PL180705B1

PL180705B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kosci PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL180705B1
Application number: PL95317612A
Authority: PL
Inventors: Marjaana Heikkila-Hoikka; Hannu Nikander; Ritva Hannuniemi; Leena Lauren; Terttu Kleimola; Sirpa Liukko-Sipi; Kalervo Vaananen; Raija Sellman
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1994-06-09
Filing date: 1995-06-02
Publication date: 2001-03-30
Also published as: CZ291477B6; US6083938A; UA43918C2; SK282650B6; KR100363692B1; HK1012572A1; EE9600191A; IS1801B; IS4392A; JPH10500977A; DE69523914T2; EP0762883A1; RO119433B1; KR970703152A; AU2569895A; PL317612A1; CN1077792C; EP0762883B1; NO965228D0; CZ356196A3

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kosci takich jak osteolityczne cho- roby kosci na tle nowotworowym, choroba Pageta oraz pierwotna i wtórna osteoporoza zawie- rajaca substancje czynna oraz ewentualnie jeden lub wieksza ilosc obojetnych, nietoksycznych i dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek lub nosników, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera skuteczna ilosc tetraestru kwasu pirydynyloaminomety- lidenobisfosfonowego, zwiazku o wzorze I w którym kazda R 1 do R4 oznacza prosta lub rozgaleziona nasycona grupe alkilowa o C1 -C5, kazda X i Y oznacza niezaleznie atom wodoru, prosta lub rozgaleziona nasycona grupe alkilowa o C 1 -C5 , atom chlorowca, grupe hydroksylowa alkoksylowa o C 1-C5, benzyloksy- low a acyloksylowa nitrowa trifluorometylowa, lub NR5 R6 , w której R5i R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa lub acylow a o C 1-C5. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kości takich jak osteolityczne choroby kości na tle nowotworowym, choroba Pageta oraz pierwotna i wtórna osteoporoza zawierająca substancję czynną oraz ewentualnie jeden lub większą ilość obojętnych, nietoksycznych i dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek lub nośników, znamienna tym, ze jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość tetraestru kwasu pirydynyloammometyhdenobisfosfonowego, które są ewentualnie podstawione w pierścieniu pirydynowym, szczególnie pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego, związku o wzorze I

180 705

w którym każda R] do R₄ oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkilową o C_rC₅, każda X i Y oznacza niezależnie atom wodoru, prostą lub rozgałęzionąnasyconągrupę alkilową o C_rC₅, atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkoksylowąo C_rC₅, benzyloksylową acyloksylową, nitrową, trifluorometylową lub NR₅R₆, w której R₅ i R₆ są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę alkilową lub acylowąo Cj-Cj.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym grupa alkilowa o C^Cj, łącznie z grupą alkilową w grupie alkoksylowej i acylowej oznacza grupę metylową lub etylową, a atom chlorowca oznacza atom chloru, a korzystniej kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym grupy R] do R₄ są takie same, korzystnie etylowe. Najkorzystniej jako substancję czynną kompozycja według wynalazku zawiera związek o wzorze I, w którym grupa pirydyny Iowa jest 2-pirydynylem.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, którym jest ester tetraetylowy kwasu [(2-pirydynyloamino)metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-hydroksy-2-pirydynylo)amino]metyhdeno]-bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-metoksy-3-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [(4-pirydynyloamino)- metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-chloro-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-metoksy-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-amino-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-nitro-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3,5-dichloro-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-hydroksy-3-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-hydroksy-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-chloro-5-trifluorometylopirydynylo)ammo]-metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(2-chloro-3-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-chloro-3-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-benzyloksy-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-nitro-2-pirydynylo)-amino]metylideno]-bisfosfonowego lub ester tetraetylowy kwasu [[(5-benzyloksy-2-pirydynylo)-ammo]metylideno]bisfosfonowego.

Jak wiadomo, estry bisfosfonowe i kwasy bisfosfonowe wykazują różne właściwości farmakokinetyczne. Estry, jednakże, nie hydrolizujądo wolnych kwasów i nie wiążąsię z kością. Natomiast wolny kwas wiąże się silnie z kością. Oznacza to, że w przypadku kompozycji według wynalazku, zawierającej jako substancję czynną związki o wzorze I, musi działać jakiś inny me

180 705 chanizm niż proste wiązanie kości, mechanizm ten bowiem jest nadzwyczaj skuteczny w przypadku podawania estrów kwasu bisfosfonowego

Wiadomym jest także, że przyswajalność biologiczna po podaniu ustnym kwasów bisfosfonowych i ich soli jest niska, oscyluje w zakresie od 1 do 10%. W przeciwieństwie do tego przyswajalność biologiczna kompozycji według wynalazku po podaniu ustnym osiąga prawie 60%. Jest to znaczny wzrost w stosunku do osiąganej dla postaci kwasowej 1-10% przyswajalności biologicznej Związki o wzorze 1 stanowią grupę pirydylobisfosfomanów o nowych profilach farmakologicznych i farmakokmetycznych. Te nowe pirydylobisfosfomany me inhibitująresorpcji kostnej in vitro, lecz inhibitująresorpcję kostną in νινο.

Pirydylobisfosfomany nie wiążąsię z substancją międzykomórkową kości i wydaj e się, że potrzebują aktywacji metabolicznej.

Tetraestry N-podstawionego kwasu (aminoalkilideno)-bisfosfonowego można otrzymać w znany sposób np. przez reakcję aminopodstawionego związku z ortomróczanem alkilowym i reakcję pochodnej iminoeterowej uzyskanej jako produkt pośredni z fosforynem dialkilowym albo jako takim, albo w postaci oczyszczonej.

W drugiej metodzie poddaje się najpierw reakcji odpowiednią aminopirydynę z mieszaniną kwasu mrówkowego/bezwodmka octowego. Uzyskany formamid poddaje się następnie reakcji z tnhalogenkiem fosforu i fosforynem tnalkilowym.

Tetraestry kwasu aminoalkilidenobisfosfonowego można także otrzymać przez umożliwienie reakcji pochodnej aminopirydynowej z chlorowcometylofosfomanem i tak uzyskany związek, po bromowaniu, poddaje się reakcji z fosforynem tnalkilowym (Schrader et al. Synthesis (1986), 372).

Związki te sąprzydatne do leczenia chorób kości takich jak osteohtyczne choroby kości na tle nowotworowym, choroba Pageta oraz pierwotna i wtórna osteoporoza, u ssaków.

Aktywność tych związków sprawdzano przez badania na zwierzętach i in vitro, których metody i wyniki przedstawiono poniżej. U normalnie rozwijających się szczurów reprezentatywny związek, ester tetraetylowy kwasu [(2-pirydynyloammo)metyhdeno]bisfosfonowego obniżał samorzutną resorpcję kostną, co oceniano na podstawie wydalania tetracykliczny z moczem przez szczury przewlekle znaczone. Związek ten był także skuteczny w zapobieganiu ubytkowi kości w doświadczalnej osteoporozie wywoływanej przez przecięcie nerwu kulszowego u szczurów. Wykazano brak wpływu in vitro na resorpcję kultury komórek sklepienia czaszki myszy, ocenianą na podstawie uwalniania wapnia. Mozę to sugerować, że związek jest metabolizowany zanim można stwierdzić efekty farmakologiczne. Związek macierzysty nie wykazał również żadnego wiązania do kryształów hydroksyapatytu in vitro..

Farmakokinetykę związku będącego estrem tetraetylowym kwasu .[(2-pirydynyloamino)metylideno]bisfosfonowego badano na szczurach. Nieznaczne ilości dawki dożylnej były wydalane z moczem jako związek macierzysty w ciągu 24 godzin, co również potwierdza intensywny metabolizm. Szczury absorbowały około połowę doustnej dawki tego związku.

Następujące przykłady obrazują niniejszy wynalazek bez ograniczania go w żaden sposób.

Przykład 1

Synteza estru tetraetylowego kwasu [(2-pirydynyloamino)-metyhdeno]bisfosfonowego: 2-aminopirydynę (0,2 mola) mieszano z ortomrówczanem trietylu (0,8 mola) i eteratem trifluorku boru i mieszaninę ogrzewano w 150°C przez 4h, po czym utworzony w reakcji etanol oddestylowano. Tnetyloortomrówczan oddestylowano pod próżnią. Do mieszaniny reakcyjnej dodano fosforyn dietylu (0,4 mola) i mieszaninę ogrzewano w 150°C oddestylowując utworzony etanol Mieszaninę oziębiono i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie (eluent dichlorometan - metanol 11). Wydajność 29 g (37%)

Cechy fizykochemiczne produktu są następujące:

³¹P-NMR (CDC1₃) 15,22 ppm

Ή-NMR (CDC1₃):

180 705

ppm	Protony	Krotność sygnału	Przyporządkowanie
1,27	12H	m	ch₃
4,21	8H	m	ch₂
4,78	IH	d	NH
5,57	IH	dt	CH
6,52	IH	d	CH (arom)
6,67	IH	m	CH (arom)
7,44	IH	m	CH (arom)
8,11	IH	d	CH (arom)

Widmo masowe (masa, El)

380 M

334 M-EtOH

243 M-P(O) (OC₂H₅)₂

Przykład 2

Otrzymywanie estru tetraetylowego kwasu [[(5-chloro-2-pirydynylo)amino]-metyhdenobisfosfonowego

5-chloro-2-pirydynę (0,2 mola) mieszano z ortomrówczanem trietylu (0,8 mola) i eteratem trifluorku boru i mieszaninę ogrzewano w 150°C przez 4h. Utworzony etanol oddestylowano podczas reakcji. Trietyloortomrówczan oddestylowano pod próżnią. Do mieszaniny reakcyjnej dodano fosforyn dietylu (0,4 mola) i mieszaninę ogrzewano w 150°C oddestylowując utworzony etanol. Mieszaninę oziębiono i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie (eluent dichlorometan - metanol, 1:1). Wydajność 26,5 g (32%). (31-P-NMR 15,20 ppm; CDC1₃).

W ten sposób sam sposób można otrzymać:

ester tetraetylowy kwasu [[(3,5-dichloro-2-pirydynylo)-amino]metyIideno]bisfosfonowego (31-P-NMR 14,59 ppm; CDC1₃) ester tetraetylowy kwasu [[(3-chIoro-5-trifhiorometylopirydynylo)amino]metyhdeno]bisfosfonowego (31-P-NMR 14,15 ppm; CDC1₃) ester tetraetylowy kwasu [[(5-hydroksy-2-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego (Widmo masowe (masa, El): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O) (OC₂H₅)₂ ester tetraetylowy kwasu [[(5-nitro-2-pirydynylo)-amino]-metylideno]bisfosfonowego (31-P-NMR 13,97 ppm; CDC1₃) ester tetraetylowy kwasu [[(5-benzyloksy-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(5-metoksy-2-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(3,5-dimetoksy-2-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego

Przykład 3

Otrzymywanie estru tetraetylowego kwasu [[(3-hydroksy-2-pirydynylo)amino]-metyhdeno]bisfosfonowego

2-amino-3-hydroksypirydynę O-benzylowano chlorkiem benzylu w układzie dwufazowym z katalizatorem przeniesienia fazowego (Bristol et al, Synthesis 1981, 971). 2-amino3-benzyloksypirydynę (0,1 mola) rozpuszczano w dichlorometanie i roztwór oziębiono do 0°C. Do roztworu dodano 50 ml kwasu mrówkowego/bezwodnika octowego (5:3) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnązatężano, a pozostałość myto eterem diizopropylowym uzyskując 11,4g 6-metoksy-3-formamidu. 10 ml tnchlorku fosforu i 1,5 ml fosforynu trietylowego ogrzewano w 60-70°C przez 1 godzinę. Do roztworu dodano 3-benzyloksypirydylo-2-formamid (0,01 mmola) i mieszaninę mieszano przez pięć godzin w temperaturze pokojowej Mieszaninę reakcyjnązatężono i oczyszczono chromatograficznie (elu

180 705 ent dichlorometan.metanol, 2:1) uzyskując 0,8g estru tetraetylowego kwasu [[(3-benzyloksy-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfbsfonowego. Uwodorniono grupę benzylową uzyskując 0,4g estru tetraetylowego kwasu [[(3-hydroksy-2-pirydynylo)-amino]-metylideno]bisfosfonowego (Widmo masowe (masa, El): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O) (OC₂H₅)₂.

W ten sam sposób można otrzymać:

ester tetraetylowy kwasu [[(6-benzyloksy-3-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(6-hydroksy-3-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego.

Przykład 4

Otrzymywanie estru tetraetylowego kwasu [[(6-chloro-3-pirydynylo)ammo]-metyhdeno]bisfosfonowego.

Jodometylofosfonian dietylu otrzymano według Cade, J. Chem. Soc. 1959; 2266.

6-chloro-3-aminopirydynę alkilowano jodometylofosfonianem dietylu z amidkiem sodu jako zasadą, znanymi metodami. Uzyskany ester dietylowy kwasu 6-chloro-3-pirydynyloaminometylofosfonowego (0,5 mola) i N-bromoimid kwasu bursztynowego (0,5 mola) w bezwodnym tetrachlorku węgla naświetla się 2 godziny lampą200W. Odsącza się substancję stałą przemywa tetrachlorkiem węgla i roztwór zatęża się pod próżnią. Uzyskany ester dietylowy kwasu 6-chloro-3-pirydynyloamino(bromometylo)fosfonowego ogrzewa się w tetrahydrofuranie z fosforynem tnetylowym (0,1 mola) w 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatęża się pod próżnią. Produkt oczyszcza się chromatograficznie (eluent dichlorometan:metanol 9:1). Wydajność 5,Ig.

W ten sam sposób można otrzymać:

ester tetraetylowy kwasu [[(2-chloro-3-pirydynylo)amino]-metyhdeno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(6-metoksy-3-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [(4-pirydynyloamino)metylideno]-bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(6-amino-2-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(3-nitro-2-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(2-chloro-3-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(5-acyloksy-2-pirydynylo)amino]-metylideno]bisfosfonowego Wpływ na samorzutną resorpcję kostną ocenianą na podstawie wydalania z moczem przez szczury znakowanej tetracykliny.

Stosowano samce szczurów Sprague-Dawley. Od pierwszego tygodnia życia wstrzykiwano szczurom podskórnie roztwór zawierający 10pCi/ml (7-³H(N))-tetracyklinę rozpuszczoną w soli fizjologicznej. Zastrzyki wykonywano 2 razy w tygodniu przez 6 tygodni. Każde zwierzę otrzymało całkowitą ilość 20pCi znaczonej promieniotwórczo tetracykliny. Wszystkim zwierzętom podawano zwykłą dietę dla rosnących zwierząt i wodę ad hbitum. Tydzień po ostatnim zastrzyku znaczonej promieniotwórczo tetracykliny szczury ważono i rozpoczynano karmienie z dietą dla dorosłych zwierząt. Napiąty dzień szczury losowo dzielono na grupy i rozmieszczano w indywidualnych klatkach do badania metabolizmu. Przez dziesięć dni zbierano mocz z 24 h. Od drugiego dnia wstrzykiwano podskórnie przez 6 dni przy różnych dziennych dawkach ester tetraetylowy kwasu [(2-pirydynyloamino)-metylideno]bisfosfonowego, związek I, rozpuszczony w soli fizjologicznej. Zwierzęta kontrolne otrzymywały sól fizjologiczną. Mierzono objętość moczu, a radioaktywność w próbkach moczu oznaczano przez zliczanie scyntylacyjne cieczy. Dane wyliczono jako stosunek traktowania/kontroli dla każdego dnia w celu oznaczenia maksymalnej inhibicji wydalania tetracykliny.

Wydalanie niezmetabolizowanej tetracykliny z moczem stanowi odbicie jej usuwania z kości podczas procesów resorpcyjnych i umożliwia ciągłą obserwację resorpcji kostnej. Jak przedstawiono w tabeli 1 (związek I) zależna od dawki inhibicja wydalania znaczonej promieniotwórczo tetracykliny wskazuje inhibicję resorpcji kostnej.

180 705

Tabela 1

Wpływ na samorzutną resorpcję kostną u szczurów

	Inhibicja wydalania tetracykliny %
n	Średnio (SE)
I	1 mg/kg	5	12,2 (6,4)
	10 mg/kg	5	19,8(5,9)
	100 mg/kg	5	50,0 (6,1)
	200 mg/kg	5	72,9 (2,6)

Wpływ na zahamowanie indukowanej osteoporozy u szczurów

Samce szczurów Sprague-Dawley ważące 200 ± 25g dzielono losowo według wagi na grupy i usypiano za pomocą Hypnorm/Mebunat i Temgesic. Na prawym lub lewym biodrze wykonywano nacięcie grzbietowoboczne, przez które eksponowano nerw kulszowy i wycinano 0,5 cm odcinek. Zszywano mięśnie i skórę i zwierzę wracało do klatki. Przeciwpołożnąnogę pozostawiano nienaruszoną. Związek I rozpuszczony w soli fizjologicznej podawano codziennie jako zastrzyk podskórny o różnym poziomie dawek od drugiego dnia przed zabiegiem chirurgicznym do 20 dnia po wycięciu nerwu. Kontrolne zwierzęta otrzymywały sól fizjologiczną. Zwierzęta podwójnie znakowane fluorochromem w standardowych odcinkach czasowych uśmiercano na 21 dzień po wycięciu nerwu i usuwano im udo. Udo zanurzano w metakrylame metylu, cięto i barwiono. Przynasadowąwtómąistotę gąbczastąi istotę zbitąkościudowej poddano analizie histomorfometrycznej. U szczurów kontrolnych całkowita powierzchnia kości udowej w unieruchomionej nodze zmniejszyła się.

Jak przedstawiono w tabeli 2 związek I podwyższał w zależności od dawki powierzchnię kości udowej w unieruchomionej nodze. Nie wykazano żadnego szkodliwego wpływu na szybkość odkładania się substancji mineralnych (dane nie przedstawione).

Tabela 2

Wpływ na zahamowanie osteoporozy indukowanej u szczurów

	Unieruchomiona noga Całkowita powierzchnia kości udowej %
n	Średnio (SE)
Kontrola		20	5,3 (0,6)
I	1 mg/kg	4	6,0(1,3)
37,5 mg/kg	5	17,3 (2,0)
75 mg/kg	5	24,5 (2,5)
200 mg/kg	7	35,5 (1,7)

Wpływ na kość in vitro

Nowonarodzone myszy znakowano przez podskórne wstrzyknięcie ⁴⁵Ca cztery dni przed uśmierceniem. Fragmenty kości czaszkowej oddzielano pod mikroskopem od kości ciemieniowej, inkubowano wstępnie w środowisku kultury indometacyną, przemywano i następnie hodowano przez trzy dni z i bez związku I. Resorpcję kostną stymulowano przez hormon gruczołu przytarczycznego (PTH, 1 OnM) i mierzono wpływ inhibitujący na tę stymulowanąresorpcję. Jak przedstawiono w tabeli 3 wykazano brak inhibicji resorpcji in vitro z wyjątkiem bardzo wysokich, niefizjologicznych stężeń. W celu oznaczenia wiązania związku I do kostnych substancji mineralnych kryształy tetrahydratu ¹⁴C-klodrontu disodowego i hydroksyapatytu inkubowano w temperaturze pokojowej w buforze kwasu barbiturowego w fizjologicznym pH, przy braku i w

180 705 obecności związku I w różnych stężeniach. Po dwóch godzinach inkubacj i mieszaninę wirowano i w supematancic mierzono zawartość procentową całkowitej specyficznie związanej radioaktywności. Nie stwierdzono wiązania związku I do hydroapatytu do stężenia 500μΜ (tabela 3).

Tabela 3 Wpływ na kość in vitro

	Inhibicja resorpcji stymulowanej przez PTH 100 (PTH-x)/PTH Inhibicja % (SE)	Wiązanie do substancji mineralnej kości
I	1 pmol/l	brak inhibicji	N.D
5 pmol/l	N.D.	brak wiązania
10 pmol/l	brak inhibicji	N.D.
100 pmol/l	brak inhibicji	brak wiązania
200 pmol/l	ND	brak wiązania
500 pmol/l	ND.	brak wiązania
1000 pmol/l	12,9(1,3)	ND

N.D = Nie oznaczano

Farmakokinetyka

Przyswajalność biologiczną oznaczano z całkowitej ilości związku wydalanego z moczem podczas 24 godzin lub z danych stężenia w surowicy w różnych punktach czasowych po podaniu doustnym i dożylnym. Próbki moczu i surowicy analizowano na zawartość badanego związku I za pomocą metod wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej. Poniżej 10% dawki doustnej i 14% dawki dożylnej było wydalanych jako związek macierzysty w ciągu 24 godzin (tabela 4, przyswajalność biologiczna 58%). Przyswajalność biologiczna związku I oceniona na podstawie danych stężenia surowicy wynosiła 44%.

Tabela 4

Wydalanie z moczem, AUC₀->x, i przyswajalność biologiczna po pojedynczej dawce dożylnej lub dawce doustnej

	Wydalanie 0-24 h	AUC^
% dawki	F%	h pg/ml	F%
doustna	7,8	58	60,7	44
dożylna	13,6		138,7

Dawka 114 mg/kg

F = przyswajalność biologiczna

AUC₀._>a = powierzchnia pod krzywą poziom we krwi - czas

180 705

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób kości takich jak osteohtyczne choroby kości na tle nowotworowym, choroba Pageta oraz pierwotna i wtórna osteoporoza zawierająca substancję czynną oraz ewentualnie jeden lub większą ilość obojętnych, nietoksycznych i dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek lub nośników, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość tetraestru kwasu pirydynyloammometylidenobisfosfonowego, związku o wzorze I

O w którym każda R_t do R₄ oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkilową o C_rC₅, każda X i Y oznacza niezależnie atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną nasyconągrupę alkilową o C_rC₅, atom chlorowca, grupę hydroksylową alkoksylowąo C^Cj, benzyloksylową acyloksylową nitrową trifluorometylową lub NR₅R₆, w której R₅ i R₆ są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę alkilową lub acylowąo C_rC₅.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym grupa alkilowa o C _rC₅, łącznie z grupą alkilową w grupie alkoksylowej i acylowej oznacza grupę metylową lub etylową a atom chlorowca oznacza atom chloru.
3. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, żejako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym grupy R, do R₄ są takie same, korzystnie etylowe.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym grupa pirydyny Iowa jest 2-pirydynylem.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, którym jest ester tetraetylowy kwasu [(2-pirydynyloammo)metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-hydroksy-2-pirydynylo)-ammo]metylideno]-bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-mctoksy-3-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [(4-pirydynyloammo)metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-chloro-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-metoksy-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-amino-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3-nitro-2-pirydynylo)-ammo]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(3,5-dichloro-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-hydroksy-3-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-hydroksy-2-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego ester tetraetylowy kwasu [[(3-chloro-5-trifluorometylopirydynylo)ammo]-metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(2-chloro-3-pirydynylo)-amino]metylideno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(6-chloro-3-pirydynylo)-amino]metyhdeno]bisfosfonowego,

180 705 ester tetraetylowy kwasu [[(3-benzyloksy-2-pirydynylo)-ammo]metyhdeno]bisfosfonowego, ester tetraetylowy kwasu [[(5-nitro-2-pirydynylo)-ammo]metylideno]bisfosfonowego lub ester tetraetylowy kwasu [[(5-benzyloksy-2-pirydynylo)-ammo]metyhdeno]bisfosfonowego.

* * *

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób kości, zawierającej szczególną grupę tetraestrów kwasu pirydynylobisfosfonowego. Bisfosfoniany są czynnikami terapeutycznymi do leczenia patologicznego uszkodzenia kości różnego pochodzenia, takiego jak osteolityczne choroby kości na tle nowotworowym, choroba Pageta i osteoporoza. Są one analogami fizjologicznie występujących nieorganicznych pirofosforanów. Podstawowa struktura P-C-P bisfosfonianów umożliwa tworzenie ogromnej liczby różnych związków albo przez zmianę łańcuchów bocznych atomu węgla, albo przez przyłączenie do fosforanów.

Zazwyczaj bisfosfoniany inhibitująosteoklasty, komórki, które odpowiadają za resorpcję kostną. Znane bisfosfoniany związane z substancją międzykomórkową kości działająresorbując osteoklasty i obniżając aktywność osteoklastów. Inhibitują one resorpcję kostną zarówno in vitro, jak in vivo. Ograniczona absorpcja z przewodu pokarmowego, szybkie zanikanie w tkance kostnej i niezmienione wydalanie z moczem stanowią cechy znanych bisfosfonianów.

W opisach patentowych US 4 447 256, DE 28 31 578 (Suzuki et al.); JP 55089210, JP 55098105, JP 55043054, JP 55043055 (Nissan Chemical Industries) ujawnia się proces otrzymywania niektórych estrów tetraalkilowych kwasu pirydyloaminometylenobisfosfonowego Według tych opisów patentowych związki te można stosować jako herbicydy.

W opisie patentowym EP 337 706 (Isomura et al.) ujawnia się otrzymywanie tetraestrów cykhlo- i heterocykhlopodstawionego kwasu aminometylenobisfosfonowego, w których podstawnik pierścieniowy jest częściowo lub w pełni nasycony. Te tetraestry nie były badane.

W opisie patentowym US 4 973 576 (Sakamoto et al.) ujawnia się pewne estry tetraalkilowe izoksazohlopodstawionego kwasu aminometylenobisfosfonowego, ale w zasadzie były one badane w zapaleniu stawów. Ich przyswajalność biologiczna po podaniu doustnym jest niska.

W opisie patentowym EP 282 309 ujawnia się kwasy azoloaminometylenobisfosfonowe i niższe estry alkilowe. Nie badano tetraestrów.

W opisie patentowym EP 325 482 ujawnia się kwasy i estry cykloalkilo-aminometylenobisfosfonowe. Nie badano tetra-estrów.

W opisie patentowym EP 186 405 ujawnia się wolne kwasy, a testy farmakologiczne przeprowadzano jedynie na tetrakwasach. Estry i sole wymieniono w sposób bardzo ogólny, przy czym żadne estiy nie były przedmiotem przykładów, ani też me były badane. Żadna z publikacji znanych ze stanu techniki nie ujawnia aktywności farmakologicznej tetraestrów - związków, będących substancją czynną w kompozycji według wynalazku.