CZ291477B6 - Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití - Google Patents

Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ291477B6
CZ291477B6 CZ19963561A CZ356196A CZ291477B6 CZ 291477 B6 CZ291477 B6 CZ 291477B6 CZ 19963561 A CZ19963561 A CZ 19963561A CZ 356196 A CZ356196 A CZ 356196A CZ 291477 B6 CZ291477 B6 CZ 291477B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylidene
amino
pyridyl
bisphosphonic acid
tetraethyl ester
Prior art date
Application number
CZ19963561A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ356196A3 (en
Inventor
Marjaana HEIKKILÄ-HOIKKA
Hannu Nikander
Ritva Hannuniemi
Leena Laurén
Terttu Kleimola
Sirpa Liukko-Sipi
Kalervo Vaananen
Raija Sellman
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of CZ356196A3 publication Critical patent/CZ356196A3/cs
Publication of CZ291477B6 publication Critical patent/CZ291477B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

eÜen se t²k ur it²ch deriv t tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonov obecn ho vzorce I, kter jsou pop° pad substituovan na pyridinov m kruhu, a jejich pou it p°i l en kostn ch onemocn n jako jsou osteolytick kostn onemocn n zp soben zhoubn²m bujen m, Pagetova nemoc a prim rn a sekund rn osteopor za. D le je pops n farmaceutick² p° pravek tyto deriv ty obsahuj c .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká specifické skupiny tetraesterů kyseliny pyridylbisfosfonové pro použití jako terapeutické činidlo, zejména pro použití při onemocnění kostí.
Dosavadní stav techniky
Bisfosfonáty jsou terapeutická činidla pro léčení patologických kostních zlomenin různého původu, jako jsou osteolytická kostní onemocnění zhoubného bujení, Pagetova nemoc a osteoporóza. Jsou to analogy fyziologicky se vyskytujících anorganických pyrofosfátů. Zásaditá P-C-P struktura bisfosfonátů umožňuje vznik velkého počtu rozmanitých sloučenin buď změnami v částech řetězců uhlíkových atomů, nebo spojováním fosfátů.
Bisfosfonáty obecně inhibují osteoklasty, buňky, které jsou odpovědné za kostní resorpci. Známé bisfosfonáty vážou resorbující osteoklasty na kostní matrici a tak aktivitu osteoklastů redukují. Inhibují kostní resorpci jak in vitro, tak in vivo. Omezená absorpce z gastrointestinálního traktu, rychlý úbytek v kostní tkáni a nezměněné vyměšování do moči, to všechno jsou vlastnosti charakteristické pro známé bisfosfonáty. Zde uvedené zlepšení je založeno na úmyslu poskytnout bisfosfonátové deriváty s vysokou orální biologickou dostupností a s nízkou afinitou vůči kostem. Tím se lze vyhnout nežádoucímu vedlejšímu účinku, aniž by docházelo ke ztrátě antiresorpční aktivity.
V patentech US 4 447 256, DE 2 831 578 (Suzuki a kol.), JP 55 089 210, JP 55 098 105, JP 55 043 054, JP 55 043 055 (Nissan Chemical Industries) se uvádí způsob přípravy některých tetraalkylesterů kyseliny pyridylaminomethylenbisfosfonové. Podle těchto patentů mohou být uvedené sloučeniny použity jako herbicidy.
Patent EP 337 706 (Isomura a kol.) uvádí způsob přípravy cyklicky nebo heterocyklicky substituovaných tetraesterů kyseliny aminomethylenbisfosfonové, kde je uvedený substituent na kruhu buď částečně, nebo úplně nasycený. Tyto tetraestery nebyly testovány.
V patentu US 4 973 576 (Sakamoto a kol.) jsou uvedeny některé isox- a azolylsubstituované tetraalkylestery kyseliny aminomethylenbisfosfonové, avšak byly v podstatě testovány na artritidu. Jejich orální biologická dostupnost je nízká. V patentu EP 282 309 jsou uvedeny azolaminomethylenbisfosfonové kyseliny a nižší estery. Tetraestery nebyly testovány.
V patentu EP 325 482 jsou uvedeny cykloalkyl-aminomethylenbisfosfonové kyseliny a estery. Tetraestery nebyly testovány.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zaměřen na skupinu pyridylfosfonátů s novými farmakologickými a farmakokinetickými výkonnostními křivkami. Tyto nové pyridylbisfosfonáty neinhibují kostní resorpci in vitro avšak inhibují kostní resorpci in vivo. Pyridylbisfosfonáty se nevážou ke kostní matrici a zřejmě potřebují metabolickou aktivaci.
Tento vynález se týká tetraalkylesterů kyseliny pyridylaminomethylenbísfosfonové, které jsou popřípadě substituovány na pyridinovém kruhu, zejména derivátů kyseliny methylenbisfonové obecného vzorce I:
-1 CZ 291477 B6
X
(I), kde každá ze skupin Ri až R4 je přímá nebo rozvětvená C1-C5 alkylová skupina, každý z X a Y znamená nezávisle vodík, přímou nebo rozvětvenou C1-C5 alkoxy, benzyloxy, acyloxy, nitro, trifluormethylovou skupinu nebo NR5Rí, kde R5 a jsou stejné nebo odlišné a znamenají vodík, 5 C1-C5 alkyl nebo acyl, pro použití jako terapeuticky aktivní činidla.
Skupiny X a Y i aminoskupina v esteru kyseliny methylenbisfosfonové mohou být substituovány v jedné z poloh 2 až 6 pyridylového kruhu. Skupiny X a Y znamenají s výhodou vodík nebo hydroxylovou skupinu, přičemž je výhodnější druhá z uvedených skupin, a to jedna nebo dvě 10 hydroxylová skupiny. Pyridylová skupina je s výhodou 2-pyridylová skupina.
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod.
Skupina C1-C5 alkylová je přímá nebo rozvětvená, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-, 15 iso- a terc.butyl nebo -pentyl, s výhodou methyl nebo ethyl. Alkylová skupina v alkoxylové skupině, jak je definována pro X a Y, může mít výše uvedený význam a je s výhodou methyl nebo ethyl.
Acyl v definici acyloxy jako X a Y nebo v definici R5 nebo R$ je s výhodou nižší alkyl20 karbonylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje od jednoho do pěti atomů uhlíku a má výše uvedený význam, a s výhodou znamená methyl nebo ethyl. Skupiny Ri až R4 jsou s výhodou stejné a nej výhodnější je ethyl.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:
tetraethylester kyseliny [(2-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [(4-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-chlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-methoxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-amino-2-pyridyÍ)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-nitro-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3,5-dichlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-hydroxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(2-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-benzyloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-nitro-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-ben2yloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové.
Tetraestery N-substituované kyseliny (aminoalkyliden)bisfosfonové mohou být připraveny 45 některým známým způsobem, například reagováním aminosubstituované sloučeniny s alkyl
-2CZ 291477 B6 orthoformiátem a reakcí iminoetherového derivátu, získaného jako meziprodukt, s dialkylfosfítem, buď jako takovým, nebo v purifikované formě.
Pri druhém způsobu reaguje nejprve vhodný aminopyridin se směsí kyseliny mravenčí a acetanhydridem. Získaný formamid poté reaguje s trihalogenidem fosforu a trialkylfosfitem.
Tetraestery kyseliny aminoalkylidenbisfosfonové mohou být též připraveny reagováním aminopyridinového derivátu s halogenmethylfosfonátem a takto získaná sloučenina po bromaci dále reaguje s trialkylfosfitem. (Schrader a kol., Synthesis (1986), str. 372).
Sloučeniny jsou užitečné pro léčení kostních onemocnění jako osteolytická kostní onemocnění způsobená zhoubným bujením, Pagetovy nemoci a primární a sekundární osteoporózy u savců.
Aktivita uvedených sloučenin byla ověřována pomocí in vitro studií na zvířatech, jejich způsoby provádění a výsledky jsou zde dále uvedeny. U normálně rostoucích krys reprezentativní sloučenina, tetraethylester kyseliny [(2-pyridinylamino)methyliden]bisfosfonové, snižuje spontánní kostní resorpci, jak lze usoudit na základě vyměšování tetracyklinu v moči u předem označených krys. Uvedená sloučenina byla též účinná pri prevenci ubývání kostní tkáně u experimentální osteoporózy indukované ischiatickou nervovou částí u krys. Nebyl prokázán žádný vliv in vitro u pozorovaných myší na základě měření uvolňování vápníku. Nabízí se možnost, že je tato sloučenina metabolizována předtím, než může být zjištěn farmakologický efekt. Výchozí sloučenina neprokazuje žádnou vazbu na hydroxyapatitové krystaly in vitro.
Farmakokinetika sloučeniny tetraethylesteru kyseliny [(2-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové byla studována na krysách. Malá množství intravenózní dávky byla též vylučována jako výchozí sloučenina během 24 hodin do urinového podpůrného extenzivního metabolismu. Asi polovina orální dávky uvedené sloučeniny byla u krys absorbována.
Dále budou uvedeny příklady ilustrující tento vynález, přičemž nijak neomezují jeho obsah ani rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza tetraethylesteru kyseliny [(2-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové
2-Aminopyridin (0,2 mol) se smíchá s triethylorthoformiátem (0,8 moly) a otherátem fluoridu boritého a směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 4 hodiny, pak se oddestiluje ethanol, který vzniká během reakce. Triethylformiát se oddestiluje za sníženého tlaku (vakuum). K reakční směsi se přidá diethylfosfit (0,4 moly) a směs se zahřívá na teplotu 150 °C, vznikající ethanol se oddestiluje. Směs se ochladí a surový produkt se purifikuje pomocí chromatografie (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1). Výtěžek 29 g (37 %).
Fyzikálně chemické vlastnosti produktu:
31P-NMR (CDC13) 15,52 ppm 'H-NMR (CDC13):
-3CZ 291477 B6
Ppm protony multiplicita přiřazení
1,27 12H m ch3
4,21 8H m ch2
4,78 1H d NH
5,57 1H dt CH
6,52 1H d CH (arom)
6,67 1H m CH (arom)
7,44 1H m CH (arom)
8,11 1H d CH (arom)
Hmotnostní spektrum (El Mass):
380 M
334 M-EtOH
243 M-P(O)(OC2H5)2
Příklad 2
Příprava tetraethylesteru kyseliny [[(5-chlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
5-Chlor-2-aminopyridin (0,2 mol) se smíchá s triethylorthoformiátem (0,8 mol) a etherátem fluoridu boritého a směs se míchá při teplotě 150 °C po dobu 4 hodin. Vznikající ethanol se během reakce oddestiluje. Triethylformiát se oddestiluje za sníženého tlaku (vakuum). K reakční směsi se přidá diethylfosfit (0,4 mol) a směs se zahřívá na teplotu 150 °C, přičemž se oddestiluje vznikající ethanol. Směs se ochladí a surový produkt se chromatograficky purifikuje (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1). Výtěžek 26,5 g (32%). (31-P-NMR 15,20 ppm, CDC13).
Stejným způsobem se připraví:
tetraethylester kyseliny [[(3,5-dichlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (3 l-P-NMR-14,59 ppm, CDC13) tetraethylester kyseliny [[(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (31-P-NMR 14,15 ppm, CDC13) tetraethylester kyseliny [[(5-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (hmotnostní spektrum (El Mass): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O)(OC2H5)2 tetraethylester kyseliny [[(5-nitro-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (31-P-NMR 13,97 ppm, CDC13) tetraethylester kyseliny [[(5-benzyloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-methoxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfbsfonové tetraethylester kyseliny [[(3,5-dimethoxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
-4CZ 291477 B6
Příklad 3
Příprava tetraethylesteru kyseliny [[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
2-Amino-3-hydroxy-2-pyridyl se O-benzyluje benzylchloridem ve dvoufázovém systému a fázi s katalyzátorem (Bristol a kol., Synthesis 1981, 971). 2-Amino-3-benzyloxypyridin (0,1 molu) se rozpustí v dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku se přidá kyselina mravenčí a acetanhydrid v poměru 5:3 a směs se míchá po celou noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a zbytek se promyje diisopropyletherem, přičemž se získá 11,4 g 3-benzyloxypyridyl-2-formamidu. 10 ml chloridu fosforitého a 1,5 ml triethylfosfitu se zahřeje na teplotu 60 °C až 70 °C po dobu jedné hodiny. K roztoku se přidá 3-benzyloxypyridyl2-formamid (0,01 molu) a směs se míchá po dobu pěti hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a chromatografícky se purifíkuje (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 2:1) a získá se 0,8 g tetraethylesteru kyseliny [[(3-benzyloxy-2-pyridyl)amino]methylidenjbisfosfonové. Benzylová skupina se hydrogenuje a získá se 0,4 g tetraethylesteru kyseliny [[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (hmotnostní spektrum (El Mass): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O)(OC2H5)2.
Stejným způsobem lze připravit:
tetraethylester kyseliny [[(6-benzyloxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-hydroxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
Příklad 4
Příprava tetraethylesteru kyseliny [[(6-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
Diethyljodmethylfosfonát se připraví podle Čada, J. Chem. Soc. 1959,2266.
6-Chlor-3-aminopyridin se alkyluje pomocí diethyljodmethylfosfonátu, sodného amidu jako zásady, známými způsoby. Získaný diethylester kyseliny 6-chlor-3-pyridylamino-methylfosfonové (0,5 mol) a N-bromsukcinimid (0,5 mol) se ozařuje v bezvodém chloridu uhličitém po dobu dvou hodin pomocí 200 W lampy. Pevná látka se odfiltruje, promyje se tetrachlormethanem a roztok se koncentruje za sníženého tlaku (vakuum). Získaný diethylester kyseliny 6-chlor-3pyridylamino(brommethyl)fosfonové (0,1 mol) se vaří v tetrahydrofuranu s triethylfosfitem (0,1 mol) za teploty 50 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku (vakuum). Produkt se purifikuje chromatografícky (eluční činidlo je dichlormethan:methanol 9:1). Výtěžek je 5,1 g.
Stejným způsobem lze připravit:
tetraethylester kyseliny [[(2-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [(4-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-amino-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
-5CZ 291477 B6 tetraethylester kyseliny [[(3-nitrO-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(2-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bÍsfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-acyloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
Vliv na spontánní kostní resorpci stanovený podle vyměšování tetracyklinu v moči u předem označených krys
Použijí se samečkové krys druhu Sprague-Dawley. V prvním týdnu života se tyto krysy podkožně injektují roztokem obsahujícím 10 pCi/ml (7-3H(N))tetracyklinu rozpuštěného ve fyziologickém roztoku. Injekce se použijí dvakrát týdně po dobu 6 týdnů. Každé zvíře obdrží celkovou dávku 20 pCi z tetracyklinu značeného radioaktivním izotopem. Všechna zvířata dostávají běžnou potravu pro rostoucí zvířata a vodu ad libitum. Jeden týden po poslední injekci tetracyklinu značeného radioaktivním izotopem se kiysy zváží a dále se začnou krmit potravou pro dospělé krysy. Pátý den se krysy vyberou náhodným výběrem do skupin a dají se do individuálních metabolických klecí. Po deset dnů se sbírá moč za 24 hodin. Od druhého dne se podkožně injektuje tetraethylester kyseliny [(2-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové, sloučenina I, rozpuštěná ve fyziologickém roztoku, přičemž se aplikuje v různých dávkách denně po dobu šesti dnů. Srovnávací zvířata dostávají fyziologický roztok. Měří se objem moči a určuje se radioaktivita ve vzorcích moče pomocí detektoru s kapalným scintilátorem. Údaje se počítají jako poměr ošetřené/srovnávací po každý den pro stanovení maximální inhibice vyměšování tetracyklinu v moči.
Vyměšování nemetabolizovaného tetracyklinu do močového ústrojí a jeho odstraňování z kostí během resorpčního procesu umožňuje nepřetržité monitorování kostní resorpce. V Tabulce 1 (sloučenina I) je ukázána závislost mezi dávkováním tetracyklinu značeného radioaktivním izotopem a inhibováním vyměšování, čímž je indikována inhibice kostní resorpce.
Tabulka 1: Vliv na spontánní kostní resorpci u krys
inhibice vylučování tetracyklinu
%
n průměr (SE)
I 1 mg/kg 5 12,2(6,4)
10 mg/kg 5 19,8 (5,9)
100 mg/kg 5 50,0 (6,1)
200 mg/kg 5 72,9 (2,6)
Vliv na nepohyblivost indukovanou osteoporózou u krys
Samečkové krys druhu Sprague-Dawley o hmotnosti 200 ± 25 g se zařadí náhodným výběrem z hlediska hmotnosti do skupin a podrobí se anestezi pomocí Hypnorm/Mebunat a Temgesic. Provede se dorsolaterální řez na pravé nebo levé kyčli, čímž se obnaží ischiatický nerv a vyřízne se část o délce 0,5 cm. Sval a kůže se sešily a zvíře bylo vráceno do klece. Protilehlá noha zůstane neporušená. Sloučenina I se rozpustí ve fyziologickém roztoku a podává se denně podkožními injekcemi o různých dávkách, přičemž se začíná dva dny po chirurgickém zákroku a pokračuje se do dvacátého dne. Srovnávací zvířata dostávají fyziologický roztok. Zvířata označená dvojím způsobem fluorochromem se ve standardizovaném čase usmrtí 21. dne a vyjme se jejich stehenní kost. Stehenní kost se ponoří do methylmethakrylátu, rozřeže se a zbarví. Metafyzální sekundární spongióza a diafyzální kortikální kost ze stehna se podrobí histomorfometrické analýze. Ů srovnávacích krys se celkový povrch stehenní kosti zmenšuje v nepohyblivé noze. Jak ukazuje Tabulka 2, sloučenina I zvyšuje v závislosti na dávce povrch
-6CZ 291477 B6 stehenní kosti v nepohyblivé noze. Nebyly prokázány žádné škodlivé účinky na rychlost minerální apozice (vrstvení) u kortikální kosti (bližší údaje nejsou uvedeny).
Tabulka 2: Vliv na nepohyblivost indukovanou osteoporózou u krys
Nepohyblivá noha kost stehenní celkový povrch kosti %
Kontrola n průměr (SE)
20 5,3 (0,6)
I 1 mg/kg 37,5 mg/kg 75 mg/kg 200 mg/kg 4 5 5 7 6,0(1,3) 17,3 (2,0) 24.5 (2,5) 35.5 (1,7)
Vliv na kost in vitro
Právě narozené myši se označí podkožní injekcí 45Ca čtyři dny před usmrcením. Fragmenty kostí, jež se mikrodisektují z parientálních kostí, se preinkubují v kultivační půdě s indomethacinem, promyjí se a pak se kultivují po dobu třech dnů se sloučeninou I a bez sloučeniny I. Kostní resorpce se stimuluje pomocí hormonu příštitného tělíska (PHT, 10 nM) a měří se inhibiční účinek na stimulovanou resorpci. Jak ukazuje Tabulka 2, nebyla prokázána žádná inhibice resorpce in vitro kromě případů velmi vysokých nefyziologických koncentrací. K určení vazebnosti sloučeniny I ke kostnímu minerálu, se inkubují krystaly tetrahydrátu 14C-dinatriumklodronátu a hydroxyapatitu při teplotě místnosti v tlumivém roztoku kyseliny barbiturové při fyziologickém pH za nepřítomnosti sloučeniny I a za přítomnosti sloučeniny I při různých koncentracích. Po dvou hodinách inkubace se směs centrifuguje a stanoví se procento celkové specificky vázané radioaktivity supematantu. Do koncentrace 500 μΜ nebyla zjištěna žádná vazebnost sloučeniny I k hydroxyapatitu (Tabulka 3).
Tabulka 3: Vliv na kost in vitro
Inhibice PTH-stimulované resorpce 100 (PTH-x)/PTH inhibice % (SE) Vazebnost ke kostnímu minerálu
I 1 μτηοΐ/l 5 pmol/l 10 pmol/l 100 pmol/l 200 pmol/l 500 pmol/l 1000 pmol/l žádná inhibice n.s. žádná inhibice žádná inhibice n.s. n.s. 12.9(1.3) n.s. žádná vazebnost n.s. žádná vazebnost žádná vazebnost; žádná vazebnost n.s.
n.s. = nebylo stanoveno
Farmakokinetika
Biologická dostupnost se určuje z celkového množství sloučeniny vyměšované z moči během 24 hodin nebo z koncentračních dat séra v různých časových intervalech po orálním podání a intravenózní aplikaci. Vzorky moče a séra se analyzují na testovací sloučeninu I pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. Nad 10% orální dávky a 14% intravenózní dávky bylo
-7CZ 291477 B6 vyměšováno jako výchozí látka během 24 hodin (Tabulka 4, biologická dostupnost 58 %). Biologická dostupnost sloučeniny I posuzovaná podle koncentračních dat séra byla 44 %.
Tabulka 4: Vyměšování moče AUCo > » a biologická dostupnost po jednotlivé intravenózní nebo orální dávce*
vyměšování 0-24 h AUCo > μ
% dávky F% h * pg/ml F%
p.o. 7,8 58 60,7 44
i.v. 13,6 138,7
Dávka 114 mg/kg
F = biologická dostupnost
AUCo > «o = oblast pod časovou křivkou hladiny v krvi
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, jež jsou specifickou skupinou tetraesterů kyseliny pyridylbisfosfonové, jsou vhodné pro použití jako terapeutické činidlo, zejména pro použití při onemocnění kostí a jsou tedy z hlediska průmyslové využitelnosti významné pro farmaceutický průmysl.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Deriváty tetraesterů kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové obecného vzorce I (I), kde každý z Ri až R4 je Q-C5 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každý z X a Y znamená nezávisle vodík, C1-C5 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogen, hydroxyl, Ci-C5-alkoxy, benzyloxy, C]-C5-acyloxy, nitro, trifluormethylovou skupinu nebo NR5R6, kde Rs a R<, jsou stejné nebo se liší a znamenají vodík, Ci-Cr-alkyl nebo -acyl, pro použití jako terapeuticky aktivní činidla.
2. Deriváty tetraesterů kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Cp-Cs-alkyl, zahrnující alkylovou skupinu v alkoxylové a acylové skupině, znamená methyl nebo ethyl a halogen znamená chlor, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo.
3. Deriváty tetraesterů kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde skupiny Ri až R» jsou stejné, s výhodou znamenají ethyl, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo.
-8CZ 291477 B6
4. Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové podle nároku 3 obecného vzorce I, kde pyridinylová skupina je 2-pyridinyl, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo.
5. Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové podle nároku 1, kterými jsou tetraethylester kyseliny [(2-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [(4-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-chlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-methoxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-amino-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-nitro-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3,5-dichlor-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-hydroxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(2-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(6-chlor-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(3-benzyloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-nitro-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové tetraethylester kyseliny [[(5-benzyloxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo.
6. Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové obecného vzorce I podle předcházejících nároků 1 až 5, pro použití při léčení kostních onemocněních jako jsou osteolytická kostní onemocnění způsobená zhoubným bujením, Pagetova nemoc a primární a sekundární osteoporóza.
7. Farmaceutický přípravek pro léčení kostních onemocnění jako jsou osteolytická onemocnění zhoubného bujení, Pagetova nemoc a primární a sekundární osteoporóza, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství derivátu tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
8. Použití derivátu tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové obecného vzorce I podle předcházejících nároků 1 až 5, jako aktivního činidla pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení kostních onemocnění jako jsou osteolytická kostní onemocnění způsobená zhoubným bujením, Pagetova nemoc a primární a sekundární osteoporóza.
CZ19963561A 1994-06-09 1995-06-02 Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití CZ291477B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402001A SE9402001D0 (sv) 1994-06-09 1994-06-09 Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
PCT/FI1995/000315 WO1995033466A1 (en) 1994-06-09 1995-06-02 Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ356196A3 CZ356196A3 (en) 1997-07-16
CZ291477B6 true CZ291477B6 (cs) 2003-03-12

Family

ID=20394303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963561A CZ291477B6 (cs) 1994-06-09 1995-06-02 Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5866556A (cs)
EP (1) EP0762883B1 (cs)
JP (1) JP3883137B2 (cs)
KR (1) KR100363692B1 (cs)
CN (1) CN1077792C (cs)
AT (1) ATE208622T1 (cs)
AU (1) AU691616B2 (cs)
BG (1) BG63104B1 (cs)
BR (1) BR9508185A (cs)
CZ (1) CZ291477B6 (cs)
DE (1) DE69523914T2 (cs)
DK (1) DK0762883T3 (cs)
EE (1) EE03475B1 (cs)
ES (1) ES2162919T3 (cs)
HK (1) HK1012572A1 (cs)
HU (1) HU228618B1 (cs)
IS (1) IS1801B (cs)
NO (1) NO311069B1 (cs)
NZ (1) NZ287094A (cs)
PL (1) PL180705B1 (cs)
PT (1) PT762883E (cs)
RO (1) RO119433B1 (cs)
RU (1) RU2154482C2 (cs)
SE (1) SE9402001D0 (cs)
SK (1) SK282650B6 (cs)
UA (1) UA43918C2 (cs)
WO (1) WO1995033466A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU775079B2 (en) * 1999-05-21 2004-07-15 Novartis Ag Pharmaceutical compositions and uses
US7115589B2 (en) 1999-12-17 2006-10-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives
AU2583901A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
WO2001044258A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocycles
ES2282306T3 (es) * 2000-10-27 2007-10-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compuestos bisfosfonicos para fortalecer en hueso conrtical.
WO2003070169A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators
TW200413381A (en) * 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20050010305A1 (en) * 2003-01-28 2005-01-13 Lee Francis Y. Novel bone graft composite
US20050065171A1 (en) * 2003-06-25 2005-03-24 Shakespeare William C. Substituted purine derivatives
JP2005060303A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sutaagen:Kk 不動性骨粗鬆の治療または予防剤
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US447256A (en) * 1891-02-24 Apparatus for flashing and exhausting incandescent electric lamps
US4447256A (en) * 1977-07-20 1984-05-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4973576A (en) * 1987-03-10 1990-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
DK0762883T3 (da) 2002-03-11
HU9603375D0 (en) 1997-01-28
WO1995033466A1 (en) 1995-12-14
SK282650B6 (sk) 2002-10-08
DE69523914T2 (de) 2002-06-27
KR100363692B1 (ko) 2003-02-07
BR9508185A (pt) 1997-08-12
BG63104B1 (bg) 2001-04-30
NO311069B1 (no) 2001-10-08
HU228618B1 (en) 2013-04-29
RU2154482C2 (ru) 2000-08-20
EE03475B1 (et) 2001-08-15
AU2569895A (en) 1996-01-04
US6083938A (en) 2000-07-04
IS1801B (is) 2002-01-22
ES2162919T3 (es) 2002-01-16
CN1149830A (zh) 1997-05-14
US5866556A (en) 1999-02-02
PT762883E (pt) 2002-05-31
NZ287094A (en) 1998-04-27
ATE208622T1 (de) 2001-11-15
JP3883137B2 (ja) 2007-02-21
HUT75525A (en) 1997-05-28
KR970703152A (ko) 1997-07-03
UA43918C2 (uk) 2002-01-15
SK157296A3 (en) 1997-06-04
NO965228L (no) 1996-12-06
IS4392A (is) 1996-12-02
EP0762883B1 (en) 2001-11-14
CN1077792C (zh) 2002-01-16
JPH10500977A (ja) 1998-01-27
PL180705B1 (pl) 2001-03-30
EP0762883A1 (en) 1997-03-19
DE69523914D1 (en) 2001-12-20
EE9600191A (et) 1997-06-16
SE9402001D0 (sv) 1994-06-09
PL317612A1 (en) 1997-04-14
BG101116A (en) 1998-03-31
AU691616B2 (en) 1998-05-21
HK1012572A1 (en) 1999-08-06
NO965228D0 (no) 1996-12-06
RO119433B1 (ro) 2004-11-30
CZ356196A3 (en) 1997-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174744B1 (da) (Cycloalkylamino)methylenbis(phosphonsyrer) og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
US4621077A (en) Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
JP5823862B2 (ja) イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート
CZ304038B6 (cs) Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu
PL174726B1 (pl) Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów
CZ291477B6 (cs) Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití
NZ222986A (en) Heterocyclic substituted diphosphonate compounds and pharmaceutical compositions
JPH07507317A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換窒素含有複素環式ホスホネート化合物
IE863260L (en) Treating diseases with geminal diphosphonates
FI87652B (fi) Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav
JP2702419B2 (ja) ジホスホン酸化合物
KR20110079669A (ko) 5-아자인돌 비스포스포네이트
CA2192456C (en) Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
FI117053B (fi) Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena
WO1997008178A1 (en) Novel bisphosphonates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA96006180A (en) Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent
WO2001030788A1 (en) Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150602