CZ291477B6 - Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití - Google Patents
Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291477B6 CZ291477B6 CZ19963561A CZ356196A CZ291477B6 CZ 291477 B6 CZ291477 B6 CZ 291477B6 CZ 19963561 A CZ19963561 A CZ 19963561A CZ 356196 A CZ356196 A CZ 356196A CZ 291477 B6 CZ291477 B6 CZ 291477B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methylidene
- amino
- pyridyl
- bisphosphonic acid
- tetraethyl ester
- Prior art date
Links
- OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(pyridin-2-ylamino)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=CC=N1 OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims abstract 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims abstract 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims abstract 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- -1 C] -C 5 -acyloxy Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- HQWJNWAHFHTGIO-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(diethoxyphosphoryl)methylamino]pyridin-3-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=CC=C1O HQWJNWAHFHTGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ITCDTGHOLKSLEH-UHFFFAOYSA-N 6-[bis(diethoxyphosphoryl)methylamino]pyridin-3-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(O)C=N1 ITCDTGHOLKSLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- TZINUFUSDFOAEZ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-5-phenylmethoxypyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NC(P(=O)(OCC)OCC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 TZINUFUSDFOAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- HOEQEDWXKJJEGP-UHFFFAOYSA-N N-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-3-nitropyridin-2-amine 6-N-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]pyridine-2,6-diamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(Nc1cccc(N)n1)P(=O)(OCC)OCC.CCOP(=O)(OCC)C(Nc1ncccc1[N+]([O-])=O)P(=O)(OCC)OCC HOEQEDWXKJJEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHGJNRMWYRUUID-UHFFFAOYSA-N [[(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OC1=CC=C(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=N1 OHGJNRMWYRUUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 9
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 9
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 9
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 9
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 9
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- ATDDKJIMVUNDTI-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CC=N1 ATDDKJIMVUNDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- PNFHTBDRPOJJTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(iodomethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CI)OCC PNFHTBDRPOJJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 2
- 230000002876 effect on osteoporosis Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNRPDCYOPOOILG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC1=CC=C(Cl)N=C1 MNRPDCYOPOOILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRSHTSOMRXQGJF-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(OCC)C(Nc1ccc(O)nc1)P(=O)(OCC)OCC.CCOP(=O)(OCC)C(Nc1ccc(OCc2ccccc2)nc1)P(=O)(OCC)OCC Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(Nc1ccc(O)nc1)P(=O)(OCC)OCC.CCOP(=O)(OCC)C(Nc1ccc(OCc2ccccc2)nc1)P(=O)(OCC)OCC YRSHTSOMRXQGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIZOVHXIILVVKP-UHFFFAOYSA-N [[(3,5-dichloropyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=NC=C(Cl)C=C1Cl LIZOVHXIILVVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZRFQSUDAUIBU-UHFFFAOYSA-N [[(5-hydroxypyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OC1=CC=C(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)N=C1 NIZRFQSUDAUIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOMDNNWOVGNVRO-UHFFFAOYSA-N [[(6-aminopyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound NC1=CC=CC(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=N1 YOMDNNWOVGNVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIMNVJMCMNJELI-UHFFFAOYSA-N [[[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl DIMNVJMCMNJELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- CGTIWQMKDRPYCS-UHFFFAOYSA-N bromomethyl-[(6-chloropyridin-3-yl)amino]oxyphosphinic acid Chemical compound BrCP(=O)(O)ONC1=CC=C(Cl)N=C1 CGTIWQMKDRPYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- CDHPKZPLJHNZRH-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-3-phenylmethoxypyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CDHPKZPLJHNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZKBDFCYDBFPG-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-5-chloropyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(Cl)C=N1 IXZKBDFCYDBFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWHSBDSVRROKL-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-5-nitropyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 PFWHSBDSVRROKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOTVYFKWUUUDDX-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-6-chloropyridin-3-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(Cl)N=C1 WOTVYFKWUUUDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
eÜen se t²k ur it²ch deriv t tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonov obecn ho vzorce I, kter jsou pop° pad substituovan na pyridinov m kruhu, a jejich pou it p°i l en kostn ch onemocn n jako jsou osteolytick kostn onemocn n zp soben zhoubn²m bujen m, Pagetova nemoc a prim rn a sekund rn osteopor za. D le je pops n farmaceutick² p° pravek tyto deriv ty obsahuj c .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká specifické skupiny tetraesterů kyseliny pyridylbisfosfonové pro použití jako terapeutické činidlo, zejména pro použití při onemocnění kostí.
Dosavadní stav techniky
Bisfosfonáty jsou terapeutická činidla pro léčení patologických kostních zlomenin různého původu, jako jsou osteolytická kostní onemocnění zhoubného bujení, Pagetova nemoc a osteoporóza. Jsou to analogy fyziologicky se vyskytujících anorganických pyrofosfátů. Zásaditá P-C-P struktura bisfosfonátů umožňuje vznik velkého počtu rozmanitých sloučenin buď změnami v částech řetězců uhlíkových atomů, nebo spojováním fosfátů.
Bisfosfonáty obecně inhibují osteoklasty, buňky, které jsou odpovědné za kostní resorpci. Známé bisfosfonáty vážou resorbující osteoklasty na kostní matrici a tak aktivitu osteoklastů redukují. Inhibují kostní resorpci jak in vitro, tak in vivo. Omezená absorpce z gastrointestinálního traktu, rychlý úbytek v kostní tkáni a nezměněné vyměšování do moči, to všechno jsou vlastnosti charakteristické pro známé bisfosfonáty. Zde uvedené zlepšení je založeno na úmyslu poskytnout bisfosfonátové deriváty s vysokou orální biologickou dostupností a s nízkou afinitou vůči kostem. Tím se lze vyhnout nežádoucímu vedlejšímu účinku, aniž by docházelo ke ztrátě antiresorpční aktivity.
V patentech US 4 447 256, DE 2 831 578 (Suzuki a kol.), JP 55 089 210, JP 55 098 105, JP 55 043 054, JP 55 043 055 (Nissan Chemical Industries) se uvádí způsob přípravy některých tetraalkylesterů kyseliny pyridylaminomethylenbisfosfonové. Podle těchto patentů mohou být uvedené sloučeniny použity jako herbicidy.
Patent EP 337 706 (Isomura a kol.) uvádí způsob přípravy cyklicky nebo heterocyklicky substituovaných tetraesterů kyseliny aminomethylenbisfosfonové, kde je uvedený substituent na kruhu buď částečně, nebo úplně nasycený. Tyto tetraestery nebyly testovány.
V patentu US 4 973 576 (Sakamoto a kol.) jsou uvedeny některé isox- a azolylsubstituované tetraalkylestery kyseliny aminomethylenbisfosfonové, avšak byly v podstatě testovány na artritidu. Jejich orální biologická dostupnost je nízká. V patentu EP 282 309 jsou uvedeny azolaminomethylenbisfosfonové kyseliny a nižší estery. Tetraestery nebyly testovány.
V patentu EP 325 482 jsou uvedeny cykloalkyl-aminomethylenbisfosfonové kyseliny a estery. Tetraestery nebyly testovány.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zaměřen na skupinu pyridylfosfonátů s novými farmakologickými a farmakokinetickými výkonnostními křivkami. Tyto nové pyridylbisfosfonáty neinhibují kostní resorpci in vitro avšak inhibují kostní resorpci in vivo. Pyridylbisfosfonáty se nevážou ke kostní matrici a zřejmě potřebují metabolickou aktivaci.
Tento vynález se týká tetraalkylesterů kyseliny pyridylaminomethylenbísfosfonové, které jsou popřípadě substituovány na pyridinovém kruhu, zejména derivátů kyseliny methylenbisfonové obecného vzorce I:
-1 CZ 291477 B6
X
(I), kde každá ze skupin Ri až R4 je přímá nebo rozvětvená C1-C5 alkylová skupina, každý z X a Y znamená nezávisle vodík, přímou nebo rozvětvenou C1-C5 alkoxy, benzyloxy, acyloxy, nitro, trifluormethylovou skupinu nebo NR5Rí, kde R5 a jsou stejné nebo odlišné a znamenají vodík, 5 C1-C5 alkyl nebo acyl, pro použití jako terapeuticky aktivní činidla.
Skupiny X a Y i aminoskupina v esteru kyseliny methylenbisfosfonové mohou být substituovány v jedné z poloh 2 až 6 pyridylového kruhu. Skupiny X a Y znamenají s výhodou vodík nebo hydroxylovou skupinu, přičemž je výhodnější druhá z uvedených skupin, a to jedna nebo dvě 10 hydroxylová skupiny. Pyridylová skupina je s výhodou 2-pyridylová skupina.
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod.
Skupina C1-C5 alkylová je přímá nebo rozvětvená, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-, 15 iso- a terc.butyl nebo -pentyl, s výhodou methyl nebo ethyl. Alkylová skupina v alkoxylové skupině, jak je definována pro X a Y, může mít výše uvedený význam a je s výhodou methyl nebo ethyl.
Acyl v definici acyloxy jako X a Y nebo v definici R5 nebo R$ je s výhodou nižší alkyl20 karbonylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje od jednoho do pěti atomů uhlíku a má výše uvedený význam, a s výhodou znamená methyl nebo ethyl. Skupiny Ri až R4 jsou s výhodou stejné a nej výhodnější je ethyl.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:
tetraethylester kyseliny [(2-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [(4-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-chlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-methoxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-amino-2-pyridyÍ)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-nitro-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3,5-dichlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-hydroxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(2-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-benzyloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-nitro-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-ben2yloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové.
Tetraestery N-substituované kyseliny (aminoalkyliden)bisfosfonové mohou být připraveny 45 některým známým způsobem, například reagováním aminosubstituované sloučeniny s alkyl
-2CZ 291477 B6 orthoformiátem a reakcí iminoetherového derivátu, získaného jako meziprodukt, s dialkylfosfítem, buď jako takovým, nebo v purifikované formě.
Pri druhém způsobu reaguje nejprve vhodný aminopyridin se směsí kyseliny mravenčí a acetanhydridem. Získaný formamid poté reaguje s trihalogenidem fosforu a trialkylfosfitem.
Tetraestery kyseliny aminoalkylidenbisfosfonové mohou být též připraveny reagováním aminopyridinového derivátu s halogenmethylfosfonátem a takto získaná sloučenina po bromaci dále reaguje s trialkylfosfitem. (Schrader a kol., Synthesis (1986), str. 372).
Sloučeniny jsou užitečné pro léčení kostních onemocnění jako osteolytická kostní onemocnění způsobená zhoubným bujením, Pagetovy nemoci a primární a sekundární osteoporózy u savců.
Aktivita uvedených sloučenin byla ověřována pomocí in vitro studií na zvířatech, jejich způsoby provádění a výsledky jsou zde dále uvedeny. U normálně rostoucích krys reprezentativní sloučenina, tetraethylester kyseliny [(2-pyridinylamino)methyliden]bisfosfonové, snižuje spontánní kostní resorpci, jak lze usoudit na základě vyměšování tetracyklinu v moči u předem označených krys. Uvedená sloučenina byla též účinná pri prevenci ubývání kostní tkáně u experimentální osteoporózy indukované ischiatickou nervovou částí u krys. Nebyl prokázán žádný vliv in vitro u pozorovaných myší na základě měření uvolňování vápníku. Nabízí se možnost, že je tato sloučenina metabolizována předtím, než může být zjištěn farmakologický efekt. Výchozí sloučenina neprokazuje žádnou vazbu na hydroxyapatitové krystaly in vitro.
Farmakokinetika sloučeniny tetraethylesteru kyseliny [(2-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové byla studována na krysách. Malá množství intravenózní dávky byla též vylučována jako výchozí sloučenina během 24 hodin do urinového podpůrného extenzivního metabolismu. Asi polovina orální dávky uvedené sloučeniny byla u krys absorbována.
Dále budou uvedeny příklady ilustrující tento vynález, přičemž nijak neomezují jeho obsah ani rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza tetraethylesteru kyseliny [(2-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové
2-Aminopyridin (0,2 mol) se smíchá s triethylorthoformiátem (0,8 moly) a otherátem fluoridu boritého a směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 4 hodiny, pak se oddestiluje ethanol, který vzniká během reakce. Triethylformiát se oddestiluje za sníženého tlaku (vakuum). K reakční směsi se přidá diethylfosfit (0,4 moly) a směs se zahřívá na teplotu 150 °C, vznikající ethanol se oddestiluje. Směs se ochladí a surový produkt se purifikuje pomocí chromatografie (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1). Výtěžek 29 g (37 %).
Fyzikálně chemické vlastnosti produktu:
31P-NMR (CDC13) 15,52 ppm 'H-NMR (CDC13):
-3CZ 291477 B6
| Ppm | protony | multiplicita | přiřazení |
| 1,27 | 12H | m | ch3 |
| 4,21 | 8H | m | ch2 |
| 4,78 | 1H | d | NH |
| 5,57 | 1H | dt | CH |
| 6,52 | 1H | d | CH (arom) |
| 6,67 | 1H | m | CH (arom) |
| 7,44 | 1H | m | CH (arom) |
| 8,11 | 1H | d | CH (arom) |
Hmotnostní spektrum (El Mass):
380 M
334 M-EtOH
243 M-P(O)(OC2H5)2
Příklad 2
Příprava tetraethylesteru kyseliny [[(5-chlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
5-Chlor-2-aminopyridin (0,2 mol) se smíchá s triethylorthoformiátem (0,8 mol) a etherátem fluoridu boritého a směs se míchá při teplotě 150 °C po dobu 4 hodin. Vznikající ethanol se během reakce oddestiluje. Triethylformiát se oddestiluje za sníženého tlaku (vakuum). K reakční směsi se přidá diethylfosfit (0,4 mol) a směs se zahřívá na teplotu 150 °C, přičemž se oddestiluje vznikající ethanol. Směs se ochladí a surový produkt se chromatograficky purifikuje (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1). Výtěžek 26,5 g (32%). (31-P-NMR 15,20 ppm, CDC13).
Stejným způsobem se připraví:
tetraethylester kyseliny [[(3,5-dichlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (3 l-P-NMR-14,59 ppm, CDC13) tetraethylester kyseliny [[(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (31-P-NMR 14,15 ppm, CDC13) tetraethylester kyseliny [[(5-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (hmotnostní spektrum (El Mass): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O)(OC2H5)2 tetraethylester kyseliny [[(5-nitro-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (31-P-NMR 13,97 ppm, CDC13) tetraethylester kyseliny [[(5-benzyloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-methoxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfbsfonové tetraethylester kyseliny [[(3,5-dimethoxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
-4CZ 291477 B6
Příklad 3
Příprava tetraethylesteru kyseliny [[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
2-Amino-3-hydroxy-2-pyridyl se O-benzyluje benzylchloridem ve dvoufázovém systému a fázi s katalyzátorem (Bristol a kol., Synthesis 1981, 971). 2-Amino-3-benzyloxypyridin (0,1 molu) se rozpustí v dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku se přidá kyselina mravenčí a acetanhydrid v poměru 5:3 a směs se míchá po celou noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a zbytek se promyje diisopropyletherem, přičemž se získá 11,4 g 3-benzyloxypyridyl-2-formamidu. 10 ml chloridu fosforitého a 1,5 ml triethylfosfitu se zahřeje na teplotu 60 °C až 70 °C po dobu jedné hodiny. K roztoku se přidá 3-benzyloxypyridyl2-formamid (0,01 molu) a směs se míchá po dobu pěti hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a chromatografícky se purifíkuje (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 2:1) a získá se 0,8 g tetraethylesteru kyseliny [[(3-benzyloxy-2-pyridyl)amino]methylidenjbisfosfonové. Benzylová skupina se hydrogenuje a získá se 0,4 g tetraethylesteru kyseliny [[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (hmotnostní spektrum (El Mass): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O)(OC2H5)2.
Stejným způsobem lze připravit:
tetraethylester kyseliny [[(6-benzyloxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-hydroxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
Příklad 4
Příprava tetraethylesteru kyseliny [[(6-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
Diethyljodmethylfosfonát se připraví podle Čada, J. Chem. Soc. 1959,2266.
6-Chlor-3-aminopyridin se alkyluje pomocí diethyljodmethylfosfonátu, sodného amidu jako zásady, známými způsoby. Získaný diethylester kyseliny 6-chlor-3-pyridylamino-methylfosfonové (0,5 mol) a N-bromsukcinimid (0,5 mol) se ozařuje v bezvodém chloridu uhličitém po dobu dvou hodin pomocí 200 W lampy. Pevná látka se odfiltruje, promyje se tetrachlormethanem a roztok se koncentruje za sníženého tlaku (vakuum). Získaný diethylester kyseliny 6-chlor-3pyridylamino(brommethyl)fosfonové (0,1 mol) se vaří v tetrahydrofuranu s triethylfosfitem (0,1 mol) za teploty 50 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku (vakuum). Produkt se purifikuje chromatografícky (eluční činidlo je dichlormethan:methanol 9:1). Výtěžek je 5,1 g.
Stejným způsobem lze připravit:
tetraethylester kyseliny [[(2-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [(4-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-amino-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
-5CZ 291477 B6 tetraethylester kyseliny [[(3-nitrO-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(2-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bÍsfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-acyloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
Vliv na spontánní kostní resorpci stanovený podle vyměšování tetracyklinu v moči u předem označených krys
Použijí se samečkové krys druhu Sprague-Dawley. V prvním týdnu života se tyto krysy podkožně injektují roztokem obsahujícím 10 pCi/ml (7-3H(N))tetracyklinu rozpuštěného ve fyziologickém roztoku. Injekce se použijí dvakrát týdně po dobu 6 týdnů. Každé zvíře obdrží celkovou dávku 20 pCi z tetracyklinu značeného radioaktivním izotopem. Všechna zvířata dostávají běžnou potravu pro rostoucí zvířata a vodu ad libitum. Jeden týden po poslední injekci tetracyklinu značeného radioaktivním izotopem se kiysy zváží a dále se začnou krmit potravou pro dospělé krysy. Pátý den se krysy vyberou náhodným výběrem do skupin a dají se do individuálních metabolických klecí. Po deset dnů se sbírá moč za 24 hodin. Od druhého dne se podkožně injektuje tetraethylester kyseliny [(2-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové, sloučenina I, rozpuštěná ve fyziologickém roztoku, přičemž se aplikuje v různých dávkách denně po dobu šesti dnů. Srovnávací zvířata dostávají fyziologický roztok. Měří se objem moči a určuje se radioaktivita ve vzorcích moče pomocí detektoru s kapalným scintilátorem. Údaje se počítají jako poměr ošetřené/srovnávací po každý den pro stanovení maximální inhibice vyměšování tetracyklinu v moči.
Vyměšování nemetabolizovaného tetracyklinu do močového ústrojí a jeho odstraňování z kostí během resorpčního procesu umožňuje nepřetržité monitorování kostní resorpce. V Tabulce 1 (sloučenina I) je ukázána závislost mezi dávkováním tetracyklinu značeného radioaktivním izotopem a inhibováním vyměšování, čímž je indikována inhibice kostní resorpce.
Tabulka 1: Vliv na spontánní kostní resorpci u krys
| inhibice vylučování tetracyklinu | |||
| % | |||
| n | průměr (SE) | ||
| I | 1 mg/kg | 5 | 12,2(6,4) |
| 10 mg/kg | 5 | 19,8 (5,9) | |
| 100 mg/kg | 5 | 50,0 (6,1) | |
| 200 mg/kg | 5 | 72,9 (2,6) |
Vliv na nepohyblivost indukovanou osteoporózou u krys
Samečkové krys druhu Sprague-Dawley o hmotnosti 200 ± 25 g se zařadí náhodným výběrem z hlediska hmotnosti do skupin a podrobí se anestezi pomocí Hypnorm/Mebunat a Temgesic. Provede se dorsolaterální řez na pravé nebo levé kyčli, čímž se obnaží ischiatický nerv a vyřízne se část o délce 0,5 cm. Sval a kůže se sešily a zvíře bylo vráceno do klece. Protilehlá noha zůstane neporušená. Sloučenina I se rozpustí ve fyziologickém roztoku a podává se denně podkožními injekcemi o různých dávkách, přičemž se začíná dva dny po chirurgickém zákroku a pokračuje se do dvacátého dne. Srovnávací zvířata dostávají fyziologický roztok. Zvířata označená dvojím způsobem fluorochromem se ve standardizovaném čase usmrtí 21. dne a vyjme se jejich stehenní kost. Stehenní kost se ponoří do methylmethakrylátu, rozřeže se a zbarví. Metafyzální sekundární spongióza a diafyzální kortikální kost ze stehna se podrobí histomorfometrické analýze. Ů srovnávacích krys se celkový povrch stehenní kosti zmenšuje v nepohyblivé noze. Jak ukazuje Tabulka 2, sloučenina I zvyšuje v závislosti na dávce povrch
-6CZ 291477 B6 stehenní kosti v nepohyblivé noze. Nebyly prokázány žádné škodlivé účinky na rychlost minerální apozice (vrstvení) u kortikální kosti (bližší údaje nejsou uvedeny).
Tabulka 2: Vliv na nepohyblivost indukovanou osteoporózou u krys
| Nepohyblivá noha kost stehenní celkový povrch kosti % | |||
| Kontrola | n | průměr (SE) | |
| 20 | 5,3 (0,6) | ||
| I | 1 mg/kg 37,5 mg/kg 75 mg/kg 200 mg/kg | 4 5 5 7 | 6,0(1,3) 17,3 (2,0) 24.5 (2,5) 35.5 (1,7) |
Vliv na kost in vitro
Právě narozené myši se označí podkožní injekcí 45Ca čtyři dny před usmrcením. Fragmenty kostí, jež se mikrodisektují z parientálních kostí, se preinkubují v kultivační půdě s indomethacinem, promyjí se a pak se kultivují po dobu třech dnů se sloučeninou I a bez sloučeniny I. Kostní resorpce se stimuluje pomocí hormonu příštitného tělíska (PHT, 10 nM) a měří se inhibiční účinek na stimulovanou resorpci. Jak ukazuje Tabulka 2, nebyla prokázána žádná inhibice resorpce in vitro kromě případů velmi vysokých nefyziologických koncentrací. K určení vazebnosti sloučeniny I ke kostnímu minerálu, se inkubují krystaly tetrahydrátu 14C-dinatriumklodronátu a hydroxyapatitu při teplotě místnosti v tlumivém roztoku kyseliny barbiturové při fyziologickém pH za nepřítomnosti sloučeniny I a za přítomnosti sloučeniny I při různých koncentracích. Po dvou hodinách inkubace se směs centrifuguje a stanoví se procento celkové specificky vázané radioaktivity supematantu. Do koncentrace 500 μΜ nebyla zjištěna žádná vazebnost sloučeniny I k hydroxyapatitu (Tabulka 3).
Tabulka 3: Vliv na kost in vitro
| Inhibice PTH-stimulované resorpce 100 (PTH-x)/PTH inhibice % (SE) | Vazebnost ke kostnímu minerálu | ||
| I | 1 μτηοΐ/l 5 pmol/l 10 pmol/l 100 pmol/l 200 pmol/l 500 pmol/l 1000 pmol/l | žádná inhibice n.s. žádná inhibice žádná inhibice n.s. n.s. 12.9(1.3) | n.s. žádná vazebnost n.s. žádná vazebnost žádná vazebnost; žádná vazebnost n.s. |
n.s. = nebylo stanoveno
Farmakokinetika
Biologická dostupnost se určuje z celkového množství sloučeniny vyměšované z moči během 24 hodin nebo z koncentračních dat séra v různých časových intervalech po orálním podání a intravenózní aplikaci. Vzorky moče a séra se analyzují na testovací sloučeninu I pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. Nad 10% orální dávky a 14% intravenózní dávky bylo
-7CZ 291477 B6 vyměšováno jako výchozí látka během 24 hodin (Tabulka 4, biologická dostupnost 58 %). Biologická dostupnost sloučeniny I posuzovaná podle koncentračních dat séra byla 44 %.
Tabulka 4: Vyměšování moče AUCo > » a biologická dostupnost po jednotlivé intravenózní nebo orální dávce*
| vyměšování 0-24 h | AUCo > μ | |||
| % dávky | F% | h * pg/ml | F% | |
| p.o. | 7,8 | 58 | 60,7 | 44 |
| i.v. | 13,6 | 138,7 |
Dávka 114 mg/kg
F = biologická dostupnost
AUCo > «o = oblast pod časovou křivkou hladiny v krvi
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, jež jsou specifickou skupinou tetraesterů kyseliny pyridylbisfosfonové, jsou vhodné pro použití jako terapeutické činidlo, zejména pro použití při onemocnění kostí a jsou tedy z hlediska průmyslové využitelnosti významné pro farmaceutický průmysl.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Deriváty tetraesterů kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové obecného vzorce I (I), kde každý z Ri až R4 je Q-C5 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každý z X a Y znamená nezávisle vodík, C1-C5 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogen, hydroxyl, Ci-C5-alkoxy, benzyloxy, C]-C5-acyloxy, nitro, trifluormethylovou skupinu nebo NR5R6, kde Rs a R<, jsou stejné nebo se liší a znamenají vodík, Ci-Cr-alkyl nebo -acyl, pro použití jako terapeuticky aktivní činidla.
2. Deriváty tetraesterů kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Cp-Cs-alkyl, zahrnující alkylovou skupinu v alkoxylové a acylové skupině, znamená methyl nebo ethyl a halogen znamená chlor, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo.
3. Deriváty tetraesterů kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde skupiny Ri až R» jsou stejné, s výhodou znamenají ethyl, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo.
-8CZ 291477 B6
4. Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové podle nároku 3 obecného vzorce I, kde pyridinylová skupina je 2-pyridinyl, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo.
5. Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové podle nároku 1, kterými jsou tetraethylester kyseliny [(2-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [(4-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-chlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-methoxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-amino-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-nitro-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3,5-dichlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-hydroxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(2-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-benzyloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-nitro-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-benzyloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo.
6. Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové obecného vzorce I podle předcházejících nároků 1 až 5, pro použití při léčení kostních onemocněních jako jsou osteolytická kostní onemocnění způsobená zhoubným bujením, Pagetova nemoc a primární a sekundární osteoporóza.
7. Farmaceutický přípravek pro léčení kostních onemocnění jako jsou osteolytická onemocnění zhoubného bujení, Pagetova nemoc a primární a sekundární osteoporóza, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství derivátu tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
8. Použití derivátu tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové obecného vzorce I podle předcházejících nároků 1 až 5, jako aktivního činidla pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení kostních onemocnění jako jsou osteolytická kostní onemocnění způsobená zhoubným bujením, Pagetova nemoc a primární a sekundární osteoporóza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402001A SE9402001D0 (sv) | 1994-06-09 | 1994-06-09 | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent |
| PCT/FI1995/000315 WO1995033466A1 (en) | 1994-06-09 | 1995-06-02 | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ356196A3 CZ356196A3 (en) | 1997-07-16 |
| CZ291477B6 true CZ291477B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=20394303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963561A CZ291477B6 (cs) | 1994-06-09 | 1995-06-02 | Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5866556A (cs) |
| EP (1) | EP0762883B1 (cs) |
| JP (1) | JP3883137B2 (cs) |
| KR (1) | KR100363692B1 (cs) |
| CN (1) | CN1077792C (cs) |
| AT (1) | ATE208622T1 (cs) |
| AU (1) | AU691616B2 (cs) |
| BG (1) | BG63104B1 (cs) |
| BR (1) | BR9508185A (cs) |
| CZ (1) | CZ291477B6 (cs) |
| DE (1) | DE69523914T2 (cs) |
| DK (1) | DK0762883T3 (cs) |
| EE (1) | EE03475B1 (cs) |
| ES (1) | ES2162919T3 (cs) |
| HU (1) | HU228618B1 (cs) |
| IS (1) | IS1801B (cs) |
| NO (1) | NO311069B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ287094A (cs) |
| PL (1) | PL180705B1 (cs) |
| PT (1) | PT762883E (cs) |
| RO (1) | RO119433B1 (cs) |
| RU (1) | RU2154482C2 (cs) |
| SE (1) | SE9402001D0 (cs) |
| SK (1) | SK282650B6 (cs) |
| UA (1) | UA43918C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995033466A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL351674A1 (en) * | 1999-05-21 | 2003-05-19 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
| AU2583901A (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-25 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
| JP2003531111A (ja) | 1999-12-17 | 2003-10-21 | アライアッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | プロトンポンプインヒビター |
| JP2003532632A (ja) * | 1999-12-17 | 2003-11-05 | アライアッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 新規の複素環 |
| DE60126638T2 (de) * | 2000-10-27 | 2007-11-22 | Bayer Schering Pharma Ag | Bisphosphonsäurederivate zur stärkung von kortikalknochen |
| AU2003211022A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Ilex Products, Inc. | Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators |
| TW200413381A (en) * | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US20050010305A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-01-13 | Lee Francis Y. | Novel bone graft composite |
| US20050065171A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-03-24 | Shakespeare William C. | Substituted purine derivatives |
| JP2005060303A (ja) * | 2003-08-12 | 2005-03-10 | Sutaagen:Kk | 不動性骨粗鬆の治療または予防剤 |
| US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US447256A (en) * | 1891-02-24 | Apparatus for flashing and exhausting incandescent electric lamps | ||
| US4447256A (en) * | 1977-07-20 | 1984-05-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| HU199151B (en) * | 1987-03-10 | 1990-01-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process for producing bis-phosphonic acid derivatives |
| EP0282309A3 (en) * | 1987-03-11 | 1990-03-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives |
-
1994
- 1994-06-09 SE SE9402001A patent/SE9402001D0/xx unknown
-
1995
- 1995-02-06 UA UA97010075A patent/UA43918C2/uk unknown
- 1995-06-02 DE DE69523914T patent/DE69523914T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 RO RO96-02286A patent/RO119433B1/ro unknown
- 1995-06-02 BR BR9508185A patent/BR9508185A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 EP EP95920122A patent/EP0762883B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 AT AT95920122T patent/ATE208622T1/de active
- 1995-06-02 EE EE9600191A patent/EE03475B1/xx unknown
- 1995-06-02 WO PCT/FI1995/000315 patent/WO1995033466A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-02 PL PL95317612A patent/PL180705B1/pl unknown
- 1995-06-02 PT PT95920122T patent/PT762883E/pt unknown
- 1995-06-02 RU RU97100161/14A patent/RU2154482C2/ru active
- 1995-06-02 US US08/750,355 patent/US5866556A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 CZ CZ19963561A patent/CZ291477B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 CN CN95193416A patent/CN1077792C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 DK DK95920122T patent/DK0762883T3/da active
- 1995-06-02 JP JP50040096A patent/JP3883137B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 AU AU25698/95A patent/AU691616B2/en not_active Expired
- 1995-06-02 SK SK1572-96A patent/SK282650B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 HU HU9603375A patent/HU228618B1/hu unknown
- 1995-06-02 KR KR1019960706991A patent/KR100363692B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 ES ES95920122T patent/ES2162919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 NZ NZ287094A patent/NZ287094A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-02 IS IS4392A patent/IS1801B/is unknown
- 1996-12-06 NO NO19965228A patent/NO311069B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101116A patent/BG63104B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-23 US US09/219,692 patent/US6083938A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4621077A (en) | Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| DK174744B1 (da) | (Cycloalkylamino)methylenbis(phosphonsyrer) og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| JP5823862B2 (ja) | イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート | |
| DE69132164T2 (de) | Neue methylenbisphosphonsäurederivate | |
| CZ304038B6 (cs) | Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu | |
| PL174726B1 (pl) | Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów | |
| CZ291477B6 (cs) | Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití | |
| JPH07507317A (ja) | 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換窒素含有複素環式ホスホネート化合物 | |
| NZ222986A (en) | Heterocyclic substituted diphosphonate compounds and pharmaceutical compositions | |
| IE863260L (en) | Treating diseases with geminal diphosphonates | |
| FI87652C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav | |
| JP2702419B2 (ja) | ジホスホン酸化合物 | |
| KR20110079669A (ko) | 5-아자인돌 비스포스포네이트 | |
| CA2192456C (en) | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent | |
| FI117053B (fi) | Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena | |
| HK1012572B (en) | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent | |
| WO1997008178A1 (en) | Novel bisphosphonates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA96006180A (en) | Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent | |
| WO2001030788A1 (en) | Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150602 |