-AMP/10 -5 celler. Efter inkubering i 30 minutter med 10 M PGE9 var det malte + 7 ^ niveau 51-5 picomol c-AMP/10 celler. Ved et andet forsøg blev “6 c-AMP niveauet efter 10 minutter inkubation med 7 x 10 mol af prøveforbindelsen målt til 1,4 - o,2 picomol c-AMP/10 celler.
-5
Efter 30 minutters inkubation med 10 M PGE„ blev c-AMP niveauet + 7 Δ målt til 69-8 picomol c-AMP/10 celler. Under samme prøvebetin- -5 gelser forårsagede 5x10 M af et kendt dibenzoxazepinderivat (Sanner, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 180, 46 (1969) 30% hæmning af c-AMP akkumuleringen, og Fried-forbindelsen 7-oxa- 13-prostynsyre (Fried et al, Ann. New York Acad. Sci., 180, 38 —4 (1971)) i en koncentration på 10 M forårsagede 45% hæmning af akkumuleringen af c-AMP med PGE2. Begge disse forbindelser er kendte som prostaglandin-antagonister.
8 1A 8 5 3 8
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af følgende eksempler. Med mindre andet er angivet, er alle temperaturer i eksemplerne målt i °C.
Eksempel 1
Fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-(5-carboethoxypentyloxyj-4-pyron.
Til en opløsning af 2,75 g (0,042 mol) kaliumhydroxid i 38 ml ethanol og 10 ml vand blev sat 5,93 g (0,042 mol) 2-hydroxymethyl- 3-hydroxy-4-pyron, og den resulterende blanding blev opvarmet til 50°. 12,4 g (0,046 mol) ethyl-6-iodhexanoat blev tilsat, og den resulterende klare opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer under en nitrogenatmosfære. Fjernelse af ethanol under formindsket tryk efterlod en rest, som blev opløst i methylenchlorid.
Den organiske opløsning blev vasket successivt med vandig NaHC03 og mættet saltvand, blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en viskos olie. Dette materiale blev chromatograferet på silica gel, idet der blev elueret med ethylacetat, hvorved man fik 6,34 g (54%) af et olieagtigt produkt, 2-hydroxymethyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)- 4—pyron; NMR (CDCl^)s 61/22 (3H, t, J = 7Hz), 2,30 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,63 (2H, s), 6,35 (IH, d, J = 6 Hz), 7,73 (IH, d, J - 6 Hz).
Fremstilling af 2-formy1-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron.
Til en opløsning af 6,35 g (0,022 mol) 2-hydroxymethyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron i 250 ml acetone blev sat 12 g aktiveret mangandioxid. Den resulterende suspension blev omrørt i 3 timer, hvorefter blandingen blev filtreret, og filtratet inddampet til dannelse af en olie. Olien blev behandlet med hexan/ether til dannelse af det krystallinske aldehyd 2-formyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron i en mængde på 4,1 g (65%), smp. 32-34,5°.
Analyse: beregnet for ci4Hi8°6: c 59,56, H 6,42.
. Fundet: C 59,16, H 6,37.
Fremstilling af 2-(3-oxo-trans-l-octenyl)-3-(5-carboethoxypentyl-oxy)-4-pyron.
Til en opløsning under nitrogen af o,224 g (4,7 mmol) natrium-hydrid (50% dispersion i mineralolie) i 15 ml tør THF blev dråbevis sat 1,32 g (5,95 mmol) dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphonat. Den hetero- 148538 9 gene blanding blev omrørt i 1,0 time, hvorpå en opløsning af 1,2 g (4,25 mmol) 2-formyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron i 5 ml THF blev tilsat. Blandingen blev omrørt i 15 minutter og derpå neutraliseret til pH ca. 7 med iseddikesyre. Den neutraliserede opløsning blev koncentreret ved rotationsinddampning, og resten opløst i methylenchlorid. Den organiske opløsning blev vasket med mættet saltopløsning og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af oplysningsmidlet efterlod en olie, som blev renset ved chromatografi på silica gel ved anvendelse af ether som elueringsmiddel. Koncentration af fraktioner indeholdende produktet gav 1,16 g (73%) af den rene enon 2-(3-oxo-trans-l-octenyl)-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron som en olie. NMR (CDCI3): 6 0,88 (3H, t, J = 5 HZ) ; 1,22 (3H, t, J = 7Hz), 2,26 (2H, t, J = 6,5 Hz); 2,60 (2H, t, J = 6,5 Hz); 3,85 - 4,31 (4H, m).
Fremstilling af 2-[(3RS)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-3-(5-carboethoxy-pentyloxy)-4-pyron.
Til en opløsning, afkølet under nitrogen til -78°C, af 0,200 g (0,53 mmol) 2- (3-oxo-trans-l-octenyl)-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron i 2 ml tetrahydrofuran blev dråbevis sat 0,53 ml (0,53 romol) lithiumtriethylborhydrid, idet den indre temperatur blev holdt ved -70° til -75°. Efter omrøring i yderligere 30 minutter blev den kolde reaktionsblanding tilsat 0,5 ml 40% vandig eddikesyre derpå delvis koncentreret under formindsket tryk. Resten blev opløst i ethylenchlorid og vasket successivt med vandig natriumhydrogencarbo-nat og saltopløsning. Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af en olie. Chromatografisk rensning på silica gel under eluering med ether gav 0,131 g (65%) 2-[ (3RS)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron. NMR (CDC13, 100 M Hz): 60,90 (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,33 (2H, t, J = 6 Hz), 4,13 (4H, m ), 4,35 (IH, m).
Eksempel 2
Fremstilling af 2-hydroxymethyl-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)- 4-pyron.
Til en opløsning af 2,00 g (0,0304 mol) kaliumhydroxid i 33 ml ethanol og 5 ml vand blev sat 4,75 g (0,0304 mol) 2-hydroxyme-thyl-3-hydroxy-6-methyl-4-pyron, og den resulterende blanding blev 148538 ίο opvarmet til 50°. 7,8 g (0,029 mol) ethyl-6-iodhexanoat blev tilsat, og den resulterende klare opløsning opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer under en nitrogenatmosfære. Fjernelse af ethanol vinder formindsket tryk gav en rest, der blev opløst i methylenchlorid.
Den organiske opløsning blev vasket successivt med vandig NaHCO^ og mættet saltvand, blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af en viskos olie. Materialet blev så chromatograferet på silicagel vinder eluering med ethylacetat til dannelse af 5,4 g (60%) af et olieagtigt produkt 2-hydroxymethyl-6-methyl-3-(5-carbo-ethoxypentyloxy)-4-pyron. NMR (CDClg): 61,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 4,61 (2H, m), 6,17 (IH, s).
Fremstilling af 2-formyl-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron.
Til en opløsning af 4,25 g 2-hydroxymethvl-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy) -4-pyron i 110 ml acetonitril blev sat 12 g aktiveret mangandioxid. Den resulterende suspension blev omrørt i 3 timer, hvorefter blandingen blev filtreret, og filtratet inddampet til en olie 2-formyl-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron, vægt 4,0 g (94%). NMR (CDCI3): 6 1,23 (3H, t, J * Hz), 2Γ36 (3H, s), 6,32 (IH, s).
Fremstilling af 2-(3-oxo-trans-l-octenyl)-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy) -4-pyron.
Til en opløsning vinder nitrogen af 0,561 g (11,6 mmol) af natriumhydrid (50%'s dispersion i mineralolie) i 20 ml tør THF blev dråbevis sat 3,07 g (13,8 mmol) dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphat.
Den heterogene blanding blev omrørt i 1,0 time, hvorpå en opløsning af 3,25 g (10,6 mmol) 2-formyl-6-methy1-3-(5-carbethoxypentyloxy)-4-pyron i 10 ml THF blev tilsat. Blandingen blev omrørt i 15 minutter og derpå neutraliseret til pH ca. 7 med iseddikesyre. Den neutraliserede opløsning blev inddampet ved rotationsinddampning og resten opløst i methylenchlorid. Den organiske opløsning blev vasket med mættet saltopløsning og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet efterlod en olie, som blev renset ved chroma-tografi på silicagel ved anvendelse af ether som elueringsmiddel. Koncentrering af fraktioner indeholdende produktet gav 3,1 g (75%) rent produkt 2-(3-oxo-trans-l-octenyl)-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy) -4-pyron i form af en olie. NMR (CDCl^): 60,88
Claims (2)
148538 (3H, t, J = 5 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7 HZ), 2,32 (3H, s ), 2,70 (2H, t, J = 7,0 Hz). Fremstilling af 2-[(3RS)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyloxy)-4-pyron. Til en opløsning afkølet under nitrogen til -78° af 1,8 g (4,6 mmol) 2-(3-oxo-trans-l-octenyl)-6-methyl-3-(5-carboethoxypentyl-oxy)-4-pyron i 20 ml tetrahydrofuran blev dråbevis sat 30 ml (4,6 mmol) lithiumtriethylborhydrid, idet den indre temperatur blev holdt ved -70° til -75°. Efter omrøring i yderligere 30 minutter blev der til den kolde reaktionsblanding sat 3,0 ml 40%'s vandig eddikesyre, hvorpå der blev delvis inddampet,under formindsket tryk. Resten blev opløst i methylenchlorid og vasket successivt med vandig natri-umhydrogencarbonat og saltopløsning. Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af en olie. Chromatografisk rensning på silicagel under eluering med ether gav 0,5 g (26%) 2-[(3RS)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-6-methyl-3-(5-carbo-ethoxypentyloxy)-4-pyron. NMR (CDCl-j, 100 M Hz): δ 0,90 (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,33 (3H, s).
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-substi-tuerede 4-pyroner med formlen I O ly o x^v^V-'COOx1 i T R -Λ,,, (CH2 ' n"CH3 OH hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R betegner hydrogen, methyl, ethyl eller n-propyl, og n er et helt tal fra 1-4, eller farmaceutisk acceptable salte med baser af de forbindelser, hvori betegner et hydrogenatom, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/818,043 US4132847A (en) | 1977-07-22 | 1977-07-22 | 4-Pyrone prostaglandin antagonists |
| US81804377 | 1977-07-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK326378A DK326378A (da) | 1979-01-23 |
| DK148538B true DK148538B (da) | 1985-07-29 |
| DK148538C DK148538C (da) | 1986-01-13 |
Family
ID=25224503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK326378A DK148538C (da) | 1977-07-22 | 1978-07-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4132847A (da) |
| JP (3) | JPS5814435B2 (da) |
| BE (1) | BE869166A (da) |
| DE (1) | DE2831761C2 (da) |
| DK (1) | DK148538C (da) |
| FR (2) | FR2398067A1 (da) |
| GB (2) | GB2055375B (da) |
| IE (1) | IE47035B1 (da) |
| IT (1) | IT1099579B (da) |
| LU (1) | LU80016A1 (da) |
| NL (1) | NL173750C (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0138523Y2 (da) * | 1981-01-31 | 1989-11-17 | ||
| JPS5834046U (ja) * | 1981-08-31 | 1983-03-05 | 株式会社明電舎 | 溶存酸素計 |
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| CA2113787A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-07-30 | Nobuyuki Hamanaka | Carbocyclic sulfonamides |
| HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| US6037368A (en) * | 1997-05-09 | 2000-03-14 | Mount Sinai School Of Medicine | 8-iso- prostaglandins for glaucoma therapy |
| US20020115695A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-08-22 | Paralkar Vishwas M. | Combination therapies for the stimulation of bone growth |
| US20030220377A1 (en) * | 2002-05-08 | 2003-11-27 | Richard Chesworth | Indole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists |
| US20040002524A1 (en) * | 2002-06-24 | 2004-01-01 | Richard Chesworth | Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| KR101492552B1 (ko) | 2007-02-16 | 2015-02-12 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 요 배출 장애 치료제 |
| KR20200138714A (ko) | 2018-02-21 | 2020-12-10 | 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 아필리모드 및 글루타메이트성 작용제를 사용한 병용 요법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468916A (en) * | 1966-11-01 | 1969-09-23 | Pfizer & Co C | 2-vinylpyromeconic acid |
-
1977
- 1977-07-22 US US05/818,043 patent/US4132847A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-07-17 GB GB8030734A patent/GB2055375B/en not_active Expired
- 1978-07-17 GB GB787830084A patent/GB2001639B/en not_active Expired
- 1978-07-19 DE DE2831761A patent/DE2831761C2/de not_active Expired
- 1978-07-20 BE BE189412A patent/BE869166A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 DK DK326378A patent/DK148538C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 IE IE1471/78A patent/IE47035B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 JP JP53089284A patent/JPS5814435B2/ja not_active Expired
- 1978-07-21 FR FR7821682A patent/FR2398067A1/fr active Granted
- 1978-07-21 IT IT25999/78A patent/IT1099579B/it active
- 1978-07-21 NL NLAANVRAGE7807803,A patent/NL173750C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 LU LU80016A patent/LU80016A1/fr unknown
- 1978-08-31 JP JP10692978A patent/JPS54160383A/ja active Granted
- 1978-08-31 JP JP10692878A patent/JPS54160382A/ja active Granted
- 1978-12-04 FR FR7834071A patent/FR2401147A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2401147B1 (da) | 1981-08-28 |
| GB2055375A (en) | 1981-03-04 |
| DK326378A (da) | 1979-01-23 |
| JPS54160382A (en) | 1979-12-19 |
| FR2398067A1 (fr) | 1979-02-16 |
| DK148538C (da) | 1986-01-13 |
| IE47035B1 (en) | 1983-11-30 |
| IT1099579B (it) | 1985-09-18 |
| NL173750C (nl) | 1984-03-01 |
| FR2398067B1 (da) | 1980-06-06 |
| DE2831761C2 (de) | 1984-12-13 |
| NL7807803A (nl) | 1979-01-24 |
| FR2401147A1 (fr) | 1979-03-23 |
| GB2055375B (en) | 1982-08-11 |
| BE869166A (fr) | 1979-01-22 |
| JPS5814435B2 (ja) | 1983-03-18 |
| JPS5730109B2 (da) | 1982-06-26 |
| JPS5424876A (en) | 1979-02-24 |
| GB2001639B (en) | 1982-03-17 |
| JPS5730110B2 (da) | 1982-06-26 |
| US4132847A (en) | 1979-01-02 |
| JPS54160383A (en) | 1979-12-19 |
| IE781471L (en) | 1979-01-22 |
| LU80016A1 (fr) | 1980-02-14 |
| IT7825999A0 (it) | 1978-07-21 |
| GB2001639A (en) | 1979-02-07 |
| DE2831761A1 (de) | 1979-01-25 |
| NL173750B (nl) | 1983-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0011928B1 (en) | 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4255444A (en) | 4-Hydroxy-2-pyrone derivatives having antihyperlipaemic activity | |
| DK148538B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner | |
| HUT62907A (en) | Process for producing trifluoromethyl benzylphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| NO833871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinanaloger med 7-oksabicykloheptan og substituert amino | |
| SE424636B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 16-fenoxi- och 16-(o, m eller p)-substituerade fenoxiprosta-4,5,13-triensyraderivat | |
| DK149885B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-oxyder af 5-halogenpyrimidin-2-sulfider eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| HU206328B (en) | Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral phqrmaceutical compositions containing them as active components | |
| CA1284333C (en) | ANTIHYPERCHOLESTEROLEMIC .beta.-LACTONES | |
| NO139521B (no) | Prostansyrederivat for anvendelse som svangerskapsforebyggende middel, som svangerskapsavbrytende middel, for regulering av den oestrale periode og som tilsetning til saed ved inseminasjon | |
| US4219483A (en) | 4-Pyrone prostaglandin antagonists | |
| PH26770A (en) | 3-demethyl-4-fluoromavalonic acid derivatives a process for the preparation thereof pharmaceutical products based on these compounds the use thereof and intermediates | |
| US4845084A (en) | Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them | |
| FI70009C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper | |
| US4567169A (en) | Nitrosourea substituted phosphonates and pharmaceutical use | |
| US4321275A (en) | Method of inducing luteolysis using 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranor-prostanoic acid derivatives | |
| NO169007B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater | |
| US3959263A (en) | Prostaglandin intermediate | |
| NO861867L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksensyrer. | |
| NZ227163A (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SU1205759A3 (ru) | Способ получени производных аминоэтанола или их солей | |
| SU904516A3 (ru) | Способ получени производных дифенилметана или смеси их изомеров | |
| US4021425A (en) | Process for producing enone intermediates | |
| SU1291587A1 (ru) | Способ получени простагландина @ 2 @ или его аналогов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |