BG63104B1 - Пиридилбисфосфонати и използването им като терапевтични средства - Google Patents
Пиридилбисфосфонати и използването им като терапевтични средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG63104B1 BG63104B1 BG101116A BG10111697A BG63104B1 BG 63104 B1 BG63104 B1 BG 63104B1 BG 101116 A BG101116 A BG 101116A BG 10111697 A BG10111697 A BG 10111697A BG 63104 B1 BG63104 B1 BG 63104B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methylidene
- amino
- bisphosphonic acid
- pyridinyl
- tetraethyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до заместени в пръстена тетраалкилови естери на пиридиниламинометилиден бисфосфонова киселина (I) и до използването им за лечение на костни заболявания като остеолитични заболявания, дължащи се на злокачествено развитие, болест на Paget и първични и вторични остеопорози.
Description
Настоящото изобретение се отнася до 5 специфична група тетраестери на пиридилбисфосфонова киселина за използване като терапевтично средство, по-специално за използване при костни заболявания.
Бисфосфонатите са терапевтични сред- 10 ства за лечение на патологична костна деструкция от различен произход, като остеолитични костни заболявания, дължащи се на злокачествено развитие, болест на Paget и остеопорози. Те са аналогични на физиологично сре- 15 щащите се неорганични пирофосфати. Основната Р-С-Р структура на бисфосфонатите прави възможно образуването на голям брой различни съединения или чрез промяна на страничната верига иа въглеродния атом, или чрез 20 присъединяване към фосфатите.
Най-общо бисфосфонатите инхибират остеокласти, клетки, които са отговорни за костната резорбция. Известните бисфосфонати, свързани към костната матрица, навлизат в 25 резорбиращите остеокласти и намаляват активността на остеокластите. Те инхибират костната резорбция, както in vitro, така и in vivo. Ограничената абсорбция от гастроинтестиналния тракт, бързото изчезване в костната тъкан 30 и непроменената екскреция в урината са всички характеристики на известните бисфосфонати.
Настоящото изобретение се основава на идеята за осигуряване на производни на бис- 35 фосфонати с висока орална бионаличност и с нисък афинитет към костите. Така се избягва страничният ефект, без да се губи антирезорбционната активност.
В патенти US 4 447 256, DE 28 31 578 40 (Suzuki et al.), JP 55089210, JP 55098105, JP 55043054, JP 55043055 (Nissan Chemical Industries) е описан метод за получаване на тетраалкилови естери на пиридиламинометиленбисфосфонова киселина. Съгласно посочените 45 патенти съединенията могат да се използват като хербициди.
В патент ЕР 0 337 706 (Isomura et al.) е описано получаването на циклени или хетероциклени тетраестери на наситени аминомети- 50 ленбисфосфонова киселина, в които заместителят в пръстена е или частично, или напълно наситен. Тетраестерите не са изпитани.
В патент US 4 973 576 (Sakamoto et al.) са описани някои изоксазолилзаместени тетраалкилови естери на аминометиленбисфосфонова киселина, но те основно са изпитвани при артрити. Тяхната орална бионаличност е ниска.
В патент ЕР 0282309 са описани азоламинометиленбисфосфонови киселини и алкилови естери. Тетраестерите не са изпитвани.
В ЕР 0325482 са описани циклоалкиламинометиленбисфосфонови киселини и естери. Тетраестерите не са изпитани.
Настоящото изобретение се отнася до група пиридилбисфосфонати с нов фармакологичен и фармакокинетичен профил. Тези нови пиридилбисфосфонати не инхибират костната резорбция in vitro, но инхибират костната резорбция in vivo.
Пиридилбисфосфонатите не се свързват с костната матрица, а изглежда се нуждаят от метаболитно активиране.
Изобретението се отнася до тетраалкилови естери на аминометиленбисфосфонова киселина, които в даден случай са заместени при пиридиновия пръстен, по-специално до производни на метиленбисфосфонова киселина с обща формула
UOR, с' or2 >-OR3
Por4 ο в която всяка от групите R] до R4 означава наситена Cj-Cj-алкилова група с права или разклонена верига, всеки X и Y, независимо един от друг е водород, наситена С,-С5-алкилова група с права или разклонена верига, халоген, хидрокси, С,-С5-алкокси, бензилокси, ацилокси, нитро, трифлуорометилна група или NRSR6, като Rs и R6 са еднакви или различни и означават водород, С(-С3-алкил или С(-С5-ацил, за използване като терапевтично активни средства.
Групите X и Y, както и аминогрупата, която оформя естера на метиленбисфосфоновата киселина, могат да бъдат заместители, в която и да е позиция от 2 до 6 на пиридиловия пръстен. Групите X и Y за предпочитане са водород или хидроксилна група, като при последното значение една или две хидроксил ни групи се предпочитат. Пиридиловата група за предпочитане е 2-пиридилова група.
Халогенът е флуор, хлор, бром или йод. Cj-Cj-алкиловата група е с права или разклонена верига като метилова, етилова, норм-пропилова, изопропилова, норм-бутилова, изобутилова, трет.бутилова или пентилова, за предпочитане метилова или етилова. Алкиловата група в алкоксигрупата, както е дефинирана за X и Y, може да има значенията, дадени по-горе, и е за предпочитане метилова или етилова.
Ацил в дефиницията ацилокси за X и Y или в дефиницията за R5 или R6 е за предпочитане нисша алкилкарбонилна група, в която алкиловата група съдържа 1-5 въглеродни атоми и има значенията, посочени по-горе, и е за предпочитане метилова или етилова група. Групите R, до R4 за предпочитане са същите и за предпочитане са етилова група.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са следните съединения:
тетраетилов естер на [(2-пиридиниламино) -метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(З-хидрокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [ (6-метокси-З-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [(4-пиридиниламино)-метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [ (5-хлоро-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(5-метокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [ (6-амино-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(З-нитро-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на ([ (3,5-дихлоро-2пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(6-хидрокси-З-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(5-хидрокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(З-хлоро-5-триф фонова киселина;
тетраетилов естер на [ [ (2-хлоро-З-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(6-хлоро-З-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(З-бензилокси-2пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(5-нитро-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(5-бензилокси-2пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина.
N-заместените тетраестери на (аминоалкилиден)-бисфосфонова киселина могат да се получат по известен начин, например чрез взаимодействие на аминозаместено съединение с алкилов ортоформиат и взаимодействие на полученото иминоетерно производно като междинно съединение с диалкилов фосфит, като такова или в пречистена форма.
Съгласно втори метод подходящ аминопиридин най-напред взаимодейства със смес от мравчена киселина/оцетен анхидрид. Полученият формамид след това взаимодейства с фосфорен трихалогенид и триалкилфосфит.
Тетраестери на аминоалкилиденбисфосфонова киселина могат да се получат също чрез взаимодействие на аминопиридиново производно с халометилфосфонат и взаимодействие на полученото след бромиране съединение, с триалкилфосфит (Schrader et al., Synthesis (1986),372).
Съединенията са полезни за лечение на костни заболявания като остеолитични заболявания, дължащи се на злокачествено заболяване, болест на Paget и първични и вторични остеопорози у бозайници.
Активността на съединенията е потвърдена върху животни и in vitro изследвания, методите и резултатите са посочени по-нататък. В нормално израстващи плъхове съединението тетраетилов естер на [(2-пиридиниламино)-метилиден] бисфосфонова киселина намалява спонтанната костна резорбция, както се определя чрез тетрациклинова пикочна екскреция от хронично предварително маркирани плъхове. Посоченото съединение е ефективно също така и за предотвратяване на костна загуба в експериментална остеопороза, индуцирана чрез срязване на седалищен нерв у плъхове. Няма in vitro ефект върху резорбцията на миши черепен свод в култура, анализирана чрез освобождаване на калций. От това се предполага, че съединението се метаболизира, преди да може да се намери фармакологичен ефект. Изход- 5 ното съединение не показва каквото и да е свързване върху хидроксиапатитните кристали in vitro.
Фармакокинетиката на съединението тетраетилов естер на [ (2-пиридиниламино) метилиден] бисфосфонова киселина е изследвана при плъхове. Минимални количества интравенозна доза се отделя като основно съединение в продължение на 24 h в урина, поддържащо също екстензивен метаболизъм. Около половината от оралната доза на посоченото съединение се абсорбира от плъховете.
Следващите примери илюстрират настоящото изобретение, без да го ограничават.
Пример 1. Синтез на тетраетилов естер на [ (2-пиридиниламино) метилиден] бисфосфонова киселина
2-аминопиридин (0,2 mol) се смесва с триетилов ортоформиат (0,8 mol) борен трифлуоридетерат и сместа се нагрява при 150°С в продължение на 4 h, след което образуваният етанол в реакционната смес се дестилира. Триетилортоформиатьт се дестилира под вакуум. Към реакционната смес се прибавя диетилфосфит (0,4 mol) и сместа се нагрява при 150°С, докато се дестилира образуваният етанол. Сместа се охлажда и суровият продукт се пречиства чрез хроматография (елуент: дихлорметанметанол 1:1). Добив 299 g (37%).
Физико-химичните характеристики на този продукт са следните:
31Р-ЯМР (CDC13) 15,52 ppm
Ή-ЯМР (CDC13):
| ppm | Протони | 1 I ’ ΐ 1 ί Мултипленост 1 Отнася се за | |
| 1.27 | -12H | m 1 | CH3 |
| 4.21 | 8H | i m | CH2 |
| 4,78 | 1Н | i d | NH |
| 5,57 | 1Н | : dt | CH |
| 6,52 | 1Н | i d 1 | СН(аром) |
| 6,67 | 1Н | 1 m | СН(аром) |
| 7.44 i | 1Н | i m | СН(аром) |
| 8,11 | 1Н | 1 d i i— | СН(аром) |
Масспектър (Е2 Mass):
380 Μ
334 М- EtOH
243 Μ- Р(О)(ОС2Н3)2.
Пример 2. Получаване на тетраетилов естер на [[(5-хлоро-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина
5-хлоро-2-аминопиридин (0,2 mol) се смесва с триетилов ортоформиат (0,8 mol) и борен трифлуоридетерат и сместа се нагрява при 150°С в продължение на 4 h. Образуваният етанол се дестилира от реакционната смес.
Триетилортоформиатьт се дестилира под вакуум. Прибавя се диетилфосфит (0,4 mol) към реакционната смес и сместа се нагрява при 150°С, докато се дестилира образуваният етанол. Сместа се охлажда и суровият про дукт се пречиства с помощта на хроматография (елуент: дихлорметан-метанол 1:1). Добив 26,5 g (32%). (31Р-ЯМР 15,20 ppm, CDC13).
По същия начин могат да се получат следните съединения:
тетраетилов естер на [[(3,5-дихлоро-2пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина (31Р-ЯМР 14,59 ppm, CDC13) тетраетилов естер на [ [ (З-хлоро-5-трифлуорометилпиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина (3,Р-ЯМР 14,15 ppm, CDClj) тетраетилов естер на [ [(5-хидрокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина (Масспектър (El Mass): 396 М, 350 М' EtOH, 259 М- Р(О)(С2Н3)2).
тетраетилов естер на [[(5-нитро-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина (3,Р-ЯМР 13,97 ppm, CDC13) тетраетилов естер на [[(5-бензилокси-2пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина тетраетилов естер на [ [(5-метокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина тетраетилов естер на [ [3,5-диметокси-2пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина.
Пример 3. Получаване на тетраетилов естер на [[(З-хидрокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфоноважиселина
2-амино-З-хидроксипиридин се О-бензилира с бензилхлорид в двуфазна система и катализатор за фазов трансфер (Bristol et al., Synthesis 1981, 971). 2-амино-З-бензилоксипиримидин (0,1 mol) се разтваря в дихлорметан и разтворът се охлажда до 0“С. Към разтвора се прибавят 50 ml мравчена киселина/оцетен анхидрид (5:3) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се промива с диизопропилов етер, като се получава 11,4 g 3-бензилоксипиридинил-2-формамид. В продължение на 1 h при температура 60-70°С се нагряват 10 ml фосфорен трихлорид и 1,5 ml триетилфосфит. Към разтвора се прибавя 3-бензилоксипиридил-2-формамид (0,01 mol) и сместа се разбърква в продължение на 5 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и се пречиства хроматографски (елуент: дихлорметан-метанол 2:1), като се получава 0,8 g тетраетилов естер на [[(З-бензилокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина. Бензиловата група се хидрогенира, като се получава 0,4 g тетраетилов естер на [ [(3-хидрокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина.
Масспектър (El Mass): 396 М, 350 МEtOH, 259 М- Р(О)(С2Н5)2.
По същия начин се получават съединенията:
тетраетилов естер на [[(6-бензилокси-Зпиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина тетраетилов естер на [ [(6-хвдрокси-З-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина.
Пример 4. Получаване на тетраетилов естер на [[(6-хлоро-З-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина
Диетилов йодометилфосфонат се получава съгласно Cade, J. Chem. Soc., 1959, 2266.
6-хлоро-З-аминопиридин се алкилира с диетилов йодометилфосфонат, натриев амид като основа по известни методи. Полученият диетилов естер на 6-хлоро-З-пиридиниламинометилфосфонова киселина (0,5 ml) и N-бромосукцинимид (0,5 mol) в безводен тетрахлорметан се облъчва 2 h с 200 W лампа. Твърдият продукт се филтрува, промива се с тетрахлорметан и разтворът се концентрира под вакуум. Полученият диетилов естер на 6-хлоро-З-пиридиниламино(бромометил)фосфонова киселина (0,1 mol) се нагрява в тетрахидрофуран с триетилфосфит (0,1 mol) в 50°С в продължение на 4 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства хроматографски (елуент: дихлорметан:метанол 9:1).
Добив 5,1 g.
По същия начин се получават следните съединения:
тетраетилов естер на [[(2-хлоро-З-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина тетраетилов естер на [[(6-метокси-З-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина тетраетилов естер на [(4-пиридиниламино) -метилиден] бисфосфонова киселина тетраетилов естер на [[(6-амино-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина тетраетилов естер на [ [(З-нитро-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина тетраетилов естер на [[(2-хлоро-З-пиридинил)амино] метилиден] бисфосфонова киселина тетраетилов естер на [[(5-ацилокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина.
Ефект върху спонтанна костна резорбция, измерена по тетрациклиновата екскреция в урината на предварително маркирани плъхове.
Използват се мъжки плъхове от порода Sprague-Dawley. От първата седмица на живота си плъховете се инжектират подкожно с разтвор, съдържащ 10 μθί/ιη1 (7-3Н(И))-тетрациклин, разтворен във физиологичен разтвор. Инжекциите се правят два пъти седмично в продължение на 6 седмици. Всяко животно получава общо количество от 20 gCi радиоактивно белязан тетрациклин. На всички живот ни се дава нормална диета за подрастващи животни и вода по желание. Една седмица след последната инжекция с радиобелязан тетрациклин, плъховете се претеглят и се започва хранене с диета за възрастни животни. На петия ден плъховете се разпределят произволно на групи и се настаняват в индивидуални метаболитни клетки. В продължение на десет дни се извършва събиране на урината от 24 h. От втория ден се инжектира подкожно тетраетилов естер на [ (2-пиридиниламино)-метилиден] бисфосфонова киселина, съединение I, разтворен във физиологичен разтвор при различни дневни дози, в продължение на шест дни. Контролни животни получават физиологичен разтвор. Измерва се обемът на урината и ра10 диоактивността на пробите от урина се определя чрез сцинтилационно броене на течността. Данните се изчисляват като съотношение на третирани/контролни животни от всеки ден 5 за определяне на максималното потискане на екскрецията на тетрациклин.
Екскрецията на неметаболизиран тетрациклин в урината отразява неговото отстраняване от костите през време на процесите на резорбция и по такъв начин позволява непрекъснат мониторинг на костната резорбция. Както е показано на таблица 1, съединение 2 в зависимост от дозата, потиска екскрецията на радиоактивно белязан тетрациклин, което показва потискане на костната резорбция.
Таблица 1.
Ефект на спонтанна костна резорбция у плъхове Потискане на секрецията на тетрациклин i
%
| π | Средно (SE) | |
| 1 | 1 mg/kg | 5 | 12,2 (6,4) |
| 10 mg/kg | 5 | 19,8 (5.9) |
| 100 mg/kg | 5 | 50.0 (6.1) |
| I 200 mg/kg | 5 | 72.9 (2.6) 1 |
Ефект върху предизвикана чрез имобилизация остеопороза у плъхове
Мъжки плъхове Sprague-Dawley с тегло 200 ± 25 g се разделят произволно на групи по тегло и се анестезират с Hypnorm/Mebunat и Temgesic. Прави се дорзолатерален разрез на дясното или лявото бедро, през който се открива седалищният нерв и се изрязва 0,5 cm сектор. Мускулът и кожата се зашиват и животното се връща в неговата клетка. Контралатералният крак се оставя незасегнат. Съединението I, разтворено във физиологичен разтвор, се прилага чрез подкожна инжекция в различни нива на доза, от два дни преди хирургията до двадесет дни след неуректомията. Контролните животни получават физиологи чен разтвор. Животните, двойно маркирани с флуорохром, се убиват в определен момент на 21 ден след неуректомията и техните бедрени кости се изваждат. Бедрените кости се закрепват в метилметакрилат, приготвят се срезове. Метафизалната вторична спонгиоза и диафазалната кортикална феморална кост се подлагат на хистоморфометричен анализ. У контролните плъхове общата феморална костна област намалява в имобилизирания крак. Както е показано в таблица 2, съединение2 увеличава в зависимост от дозата феморалната костна област в имобилизиран крак. Не се установяват никакви вредни ефекти върху степента на отлагане на минерали в кортикалната кост (данните не са представени).
Таблица 2.
Ефект на остеопороза у плъхове, предизвикана чрез имобилизация
| Имобилизиран крак Феморална обща костна област % | |||
| л | Средно (SE) | ||
| Контрола | 20 | 5,3 (0,6) | |
| 1 | 1 mg/kg | 4 | 6,0 (1,3) |
| 37,5 mg/kg | 5 | 17,3 (2,0) | |
| 75 mg/kg | 5 | 24,5 (2,5) | |
| 200 mg/kg | 7 | 35,5 (1,7) |
Ефект върху костта in vitro
Новородени мишки се маркират чрез под- 20 кожна инжекция с 45Са, четири дни преди да се убият. Фрагменти от костта на черепния свод се микроотпрепарират от париенталните кости, инкубират се най-напред в културална среда с индометацин, промиват се и след това 25 се култивират в продължение на три дни със и без съединение I. Костната резорбция се стимулира с паратироиден хормон (РТН, 10 пМ) и се измерва инхибиращият ефект върху тази стимулирана резорбция. Както е представено 30 на таблица 5, in vitro не се показва никакво потискане на резорбцията, освен при много високи нефизиологични концентрации. За определяне на свързването на съединение I с костния материал, 14С-динатриев клодронат тетрахидрат и хидроксиапатитни кристали се инкубират при стайна температура в буфер от барбитурова киселина при физиологично pH, в отсъствие и при наличие на съединение I в различни концентрации. След двучасово инкубиране сместа се центрофугира и от течността над утайката се измерва процентът на специфично свързаната радиоактивност. Не е намерено никакво свързване на съединение I с хидроксиапатита при концентрации до 500 μΜ (таблица 3).
Ефект върху костта in vitro
Таблица 3
| Потискане на РТН стимулирана резорбция 100 (РТН-х)/РТН Потискане % (SE) | Свързване с костния материал | |
| 1 μιηοΐ/ΐ | Няма потискане | Не е определено |
| 5 μιηοΐ/ΐ | Не е определено | Няма свързване |
| 10 μιηοΐ/l | Няма потискане | Не е определено |
| 100 μιηοΐ/l | Няма потискане | Няма свързване |
| 200 μιηοΐ/l | Не е определено | Няма свързване |
| 500 pmol/l | Не е определено | Няма свързване |
| 1000 pmol/l | 12,9 (1,3) | Не е определено |
Фармакокинетика
Бионаличността се определя от общото 50 количество от съединение I в урината в продължение на 24 h или от данните за концен трацията му в серума в различни моменти след орално приемане и венозно приложение. Пробите от урината и серума се анализират за изпитваното съединение I чрез високоефектив на течна хроматография. За 24 h се екскретира под 10% от оралната доза и 14% от венозната доза, като изходно съединение (таблица
4, бионаличност 58%). Бионаличността на съединение I, измерена по данните на серумната концентрация, е 44%.
Таблица 4.
Екскреция чрез урината, AUC0> и бионаличност след единична венозна или орална доза*
Екскреция 0-24 ч Ϊ АиСо>,.
| • % доза L........! .. L . .. | F % | h ’ μ/ml | F % ! i |
| 1 р.о. i 7,8 . L i ! | 58 | 60,7 44 | |
| | i.v. i 13,6 ’ | 13 8,7 ί I |
Доза 114 mg/kg
F - бионаличност
AUC^ област под кривата кръвна концентрация/ време
Патентни претенции
Claims (9)
1. Тетраестери на пиридиниламинометилиден-бисфосфонови киселини, използвани като терапевтични средства с обща формула в която всяка от групите R] до R4 означава наситена С,-С5-алкилова група с права или разклонена верига, всеки X и Y, независимо един от друг е водород, наситена С^-Ц-алкилова група с права или разклонена верига, халоген, хидрокси, C^Cj-алкокси, бензилокси, ацилокси, нитро, трифлуорометилна група или NR3R6 като Rs и R6 са еднакви или различни и означават водород, С,-С5-алкил или С,-С3-ацил.
2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, използвано като терапевтично средство, характеризиращо се с това, че С,-С5алкил, включително алкиловата група в алкоксигрупата и в ациловата група, е метил или етил и халогенът е хлор.
3. Съединение с формула I съгласно претенция 1 или 2, използвано като терапевтично средство, характеризиращо се с това, че групите R, до R4 са еднакви или различни и за предпочитане са етил.
4. Съединение съгласно претенция 3, използвано като терапевтично средство, характеризиращо се с това, че пиридиниловата гру па е 2-пиридинил.
5. Съединение съгласно претенция 1, използвано като терапевтично средство, характеризиращо се с това, че е тетраетилов естер на [(2-пиридиниламино) -метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(З-хидрокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(6-метокси-З-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [(4-пиридиниламино)-метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(5-хлоро-2-пиридинил)амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(5-метокси-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(6-амино-2-пиридинил)амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(З-нитро-2-пиридинил)амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(3,5-дихлоро-2пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(6-хидрокси-З-пиридинил)амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [^-хидрокси^-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [(З-хлоро-5-трифлуорометилпиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(2-хлоро-З-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(6-хлоро-З-пири динил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина; тетраетилов естер на [ [(З-бензилокси-2пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [[(5-нитро-2-пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина;
тетраетилов естер на [ [ (5-бензилокси-2пиридинил) амино] метилиден] бисфосфонова киселина.
6. Съединение съгласно някоя от предходните претенции за използване при лечение на костни заболявания като остеолитични костни заболявания, дължащи се на злокачествено развитие, болест на Paget и първични и вторични остеопорози.
7. Фармацевтичен състав за лечение на костни заболявания като остеолитични костни заболявания, дължащи се на злокачествено развитие, болест на Paget и първични и вторични остеопорози, характеризиращ се с това, че съ държа фармацевтично приемлив носител и ефективно количество от съединение съгласно някоя от претенциите от 1 до 5.
8. Използване на съединение съгласно 5 някоя от претенциите от 1 до 5 като активно средство за производство на фармацевтичен състав за лечение на заболявания като остеолитични костни заболявания, дължащи се на злокачествено развитие, болест на Paget и пър10 вични и вторични остеопорози.
9. Метод за лечение на костни заболявания като остеолитични костни заболявания, дължащи се на злокачествено развитие, болест на Paget и първични и вторични остеопо-
15 рози, характеризиращ се с това, че към бозайника, засегнат от тях, се прилага ефективно количество от съединение съгласно някоя от претенциите от 1 до 5 или състав съгласно претенция 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402001A SE9402001D0 (sv) | 1994-06-09 | 1994-06-09 | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent |
| PCT/FI1995/000315 WO1995033466A1 (en) | 1994-06-09 | 1995-06-02 | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101116A BG101116A (bg) | 1998-03-31 |
| BG63104B1 true BG63104B1 (bg) | 2001-04-30 |
Family
ID=20394303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101116A BG63104B1 (bg) | 1994-06-09 | 1997-01-06 | Пиридилбисфосфонати и използването им като терапевтични средства |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5866556A (bg) |
| EP (1) | EP0762883B1 (bg) |
| JP (1) | JP3883137B2 (bg) |
| KR (1) | KR100363692B1 (bg) |
| CN (1) | CN1077792C (bg) |
| AT (1) | ATE208622T1 (bg) |
| AU (1) | AU691616B2 (bg) |
| BG (1) | BG63104B1 (bg) |
| BR (1) | BR9508185A (bg) |
| CZ (1) | CZ291477B6 (bg) |
| DE (1) | DE69523914T2 (bg) |
| DK (1) | DK0762883T3 (bg) |
| EE (1) | EE03475B1 (bg) |
| ES (1) | ES2162919T3 (bg) |
| HK (1) | HK1012572A1 (bg) |
| HU (1) | HU228618B1 (bg) |
| IS (1) | IS1801B (bg) |
| NO (1) | NO311069B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ287094A (bg) |
| PL (1) | PL180705B1 (bg) |
| PT (1) | PT762883E (bg) |
| RO (1) | RO119433B1 (bg) |
| RU (1) | RU2154482C2 (bg) |
| SE (1) | SE9402001D0 (bg) |
| SK (1) | SK282650B6 (bg) |
| UA (1) | UA43918C2 (bg) |
| WO (1) | WO1995033466A1 (bg) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0010808A (pt) * | 1999-05-21 | 2002-08-27 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas e usos |
| CA2394650A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Chi B. Vu | Novel heterocycles |
| WO2001044257A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
| IL150062A0 (en) | 1999-12-17 | 2002-12-01 | Ariad Pharma Inc | Proton pump inhibitors |
| ES2282306T3 (es) * | 2000-10-27 | 2007-10-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Compuestos bisfosfonicos para fortalecer en hueso conrtical. |
| WO2003070169A2 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Ilex Products, Inc. | Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators |
| TW200413381A (en) * | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US20050010305A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-01-13 | Lee Francis Y. | Novel bone graft composite |
| US20050065171A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-03-24 | Shakespeare William C. | Substituted purine derivatives |
| JP2005060303A (ja) * | 2003-08-12 | 2005-03-10 | Sutaagen:Kk | 不動性骨粗鬆の治療または予防剤 |
| US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US447256A (en) * | 1891-02-24 | Apparatus for flashing and exhausting incandescent electric lamps | ||
| US4447256A (en) * | 1977-07-20 | 1984-05-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| HU199151B (en) * | 1987-03-10 | 1990-01-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process for producing bis-phosphonic acid derivatives |
| EP0282309A3 (en) * | 1987-03-11 | 1990-03-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives |
-
1994
- 1994-06-09 SE SE9402001A patent/SE9402001D0/xx unknown
-
1995
- 1995-02-06 UA UA97010075A patent/UA43918C2/uk unknown
- 1995-06-02 KR KR1019960706991A patent/KR100363692B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 WO PCT/FI1995/000315 patent/WO1995033466A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-02 JP JP50040096A patent/JP3883137B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 NZ NZ287094A patent/NZ287094A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 DE DE69523914T patent/DE69523914T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 AU AU25698/95A patent/AU691616B2/en not_active Expired
- 1995-06-02 EE EE9600191A patent/EE03475B1/xx unknown
- 1995-06-02 AT AT95920122T patent/ATE208622T1/de active
- 1995-06-02 US US08/750,355 patent/US5866556A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 SK SK1572-96A patent/SK282650B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 ES ES95920122T patent/ES2162919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 CN CN95193416A patent/CN1077792C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 HU HU9603375A patent/HU228618B1/hu unknown
- 1995-06-02 RO RO96-02286A patent/RO119433B1/ro unknown
- 1995-06-02 PL PL95317612A patent/PL180705B1/pl unknown
- 1995-06-02 DK DK95920122T patent/DK0762883T3/da active
- 1995-06-02 CZ CZ19963561A patent/CZ291477B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 RU RU97100161/14A patent/RU2154482C2/ru active
- 1995-06-02 EP EP95920122A patent/EP0762883B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 BR BR9508185A patent/BR9508185A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 PT PT95920122T patent/PT762883E/pt unknown
-
1996
- 1996-12-02 IS IS4392A patent/IS1801B/is unknown
- 1996-12-06 NO NO19965228A patent/NO311069B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101116A patent/BG63104B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-17 HK HK98113970A patent/HK1012572A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 US US09/219,692 patent/US6083938A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4621077A (en) | Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| Martin et al. | Bisphosphonates-mechanisms of action | |
| ES8707543B9 (es) | Un procedimiento para preparar compuestos de acido difosforico. | |
| EP1131327B1 (en) | Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone diseases | |
| JP5823862B2 (ja) | イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート | |
| PL174726B1 (pl) | Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów | |
| BG63104B1 (bg) | Пиридилбисфосфонати и използването им като терапевтични средства | |
| US20190388452A1 (en) | Prodrug compounds and their uses | |
| US4902679A (en) | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates | |
| US20180291050A1 (en) | Prodrug compounds and uses therof | |
| NZ222986A (en) | Heterocyclic substituted diphosphonate compounds and pharmaceutical compositions | |
| FI87652B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav | |
| JPS637526B2 (bg) | ||
| JP2008536911A (ja) | ホスホン酸処理フルオロキノロン、その抗菌類似体および骨および関節感染の予防および治療方法 | |
| CA2192456C (en) | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent | |
| MXPA96006180A (en) | Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent | |
| FI117053B (fi) | Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena | |
| JPH10158267A (ja) | 新規プリン誘導体およびこれを含む医薬組成物 | |
| WO1997008178A1 (en) | Novel bisphosphonates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK173973B1 (da) | Geminale heterocycliske diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutiske sammensætning omfattende samme |