UA43918C2 - Засіб для лікування захворювань кісток, фармацевтична композиція, спосіб лікування захворювань кісток - Google Patents
Засіб для лікування захворювань кісток, фармацевтична композиція, спосіб лікування захворювань кісток Download PDFInfo
- Publication number
- UA43918C2 UA43918C2 UA97010075A UA97010075A UA43918C2 UA 43918 C2 UA43918 C2 UA 43918C2 UA 97010075 A UA97010075 A UA 97010075A UA 97010075 A UA97010075 A UA 97010075A UA 43918 C2 UA43918 C2 UA 43918C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- methylidene
- pyridinyl
- ibiphosphonic
- amino
- Prior art date
Links
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 3
- OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(pyridin-2-ylamino)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=CC=N1 OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 34
- -1 C-C-Alkoxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000252505 Characidae Species 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 abstract 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 11
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 11
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 8
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 8
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 8
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OYWFWDQOWQBTHK-UHFFFAOYSA-N bromomethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CBr OYWFWDQOWQBTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002876 effect on osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Винахід стосується використання тетраалкільних ефірів піридиніламінометиліденбісфосфонової кислоти, з необов'язковим заміщенням у кільці, для лікування таких захворювань кісток, як остеолітичне захворювання кісток, пов'язане із злоякісним новоутворенням, хвороба Педжета, а також первинний і вторинний остеопороз. Винахід також стосується фармацевтичної композиції на основі згаданих сполук і способу лікування захворювань кісток, який полягає в тому, що в організм, уражений хворобою, вводять ефективну кількість сполук або фармацевтичної композиції, що заявляються.
Description
Настоящее изобретение относится к специфической группе тетразфиров пиридилбифосфоновой кислоть! для использования их в качестве лечебного средства, в частности, для использования в случаях заболевания кости.
Бифосфонатьї представляют собой терапевтические средства, применяеємье для лечения патологического разрушения кости различного происхождения, таких, как заболевание костей остеолитической природьі, связанное со злокачественньми новообразованиями, болезнь Педжета и остеопороз. Они являются аналогами физиологических неорганических пирофосфатов. Основная Р-С-Р структура бифосфонатов позволяет образовьшвать большое число различньїх соединений либо за счет изменения боковьїх цепей атомов углерода, либо за счет добавления групп на фосфать!.
В целом, бифосфонать! ингибируют остеокластьї, клетки, которнье ответственнь! за резорбцию кости.
Известнье бифосфонать! связьшваются с костньмм матриксом, при зтом они входят в рассасьвающиеся остеокласть! и снижают активность таких остеокластов. Они ингибируют резорбцию кости как іп міїго, так и іп мімо. Для известньїх бифосфонатов характерньії ограниченное всасьшвание из желудочно-кишечного тракта, биістрое исчезновение в костной ткани и вьіделение с мочой в неизменном виде.
В основе настоящего изобретения лежит идея создания производньїх бифосфонатов с вьІсокой биологической доступностью при пероральном приеме, которне, кроме того, обладают низкой афинностью к кости. Зто позволило бьі избежать побочньїх явлений без потери антирезорбционной активности.
В патентах О54447256, ОЕ3831578 (5игикі еї є! ); УРБ5089210, УРБ5098105, ОУРБ55043054, РБУБ50О43055 (Ниссан Кемикал Индастрис) раскрьмшваєтся способ получения некоторьїх тетраалкиловьх зфиров пиридиламинометиленбифосфоновой кислоть. В соответствии с озтими патентами, описьіваемье соединения могут использоваться в качестве гербицидов.
В патенте ЕРЗ37706 (Ізотига еї аІ.) раскривается получение циклил- или гетероциклилзамещенньмх тетразфиров аминометиленбифосфоновой кислотьі, в которьїх кольцевой заместитель частично или полностью насьіщен. Тетразфирь не бьіли исследовань!.
В опатенте 0И54973576 (ЗаКатої еї а) раскрьваются некоторьше изоксазолилзамещеннье тетраалкиловье зфирь аминометиленбифосфоновой кислоть, которье бьли испьтань при лечений артрита. Биологическая доступность их при пероральном приеме низкая.
В патенте ЕР282309 раскрьшваются азол-аминометиленби-фосфоновье окислотьії и их низшие алкиловье зфирь. Тетразфирь! не бьіли исследовань.
В патенте ЕРЗ325482 раскрьваются циклоалкил-аминомети-ленбифосфоновье кислоть! и их зфирь!.
Тетразфирь не бьіли исследовань!.
Настоящее изобретение относится к группе пиридил-бифос-фонатов с новьім фармакологическим и фармакокинетическим профилем. Зти новье пиридилбифосфонать не ингибируют резорбцию кости іп міїго, но способньї ингибировать резорбцию кости ім мімо.
Пиридилбифосфонать не связьшваются с костньмм матриксом и по всей видимости нуждаются в метаболической активации.
Таким образом, настоящее изобретение относится к тетра-алкиловьім зфирам пиридил- аминометиленбифосфоновой кислоть, которье могут бьіть не обязательно замещень на пиридиновом кольце, в частности, к производньім метиленбифосфоновой кислотьї общей формульі (фиг.) в которой: о
Ж і (Бах и ОК, п --МН. ву га ОК
Ї "ов. о
Фиг. каждьй из радикалов от Кі до Ка представляет собой линейную или разветвленную насьщенную Сі1-
Св5-алкильную группу, каждьїй из Х и У представляєт собой независимо друг от друга водород, линейную или разветвленную насьшщенную С1-Сз5-алкильную группу, галоген, гидроксильную группу, Сі-С5-алкокси, бензилокси, ацилокси, нитрогруппу, трифторметильную группу или МЕ5НАє, где Н5. и Кеє могут бьть одинаковьми или различаться и представляют собой водород, С1і-Св-алкил, или -ацил, предназначенньм для использования их в качестве терапевтических средств.
Группьі Х и У, а также аминогруппа зфирной структурь в метиленбифосфоновой кислоте могут замещать одно из любьїх положений от 2 до 6 в пиридильном кольце. Группь! Х и У представляют собой предпочтительно водород или гидроксильньсе группьії, в последнем случає предпочтительнь одна или две гидроксильньсе группьії. Пиридильная группа представляєт собой предпочтительно 2-пиридильную группу.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
Сі-С5-алкильнье группьї представляют собой линейную или разветвленную группу, такую как метил, зтил, п-, і-пропил, п-, і- и ї-бутил или -пентил, предпочтительно метил или зтил. Алкильная группа в алкокси группе, как и в случає Х и У, может иметь приведенное вьіше значение, которое предпочтительно означаєт метил или зтил.
Ацил в определений ацилокси-группь, как в случає Х и У или в определений К5 или Кв, представляет собой предпочтительно низшую алкильную карбонильную группу, которая содержит от 1 до 5 атомов углерода и имеет значение, данное вьіше, предпочтительно зто метил или зтил. Группь! от Яї ДО Ка, предпочтительно имеют одинаковне значения и преимущественно являются зтилом.
Предпочтительнье соединения настоящего изобретения представлень приведенньми ниже соединениями: тетразтиловьй зфир (2-пиридиниламино)метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфиріІ(З-гидрокси-2-пиридинил)іамино|метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфирі((б-метокси-З-пиридил)іамино|метилиденібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир ((4-пиридиниламино)метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир |((5-хлор-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир І(5-метокси-2-пиридинил)амино|Їметилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир |((б-амино-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир |((З-нитро-2-пиридинил)амино|метилиденібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир |(З 5-дихлор-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир І(б-гидрокси-З-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир І(5-гидрокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир ((З-хлор-5--трифторметил-пиридинил)амино|метилиденібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир ((2-хлор-З-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир ((б-хлор-З-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир І(З3-бензилокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир І(5-нитро-2-пиридинил)іамино|метилиден|бифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир І(5-бензилокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть.
М - замещеннье тетразфирь! (аминоалкилиден) бифосфоновой кислотьі могут бьть получень! с помощью известного способа, то есть при взаймодействий аминозамещенного соединения с алкилортоформиатом и дальнейшем взаймодействий полученного таким образом в качестве интермедиата иминозфирного производного с диалкилфосфитом либо в полученном виде, либо в очищенной форме.
По второму методу подходящий аминопиридин вначале вступаєт в реакцию со смесью муравьиной кислоть/уксусньім ангидридом. Полученньй формамид взаймодействует затем с тригалогенидом фосфора и триалкилфосфитом.
Тетразфирьї аминоалкилидинбифосфоновой кислоть! могут бьть также полученьї в ходе взаймодействия аминопиридинового производного с галогенметилфосфонатом и последующей реакции полученного таким образом соединения после бромирования с триалкилфосфитом (5спгадег еї аї. зЗупіпевів (1986), 372).
Описьіваемье соединения используются для лечения у млекопитающих заболеваний кости, таких как остеолитические болезни кости, связаннье со злокачественньмми новообразованиями, болезнь Педжета, а также первичньй и вторичньй остеопороз.
Активность описьітваемьх соединений бьіла подтверждена в исследованиях на животньїх и іп міїго.
Методь и результатьь таких исследований представлень ниже. У нормально растущих крьс репрезентативное соединение ов виде тетразтилового зфира (2-пиридиниламино)метилидені|- бифосфоновой кислоть! снижал спонтанную резорбцию кости, как показьівал метод оценки по виіведению тетрациклина с мочой и у хронически предварительно меченньмх крьс. Указаннье соединения бьли также зффективньї для предупреждения разрежения кости в случаях зкспериментального пороза, индуцированного разрезом седалищного нерва у крьіс. Не бьіло показано никакого воздействия іп міго на культуру ткани черепа мьшшей, как показал тест на вьісвобождение кальция. Зтот результат позволяєт предположить, что соединение метаболизируется раньше, чем может бьіть обнаружен фармакологический зффект. Родительское соединение не одемонстрируеєт какого-либо связьшания она кристаллах гидроксиапатита іп міїго.
Фармакокинетика соединени - тетразтилового зфира |((2-пиридиниламино)метилиден|-бифосфоновой кислоть! бьіла исследована на крьісах. Небольшие количества внутривенной дозь! вьіделялись в виде родительского соединения в течение 24 часов в мочу, поддерживая представление о его метаболизации.
Примерно половина пероральной дозьї упомянутого соединения подвергалась всасьввания в организме крьб.
Следующие примерь! иллюстрируют настоящее изобретение,не ограничивая его каким-либо образом.
Пример 1
Синтез тетразтилового зфира ((2-пиридиниламино)метилидинібифосфоновой кислоть!: 2-аминопиридин (0,2моля) смешивают с тризтилортоформиатом (0, дмоля) и зтератом трифторида бора и нагревают смесь при температуре 150"С в течение 4часов, в результате чего происходит отгонка образованного в реакции зтанола. Тризтил-ортоформиат отгоняют в вакууме. К реакционной смеси добавляют дизтилфосфит (0,4моля) и нагревают смесь при температуре 1507С до отгонки образованного зтанола. Смесь охлаждают и грубьій продукт очищают с помощью хроматографии (злюент: дих-лорметан- метанол, 1 : 1). Вьїход составляєт 29 граммов (37965).
Полученньй продукт имеет следующие физико-химические характеристики:
Зр-ЯМР (СОС13) 15,52рр т,
ІН-ЯМР (СОСТ13):
Таблица 1 р рн ши х с є ТВОЯ ПО ПОЛЯ ПО т ПОН 11171652 77771717171ні777117177717171717171717114111111111111 1711 сСНі(автомат)у/ 81 Ї777771171711л1ні77 | а 11111111 сСнНіавтомат)З
Масс-спектр (ЕЇ Маз5): 380 М; 334 М-ЕІГОН; 243 М-Р(0) (ОСеНв)».
Пример2
Получение тетразтилового зфира ((5-хлор-2-пиридинил)іамино|метилиден-бифосфоновой кислоть.
Б-хлор-2-аминогафидин (0,2моля) смешивают с тризтилортоформиатом (0,8моля) и зтератом трифторида бора и нагревают смесь при температуре 150" в течение 4 часов. Образовавшийся в ходе реакции зтанол отгоняют. Тризтилортоформиат отгоняют в вакууме. К реакционной смеси добавляют дизтилфосфит (0,8моля) и нагревают смесь при температуре 150"С до отгонки образовавшегося зтанола.
Смесь охлаждают, а грубьій продукт чистят с применением хромотографии (злюент: дихлорме-тан- метанол, 1 : 1). Вніход составляєт 26,5граммов (3295). (''Р-ЯМР 15,20ррт, СОСТз).
Сходньїм образом могут бьіть получень!: тетразтиловьй зфир І|(З3,5-дихлор-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть (З'Р-ЯМР, 14, 59 ррт, СОС»); тетразтиловьій зфир І|(3-хлор-5-трифторметил-пиридинил)іамино|метилиден|ібифосфоновой кислоть! (З'Р-ЯМР, 14, 15 ррт, СОСІ»з; тетразтиловьй зфир ((5-гидрокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть (масс-спектр (ЕІ Ма5з5): 396 М, 350 М-ЕІОН, 259 М-Р(ФОХ(ОС»2 Нв) 2; тетразтиловьй зфир |(5-нитро-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть (З'Р-ЯМР, 13, 97 рр, СОС); тетразтиловьй зфир І(5-бензилокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир І(5-метокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир |(3,5-диметокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть.
Пример З
Получение тетразтилового зфира І(З-гидрокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть!. 2-амино-3З-гидроксипиридин подвергают 0-бензилированию с помощью бензилхлорида в двухфазной системе при наличии катализатора фазового переноса ( Вгізіо! еї аі. Зупіпезі5 1981, 971). 2-амино-3- бензилоксипиридин (0,/моля) растворяют в дихлорметане, а полученньй раствор охлаждают до температурь 0"С. К раствору добавляют 50мл муравьиной кислоть/уксусного ангидрида (5 : 3) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, а остаток промьівают диизопропиловьм зфиром с получением 11,4г З-бензилоксипиридил- 2-формамида, 10мл трихлорида фосфора и 1,5мл тризтилфосфита нагревают при температуре 60 - 70"С в течение 1 часа. К раствору добавляют 3-бензилоксипи-ридил-2-формамид (0,0їмоля) и перемешивают полученную смесь в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и чистят хроматографически (злюент:дих-лорметан-метанол, 2:1) с получением 0,8г тетразтилового зфира
І(З-бензилокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кИслОтЬ. Бензильную группу гидрогенизируют с получением О4г тетразтилового зфира І(З-гидрокиси-2- пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть! (масс-спектр (ЕІ Маз5): 396 М, 350 М-ЕН, 259 М-
Р(ФОХОС»Нв)».
Аналогичньїм образом могут бьіть получень!: тетразтиловьй зфир І(6-бензокси-3-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир І(6б-гидрокси-3-пиридинил)амино|метилиденібифосфоновой кислоть.
Пример 4
Получение тетразтилового зфира |(б-хлор-З-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть!.
Дизтилиодметилфосфонат получают в соответствий с методикой Саде, У.Спет.5ос., 1959, 2266. б-хлор-З3-аминопиридин алкилируют с применением дизтил-йодметилфосфаната и амида натрия в качестве основания в соответствии с известньми методиками. Полученньій дизтиловьій зфир б-хлор-3- пиридиниламино-метилфосфоновой кислоть! (0,5моля) и М-бромсукцинимид (0,5моля) в безводном четьтреххлористом углероде облучают в течение 2-х часов с помощью лампь! в 200М. Твердье вещества отфильтровьвают, промьівают остаток в четьірехуксусном хлористом углероде и концентрируют в вакууме.
Полученньй дизтиловьй зфир б-хлор-З3-пиридиниламино(бромметилуфосфоновой кислоть! (0,1моля) нагревают в тетрагидрофуране с тризтилфосфитом (0,Тмоля) при 507С в течение 4-х часов. Реакционную смесь концентририуют в вакууме. Продукт чистят хроматографически (злюент: дихлорметан-метанол, 9: 1). Вьїход составляет 5, 1грамм.
Аналогичньїм способом могут бьіть получень!: тетразтиловьічи зфир ((2-хлор-З3-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир |((б-метокси-З-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир ((4-пиридиниламино)метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир І(6б-амино-2-пиридинил)іамино|метилиден|ібифосфоновой кислоть; тетразтиловьй зфир |(З-нитро-2-пиридинил)амино|метилиденібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир (2-хлор-З-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть!; тетразтиловьй зфир І(5-ацилокси-2-пиридинил)амино|метилиденібифосфоновой кислоть.
Оценка воздействия на спонтанную резорбцию кости с помощью теста на вьіведение тетрациклина с мочой у предварительно меченьх крьсб.
Использовали самцов крьіс Спраг-Доли (Зргадое-Оаулеу). Начиная с первой недели жизни крьсам иньецируют подкожно раствор, содержащий 1ОмкСі/мл (7 - ЗН(М) тетрациклина, растворенного в физиологическом растворе. Иньекции проводят 2 раза в неделю в течение б недель. Каждое животное получает в целом 20мкСі радиоактивного тетрациклина. Все крьсь получают нормальную пищу, необходимую для растущих животньїх и воду Ірішт. Через неделю после проведения последней иньекции радиоактивного тетрациклина крьїс взвешивают и начинают кормление с применением диеть! для взросльїх животньїх. На 5-й день крьіс распределяют случайньм образом по группам и помещают в индивидуальнье метаболические камерь. В течение 10 дней проводят сбор 24-часовой мочи. Начиная со 2 дня вводят подкожно в различньїх дозах ежедневно в течение б дней соединение 1, представляющее собой Тетразтиловьй зфир (|((2-пиридиниламино)метилиден|(бифосфоновой кислотьії, растворенное в физиологическом растворе. Контрольньмм животньимм давали физиологический раствор. Обьем мочи измеряли и определяли радиоактивность в образцах мочи с помощью жидкостносцинтилляционного счетчика. Для определения максимального ингибирования вьіведения тетрациклина вьічисляли даннье в виде отношения результатов для обработанньіх/контрольньїх животньх на каждьй день.
Вьіведение неметаболизированного тетрациклина с мочой отражаєт его удаление из кости в ходе резорбтивньх процессов и таким образом позволяет проводить постоянньйй мониторинг процесса резорбции кости. Как показано в таблице 1 (соединение 1), имеет место зависимое от дозьі ингибирования вьіведения радиоактивного тетрациклина, что указьіваєт на ингибирование процесса резорбции кости.
Воздействиє на спонтанную резорбцию кости у крьс
Таблица 2 7 (Со)
Воздействиє на индуцированньій иммобилизацией остеопороз у крьс.
Крьіс-самцов Спрзг-Доли (Зргадне-Оаулеї ), весящих 200 ж 25г, случайньім образом распределяют по весу по группам и проводят анастезию с помощью Гипнорма/Мебуната и Темгезии (Нурпопп/Мебрипаї апа
Тетдевзіс). Делают задне-боковое сечение на правом или левом бедре, обнажая седалищньй нерв и вьрезают участок в 0,5см. Мьішцьі и кожу сшивают, а животное помещают в камеру. Противоположную относительно боковой стороньі конечность оставляют без воздействия. Соединение 1, растворенное в физиологическом растворе, вводят посредством подкожной иньекции ежедневно в различньїх дозах, начиная со 2 дня до операции и затем до 20 дня после нейрзктомии. Контрольнь!м животньім давали только физиологический раствор. Животньїх с двойной меткой с флуорохромом, получавших его через установленнье временньюе интерваль, умерщвляют на 21 день после нейроктомии и удаляют участки бедра. Бедра помещают в метилметакрилат, разрезают и окрашивают. Метафизарньй вторичньй спонгиоз и диафизарньй кортикальньй слой костей бедра животньїх подвергают гистоморфометрическому анализу.
У контрольньх крьіс общая площадь кости бедра снижаєтся в иммобилизованной конечности. Как показано на таблице 2, соединение 1 уменьшаєт в зависимом от дозьь режиме площадь бедренной кости в иммобилизованной конечности. При зтом не бьіло обнаружено какого-либо разрушительного воздействия на уровень отложения минеральньїх компонентов в кортикальном слое кости (данньсе не представлень).
Влияние на остеопороз у крьіс, индуцированньій иммобилизацией
Таблица З ш-- | «вен иммобилизованной конечноети/ 95
Действие на кость іп міїго.
Новорожденньїх мьшей метили с помощью подкожньх иньекций Са в течение четьюрех дней до умерщвления. Фрагменть! кости свода черепа получали с помощью микроиссечений из теменньх костей, после их предварительной инкубации в культуральной среде с индометацином, промьшвали и затем культивировали в течение трех дней при наличии соединения 1 и в его отсутствие. Резорбция кости стимулировалась введением паратиреоид-ного гормона (ПТГ, 1ОнНМ), бьло измерено ингибирующее воздействие на такую стимулированную резорбцию. Как показано в таблице 4, іп мійго не бьло продемонстрировано ингибирования резорбции кости, за исключением случаєв применения очень вьісоких нефизиологических концентраций. Для определения наличия связьшвания соединения 1 с минеральньми компонентами кости тетрагидрат ""С-двунатрий-клодронта и кристалль! гидроксиапатита инкубируют при комнатной температуре в буфере на основе барбитуровой кислотьї при физиологическом значений рнН в присутствии и в отсутствие соединения 1 в разньїх концентрациях. Через два часа инкубации смесь центрифугируют и в супернатанте измеряют процент общей специфически связанной радиосактивности.
Вплоть до концентрации 500мкМ не бьіло отмечено связьівания соединения 1 с гидроксиапатитом (таблица 4).
Действиє на кость іп мйго
Таблица 4
Ингибирование ПТТ-сти мулированной ) Связьівание с минеральньми мкмоль/л резорб- ции 100 (ПТГ-х) /ПТГ компонентами кости
Ингибирование, 95 (СО 11111111 Нетингибированияї/:/О/Ї.////7777717171сно 27777115 771117Ї777717171717171717171717171711ню.11111111111111 711111 нетсвязьвания//: 31 Ї1771111107101111111117111111111Нетингибированияї//://.О/ОЇ. ////7777771717сно 51 Ї1777111117200777777177171717171717171717171717171717171ню.77777777771110 | 711111 нетсвязьвания//7/: 6 Ї77771711750Ю71Ї7771717171717171717171717171717171ню.777111111110 | нетсвязьвания//: 7 7 177771лово11 11111111 1»я)у111111111Ї11111снос1С н.о. 5 не обнаружено
Фармакокинетика.
Биологическую доступность определяли, исходя из величиньй общего количества соединения, вьіделяемого с мочой в течение 24 часов или на основе данньїх по концентрации его в сьіворотке крови в различнье временнье точки после перорального или внутривенного введения. Образць мочи и крови анализируют на наличие исследуемого соединения 1 с применением метода вьісокозффективной жидкостной хроматографии. В количестве ниже 1095 от принимаемой перорально дозь и 1495 от вводимой внутривенно дозьі соединениеє вьіделялось в качестве родительского соединения в течение 24 часов (таблица 5, биологическая доступность 5895). Биологическая доступность соединения 1, оцениваемая по концентрации его в крови, составляла 44905.
Показатели вьіведения соединения с мочой, АОСо-» и биологическая доступность соединения 1 после введения единичной внутривенной или пероральной дозь".
Таблица 5 01178611
Доза 114мг/кг
Е х биолгическая доступность
АШСо--- Площадь под кривой зависимости содержания в крови от времени.
Claims (7)
1. Применение тетразфиров пиридиниламинометилиденбифосфоновой кислоть! формульі! х Ї р -М в Свв Ва о ; п) в которой каждьй из радикалов от Ні до Рапредставляеєт собой линейную или разветвленную насьищщенную С1-С5- алкильную группу, каждьй из Х и М представляєт собой независимо друг от друга водород, линейную или разветвленную насььщенную Сі1-Сз-алкильную группу, галоген, гидроксильную группу, Сі-Св-алкокси, бензилокси, ацилокси, нитрогруппу, трифторметильную группу или МА5Нє, где Н5 и Не могут бьть одинаковьми или различаться и представляют собой водород Сі-Св-алкил, или -ацил в качестве активного агента средства для лечения заболеваний костей, таких как остеолитическая болезнь кости, связанная со злокачественньім новообразованием, болезнь Педжета, а также первичньй и вторичньїйй остеопороз.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что С1і-Св-алкил, включая также алкильную группу, входящую в состав алкокси и ацильной группьї, представляет собой метил или зтил, а галоген представляєт собой хлор.
З. Применение по п. 1 или п. 2, отличающееся тем, что группьі от Кі до Р. одинаковьії и предпочтительно представляют собой зтил.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что пиридинильная группа представляет собой 2-пиридинил.
5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что активньй агент представляет собой: тетразтиловьй зфир|(2-пиридиниламино)метилиден|ібифосфоновой кислотьї, тетразтиловьй зфирі(З-гидрокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть, тетразтиловьй зфир(|(б-метокси-З-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть, тетразтиловьійзфир|(4-пиридиниламино)метилиденібифосфоновой кислоть, тетразтиловьйй зфирі(5-хлор-2-пиридинил)амино|метилиденібифосфоновой кислотьї, тетразтиловьйй зфирі|(5-метокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть, тетразтиловьй зфирі(б-амино-2-пиридинил)амино|Їметилиден|(бифосфоновой кислотьї, тетразтиловьй зфирі(З-нитро-2-пиридинил)іамино|метилиден|ібифосфоновой кислоть, тетразтиловьійзфир |(3,5-дихлор-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть, тетразтиловьй зфиріІ(б-гидрокси-З-пиридинил)амино|метилиденібифосфоновой кислоть, тетразтиловьйй зфирі(5-гидрокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть, тетразтиловьй зфир(|((З-хлор-5-трифторметилпиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть, тетразтиловьй зфир(|((2-хлор-3-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть, тетразтиловьй зфир((б-хлор-3-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть, тетразтиловьй зфирі(5-нитро-2-пиридинил)іамино|метилиден|бифосфоновой кислоть! или тетразтиловьїй зфир(((5-бензилокси-2-пиридинил)амино|метилиден|ібифосфоновой кислоть.
6. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний костей, таких как остеолитическая болезнь кости, связанная со злокачественньім новообразованием, болезнь Педжета, а также первичньй и вторичньй остеопороз, отличающаяся тем, что содержит фармацевтически приемлемьй носитель и зффективное количество соединения по любому из пп. 1-5.
7. Способ лечения заболеваний костей, таких как остеолитическая болезнь кости, связанная со злокачественнь!м новообразованием, болезнь Педжета, а также первичньйй и вторичньій остеопороз, включающий введение в организм млекопитающего, пораженного заболеванием, зффективного количества соединения по любому из пп.1- или композиции по п.б6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402001A SE9402001D0 (sv) | 1994-06-09 | 1994-06-09 | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent |
| PCT/FI1995/000315 WO1995033466A1 (en) | 1994-06-09 | 1995-06-02 | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA43918C2 true UA43918C2 (uk) | 2002-01-15 |
Family
ID=20394303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97010075A UA43918C2 (uk) | 1994-06-09 | 1995-02-06 | Засіб для лікування захворювань кісток, фармацевтична композиція, спосіб лікування захворювань кісток |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5866556A (uk) |
| EP (1) | EP0762883B1 (uk) |
| JP (1) | JP3883137B2 (uk) |
| KR (1) | KR100363692B1 (uk) |
| CN (1) | CN1077792C (uk) |
| AT (1) | ATE208622T1 (uk) |
| AU (1) | AU691616B2 (uk) |
| BG (1) | BG63104B1 (uk) |
| BR (1) | BR9508185A (uk) |
| CZ (1) | CZ291477B6 (uk) |
| DE (1) | DE69523914T2 (uk) |
| DK (1) | DK0762883T3 (uk) |
| EE (1) | EE03475B1 (uk) |
| ES (1) | ES2162919T3 (uk) |
| HK (1) | HK1012572A1 (uk) |
| HU (1) | HU228618B1 (uk) |
| IS (1) | IS1801B (uk) |
| NO (1) | NO311069B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ287094A (uk) |
| PL (1) | PL180705B1 (uk) |
| PT (1) | PT762883E (uk) |
| RO (1) | RO119433B1 (uk) |
| RU (1) | RU2154482C2 (uk) |
| SE (1) | SE9402001D0 (uk) |
| SK (1) | SK282650B6 (uk) |
| UA (1) | UA43918C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995033466A1 (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU775079B2 (en) * | 1999-05-21 | 2004-07-15 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions and uses |
| US7115589B2 (en) | 1999-12-17 | 2006-10-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Purine derivatives |
| AU2583901A (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-25 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
| WO2001044258A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel heterocycles |
| ES2282306T3 (es) * | 2000-10-27 | 2007-10-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Compuestos bisfosfonicos para fortalecer en hueso conrtical. |
| WO2003070169A2 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Ilex Products, Inc. | Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators |
| TW200413381A (en) * | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US20050010305A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-01-13 | Lee Francis Y. | Novel bone graft composite |
| US20050065171A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-03-24 | Shakespeare William C. | Substituted purine derivatives |
| JP2005060303A (ja) * | 2003-08-12 | 2005-03-10 | Sutaagen:Kk | 不動性骨粗鬆の治療または予防剤 |
| US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US447256A (en) * | 1891-02-24 | Apparatus for flashing and exhausting incandescent electric lamps | ||
| US4447256A (en) * | 1977-07-20 | 1984-05-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| US4973576A (en) * | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| KR880011136A (ko) * | 1987-03-11 | 1988-10-26 | 모리오까 시게오 | 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체 |
-
1994
- 1994-06-09 SE SE9402001A patent/SE9402001D0/xx unknown
-
1995
- 1995-02-06 UA UA97010075A patent/UA43918C2/uk unknown
- 1995-06-02 BR BR9508185A patent/BR9508185A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 PT PT95920122T patent/PT762883E/pt unknown
- 1995-06-02 KR KR1019960706991A patent/KR100363692B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 ES ES95920122T patent/ES2162919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 SK SK1572-96A patent/SK282650B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 RO RO96-02286A patent/RO119433B1/ro unknown
- 1995-06-02 US US08/750,355 patent/US5866556A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 JP JP50040096A patent/JP3883137B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 DE DE69523914T patent/DE69523914T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 DK DK95920122T patent/DK0762883T3/da active
- 1995-06-02 WO PCT/FI1995/000315 patent/WO1995033466A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-02 EE EE9600191A patent/EE03475B1/xx unknown
- 1995-06-02 PL PL95317612A patent/PL180705B1/pl unknown
- 1995-06-02 NZ NZ287094A patent/NZ287094A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 HU HU9603375A patent/HU228618B1/hu unknown
- 1995-06-02 RU RU97100161/14A patent/RU2154482C2/ru active
- 1995-06-02 CZ CZ19963561A patent/CZ291477B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 AU AU25698/95A patent/AU691616B2/en not_active Expired
- 1995-06-02 EP EP95920122A patent/EP0762883B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 CN CN95193416A patent/CN1077792C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 AT AT95920122T patent/ATE208622T1/de active
-
1996
- 1996-12-02 IS IS4392A patent/IS1801B/is unknown
- 1996-12-06 NO NO19965228A patent/NO311069B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101116A patent/BG63104B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-17 HK HK98113970A patent/HK1012572A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 US US09/219,692 patent/US6083938A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192562C (nl) | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. | |
| Mühlbauer et al. | BM 21.0955, a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption | |
| ES8707543B9 (es) | Un procedimiento para preparar compuestos de acido difosforico. | |
| Martin et al. | Bisphosphonates-mechanisms of action | |
| DK174744B1 (da) | (Cycloalkylamino)methylenbis(phosphonsyrer) og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| UA43918C2 (uk) | Засіб для лікування захворювань кісток, фармацевтична композиція, спосіб лікування захворювань кісток | |
| SK90093A3 (en) | Mixture of phosphonite and estrogene for treatment of osteoporosis | |
| US4902679A (en) | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates | |
| JPS63239291A (ja) | 新規ヘテロ環置換ジホスホネート化合物、医薬組成物並びにカルシウム及びリン酸代謝異常の治療方法 | |
| JP4172045B2 (ja) | イノシトール三燐酸エステルを使用した炎症性障害治療用薬剤 | |
| KR950009196B1 (ko) | 비사이클릭 디포스포네이트 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| GB2096889A (en) | Pharmaceutical composition containing 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonic acid | |
| JP2568999B2 (ja) | ｇｅｍ−ジホスホネ−トを含有する薬学的組成物 | |
| Zolotukhina et al. | Derivatives of diphosphonic acids: synthesis and biological activity | |
| CA2192456C (en) | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent | |
| MXPA96006180A (en) | Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent | |
| WO1997008178A1 (en) | Novel bisphosphonates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI117053B (fi) | Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena | |
| CA3064392A1 (en) | Ibandronate conjugates of nucleoside antimetabolites |