PL180705B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kosci PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kosci PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL180705B1 PL180705B1 PL95317612A PL31761295A PL180705B1 PL 180705 B1 PL180705 B1 PL 180705B1 PL 95317612 A PL95317612 A PL 95317612A PL 31761295 A PL31761295 A PL 31761295A PL 180705 B1 PL180705 B1 PL 180705B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- pyridinyl
- amino
- tetraethyl ester
- methylidene
- Prior art date
Links
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 10
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJUOKDGLMFUPJD-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(OC)N=C1 QJUOKDGLMFUPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 claims description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims 3
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GBKUABJFKQMGAR-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(diethoxyphosphoryl)methylamino]-1h-pyridin-2-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(O)N=C1 GBKUABJFKQMGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims 1
- QIQUTPLWYZYIAV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-2-chloropyridin-3-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CN=C1Cl QIQUTPLWYZYIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 2
- OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(pyridin-2-ylamino)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=CC=N1 OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 8
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 8
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 7
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 7
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- PNFHTBDRPOJJTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(iodomethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CI)OCC PNFHTBDRPOJJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQWJNWAHFHTGIO-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(diethoxyphosphoryl)methylamino]pyridin-3-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=CC=C1O HQWJNWAHFHTGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- YHWKWEYVRJJRRU-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-3,5-dichloropyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=C(Cl)C=C1Cl YHWKWEYVRJJRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATDDKJIMVUNDTI-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CC=N1 ATDDKJIMVUNDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MNRPDCYOPOOILG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC1=CC=C(Cl)N=C1 MNRPDCYOPOOILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNPOFESFECHNNO-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]pyridine-2,6-diamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CC(N)=N1 SNPOFESFECHNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNWAZFMKIPMKF-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(=O)(OC(NC1=NC=C(C=C1)O)OP(=O)(OCC)OCC)OCC Chemical compound C(C)OP(=O)(OC(NC1=NC=C(C=C1)O)OP(=O)(OCC)OCC)OCC YGNWAZFMKIPMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORXYAUWOPMNET-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC=C(C=C1)OC.C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC=C(C=C1)OC.C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1 PORXYAUWOPMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRSHTSOMRXQGJF-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(OCC)C(Nc1ccc(O)nc1)P(=O)(OCC)OCC.CCOP(=O)(OCC)C(Nc1ccc(OCc2ccccc2)nc1)P(=O)(OCC)OCC Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(Nc1ccc(O)nc1)P(=O)(OCC)OCC.CCOP(=O)(OCC)C(Nc1ccc(OCc2ccccc2)nc1)P(=O)(OCC)OCC YRSHTSOMRXQGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPUKEDAGDUKXJE-UHFFFAOYSA-N [[(2-chloropyridin-3-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=CN=C1Cl PPUKEDAGDUKXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAHHBTRUZAIXQK-UHFFFAOYSA-N [[(3-nitropyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O WAHHBTRUZAIXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNTVZHFJOSDTM-UHFFFAOYSA-N [[(3-phenylmethoxypyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OBNTVZHFJOSDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHGJNRMWYRUUID-UHFFFAOYSA-N [[(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OC1=CC=C(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=N1 OHGJNRMWYRUUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000021128 adult diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- CGTIWQMKDRPYCS-UHFFFAOYSA-N bromomethyl-[(6-chloropyridin-3-yl)amino]oxyphosphinic acid Chemical compound BrCP(=O)(O)ONC1=CC=C(Cl)N=C1 CGTIWQMKDRPYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- QEOYHQSTBLSRIX-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-5-methoxypyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C(OC)C=N1 QEOYHQSTBLSRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWHSBDSVRROKL-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-5-nitropyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 PFWHSBDSVRROKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXXJZXMAYEESJ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]pyridin-4-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=NC=C1 PMXXJZXMAYEESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002807 parathyroid gland hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kosci takich jak osteolityczne cho- roby kosci na tle nowotworowym, choroba Pageta oraz pierwotna i wtórna osteoporoza zawie- rajaca substancje czynna oraz ewentualnie jeden lub wieksza ilosc obojetnych, nietoksycznych i dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek lub nosników, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera skuteczna ilosc tetraestru kwasu pirydynyloaminomety- lidenobisfosfonowego, zwiazku o wzorze I w którym kazda R 1 do R4 oznacza prosta lub rozgaleziona nasycona grupe alkilowa o C1 -C5, kazda X i Y oznacza niezaleznie atom wodoru, prosta lub rozgaleziona nasycona grupe alkilowa o C 1 -C5 , atom chlorowca, grupe hydroksylowa alkoksylowa o C 1-C5, benzyloksy- low a acyloksylowa nitrowa trifluorometylowa, lub NR5 R6 , w której R5i R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa lub acylow a o C 1-C5. PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kości takich jak osteolityczne choroby kości na tle nowotworowym, choroba Pageta oraz pierwotna i wtórna osteoporoza zawierająca substancję czynną oraz ewentualnie jeden lub większą ilość obojętnych, nietoksycznych i dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek lub nośników, znamienna tym, ze jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość tetraestru kwasu pirydynyloammometyhdenobisfosfonowego, które są ewentualnie podstawione w pierścieniu pirydynowym, szczególnie pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego, związku o wzorze I
180 705
w którym każda R] do R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkilową o CrC5, każda X i Y oznacza niezależnie atom wodoru, prostą lub rozgałęzionąnasyconągrupę alkilową o CrC5, atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkoksylowąo CrC5, benzyloksylową acyloksylową, nitrową, trifluorometylową lub NR5R6, w której R5 i R6 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę alkilową lub acylowąo Cj-Cj.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym grupa alkilowa o C^Cj, łącznie z grupą alkilową w grupie alkoksylowej i acylowej oznacza grupę metylową lub etylową, a atom chlorowca oznacza atom chloru, a korzystniej kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym grupy R] do R4 są takie same, korzystnie etylowe. Najkorzystniej jako substancję czynną kompozycja według wynalazku zawiera związek o wzorze I, w którym grupa pirydyny Iowa jest 2-pirydynylem.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, którym jest ester tetraetylowy kwasu [(2-pirydynyloamino)metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-hydroksy-2-pirydynylo)amino]metyhdeno]-bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-metoksy-3-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [(4-pirydynyloamino)- metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-chloro-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-metoksy-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-amino-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-nitro-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3,5-dichloro-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-hydroksy-3-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-hydroksy-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-chloro-5-trifluorometylopirydynylo)ammo]-metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(2-chloro-3-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-chloro-3-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-benzyloksy-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-nitro-2-pirydynylo)-amino]metylideno]-bisfosfonowego lub ester tetraetylowy kwasu [[(5-benzyloksy-2-pirydynylo)-ammo]metylideno]bisfosfonowego.
Jak wiadomo, estry bisfosfonowe i kwasy bisfosfonowe wykazują różne właściwości farmakokinetyczne. Estry, jednakże, nie hydrolizujądo wolnych kwasów i nie wiążąsię z kością. Natomiast wolny kwas wiąże się silnie z kością. Oznacza to, że w przypadku kompozycji według wynalazku, zawierającej jako substancję czynną związki o wzorze I, musi działać jakiś inny me
180 705 chanizm niż proste wiązanie kości, mechanizm ten bowiem jest nadzwyczaj skuteczny w przypadku podawania estrów kwasu bisfosfonowego
Wiadomym jest także, że przyswajalność biologiczna po podaniu ustnym kwasów bisfosfonowych i ich soli jest niska, oscyluje w zakresie od 1 do 10%. W przeciwieństwie do tego przyswajalność biologiczna kompozycji według wynalazku po podaniu ustnym osiąga prawie 60%. Jest to znaczny wzrost w stosunku do osiąganej dla postaci kwasowej 1-10% przyswajalności biologicznej Związki o wzorze 1 stanowią grupę pirydylobisfosfomanów o nowych profilach farmakologicznych i farmakokmetycznych. Te nowe pirydylobisfosfomany me inhibitująresorpcji kostnej in vitro, lecz inhibitująresorpcję kostną in νινο.
Pirydylobisfosfomany nie wiążąsię z substancją międzykomórkową kości i wydaj e się, że potrzebują aktywacji metabolicznej.
Tetraestry N-podstawionego kwasu (aminoalkilideno)-bisfosfonowego można otrzymać w znany sposób np. przez reakcję aminopodstawionego związku z ortomróczanem alkilowym i reakcję pochodnej iminoeterowej uzyskanej jako produkt pośredni z fosforynem dialkilowym albo jako takim, albo w postaci oczyszczonej.
W drugiej metodzie poddaje się najpierw reakcji odpowiednią aminopirydynę z mieszaniną kwasu mrówkowego/bezwodmka octowego. Uzyskany formamid poddaje się następnie reakcji z tnhalogenkiem fosforu i fosforynem tnalkilowym.
Tetraestry kwasu aminoalkilidenobisfosfonowego można także otrzymać przez umożliwienie reakcji pochodnej aminopirydynowej z chlorowcometylofosfomanem i tak uzyskany związek, po bromowaniu, poddaje się reakcji z fosforynem tnalkilowym (Schrader et al. Synthesis (1986), 372).
Związki te sąprzydatne do leczenia chorób kości takich jak osteohtyczne choroby kości na tle nowotworowym, choroba Pageta oraz pierwotna i wtórna osteoporoza, u ssaków.
Aktywność tych związków sprawdzano przez badania na zwierzętach i in vitro, których metody i wyniki przedstawiono poniżej. U normalnie rozwijających się szczurów reprezentatywny związek, ester tetraetylowy kwasu [(2-pirydynyloammo)metyhdeno]bisfosfonowego obniżał samorzutną resorpcję kostną, co oceniano na podstawie wydalania tetracykliczny z moczem przez szczury przewlekle znaczone. Związek ten był także skuteczny w zapobieganiu ubytkowi kości w doświadczalnej osteoporozie wywoływanej przez przecięcie nerwu kulszowego u szczurów. Wykazano brak wpływu in vitro na resorpcję kultury komórek sklepienia czaszki myszy, ocenianą na podstawie uwalniania wapnia. Mozę to sugerować, że związek jest metabolizowany zanim można stwierdzić efekty farmakologiczne. Związek macierzysty nie wykazał również żadnego wiązania do kryształów hydroksyapatytu in vitro..
Farmakokinetykę związku będącego estrem tetraetylowym kwasu .[(2-pirydynyloamino)metylideno]bisfosfonowego badano na szczurach. Nieznaczne ilości dawki dożylnej były wydalane z moczem jako związek macierzysty w ciągu 24 godzin, co również potwierdza intensywny metabolizm. Szczury absorbowały około połowę doustnej dawki tego związku.
Następujące przykłady obrazują niniejszy wynalazek bez ograniczania go w żaden sposób.
Przykład 1
Synteza estru tetraetylowego kwasu [(2-pirydynyloamino)-metyhdeno]bisfosfonowego: 2-aminopirydynę (0,2 mola) mieszano z ortomrówczanem trietylu (0,8 mola) i eteratem trifluorku boru i mieszaninę ogrzewano w 150°C przez 4h, po czym utworzony w reakcji etanol oddestylowano. Tnetyloortomrówczan oddestylowano pod próżnią. Do mieszaniny reakcyjnej dodano fosforyn dietylu (0,4 mola) i mieszaninę ogrzewano w 150°C oddestylowując utworzony etanol Mieszaninę oziębiono i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie (eluent dichlorometan - metanol 11). Wydajność 29 g (37%)
Cechy fizykochemiczne produktu są następujące:
31P-NMR (CDC13) 15,22 ppm
Ή-NMR (CDC13):
180 705
| ppm | Protony | Krotność sygnału | Przyporządkowanie |
| 1,27 | 12H | m | ch3 |
| 4,21 | 8H | m | ch2 |
| 4,78 | IH | d | NH |
| 5,57 | IH | dt | CH |
| 6,52 | IH | d | CH (arom) |
| 6,67 | IH | m | CH (arom) |
| 7,44 | IH | m | CH (arom) |
| 8,11 | IH | d | CH (arom) |
Widmo masowe (masa, El)
380 M
334 M-EtOH
243 M-P(O) (OC2H5)2
Przykład 2
Otrzymywanie estru tetraetylowego kwasu [[(5-chloro-2-pirydynylo)amino]-metyhdenobisfosfonowego
5-chloro-2-pirydynę (0,2 mola) mieszano z ortomrówczanem trietylu (0,8 mola) i eteratem trifluorku boru i mieszaninę ogrzewano w 150°C przez 4h. Utworzony etanol oddestylowano podczas reakcji. Trietyloortomrówczan oddestylowano pod próżnią. Do mieszaniny reakcyjnej dodano fosforyn dietylu (0,4 mola) i mieszaninę ogrzewano w 150°C oddestylowując utworzony etanol. Mieszaninę oziębiono i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie (eluent dichlorometan - metanol, 1:1). Wydajność 26,5 g (32%). (31-P-NMR 15,20 ppm; CDC13).
W ten sposób sam sposób można otrzymać:
ester tetraetylowy kwasu [[(3,5-dichloro-2-pirydynylo)-amino]metyIideno]bisfosfonowego (31-P-NMR 14,59 ppm; CDC13) ester tetraetylowy kwasu [[(3-chIoro-5-trifhiorometylopirydynylo)amino]metyhdeno]bisfosfonowego (31-P-NMR 14,15 ppm; CDC13) ester tetraetylowy kwasu [[(5-hydroksy-2-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego (Widmo masowe (masa, El): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O) (OC2H5)2 ester tetraetylowy kwasu [[(5-nitro-2-pirydynylo)-amino]-metylideno]bisfosfonowego (31-P-NMR 13,97 ppm; CDC13) ester tetraetylowy kwasu [[(5-benzyloksy-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(5-metoksy-2-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(3,5-dimetoksy-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego
Przykład 3
Otrzymywanie estru tetraetylowego kwasu [[(3-hydroksy-2-pirydynylo)amino]-metyhdeno]bisfosfonowego
2-amino-3-hydroksypirydynę O-benzylowano chlorkiem benzylu w układzie dwufazowym z katalizatorem przeniesienia fazowego (Bristol et al, Synthesis 1981, 971). 2-amino3-benzyloksypirydynę (0,1 mola) rozpuszczano w dichlorometanie i roztwór oziębiono do 0°C. Do roztworu dodano 50 ml kwasu mrówkowego/bezwodnika octowego (5:3) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnązatężano, a pozostałość myto eterem diizopropylowym uzyskując 11,4g 6-metoksy-3-formamidu. 10 ml tnchlorku fosforu i 1,5 ml fosforynu trietylowego ogrzewano w 60-70°C przez 1 godzinę. Do roztworu dodano 3-benzyloksypirydylo-2-formamid (0,01 mmola) i mieszaninę mieszano przez pięć godzin w temperaturze pokojowej Mieszaninę reakcyjnązatężono i oczyszczono chromatograficznie (elu
180 705 ent dichlorometan.metanol, 2:1) uzyskując 0,8g estru tetraetylowego kwasu [[(3-benzyloksy-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfbsfonowego. Uwodorniono grupę benzylową uzyskując 0,4g estru tetraetylowego kwasu [[(3-hydroksy-2-pirydynylo)-amino]-metylideno]bisfosfonowego (Widmo masowe (masa, El): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O) (OC2H5)2.
W ten sam sposób można otrzymać:
ester tetraetylowy kwasu [[(6-benzyloksy-3-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(6-hydroksy-3-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego.
Przykład 4
Otrzymywanie estru tetraetylowego kwasu [[(6-chloro-3-pirydynylo)ammo]-metyhdeno]bisfosfonowego.
Jodometylofosfonian dietylu otrzymano według Cade, J. Chem. Soc. 1959; 2266.
6-chloro-3-aminopirydynę alkilowano jodometylofosfonianem dietylu z amidkiem sodu jako zasadą, znanymi metodami. Uzyskany ester dietylowy kwasu 6-chloro-3-pirydynyloaminometylofosfonowego (0,5 mola) i N-bromoimid kwasu bursztynowego (0,5 mola) w bezwodnym tetrachlorku węgla naświetla się 2 godziny lampą200W. Odsącza się substancję stałą przemywa tetrachlorkiem węgla i roztwór zatęża się pod próżnią. Uzyskany ester dietylowy kwasu 6-chloro-3-pirydynyloamino(bromometylo)fosfonowego ogrzewa się w tetrahydrofuranie z fosforynem tnetylowym (0,1 mola) w 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatęża się pod próżnią. Produkt oczyszcza się chromatograficznie (eluent dichlorometan:metanol 9:1). Wydajność 5,Ig.
W ten sam sposób można otrzymać:
ester tetraetylowy kwasu [[(2-chloro-3-pirydynylo)amino]-metyhdeno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [(4-pirydynyloamino)metylideno]-bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(6-amino-2-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(3-nitro-2-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(2-chloro-3-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(5-acyloksy-2-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego Wpływ na samorzutną resorpcję kostną ocenianą na podstawie wydalania z moczem przez szczury znakowanej tetracykliny.
Stosowano samce szczurów Sprague-Dawley. Od pierwszego tygodnia życia wstrzykiwano szczurom podskórnie roztwór zawierający 10pCi/ml (7-3H(N))-tetracyklinę rozpuszczoną w soli fizjologicznej. Zastrzyki wykonywano 2 razy w tygodniu przez 6 tygodni. Każde zwierzę otrzymało całkowitą ilość 20pCi znaczonej promieniotwórczo tetracykliny. Wszystkim zwierzętom podawano zwykłą dietę dla rosnących zwierząt i wodę ad hbitum. Tydzień po ostatnim zastrzyku znaczonej promieniotwórczo tetracykliny szczury ważono i rozpoczynano karmienie z dietą dla dorosłych zwierząt. Napiąty dzień szczury losowo dzielono na grupy i rozmieszczano w indywidualnych klatkach do badania metabolizmu. Przez dziesięć dni zbierano mocz z 24 h. Od drugiego dnia wstrzykiwano podskórnie przez 6 dni przy różnych dziennych dawkach ester tetraetylowy kwasu [(2-pirydynyloamino)-metylideno]bisfosfonowego, związek I, rozpuszczony w soli fizjologicznej. Zwierzęta kontrolne otrzymywały sól fizjologiczną. Mierzono objętość moczu, a radioaktywność w próbkach moczu oznaczano przez zliczanie scyntylacyjne cieczy. Dane wyliczono jako stosunek traktowania/kontroli dla każdego dnia w celu oznaczenia maksymalnej inhibicji wydalania tetracykliny.
Wydalanie niezmetabolizowanej tetracykliny z moczem stanowi odbicie jej usuwania z kości podczas procesów resorpcyjnych i umożliwia ciągłą obserwację resorpcji kostnej. Jak przedstawiono w tabeli 1 (związek I) zależna od dawki inhibicja wydalania znaczonej promieniotwórczo tetracykliny wskazuje inhibicję resorpcji kostnej.
180 705
Tabela 1
Wpływ na samorzutną resorpcję kostną u szczurów
| Inhibicja wydalania tetracykliny % | |||
| n | Średnio (SE) | ||
| I | 1 mg/kg | 5 | 12,2 (6,4) |
| 10 mg/kg | 5 | 19,8(5,9) | |
| 100 mg/kg | 5 | 50,0 (6,1) | |
| 200 mg/kg | 5 | 72,9 (2,6) |
Wpływ na zahamowanie indukowanej osteoporozy u szczurów
Samce szczurów Sprague-Dawley ważące 200 ± 25g dzielono losowo według wagi na grupy i usypiano za pomocą Hypnorm/Mebunat i Temgesic. Na prawym lub lewym biodrze wykonywano nacięcie grzbietowoboczne, przez które eksponowano nerw kulszowy i wycinano 0,5 cm odcinek. Zszywano mięśnie i skórę i zwierzę wracało do klatki. Przeciwpołożnąnogę pozostawiano nienaruszoną. Związek I rozpuszczony w soli fizjologicznej podawano codziennie jako zastrzyk podskórny o różnym poziomie dawek od drugiego dnia przed zabiegiem chirurgicznym do 20 dnia po wycięciu nerwu. Kontrolne zwierzęta otrzymywały sól fizjologiczną. Zwierzęta podwójnie znakowane fluorochromem w standardowych odcinkach czasowych uśmiercano na 21 dzień po wycięciu nerwu i usuwano im udo. Udo zanurzano w metakrylame metylu, cięto i barwiono. Przynasadowąwtómąistotę gąbczastąi istotę zbitąkościudowej poddano analizie histomorfometrycznej. U szczurów kontrolnych całkowita powierzchnia kości udowej w unieruchomionej nodze zmniejszyła się.
Jak przedstawiono w tabeli 2 związek I podwyższał w zależności od dawki powierzchnię kości udowej w unieruchomionej nodze. Nie wykazano żadnego szkodliwego wpływu na szybkość odkładania się substancji mineralnych (dane nie przedstawione).
Tabela 2
Wpływ na zahamowanie osteoporozy indukowanej u szczurów
| Unieruchomiona noga Całkowita powierzchnia kości udowej % | |||
| n | Średnio (SE) | ||
| Kontrola | 20 | 5,3 (0,6) | |
| I | 1 mg/kg | 4 | 6,0(1,3) |
| 37,5 mg/kg | 5 | 17,3 (2,0) | |
| 75 mg/kg | 5 | 24,5 (2,5) | |
| 200 mg/kg | 7 | 35,5 (1,7) |
Wpływ na kość in vitro
Nowonarodzone myszy znakowano przez podskórne wstrzyknięcie 45Ca cztery dni przed uśmierceniem. Fragmenty kości czaszkowej oddzielano pod mikroskopem od kości ciemieniowej, inkubowano wstępnie w środowisku kultury indometacyną, przemywano i następnie hodowano przez trzy dni z i bez związku I. Resorpcję kostną stymulowano przez hormon gruczołu przytarczycznego (PTH, 1 OnM) i mierzono wpływ inhibitujący na tę stymulowanąresorpcję. Jak przedstawiono w tabeli 3 wykazano brak inhibicji resorpcji in vitro z wyjątkiem bardzo wysokich, niefizjologicznych stężeń. W celu oznaczenia wiązania związku I do kostnych substancji mineralnych kryształy tetrahydratu 14C-klodrontu disodowego i hydroksyapatytu inkubowano w temperaturze pokojowej w buforze kwasu barbiturowego w fizjologicznym pH, przy braku i w
180 705 obecności związku I w różnych stężeniach. Po dwóch godzinach inkubacj i mieszaninę wirowano i w supematancic mierzono zawartość procentową całkowitej specyficznie związanej radioaktywności. Nie stwierdzono wiązania związku I do hydroapatytu do stężenia 500μΜ (tabela 3).
Tabela 3 Wpływ na kość in vitro
| Inhibicja resorpcji stymulowanej przez PTH 100 (PTH-x)/PTH Inhibicja % (SE) | Wiązanie do substancji mineralnej kości | ||
| I | 1 pmol/l | brak inhibicji | N.D |
| 5 pmol/l | N.D. | brak wiązania | |
| 10 pmol/l | brak inhibicji | N.D. | |
| 100 pmol/l | brak inhibicji | brak wiązania | |
| 200 pmol/l | ND | brak wiązania | |
| 500 pmol/l | ND. | brak wiązania | |
| 1000 pmol/l | 12,9(1,3) | ND |
N.D = Nie oznaczano
Farmakokinetyka
Przyswajalność biologiczną oznaczano z całkowitej ilości związku wydalanego z moczem podczas 24 godzin lub z danych stężenia w surowicy w różnych punktach czasowych po podaniu doustnym i dożylnym. Próbki moczu i surowicy analizowano na zawartość badanego związku I za pomocą metod wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej. Poniżej 10% dawki doustnej i 14% dawki dożylnej było wydalanych jako związek macierzysty w ciągu 24 godzin (tabela 4, przyswajalność biologiczna 58%). Przyswajalność biologiczna związku I oceniona na podstawie danych stężenia surowicy wynosiła 44%.
Tabela 4
Wydalanie z moczem, AUC0->x, i przyswajalność biologiczna po pojedynczej dawce dożylnej lub dawce doustnej
| Wydalanie 0-24 h | AUC^ | |||
| % dawki | F% | h pg/ml | F% | |
| doustna | 7,8 | 58 | 60,7 | 44 |
| dożylna | 13,6 | 138,7 |
Dawka 114 mg/kg
F = przyswajalność biologiczna
AUC0.>a = powierzchnia pod krzywą poziom we krwi - czas
180 705
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kości takich jak osteohtyczne choroby kości na tle nowotworowym, choroba Pageta oraz pierwotna i wtórna osteoporoza zawierająca substancję czynną oraz ewentualnie jeden lub większą ilość obojętnych, nietoksycznych i dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek lub nośników, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość tetraestru kwasu pirydynyloammometylidenobisfosfonowego, związku o wzorze IO w którym każda Rt do R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkilową o CrC5, każda X i Y oznacza niezależnie atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną nasyconągrupę alkilową o CrC5, atom chlorowca, grupę hydroksylową alkoksylowąo C^Cj, benzyloksylową acyloksylową nitrową trifluorometylową lub NR5R6, w której R5 i R6 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę alkilową lub acylowąo CrC5.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym grupa alkilowa o C rC5, łącznie z grupą alkilową w grupie alkoksylowej i acylowej oznacza grupę metylową lub etylową a atom chlorowca oznacza atom chloru.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, żejako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym grupy R, do R4 są takie same, korzystnie etylowe.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym grupa pirydyny Iowa jest 2-pirydynylem.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, którym jest ester tetraetylowy kwasu [(2-pirydynyloammo)metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-hydroksy-2-pirydynylo)-ammo]metylideno]-bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-mctoksy-3-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [(4-pirydynyloammo)metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-chloro-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-metoksy-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-amino-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-nitro-2-pirydynylo)-ammo]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3,5-dichloro-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-hydroksy-3-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-hydroksy-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(3-chloro-5-trifluorometylopirydynylo)ammo]-metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(2-chloro-3-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-chloro-3-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego,180 705 ester tetraetylowy kwasu [[(3-benzyloksy-2-pirydynylo)-ammo]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-nitro-2-pirydynylo)-ammo]metylideno]bisfosfonowego lub ester tetraetylowy kwasu [[(5-benzyloksy-2-pirydynylo)-ammo]metyhdeno]bisfosfonowego.* * *Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób kości, zawierającej szczególną grupę tetraestrów kwasu pirydynylobisfosfonowego. Bisfosfoniany są czynnikami terapeutycznymi do leczenia patologicznego uszkodzenia kości różnego pochodzenia, takiego jak osteolityczne choroby kości na tle nowotworowym, choroba Pageta i osteoporoza. Są one analogami fizjologicznie występujących nieorganicznych pirofosforanów. Podstawowa struktura P-C-P bisfosfonianów umożliwa tworzenie ogromnej liczby różnych związków albo przez zmianę łańcuchów bocznych atomu węgla, albo przez przyłączenie do fosforanów.Zazwyczaj bisfosfoniany inhibitująosteoklasty, komórki, które odpowiadają za resorpcję kostną. Znane bisfosfoniany związane z substancją międzykomórkową kości działająresorbując osteoklasty i obniżając aktywność osteoklastów. Inhibitują one resorpcję kostną zarówno in vitro, jak in vivo. Ograniczona absorpcja z przewodu pokarmowego, szybkie zanikanie w tkance kostnej i niezmienione wydalanie z moczem stanowią cechy znanych bisfosfonianów.W opisach patentowych US 4 447 256, DE 28 31 578 (Suzuki et al.); JP 55089210, JP 55098105, JP 55043054, JP 55043055 (Nissan Chemical Industries) ujawnia się proces otrzymywania niektórych estrów tetraalkilowych kwasu pirydyloaminometylenobisfosfonowego Według tych opisów patentowych związki te można stosować jako herbicydy.W opisie patentowym EP 337 706 (Isomura et al.) ujawnia się otrzymywanie tetraestrów cykhlo- i heterocykhlopodstawionego kwasu aminometylenobisfosfonowego, w których podstawnik pierścieniowy jest częściowo lub w pełni nasycony. Te tetraestry nie były badane.W opisie patentowym US 4 973 576 (Sakamoto et al.) ujawnia się pewne estry tetraalkilowe izoksazohlopodstawionego kwasu aminometylenobisfosfonowego, ale w zasadzie były one badane w zapaleniu stawów. Ich przyswajalność biologiczna po podaniu doustnym jest niska.W opisie patentowym EP 282 309 ujawnia się kwasy azoloaminometylenobisfosfonowe i niższe estry alkilowe. Nie badano tetraestrów.W opisie patentowym EP 325 482 ujawnia się kwasy i estry cykloalkilo-aminometylenobisfosfonowe. Nie badano tetra-estrów.W opisie patentowym EP 186 405 ujawnia się wolne kwasy, a testy farmakologiczne przeprowadzano jedynie na tetrakwasach. Estry i sole wymieniono w sposób bardzo ogólny, przy czym żadne estiy nie były przedmiotem przykładów, ani też me były badane. Żadna z publikacji znanych ze stanu techniki nie ujawnia aktywności farmakologicznej tetraestrów - związków, będących substancją czynną w kompozycji według wynalazku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402001A SE9402001D0 (sv) | 1994-06-09 | 1994-06-09 | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent |
| PCT/FI1995/000315 WO1995033466A1 (en) | 1994-06-09 | 1995-06-02 | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317612A1 PL317612A1 (en) | 1997-04-14 |
| PL180705B1 true PL180705B1 (pl) | 2001-03-30 |
Family
ID=20394303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95317612A PL180705B1 (pl) | 1994-06-09 | 1995-06-02 | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kosci PL PL PL PL PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5866556A (pl) |
| EP (1) | EP0762883B1 (pl) |
| JP (1) | JP3883137B2 (pl) |
| KR (1) | KR100363692B1 (pl) |
| CN (1) | CN1077792C (pl) |
| AT (1) | ATE208622T1 (pl) |
| AU (1) | AU691616B2 (pl) |
| BG (1) | BG63104B1 (pl) |
| BR (1) | BR9508185A (pl) |
| CZ (1) | CZ291477B6 (pl) |
| DE (1) | DE69523914T2 (pl) |
| DK (1) | DK0762883T3 (pl) |
| EE (1) | EE03475B1 (pl) |
| ES (1) | ES2162919T3 (pl) |
| HU (1) | HU228618B1 (pl) |
| IS (1) | IS1801B (pl) |
| NO (1) | NO311069B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ287094A (pl) |
| PL (1) | PL180705B1 (pl) |
| PT (1) | PT762883E (pl) |
| RO (1) | RO119433B1 (pl) |
| RU (1) | RU2154482C2 (pl) |
| SE (1) | SE9402001D0 (pl) |
| SK (1) | SK282650B6 (pl) |
| UA (1) | UA43918C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995033466A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1178810E (pt) * | 1999-05-21 | 2005-08-31 | Novartis Ag | Utilizacao de acidos bisfosfonicos para o tratamento de angiogenese |
| WO2001044257A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
| CA2394654A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Manfred Weigele | Proton pump inhibitors |
| IL150059A0 (en) * | 1999-12-17 | 2002-12-01 | Ariad Pharma Inc | Novel heterocycles |
| PT1328277E (pt) * | 2000-10-27 | 2007-05-31 | Schering Ag | Compostos bisfosfónicos para o fortalecimento do osso cortical. |
| EP1482897A2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-12-08 | Ilex Products, Inc. | Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators |
| TW200413381A (en) * | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US20050010305A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-01-13 | Lee Francis Y. | Novel bone graft composite |
| WO2005009348A2 (en) * | 2003-06-25 | 2005-02-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purine derivatives |
| JP2005060303A (ja) * | 2003-08-12 | 2005-03-10 | Sutaagen:Kk | 不動性骨粗鬆の治療または予防剤 |
| US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US447256A (en) * | 1891-02-24 | Apparatus for flashing and exhausting incandescent electric lamps | ||
| US4447256A (en) * | 1977-07-20 | 1984-05-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| US4973576A (en) * | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| KR880011136A (ko) * | 1987-03-11 | 1988-10-26 | 모리오까 시게오 | 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체 |
-
1994
- 1994-06-09 SE SE9402001A patent/SE9402001D0/xx unknown
-
1995
- 1995-02-06 UA UA97010075A patent/UA43918C2/uk unknown
- 1995-06-02 WO PCT/FI1995/000315 patent/WO1995033466A1/en not_active Ceased
- 1995-06-02 BR BR9508185A patent/BR9508185A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 RO RO96-02286A patent/RO119433B1/ro unknown
- 1995-06-02 NZ NZ287094A patent/NZ287094A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 SK SK1572-96A patent/SK282650B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 PL PL95317612A patent/PL180705B1/pl unknown
- 1995-06-02 ES ES95920122T patent/ES2162919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 AT AT95920122T patent/ATE208622T1/de active
- 1995-06-02 CZ CZ19963561A patent/CZ291477B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 HU HU9603375A patent/HU228618B1/hu unknown
- 1995-06-02 DE DE69523914T patent/DE69523914T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 JP JP50040096A patent/JP3883137B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 RU RU97100161/14A patent/RU2154482C2/ru active
- 1995-06-02 CN CN95193416A patent/CN1077792C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 KR KR1019960706991A patent/KR100363692B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 EP EP95920122A patent/EP0762883B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 PT PT95920122T patent/PT762883E/pt unknown
- 1995-06-02 EE EE9600191A patent/EE03475B1/xx unknown
- 1995-06-02 DK DK95920122T patent/DK0762883T3/da active
- 1995-06-02 US US08/750,355 patent/US5866556A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 AU AU25698/95A patent/AU691616B2/en not_active Expired
-
1996
- 1996-12-02 IS IS4392A patent/IS1801B/is unknown
- 1996-12-06 NO NO19965228A patent/NO311069B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101116A patent/BG63104B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-23 US US09/219,692 patent/US6083938A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES8707543B9 (es) | Un procedimiento para preparar compuestos de acido difosforico. | |
| EP0354806B1 (en) | Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives | |
| IE60477B1 (en) | (Cycloalkylamino) methylenebis phosphonic acids and medicines containing them | |
| PL174726B1 (pl) | Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów | |
| EP0274158B1 (en) | Novel heterocycle-substituted diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate matabolism | |
| PL180705B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kosci PL PL PL PL PL PL | |
| EP0230068A2 (en) | Use of a geminal diphosphonic acid compound to prepare a medicament | |
| FI87652B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav | |
| US5334586A (en) | Heterocycle-substituted diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| JP2568999B2 (ja) | ｇｅｍ−ジホスホネ−トを含有する薬学的組成物 | |
| CA2192456C (en) | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent | |
| HK1012572B (en) | Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent | |
| FI117053B (fi) | Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena | |
| MXPA96006180A (en) | Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent | |
| WO1997008178A1 (en) | Novel bisphosphonates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK173973B1 (da) | Geminale heterocycliske diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutiske sammensætning omfattende samme |