KR20200138714A

KR20200138714A - 아필리모드 및 글루타메이트성 작용제를 사용한 병용 요법

Info

Publication number: KR20200138714A
Application number: KR1020207024498A
Authority: KR
Inventors: 헨리 리첸슈타인; 션 란드레테; 피터 알. 영; 조나단 엠. 로스버그
Original assignee: 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2018-02-21
Filing date: 2019-02-20
Publication date: 2020-12-10
Also published as: EP3755332A1; US10751345B2; JP2023179515A; WO2019164861A1; CN111801098A; TW202000205A; BR112020016256A2; JP2021514358A; MX2020008680A; RU2020130837A; AU2019223014A1; CA3090807A1; US11439649B2; US20230069069A1; JP7354123B2; US20210077502A1; IL276609A; US20190255061A1; US11957688B2; RU2020130837A3

Abstract

신경학적 질병 및 장애의 치료, 및 암의 치료를 위한, 글루타메이트성 작용제와 병용되는 아필리모드의 용도와 관련된 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

아필리모드 및 글루타메이트성 작용제를 사용한 병용 요법

본 개시는 신경학적 질병(neurological disease) 및 장애(disorder), 및 암의 치료에서 글루타메이트성 작용제(glutamatergic agent)와 함께 사용하기 위한 아밀리모드를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

아필리모드(또한 STA-5326으로 지칭되며, 본 명세서에서 이후부터 "아필리모드"라 지칭된다)는 IL-12 및 IL-23의 효능 있는 전사 억제제로서 인식되고 있다. 예를 들어 문헌[Wada et al. Blood 109 (2007): 1156-1164]을 참조하시오. IL-12 및 IL-23은 항원 자극에 반응하여 면역세포, 예를 들어 B-세포 및 대식세포에 의해 통상적으로 생성되는 염증성 사이토카인이다. 자가면역 질환 및 만성 염증을 특징으로 하는 다른 질환은 부분적으로 이들 사이토카인의 부적합한 생성을 특징으로 한다. 면역세포에서, 아필리모드에 의한 IL-12/IL-23 전사의 선택적 억제는 최근에 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제(PIKfyve)에의 아필리모드의 직접적인 결합에 의해 매개되는 것으로 나타났다. 예를 들어 문헌[Cai et al. Chemistry and Biol. 20 (2013):912-921]을 참조하시오. PIKfyve는 선천성 면역에 중요한 톨-형 수용체 신호전달(Toll-like receptor signaling)에 한 역할을 한다.

일부 신경퇴행성 질병은 신경독성 및 퇴행에 이를 수 있는 세포 이화작용의 단백질 응집체 또는 다른 중간체의 축적을 생성시킨다.

글루타메이트(또한 글루탐산으로서 지칭된다)는 인간의 주요 흥분성 신경전달물질이다. 이것은 또한 뉴런 흥분성(neuron excitability)을 조절하는 주요 억제성 신경전달물질, GABA(γ-아미노부티르산)의 합성에 있어서 하나의 기질이다.

글루타메이트 수송체는 신경세포막을 가로질러 글루타메이트를 이동시키는 신경전달물질 수송체 단백질의 한 패밀리이다. 글루타메이트 수송체는 2개의 주요 부류인 흥분성 아미노산 수송체 및 소포성 글루타메이트 수송체를 포함한다. 아미노산 수송체는 글루타메이트를 신경세포내로의 재흡수를 자극함으로써 시냅스 간극으로부터 제거한다. 소포성 수송체는 글루타메이트를 세포질로부터 시냅스 소포로 세포내 이동시킨다.

글루타메이트 흥분독성은 신경세포가 과도한 글루타메이트 자극에 의해 손상되거나 파괴되는 병적인 과정을 지칭한다. 높은 수준의 글루타메이트는 글루타메이트 수용체, 예를 들어 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 및 AMPA 수용체의 과잉-자극을 야기하여, 다양한 세포내 효소의 병적인 활성화를 실행시켜 세포골격, 세포막 및 심지어 DNA를 포함한 세포 구조가 손상되게 한다.

글루타메이트 흥분독성은 척수 손상, 뇌졸중, 및 외상성 뇌 손상을 포함한 다양한 신경학적 질병 및 장애뿐만 아니라, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨병, 알콜중독 또는 알콜 금단 및 헌팅톤병을 포함한 중추신경계의 몇몇 신경퇴행성 질병과 연루된다.

본 개시는 신경학적 질병 또는 장애 및 암의 치료가 필요한 대상체(subject)에서 상기 질병 또는 장애 및 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

실시태양에서, 본 개시는 신경학적 질병 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다. 실시태양에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다. 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 글루타메이트 수송체 조절제 및 글루타메이트 수용체 길항물질 중에서 선택된다. 실시태양에서, 글루타메이트 수송체 조절제는 흥분성 아미노산 재흡수 억제제이다. 실시태양에서, 글루타메이트 수용체 길항물질은 N-메틸-D-아스파테이트(NDMA) 수용체 길항물질이다. 실시태양에서, 글루타메이트 수용체 길항물질은 AP5(R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), AP7(2-아미노-7-포스포노헵탄산), CNQX(6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온), CPPene(3-[(R)-2-카복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산), NBQX(2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온), 및 셀포텔(CGS-19755) 중에서 선택된다. 실시태양에서, 글루타메이트 수용체 길항물질은 아만타딘, 아토목세틴, AZD6765, 아그마틴, 가시클리딘, 케타민, 메만틴, 엘리프로딜, 델루세민 중에서 선택된다. 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 BHV-5000, 라모트리진, 라니세민, 릴루졸, 트리그릴루졸, 및 토피라메이트 중에서 선택된다. 실시태양에서, 약학 조성물은 경구 투여형 또는 설하 투여형이다. 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 아필리모드와 동일하거나 상이한 투여형으로 투여된다.

실시태양에서, 신경학적 질병 또는 장애는 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS), 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 자폐증(autism), 소뇌성 운동실조증(cerebellar ataxia), 샤르코 마리 투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 치매(dementia), 뇌전증(epilepsy), 프리드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia), 헌팅톤병(Huntington's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 강박 장애(obsessive compulsive disorder)(OCD), 파킨슨병(Parkinson's disease), 레트 증후군(Rett syndrome), 노인성 무도병(senile chorea), 척수성 운동실조증(spinal ataxia), 척수 손상(spinal cord injury), 핵상마비(supranuclear palsy), 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury) 중에서 선택된다.

실시태양에서, 신경학적 질병 또는 장애는 치매이다. 실시태양에서, 치매는 AIDS 치매 복합증(AIDS dementia complex)(ADC), 알쯔하이머병(AD) 관련 치매, 권투선수 치매(dementia pugilistica), 미만성 루이소체병(diffuse Lewy body disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 혼합형 치매(mixed dementia), 루이소체형 노인성 치매(senile dementia of Lewy body type) 및 혈관성 치매(vascular dementia) 중에서 선택된다.

전측두엽 치매 또는 ALS의 치료에 대한 몇몇 실시태양에서, 치료가 필요한 환자는 C9ORF72 유전자에 반복 확대를 갖는 환자이다.

실시태양에서, 신경학적 질병 또는 장애는 근위축성 측삭 경화증(ALS)이다.

실시태양에서, 신경학적 질병 또는 장애는 레트 증후군이다.

실시태양에서, 신경학적 질병 또는 장애는 강박 장애(OCD)이다.

실시태양에서, 대상체는 인간이다.

본 개시는 또한 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 릴루졸 및 트리그릴루졸 중에서 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

본 개시는 또한 알쯔하이머병의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 릴루졸 및 트리그릴루졸 중에서 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

본 개시는 또한 강박 장애(OCD)의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 릴루졸 및 트리그릴루졸 중에서 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

본 개시는 또한 레트 증후군의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, BHV-5000 및 라니세민 중에서 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

본 개시는 또한 암 치료가 필요한 대상체에서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 릴루졸 및 트리그릴루졸 중에서 선택된 글루타메이트성 작용제, 바람직하게는 트리그릴루졸과 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다. 실시태양에서, 암은 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 흑색종 또는 다른 피부암, 난소암, 전립선암, 신장암, 및 고환암 중에서 선택된다.

본 개시는 또한 신경학적 질병 또는 장애의 치료에서 또는 암 치료를 위해 글루타메이트성 작용제와의 병용 요법에 사용하기 위한 아필리모드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 실시태양에서, 아필리모드는 아필리모드 디메실레이트이다. 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 글루타메이트 수송체 조절제 및 글루타메이트 수용체 길항물질 중에서 선택된다. 실시태양에서, 글루타메이트 수송체 조절제는 흥분성 아미노산 재흡수 억제제이다. 실시태양에서, 글루타메이트 수용체 길항물질은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항물질이다. 실시태양에서, 글루타메이트 수용체 길항물질은 아만타딘, 아토목세틴, AZD6765, 아그마틴, 가시클리딘, 메만틴, 엘리프로딜, 델루세민 중에서 선택된다. 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 릴루졸, 트리그릴루졸, BHV-5000 및 라니세민 중에서 선택된다. 실시태양에서, 아필리모드 및 글루타메이트성 작용제는 동일한 투여형 중에 함유된다.

실시태양에서, 약학 조성물은 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 주의력 결핍 과잉행동 장애, 자폐증, 소뇌성 운동실조증, 샤르코 마리 투스병, 크로이츠펠트 야콥병, 치매, 뇌전증, 프리드라이히 운동실조증, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 강박 장애(OCD), 파킨슨병, 레트 증후군, 노인성 무도병, 척수성 운동실조증, 척수 손상, 핵상마비, 및 외상성 뇌 손상 중에서 선택된 신경학적 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다. 실시태양에서, 신경학적 질병 또는 장애는 치매이다. 실시태양에서, 치매는 AIDS 치매 복합증(ADC), 알쯔하이머병(AD) 관련 치매, 권투선수 치매, 미만성 루이소체병, 전측두엽 치매, 혼합형 치매, 루이소체형 노인성 치매 및 혈관성 치매 중에서 선택된다. 실시태양에서, 신경학적 질병 또는 장애는 근위축성 측삭 경화증(ALS)이다. 실시태양에서, 신경학적 질병 또는 장애는 레트 증후군이다. 실시태양에서, 신경학적 질병 또는 장애는 강박 장애(OCD)이다.

도 1: 12명의 환자에서 투여 전과 15일 사이의 14일 복용 후의 혈장(탈락된(shed)) GPNMB의 변화 배수. 각각의 환자에 대한 변화 배수는 그래프의 우측 상단 구석의 기호설명표 중에 괄호로 나타낸다.

본 개시는, 특히 글루타메이트 수송체/수용체 시스템의 조절제와 함께, 신경학적 질병 및 장애, 및 암의 치료를 위한 아필리모드의 용도와 관련된 조성물 및 방법을 제공한다. 따라서, 본 개시는 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 글루타메이트성 작용제와 함께 투여함을 포함하는, 신경학적 질병 또는 장애의 치료 및 암 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병 또는 장애 및 암을 치료하는 방법을 제공한다.

"아필리모드"란 용어는 하기 화학식 I로 나타내는 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘(IUPAC 명칭: (E)-4-(6-(2-(3-메틸벤질리덴)히드라지닐)-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)모르폴린)을 지칭한다:

[화학식 I]

아필리모드의 CAS 번호는 541550-19-0이다.

아필리모드를, 예를 들어 미국특허 제 7,923,557 호 및 제 7,863,270 호, 및 WO 2006/128129에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 명세서에 기재된 조성물 및 방법의 실시태양에서, 아필리모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물(clathrate), 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체를 신경학적 질병 또는 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법에 사용할 수 있다.

"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 산성 및 염기성 그룹으로부터 형성된 염이다. 예시적인 염은 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 베실레이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(예를 들어 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 아필리모드의 염은 메탄설포네이트를 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 또한 산성 작용기, 예를 들어 카복실산 작용기, 및 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기를 갖는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)로부터 제조된 염을 지칭한다.

적합한 염기는 비제한적으로 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아, 및 유기 아민, 예를 들어 비치환되거나 또는 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), 예를 들어 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-3급-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 예를 들어 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등을 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 또한 염기성 작용기, 예를 들어 아미노 작용기, 및 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산을 갖는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 산은 수소 설페이트, 시트르산, 아세트산, 옥살산, 염산(HCl), 수소 브로마이드(HBr), 수소 요오다이드(HI), 질산, 수소 비설파이드, 인산, 락트산, 살리실산, 타타르산, 비타타르산, 아스코르브산, 숙신산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다.

본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 염을 통상적인 화학적 방법, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Hemrich Stalil (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, August 2002]에 기재된 바와 같은 방법에 의해 모 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 상기와 같은 염은 모 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)을 수 또는 유기 용매 중에서 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 한 가지 염 형태를 숙련가에게 주지된 방법에 의해 유리 염기 및 임의로 또 다른 염 형태로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 유리 염기를, 염 용액을 아민 정지상을 함유하는 컬럼(예를 들어 스트라타(Strata)-NH₂ 컬럼)에 통과시킴으로써 형성시킬 수 있다. 대안적으로, 수 중 염의 용액을 나트륨 비카보네이트로 처리하여 염을 분해시키고 유리 염기를 침전시킬 수 있다. 이어서 유리 염기를 통상적인 방법을 사용하여 또 다른 산과 결합시킬 수 있다.

"다형체"란 용어는 본 개시의 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘) 또는 그의 복합체의 고체 결정성 형태를 의미한다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 성질을 나타낼 수 있다. 상이한 물리적 성질은 비제한적으로 안정성(예를 들어 열 또는 빛에 대한), 압축성 및 밀도(제형 및 제품 제조에 중요하다), 및 해리율(생체이용률에 영향을 미칠 수 있다)을 포함한다. 안정성의 차이는 화학적 반응성(예를 들어 투여형이 또 다른 다형체를 포함하는 경우보다 하나의 다형체를 포함하는 경우 더 빠르게 변색되도록 하는 차별 산화) 또는 기계적 특징(예를 들어 정제가 보관시, 동역학적으로 유리한 다형체가 열역학적으로 더 안정한 다형체로 전환됨에 따라 바스러진다) 또는 이 둘 모두(예를 들어 하나의 다형체 정제가 높은 습도에서 더 쉽게 분해된다)의 변화로부터 발생할 수 있다. 다형체의 상이한 물리적 성질은 그의 가공에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 하나의 다형체는 예를 들어 그의 입자의 모양 또는 크기 분포로 인해 또 다른 것보다 용매화물을 더 쉽게 형성할 수 있거나 또는 불순물의 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.

"수화물"이란 용어는 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는, 본 개시의 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘) 또는 그의 염을 의미한다.

"포접화합물"이란 용어는 게스트 분자(guest molecule)(예를 들어 용매 또는 물)가 포집된 공간(예를 들어 채널)을 함유하는 결정 격자 형태의 본 개시의 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘) 또는 그의 염을 의미한다.

"전구약물"이란 용어는 생물학적 조건 하에서(시험관내에서 또는 생체내에서) 가수분해되거나, 산화되거나 또는 달리 반응하여 본 개시의 화합물을 제공할 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 유도체를 의미한다. 전구약물은 오직 생물학적 조건하에서 상기와 같은 반응시에 활성으로 되거나, 또는 반응되지 않은 형태로 활성을 가질 수 있다. 본 개시에서 고려되는 전구약물의 예는 비제한적으로, 생물가수분해성 부분, 예를 들어 생물가수분해성 아미드, 생물가수분해성 에스테르, 생물가수분해성 카바메이트, 생물가수분해성 카보네이트, 생물가수분해성 우레이드, 및 생물가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO₂, -ONO, 또는 -ONO₂ 부분(moiety)을 포함하는 본 명세서에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 유도체를 포함한다. 전구약물을 전형적으로 주지된 방법, 예를 들어 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

또한, 본 개시의 방법에 사용하기에 적합한 화합물 중 일부(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)는 하나 이상의 이중 결합, 또는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 상기와 같은 화합물은 라세메이트, 라세믹(racemic) 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별적인 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z-이중 이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 상기와 같은 이성질체 형태는 본 개시에 명백히 포함된다. 본 개시의 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)을 또한 다수의 호변이성질체 형태로 나타낼 수 있으며, 상기와 같은 경우에 본 개시는 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체(tautomer) 형태를 명백히 포함하고(예를 들어 화합물의 다수의 구조 형태의 신속한 평형이 존재할 수 있다), 상기 개시는 모든 상기와 같은 반응 생성물을 명맥히 포함한다. 상기와 같은 화합물의 모든 상기와 같은 이성질체 형태는 본 개시에 명백히 포함된다. 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 모든 결정 형태는 본 개시에 명백히 포함된다.

"용매화물" 또는 "약학적으로 허용 가능한 용매화물"이란 용어는 하나 이상의 용매 분자의 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-히드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘) 중 하나에의 결합으로부터 형성되는 용매화물이다. 용매화물이란 용어는 수화물(예를 들어 반-수화물, 일-수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.

"유사체"란 용어는 또 다른 화합물과 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 상이한(하나의 원자의 상이한 원소의 원자에 의한 교체 또는 특정 작용기의 존재, 또는 하나의 작용기의 또 다른 작용기에 의한 교체에서와 같이) 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 참조 화합물에 대해 기능 및 외관이 유사하거나 필적할만하지만, 구조나 기원은 그렇지 않은 화합물이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유도체"란 용어는, 공통의 코어 구조를 가지며 본 명세서에 기재된 바와 같은 다양한 기로 치환된 화합물을 지칭한다.

본 명세서에 기재된 개시의 몇몇 실시태양에서, 상술한 바와 같은 아필리모드 또는 아필리모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께 제공할 수 있다. 이들 실시태양 중 어느 하나에 따라, 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체를 하나 이상의 추가적인 치료제와 동일한 투여형으로 또는 별도의 투여형으로 제공할 수 있다.

치료 방법

본 개시는 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체를 글루타메이트성 작용제와 함께 투여함을 포함하는, 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병 또는 장애 또는 암의 치료 방법을 제공한다. 본 개시는 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 글루타메이트성 작용제와 병용되는 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체의 용도를 추가로 제공한다.

실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 글루타메이트 수송체 조절제 및 글루타메이트 수용체 길항물질 중에서 선택된다. 실시태양에서, 글루타메이트 수송체 조절제는 흥분성 아미노산 재흡수 억제제이다. 실시태양에서, 글루타메이트 수용체 길항물질은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항물질이다. 실시태양에서, 글루타메이트 수용체 길항물질은 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용체(AMPA) 수용체, 또는 카이나이트 수용체의 길항물질이다.

실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 AP5(R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), AP7(2-아미노-7-포스포노헵탄산), CNQX(6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온), CPPene(3-[(R)-2-카복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산), NBQX(2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온), 및 셀포텔(CGS-19755) 중에서 선택된 글루타메이트 수용체 길항물질이다.

실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 아만타딘, 아토목세틴, AZD6765, 아그마틴, 가시클리딘, 케타민, 메만틴, 엘리프로딜, 델루세민 중에서 선택된 글루타메이트 수용체 길항물질이다.

실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 BHV-5000, 라모트리진, 라니세민, 릴루졸, 트리그릴루졸 및 토피라메이트 중에서 선택된다.

본 명세서에 기재된 방법은 아필리모드 및 적어도 하나의 글루타메이트성 작용제에 의한 병용 요법에 관한 것이다. "병용 요법" 또는 "공동-요법"이란 용어는 본 명세서에 기재된 화합물, 예를 들어 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체와, 상기 화합물의 공동-작용으로부터 이로운 효과를 제공하도록 되어 있는 특이 치료 섭생의 부분으로서 적어도 하나의 추가적인 작용제, 예를 들어 글루타메이트성 작용제와의 투여를 포함한다. 상기 이로운 효과는 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암의 진행의 둔화, 및/또는 상기 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암의 하나 이상의 증상의 완화를 생성시킬 수 있다. 상기 조합의 이로운 효과는 비제한적으로 상기 조합으로부터 생성되는 약동학적 또는 약역학적 공동-작용을 포함한다. 상기 조합의 이로운 효과는 또한 상기 조합의 또 다른 작용제와 관련된 독성, 부작용 또는 유해효과의 완화와 관련될 수 있다. "병용 요법"은 우연히 및 임의로 본 개시의 조합을 생성시키는 별도의 단일요법 섭생의 부분으로서 이들 치료학적 화합물 중 2개 이상의 투여를 포함하고자 하지 않는다.

병용 요법의 맥락에서, 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체의 투여는 글루타메이트성 작용제의 투여와 동시적이거나 또는 상기 투여에 후속적일 수 있다. 또 다른 태양에서, 병용 요법의 상이한 성분의 투여는 상이한 빈도로 있을 수 있다. 하나 이상의 추가적인 작용제를 본 개시의 화합물의 투여에 앞서(예를 들어 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 상기 투여와 동시에 또는 상기 투여에 후속적으로(예를 들어 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 투여할 수 있다.

치료제를 단일 투여형으로 동시-투여하기 위해 제형화하거나, 또는 상이한 투여형으로 별도로 투여할 수 있다. 별도로 투여하는 경우, 투여는 병용 요법의 각 성분에 대해 동일하거나 상이한 투여 경로에 의할 수 있다.

바람직하게, 병용 요법은 상승작용적 반응을 제공한다. "상승작용적"이란 용어는 어느 한 단일 요법 단독의 부가적인 효과보다 더 큰 조합의 효능을 지칭한다. 병용 요법의 상승작용적 효과는 상기 조합 밖의 용량 및/또는 빈도에 비해 상기 조합 중 적어도 하나의 작용제의 보다 낮은 투여량 및/또는 보다 덜 빈번한 투여의 사용을 허용할 수 있다. 상승작용적 효과는 또한 상기 조합 중 어느 한 요법의 단독 사용과 관련된 유해 또는 불필요한 부작용의 회피 또는 감소로 나타날 수 있다.

본 명세서에 기재된 방법의 실시태양에서, 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체를 글루타메이트성 작용제와의 병용 요법의 상황에서 동시에 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다. 실시태양에서, 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체, 및 글루타메이트성 작용제를 단일 투여형으로 또는 별도의 투여형으로 투여한다.

실시태양에서, 아필리모드 및 글루타메이트성 작용제에 의한 병용 요법은 아필리모드의 하나 이상의 부작용, 예를 들어 오심, 구토, 두통, 현기증, 경미한 현기증, 나른함 및 스트레스를 경감시키는 추가적인 작용제를 추가로 포함한다. 상기 실시태양의 하나의 태양에서, 추가적인 작용제는 세로토닌 수용체 길항물질(또한 5-하이드록시트립타민 수용체 또는 5-HT 수용체로서 공지됨)이다. 하나의 태양에서, 추가적인 작용제는 5-HT₃ 또는 5-HT_1a 수용체의 길항물질이다. 하나의 태양에서, 작용제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론 및 팔로노세트론으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 또 다른 태양에서, 작용제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

본 명세서에 기재된 방법에 따라, 신경학적 질병 또는 장애는 신경퇴행성 질병 또는 장애, 뇌전증, 신경근육 질환, 또는 신경발달 장애 중에서 선택될 수 있다.

본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 질병 및 장애는 예를 들어 알쯔하이머병(AD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 미만성 루이소체병, 운동 뉴런 질병, 다발성 경화증(MS), 파킨슨병(PD), 프리드라이히 운동실조증, 프라이온병(prion disease), 척수소뇌성 운동실조증(spinocerebellar ataxia)(SCA), 및 척수 근위축증(spinal muscular atrophy)(SMA)을 포함한다. 치료될 수 있는 다른 덜 통상적인 신경퇴행성 질병 및 장애는 예를 들어 크로이츠펠트 야콥병(CJD), 진행성 핵상마비(PSP, 스틸 리차드슨 올스제브스키 증후군(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)), 노인성 무도병, 헌팅톤 무도병, 척수소뇌성 운동실조증(SCA)을 포함한 척수 운동실조증, 프리드라이히 운동실조증, 아급성 경화 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis), 전측두엽 변성(frontotemporal lobar degeneration), 및 할레로르덴 스파츠병(Hallerrorden-Spatz disease)(판토테네이트 키나제-관련 신경퇴행(Pantothenate kinase-associated neurodegeneration), PKAN)을 포함한다. ALS 또는 전측두엽 치매의 치료에 대한 실시태양에서, 상기 질병의 치료가 필요한 환자는 C9ORF72 유전자에 반복 확대를 갖는 환자이다.

다양한 형태의 치매가 또한 신경퇴행성 질병으로 간주될 수 있다. 일반적으로, '치매'란 용어는 기억력, 사고 및 사회적 능력에 일상의 기능을 방해하기에 충분히 심하게 영향을 미치는 증상의 그룹을 기재한다. 따라서, 상기 개시는 또한 AIDS 치매 복합증(ADC), 알쯔하이머병(AD) 관련 치매, 권투선수 치매, 미만성 루이소체병, 전측두엽 치매, 혼합형 치매, 루이소체형 노인성 치매, 및 혈관성 치매를 포함한 치매의 치료 방법을 제공한다. 전측두엽 치매의 치료에 대한 실시태양에서, 상기 질병의 치료가 필요한 환자는 C9ORF72 유전자에 반복 확대를 갖는 환자이다.

본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 신경근육 질환은 예를 들어 영아척수성 근위축증(infantile spinal muscular atrophy)(SMA1, 베르디니히 호프만병(Werdnig-Hoffmann disease)), 및 소아척수성 근위축증(juvenile spinal muscular atrophy)(SMA3, 쿠겔베르그 벨란더병(Kugelberg-Welander disease))을 포함한다.

본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 신경발달 장애는 레트 증후군을 포함한다.

본 명세서에 기재된 방법에 따라, 신경학적 질병 또는 장애는 또한 양극성 장애(bipolar disorder), 치료 저항 및 주요 우울(treatment resistant and major depression), 범불안장애(general anxiety disorder), 공황장애(panic disorder), 사회불안증(social anxiety), 기분장애(mood disorders), 인지장애(cognitive disorders), 동요(agitation), 무관심(apathy), 정신병(psychoses), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorders), 성마름(irritability), 탈억제(disinhibition), 학습장애(learning disorders), 기억상실(memory loss), 성격장애(personality disorders), 양극성 장애(bipolar disorders), 식사장애(eating disorders), 행동장애(conduct disorder), 통증장애(pain disorders), 섬망(delirium), 약물중독(drug addiction), 이명(tinnitus), 정신지체(mental retardation), 경추 척추관 협착증(cervical spondylotic myelopathy), 척수손상, 유전성 소뇌성 운동실조증(hereditary cerebellar ataxia), 뚜레 증후군(Tourette syndrome), 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), 조현병(schizophrenia), 취약 X 증후군(fragile X syndrome), 파킨슨병 및 헌팅톤병 중에서 선택될 수 있다.

알쯔하이머병의 치료에 대한 실시태양에서, 아필리모드 및 글루타메이트성 작용제에 의한 병용 요법은 콜린에스테라제 억제제(예를 들어 Aricept^TM, Exelon^TM, Razadyne^TM)의 투여를 포함한 치료학적 섭생의 부분을 형성할 수 있다. 알쯔하이머병의 치료에 대한 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 메만틴(Namenda^TM) 및 트리그릴루졸 중에서 선택된다.

근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료에 대한 실시태양에서, 아필리모드 및 글루타메이트성 작용제에 의한 병용 요법은 산화방지제, 예를 들어 에다라본(Radicava^TM, Radicut^TM)의 투여를 포함한 치료학적 섭생의 부분을 형성할 수 있다. ALS의 치료에 대한 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 릴루졸 및 트리그릴루졸 중에서 선택된다. ALS의 치료에 대한 실시태양에서, 상기 질병의 치료가 필요한 환자는 C9ORF72 유전자의 반복 확대를 갖는 환자이다.

강박장애(OCD)의 치료에 대한 실시태양에서, 아필리모드 및 글루타메이트성 작용제에 의한 병용 요법은 선택성 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 클로미프라민, 또는 비전형적인 정신병치료제, 예를 들어 리스페리돈의 투여를 포함하는 치료학적 섭생의 부분을 형성할 수 있다. ALS의 치료에 대한 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 릴루졸 및 트리그릴루졸 중에서 선택된다.

레트 증후군의 치료에 대한 실시태양에서, 아필리모드 및 글루타메이트성 작용제에 의한 병용 요법은 선택성 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 투여를 포함하는 치료학적 섭생의 부분을 형성할 수 있다. 레트 증후군의 치료에 대한 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 BHV-5000 및 라니세민 중에서 선택된다.

실시태양에서, 본 개시는 뇌졸중, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 조현병, 뇌전증 및 만성 통증 중에서 선택된 신경학적 질병 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 임의로 아필리모드 디메실레이트를, 임의로 아그마틴, 아만타딘, AP5(R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), 엘리프로딜, 및 셀포텔 중에서 임의로 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

실시태양에서, 본 개시는 신경학적 증후군 또는 불안-관련 질환의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 임의로 아필리모드 디메실레이트를, AP7(2-아미노-7-포스포노헵탄산) 및 아그마틴 중에서 임의로 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

실시태양에서, 본 개시는 뇌전증 또는 신경병성 통증의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 임의로 아필리모드 디메실레이트를, CPPene(3-[(R)-2-카복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산), NBQX(2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온) 및 셀포텔 중에서 임의로 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

실시태양에서, 본 개시는 파킨슨병, 파킨슨증 증후군, 또는 다발성 경화증의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 임의로 아필리모드 디메실레이트를, 글루타메이트성 작용제, 임의로 아만타딘과 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

실시태양에서, 본 개시는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 임의로 아필리모드 디메실레이트를, 글루타메이트성 작용제, 임의로 아토목세틴과 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

실시태양에서, 본 개시는 우울증의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 임의로 아필리모드 디메실레이트를, 아그마틴, 델루세민, 및 라니세민 중에서 임의로 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

실시태양에서, 본 개시는 암 치료가 필요한 대상체에서 상기 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 임의로 아필리모드 디메실레이트를, 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다. 실시태양에서, 암은 대사성 글루타메이트 수용체 1(GRM1)을 발현한다. 실시태양에서, 암은 수술이 불가능하거나 또는 전이성의 진행된 고형 종양 또는 림프종이다. 실시태양에서, 암은 뇌암(신경교종 및 교모세포종), 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 흑색종 또는 다른 피부암, 난소암, 전립선암, 신장암 및 고환암 중에서 선택된다. 실시태양에서, 암은 흑색종 또는 유방암이다. 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 글루타메이트 수송체 조절제 및 글루타메이트 수용체 길항물질 중에서 선택된다. 실시태양에서, 글루타메이트 수송체 조절제는 흥분성 아미노산 재흡수 억제제이다. 실시태양에서, 글루타메이트 수용체 길항물질은 N-메틸-D-아스파테이트(NDMA) 수용체 길항물질이다. 실시태양에서, 글루타메이트 수용체 길항물질은 AP5(R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), AP7(2-아미노-7-포스포노헵탄산), CNQX(6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온), CPPene(3-[(R)-2-카복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산), NBQX(2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온), 및 셀포텔(CGS-19755) 중에서 선택된다. 실시태양에서, 글루타메이트 수용체 길항물질은 아만타딘, 아토목세틴, AZD6765, 아그마틴, 가시클리딘, 케타민, 메만틴, 엘리프로딜, 델루세민 중에서 선택된다. 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 BHV-5000, 라모트리진, 라니세민, 릴루졸, 트리그릴루졸, 및 토피라메이트 중에서 선택된다. 실시태양에서, 글루타메이트성 작용제는 트리그릴루졸이다.

"이를 필요로 하는 대상체"는 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암에 대한 치료가 필요한 대상체를 지칭한다. 실시태양에서, 필요로 하는 대상체는 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암에 대한 표준 요법에 "비-반응성"이거나 또는 "불응성"인 대상체이다. 이러한 맥락에서, "비-반응성" 및 "불응성"이란 용어는 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키기에 임상적으로 적합하지 않은 치료법에 대한 대상체의 반응을 지칭한다. 실시태양에서, 치료가 필요한 환자는, 예를 들어 신경학적 질병 또는 장애, 특히 ALS 또는 전측두엽 치매와 관련된 실시태양에서, C9ORF72 유전자의 반복 확대를 갖는 환자이다.

"대상체"는 일반적으로 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 예를 들어 인간, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게, 대상체는 인간이다. "대상체" 및 "환자"란 용어는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다.

"치료", "치료하는" 또는 "치료하다"란 용어는 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암이 있는 대상체의 관리 및 보호를 기재하며, 질병 또는 장애의 진행의 둔화 및/또는 신경학적 질병 또는 장애 또는 암의 하나 이상의 증상의 완화를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료제 또는 그의 조합의 투여를 포함한다. 이러한 상황에서, 치료함은 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암의 하나 이상의 증상을 완화시키기에 유효한 양의 치료제 또는 작용제의 조합을 투여함을 포함한다. "완화시키다"란 용어는, 증상의 중증도를 줄이거나 또는 감소시키지만, 일정기간 또는 일시적으로 제거할 수 있다하더라도 반드시 제거할 필요는 없는 프로세스를 지칭한다. 증상의 제거가 바람직하지만, 요구되지는 않는다. "예방", "예방하는" 또는 "예방하다"란 용어는 특히 질병 또는 장애, 또는 암의 진행의 예방 상황에서, 증상의 개시의 감소 또는 제거를 지칭하며, 이때 진행은 하나 이상의 증상의 개시에 의해 한정된다.

"치료 유효량"이란 용어는 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암의 증상의 치료, 개선, 그의 중증도의 감소, 또는 그의 지속기간의 감소, 또는 또 다른 치료법의 치료학적 효과의 증대 또는 개선에 충분한 양을 지칭한다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제들의 조합에 따라 변할 것이다.

유효량의 아필리모드를 하루에 1회, 하루에 2 내지 5회, 하루에 2회 이하 또는 3회 이하, 또는 하루에 8회 이하로 투여할 수 있다. 실시태양에서, 아필리모드를 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 3주 주기로 14일 투여(하루에 4회, 하루에 3회 또는 하루에 2회, 또는 하루에 1회) 및 7일 휴식, 3주 주기로 5 또는 7일 투여(하루에 4회, 하루에 3회 또는 하루에 2회, 또는 하루에 1회) 및 14-16일 휴식, 또는 2일마다 1회, 또는 1주일에 1회, 또는 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회로 투여한다.

아필리모드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체의 유효량은 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 1000 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏의 범위; 또는 상기 범위의 하한이 0.001 ㎎/㎏ 내지 900 ㎎/㎏ 사이의 임의의 양이고 상기 범위의 상한이 0.1 ㎎/㎏ 내지 1000 ㎎/㎏ 사이의 임의의 양인 임의의 범위(예를 들어 0.005 ㎎/㎏ 내지 200 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏ 내지 20 ㎎/㎏)일 수 있다. 유효 용량은 또한 당해 분야의 숙련가들에 의해 인식되는 바와 같이, 치료되는 질병, 투여 경로, 부형제 사용량, 및 다른 작용제의 사용과 같은 다른 치료학적 치료제와의 공동-사용 가능성에 따라 변할 것이다. 예를 들어 본 명세서에 참고로 인용된 미국특허 제 7,863,270 호를 참조하시오.

보다 특정한 태양에서, 아필리모드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체를 적어도 1주일(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 36, 48주 또는 그 이상) 동안 30 내지 300 ㎎/일(예를 들어 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 또는 300 ㎎/일)의 투여량 섭생(dosage regimen)으로 투여한다. 바람직하게, 본 개시의 화합물을 4 또는 16주 동안 100-300 ㎎/일의 투여량 섭생으로 투여한다. 한편으로 또는 후속적으로, 본 개시의 화합물을 8주 동안 또는 임의로 52주 동안 하루에 2회 100 ㎎의 투여량 섭생으로 투여한다.

약학 조성물 및 제형

본 개시는 신경학적 질병 또는 장애의 치료 또는 암의 치료에서 글루타메이트성 작용제와의 병용 요법에 사용하기 위한 아필리모드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 개시는 또한 글루타메이트성 작용제 및 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 일정량의 아필리모드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 량은 신경학적 질병 또는 장애, 또는 암의 치료에 유효하다.

실시태양에서, 아필리모드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물, 다형체, 대사산물, 전구약물, 유사체 또는 유도체를 단일 투여형으로 글루타메이트성 작용제와 병용한다. 실시태양에서, 약학 조성물은 산화방지제를 추가로 포함한다.

"약학 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 형태의 하나 이상의 치료제를 함유하는 제형이다. "약학적으로 허용 가능한"이란 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 합리적인 이득/위험비에 따르는, 건전한 의학적 판단의 범위내에서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여형을 지칭한다.

"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에 허용 가능한 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 비제한적으로, 멸균 액체, 수, 완충 염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 오일, 세제, 현탁제, 탄수화물(예를 들어 글루코스, 락토스, 슈크로스 또는 덱스트란), 산화방지제(예를 들어 아스코르브산 또는 글루타치온), 킬레이트제, 저분자량 단백질, 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.

약학 조성물을 벌크(bulk)로 또는 단위 투여형으로 제공할 수 있다. 약학 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "단위 투여형"이란 용어는 치료되는 대상체에게 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 함께 목적하는 치료학적 효과를 생성시키기 위해 산정된 예정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시의 단위 투여형에 대한 사양은 활성 화합물 특유의 특징 및 성취하고자 하는 특정한 치료학적 효과에 의해 지시되며 직접적으로 이에 따른다. 단위 투여형은 앰풀, 바이알, 좌약, 당의정, 정제, 캡슐, IV 백(bag), 또는 에어로졸 흡입기상의 단일 펌프일 수 있다.

치료학적 용도에서, 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자들 중에서도, 작용제, 수용 환자의 연령, 체중 및 임상적 상태, 및 치료법을 투여하는 임상의나 의사의 경험 및 판단에 따라 변한다. 일반적으로, 용량은 치료 유효량이어야 한다. 투여량을 ㎎/㎏/일의 측정 단위로 제공할 수 있다(상기 용량은 환자의 체중 ㎏, 체표면적 ㎡, 및 연령에 대해 조절될 수 있다). 약학 조성물의 유효량은 임상의나 다른 유자격 관찰자에 의해 기록시 객관적으로 식별 가능한 개선, 예를 들어 질환, 질병 또는 상태의 증상의 완화를 제공하는 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "투여량 유효 방식"이란 용어는 대상체 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 생성시키는 약학 조성물의 양을 지칭한다.

예를 들어, 단위 투여형은 1 나노그램 내지 2 밀리그램, 또는 0.1 밀리그램 내지 2 그램; 또는 10 밀리그램 내지 1 그램, 또는 50 밀리그램 내지 500 밀리그램 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램; 또는 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램; 또는 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램을 포함할 수 있다.

약학 조성물은 임의의 목적하는 경로(예를 들어 폐, 흡입, 비내, 경구, 구강, 설하, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉막내, 경막내, 경피, 경점막, 직장 등)에 의한 투여를 위해 임의의 적합한 형태(예를 들어 액체, 에어로졸, 용액, 흡입제, 미스트, 스프레이; 또는 고체, 분말, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 패치 등)를 취할 수 있다. 예를 들어, 본 명세의 약학 조성물은 흡입 또는 주입에 의한(입 또는 코를 통한) 에어로졸 투여를 위한 수성 용액 또는 분말의 형태, 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐의 형태; 직접적인 주사에 의한 또는 정맥 주입을 위한 멸균 주입액에의 첨가에 의한 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액의 형태; 또는 경피 또는 경점막 투여를 위한 로션, 크림, 폼(foam), 패치, 현탁액, 용액 또는 좌약의 형태로 있을 수 있다.

약학 조성물은 비제한적으로, 캡슐, 정제, 구강형태, 트로키제, 로젠지, 및 유화액, 수성 현탁액, 분산액 또는 용액 형태의 경구 액체를 포함한 경구로 허용 가능한 투여형의 형태로 있을 수 있다. 캡슐은 본 개시의 화합물과, 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 전분(예를 들어 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말화된 셀룰로스, 예를 들어 결정질 및 미정질 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 또한 첨가할 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 유화액을 경구로 투여하는 경우, 본 개시의 화합물을 유화제 및/또는 현탁제와 함께 오일상 중에 현탁시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 경우에 따라, 몇몇 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제를 가할 수 있다.

약학 조성물은 정제의 형태로 존재할 수 있다. 정제는 불활성 희석제 또는 담체, 예를 들어 당 또는 당 알콜, 예를 들어 락토스, 슈크로스, 솔비톨 또는 만니톨과 함께 본 개시의 화합물의 단위 투여량을 포함할 수 있다. 정제는 비-당(non-sugar) 유도된 희석제, 예를 들어 나트륨 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 또는 셀룰로스 또는 그의 유도체, 예를 들어 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 전분, 예를 들어 옥수수 전분을 추가로 포함할 수 있다. 정제는 결합제 및 과립화제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 붕해제(예를 들어 팽창성 가교결합된 중합체, 예를 들어 가교결합된 카복시메틸셀를로스), 윤활제(예를 들어 스테아레이트), 보존제(예를 들어 파라벤), 산화방지제(예를 들어 BHT), 완충제(예를 들어 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 발포제, 예를 들어 시트레이트/비카보네이트 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.

정제는 코팅된 정제일 수 있다. 코팅제는 보호 필름 코팅제(예를 들어 왁스 또는 바니시) 또는 활성제의 방출, 예를 들어 지연된 방출(섭취에 이어서 예정된 지체 시간 후에 활성물질의 방출) 또는 위장관의 특정 장소에서의 방출을 조절하도록 설계된 코팅제일 수 있다. 후자는 예를 들어 상표명 Eudragit®로 판매되는 것과 같은 장용 필름 코팅제를 사용하여 성취될 수 있다.

정제 제형은 통상적인 압착, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조할 수 있으며 상기 제형은 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁 또는 안정제, 예를 들어 비제한적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 나트륨 라우릴 설페이트, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아검, 잔탄검, 나트륨 시트레이트, 복합 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 글리신, 덱스트린, 슈크로스, 솔비톨, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화 나트륨, 활석, 건조 전분 및 분말화된 당을 사용한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 전형적인 예는 비제한적으로 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 솔비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화 규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함한다.

약학 조성물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 존재할 수 있다. 상기 제형에 따라, 본 개시의 화합물은 고체, 반-고체, 또는 액체 형태로 있을 수 있다.

약학 조성물은 비경구 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액의 형태로 있을 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 비경구란 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.

약학 조성물은 직접 주사에 의한 또는 정맥내 주입을 위한 멸균 주입액에의 첨가에 의한 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액의 형태로 있을 수 있으며, 수, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 또는 하나 이상의 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질을 포함한다. 유리 염기로서 또는 약물학적으로 허용 가능한 염으로서 본 개시의 화합물의 용액 또는 현탁액을 계면활성제와 적합하게 혼합된 수 중에서 제조할 수 있다. 적합한 계면활성제의 예를 하기에 제공한다. 분산액을 또한, 예를 들어 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 이들의 혼합물 중에서 제조할 수 있다.

본 개시의 방법에 사용하기 위한 약학 조성물은 제형 중에 존재하는 임의의 담체 또는 희석제(예를 들어 락토스 또는 만니톨) 외에 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 첨가제는 하나 이상의 계면활성제를 포함하거나 또는 상기로 이루어질 수 있다. 계면활성제는 전형적으로 하나 이상의 지방족 장쇄, 예를 들어 약물 침투 및 흡수를 증대시키기 위해 상기를 세포의 지질 구조내에 직접 삽입되게 할 수 있는 지방산을 갖는다. 계면활성제의 상대적인 친수성 및 소수성을 특성화하는데 통상적으로 사용되는 실험적 매개변수는 친수성-친지성 균형("LHB" 가(value))이다. 보다 낮은 HLB 가를 갖는 계면활성제는 보다 소수성이고 보다 큰 오일 용해도를 갖는 반면, 보다 높은 HLB 가를 갖는 계면활성제는 보다 친수성이고 보다 큰 수용액 용해도를 갖는다. 따라서, 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 초과의 HLB 가를 갖는 화합물인 것으로 간주되고 소수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 미만의 HLB 가를 갖는 화합물이다. 그러나, 이들 HLB 가는, 다수의 계면활성제의 경우 HLB 가가 상기 HLB 가의 측정을 위해 선택된 실험적 방법에 따라 약 8 HLB 단위만큼 상이할 수 있으므로, 단지 가이드(guide)이다.

본 개시의 조성물에 사용하기 위한 계면활성제 중에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-지방산 및 PEG-지방산 모노 및 디에스테르, PEG 글리세롤 에스테르, 알콜-오일 트랜스에스테르화 생성물, 폴리글리세릴 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 및 그의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌(POE-POP) 블록 공중합체, 솔비탄 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제, 지방-용해성 비타민 및 그의 염, 수용성 비타민 및 그의 양친매성 유도체, 아미노산 및 그의 염, 및 유기산 및 그의 에스테르 및 무수물이 있다.

본 개시는 또한 본 개시의 방법에 사용하기 위한 약학 조성물을 포함하는 패키징(packaging) 및 키트(kit)를 제공한다. 키트는 병, 바이알, 앰풀, 블리스터팩(blister pack), 및 주사기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트는 본 개시의 질병, 상태 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 설명서 중 하나 이상, 하나 이상의 주사기, 하나 이상의 적용기(applicator), 또는 본 개시의 약학 조성물의 환원(reconstitution)에 적합한 멸균 용액을 추가로 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용된 모든 백분율 및 비는 달리 나타내지 않는 한 중량 기준이다. 본 개시의 다른 특징 및 장점은 상이한 실시예로부터 자명하다. 제공된 실시예는 본 개시의 실시에 유용한 상이한 성분 및 방법을 예시한다. 실시예는 청구된 개시를 제한하지 않는다. 본 개시를 토대로, 숙련가는 본 개시의 실시에 유용한 다른 성분 및 방법을 식별하고 사용할 수 있다.

실시예 1

아필리모드로 치료된 환자에서 혈장 중에서 순환하는 다양한 단백질의 변경이 존재한다. 이들 중 하나는 흑색종 세포에서 최초로 동정된(identified) I형 막 단백질인 당단백질 비전이성 흑색종 단백질 B(GPNMB)이다. 상기는 세포 표면상에서의 발현 외에, ADAM10 및 ADAM12와 같은 기질 메탈로프로테아제의 활성에 의해 세포로부터 또한 방출될 수 있다(또는 탈락될 수 있다).

GPNMB의 발현은 ALS 환자의 척수에서 현저하게 증가하며 이는 혈청 중 탈락된 GPNMB의 증가를 동반한다. ALS의 가족성 사례에서 발견되는 과산화 디스뮤타제 1(SOD1^G93A)의 공지된 돌연변이를 기본으로 하는 마우스 모델은 GPNMB의 증가를 포함한 인간 질병의 특징 중 다수를 복제한다. 이 모델에서, GPNMB 수준의 추가적인 증가는 생존을 연장시키고, 발병을 지연시키며, 골격근을 탈신경 및 위축으로부터 보호한다. GPNMB의 효과는 GPNMB의 세포외, 탈락 형태를 통해 매개되는 경향이 있는데, 그 이유는 후자가 앞서 문헌[Nagahara et al. (2016) J. Neuroscience]에서 보고된 바와 같이, 배양물 중 SOD1^G93A 유도된 신경세포사를 직접적으로 약화시킬 수 있기 때문이다. 신경보호 효과는 또한 ALS 소인 돌연변이에 걸친 보호를 암시하는 돌연변이 분산 반응 DNA 결합 단백질 43 kDa(TDP-43) 세포 배양 모델에서 입증되었다.

따라서, 우리는 인간에서 아필리모드 치료가 탈락된 GPNMB의 수준을 증가시키는지의 여부를 조사하였다.

SOMAscan^TM 플랫폼을 사용하여 아필리모드 복용시 환자의 혈장에서 변화되는 분석물을 식별하였다. SOMAscan^TM은 혈청 또는 혈장 중 1,305개의 인간 단백질 분석물을 높은 감도와 특이성으로 측정할 수 있는 SomaLogic으로부터의 앱타머-기반 프로테오믹스 분석이다. NCT02594384로 표시된 임상 시험에 등록된 환자로부터의 혈장을 복용-전(아필리모드의 1차 투여전) 및 15일째인 아필리모드 복용 14일 후에 수집하였다. 문헌[Ritchie et al. in Nucleic Acids Research, 43(7), pp. e47 (2015)]에 기재된 "Limma R" 소프트웨어 패키지를 사용하는 미세배열 데이터의 선형 모델에 대한 대응실험 설계(paired experimental design)와 함께 차별적인 단백질 분석을 사용하였다.

GPNMB는 현저하게 변화된(FDR <0.05) 분석물 중에서 가장 높은 평균 변화 배수(4배)를 나타낸 분석물로서 식별되었다(도 1). 따라서, 아필리모드 복용은 치료된 환자에서 GPNMB의 혈장 수준을 일관되게 증가시켰다. 이 결과는 아필리모드 치료가 ALS에서 발견되는 신경근육 저하를 개선시킬 수 있고 환자 생존을 잠재적으로 개선시킬 수 있음을 가리킨다. 또한, 릴루졸(riluzole)은 ALS에 대한 관리 치료의 현행 표준이므로, 우리는 아필리모드와 릴루졸에 의한 병용 요법이 아필리모드나 릴루졸 요법 단독에 비해 ALS의 치료에서 현저한 개선을 제공할 것으로 예상한다.

Claims

신경학적 질병 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 글루타메이트성 작용제(glutmateric agent)와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
제1항에 있어서,
아필리모드가 아필리모드 디메실레이트인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
글루타메이트성 작용제가 글루타메이트 수송체 조절제 및 글루타메이트 수용체 길항물질 중에서 선택되는 방법.
제3항에 있어서,
글루타메이트 수송체 조절제가 흥분성 아미노산 재흡수 억제제인 방법.
제3항에 있어서,
글루타메이트 수용체 길항물질이 N-메틸-D-아스파테이트(NDMA) 수용체 길항물질인 방법.
제3항에 있어서,
글루타메이트 수용체 길항물질이 AP5(R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), AP7(2-아미노-7-포스포노헵탄산), CNQX(6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온), CPPene(3-[(R)-2-카복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산), NBQX(2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온), 및 셀포텔(CGS-19755) 중에서 선택되는 방법.
제3항에 있어서,
글루타메이트 수용체 길항물질이 아만타딘, 아토목세틴, AZD6765, 아그마틴, 가시클리딘, 케타민, 메만틴, 엘리프로딜, 델루세민 중에서 선택되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
글루타메이트성 작용제가 BHV-5000, 라모트리진, 라니세민, 릴루졸, 트리그릴루졸, 및 토피라메이트 중에서 선택되는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
약학 조성물이 경구 투여형 또는 설하 투여형인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
글루타메이트성 작용제가 아필리모드와 동일하거나 상이한 투여형으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
신경학적 질병 또는 장애가 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS), 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 자폐증(autism), 소뇌성 운동실조증(cerebellar ataxia), 샤르코 마리 투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 치매(dementia), 뇌전증(epilepsy), 프리드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia), 헌팅톤병(Huntington's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 강박 장애(obsessive compulsive disorder)(OCD), 파킨슨병(Parkinson's disease), 레트 증후군(Rett syndrome), 노인성 무도병(senile chorea), 척수성 운동실조증(spinal ataxia), 척수 손상(spinal cord injury), 핵상마비(supranuclear palsy), 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury) 중에서 선택되는 방법.
제11항에 있어서,
신경학적 질병 또는 장애가 치매인 방법.
제12항에 있어서,
치매가 AIDS 치매 복합증(AIDS dementia complex)(ADC), 알쯔하이머병(AD) 관련 치매, 권투선수 치매(dementia pugilistica), 미만성 루이소체병(diffuse Lewy body disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 혼합형 치매(mixed dementia), 루이소체형 노인성 치매(senile dementia of Lewy body type) 및 혈관성 치매(vascular dementia) 중에서 선택되는 방법.
제11항에 있어서,
신경학적 질병 또는 장애가 근위축성 측삭 경화증(ALS)인 방법.
제11항에 있어서,
신경학적 질병 또는 장애가 레트 증후군인 방법.
제11항에 있어서,
신경학적 질병 또는 장애가 강박 장애(OCD)인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체가 인간인 방법.
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 릴루졸 및 트리그릴루졸 중에서 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
알쯔하이머병의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 릴루졸 및 트리그릴루졸 중에서 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
강박 장애(OCD)의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 릴루졸 및 트리그릴루졸 중에서 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
레트 증후군의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, BHV-5000 및 라니세민 중에서 선택된 글루타메이트성 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
암 치료가 필요한 대상체에서 암의 치료 방법으로, 상기 대상체에게 아필리모드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 릴루졸 및 트리그릴루졸 중에서 선택된 글루타메이트성 작용제, 바람직하게는 트리그릴루졸과 함께 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
제22항에 있어서,
암이 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 흑색종 또는 다른 피부암, 난소암, 전립선암, 신장암, 및 고환암 중에서 선택되는 방법.
제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
아필리모드가 아필리모드 디메실레이트인 방법.
제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체가 인간인 방법.
신경학적 질병 또는 장애의 치료에서 글루타메이트성 작용제와의 병용 요법에 사용하기 위한 아필리모드를 포함하는 약학 조성물.
제26항에 있어서,
아필리모드가 아필리모드 데메실레이트인 약학 조성물.
제26항 또는 제27항에 있어서,
글루타메이트성 작용제가 글루타메이트 수송체 조절제 및 글루타메이트 수용체 길항물질 중에서 선택되는 약학 조성물.
제28항에 있어서,
글루타메이트 수송체 조절제가 흥분성 아미노산 재흡수 억제제인 약학 조성물.
제28항에 있어서,
글루타메이트 수용체 길항물질이 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항물질인 약학 조성물.
제28항에 있어서,
글루타메이트 수용체 길항물질이 아만타딘, 아토목세틴, AZD6765, 아그마틴, 가시클리딘, 메만틴, 엘리프로딜, 델루세민 중에서 선택되는 약학 조성물.
제26항 또는 제27항에 있어서,
글루타메이트성 작용제가 릴루졸, 트리그릴루졸, BHV-5000 및 라니세민 중에서 선택되는 약학 조성물.
제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
아필리모드 및 글루타메이트성 작용제가 동일한 투여형 중에 함유되는 약학 조성물.
제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
신경학적 질병 또는 장애가 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 주의력 결핍 과잉행동 장애, 자폐증, 소뇌성 운동실조증, 샤르코 마리 투스병, 크로이츠펠트 야콥병, 치매, 뇌전증, 프리드라이히 운동실조증, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 강박 장애(OCD), 파킨슨병, 레트 증후군, 노인성 무도병, 척수성 운동실조증, 척수 손상, 핵상마비, 및 외상성 뇌 손상 중에서 선택되는 약학 조성물.
제34항에 있어서,
신경학적 질병 또는 장애가 치매인 약학 조성물.
제35항에 있어서,
치매가 AIDS 치매 복합증(ADC), 알쯔하이머병(AD) 관련 치매, 권투선수 치매, 미만성 루이소체병, 전측두엽 치매, 혼합형 치매, 루이소체형 노인성 치매 및 혈관성 치매 중에서 선택되는 약학 조성물.
제34항에 있어서,
신경학적 질병 또는 장애가 근위축성 측삭 경화증(ALS)인 약학 조성물.
제34항에 있어서,
신경학적 질병 또는 장애가 레트 증후군인 약학 조성물.
제34항에 있어서,
신경학적 질병 또는 장애가 강박 장애(OCD)인 약학 조성물.