WO1995014678A1 - 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, deren verwendung, diese enthaltende pharmazeutische mittel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, deren verwendung, diese enthaltende pharmazeutische mittel und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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WO1995014678A1
WO1995014678A1 PCT/EP1994/003718 EP9403718W WO9514678A1 WO 1995014678 A1 WO1995014678 A1 WO 1995014678A1 EP 9403718 W EP9403718 W EP 9403718W WO 9514678 A1 WO9514678 A1 WO 9514678A1
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mmol
tetraazacyclododecane
radical
radicals
water
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PCT/EP1994/003718
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Christoph-Stephan Hilger
Wolfgang Ebert
Mary Lee-Vaupel
Johannes Platzek
Jürgen CONRAD
Bernd Radüchel
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations

Definitions

  • the invention relates to the subject characterized in the claims, that is to say new 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, their metal complexes, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use in diagnostics and therapy, and methods for producing these compounds and compositions.
  • Metal complexes have been used for a long time in diagnostics and radiotherapy to supply otherwise toxic metals to the body. Representatives of these metal complexes or complexing agents are described, for example, in EP-A 0 071 564, 0 255 471, 0 448 191 and in DE-A 34 01 052. The metal complexes described there are in some cases already well tolerated. Some of the chelates described can also be dosed in higher amounts, which is particularly advantageous for the detection of certain diseases outside the central nervous system with the aid of magnetic resonance imaging (NMR diagnostics), but is particularly advantageous when using chelates as X-ray contrast agents.
  • NMR diagnostics magnetic resonance imaging
  • chelates can offer the advantage that they show radiation absorption in the higher energy range and thus lead to a reduction in the radiation exposure for the patient. This also leads to an improvement in the requirements for the energy subtraction method.
  • Another advantage is the avoidance of contrast medium reactions such as the so-called allergy-like or cardiovascular side effects.
  • the chelates should meet the following requirements:
  • the object of the present invention is new complexing agents or complexes of the type described above, which with regard to the basic hydrophilicity, i.e. in their water solubility, and should be improved in terms of their tolerance in the organism.
  • R 1 is independently H, a Ci-Cg-alkyl radical or a metal ion equivalent
  • R 2 is independently H, a methyl or ethyl radical
  • X stands for a direct bond or a Ci-Cjo alkylene group or a C2-C23 alkylene group interrupted by one or more oxygen atoms, the alkyl radicals and alkylene groups optionally being substituted by one or more hydroxyl and / or lower alkoxy radicals and / or one contain one or more carbonyl functions
  • R 1 is independently H, a Ci-Cg-alkyl radical or a metal ion equivalent
  • R 2 is independently H, a methyl or ethyl radical
  • X stands for a direct bond or a Ci-Cjo alkylene group or a C2-C23 alkylene group interrupted by one or more oxygen atoms, the alkyl radicals and alkylene groups optionally being substituted by one or more hydroxyl and / or lower alkoxy radicals and
  • V represents a radical of formula II
  • R3 stands for a hydrogen atom, for a saturated, unsaturated, straight or branched chain alkyl, aryl or aralkyl radical or cyclic hydrocarbon radical with up to 40 carbon atoms
  • R4 has the meaning given for R ⁇ with the exception of hydrogen or
  • the substances according to the invention can be used:
  • Suitable ions are, for example, chromium (III) -, manganese (II) -, iron (II) -, cobalt (H) -, nickel (II) -, copper (II), praseodymium (m), neodymium (III), samarium (III) and ytterbium (m) ions. Because of their very strong magnetic moment, gadolinium (IH), terbium (III), dysprosium (IH), holmium (IH), erbium (III) and iron (III) ions are particularly preferred.
  • a radioactive metal ion is selected for the use of the agents according to the invention in nuclear medicine. Are suitable for.
  • metal ions of elements of a higher atomic number are particularly suitable in order to achieve sufficient absorption of the X-ray rays.
  • Metal ions of elements of atomic numbers 21 to 29, 31, 32, 38, 39, 42 to 44, 57 to 83 were found to be suitable; These are, for example, the lanthanum (III) ion and the above. Lanthanide series ions.
  • the pharmacokinetics of the compounds according to the invention allow the diagnosis of numerous diseases to be improved. Most of the complexes are excreted unchanged and quickly, so that the organism is not unnecessarily burdened despite high doses.
  • the metal complexes according to the invention show excellent water solubility with high lipophilicity. So this is comparable to that observed with 1-alkyl-4,7,10-tris (carboxylatomethyl) -l, 4,7,10-tetraazacyclododecane complexes (EP 0 255 471), but the alkyl derivatives show a worse result Solubility in water.
  • the compounds according to the invention are of very good chemical stability and can be modified in wide ranges and adapted to desired conditions, in particular on the heterocycle with regard to their complex properties and on the sulfonamide residue with regard to the basic hydrophilicity and compatibility in the organism.
  • the properties can be changed by the choice of the sulfonamide residue and / or by the choice of salt formers, the requirements for effectiveness, pharmacokinetics, tolerability, handling, etc.
  • a specificity of the compound for structures in the organism for certain biochemical substances, for metabolic processes, for tissue or body fluids, e.g. B. by the inclusion of biological substances that have an interaction with biological systems can be achieved. So can the invention
  • Tetraazacyclododecane derivative e.g. B. with amino acids, peptides or other biomolecules or a polymer the specific distribution in the body can be changed by these substances.
  • the use of such principles is all the more possible the more sensitive the detection method for a diagnostic agent is or the more effective a z. B. is radioactively labeled complex in therapy.
  • the compounds of the invention can in the form of their complexes with radio isotopes, such as. B. * - * 92lr, can also be used in radio therapy.
  • Do the compounds of general formula I according to the invention contain positron emitting isotopes such as e.g. Sc-43, Sc-44, Fe-52, Co-55, Ga-68 or Cu-61, these can be used in positron emission tomography (PET).
  • PET positron emission tomography
  • Do the compounds of general formula I according to the invention contain ⁇ -radiation-emitting isotopes such as e.g. Tc-99m or In-111, these can be used in single photon emission tomography (SPECT).
  • SPECT single photon emission tomography
  • Do the compounds of the general formula I according to the invention contain ⁇ -particle-emitting isotopes, e.g. Bi-211, Bi-212, Bi-213, Bi-214, At-209, At-211 or ß-emitting isotopes such as e.g. Sc-47, Sc-48, Ga-72, Y-90, Re-186 or Re-188, these can be used in radiotherapy.
  • ⁇ -particle-emitting isotopes e.g. Bi-211, Bi-212, Bi-213, Bi-214, At-209
  • At-211 or ß-emitting isotopes such as e.g. Sc-47, Sc-48, Ga-72, Y-90, Re-186 or Re-188, these can be used in radiotherapy.
  • Hydrogen are referred to as complexing agents and with at least two of the substituents R 1 meaning a metal ion equivalent as metal complexes.
  • the remaining hydrogen atoms can be replaced by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids.
  • Suitable inorganic cations are, for example, lithium ion, calcium ion, potassium ion, magnesium ion and especially the sodium ion.
  • Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as. As ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine.
  • Suitable cations of amino acids are, for example, those of lysine, arginine and ornithine.
  • R 3 are in particular the hydrogen atom, a straight-chain or branched-chain C4-C 1 g alkyl radical, CH3-O- (CH2) 2-, C6H 5 -CH 2 -, C6H 5 - (CH 2 ) 2-- C 6 H5-CH 2 -O- (CH 2 ) 2-, CH 3 -OC 6 H4- (CH 2 ) 2-.
  • these compounds can be prepared very easily, are chemically stable, non-toxic and in particular contribute to a high level of basic hydrophilicity.
  • R 1 1/3 Gd 3 + and thus the NMR diagnostics R 2 : H, since these compounds are particularly easy to prepare, have good basic hydrophylie and have high stability and lead to very stable metal complexes;
  • R 3 Cj-Ci ⁇ -alkyl radical, phenyl -CC-C4 alkyl radical in particular with phenyl in
  • R ⁇ Ci-Cg-alkyl radical, especially the methyl radical.
  • Cyclic radicals or groups can be any, i. H. directly or via a (preferably lower) alkylene group (also cyclic) or aromatic group, which can all be interrupted by one or more heteroatoms, to the molecule (the heteroatoms).
  • Lower alkyl radicals are those up to Cg, preferably up to C4.
  • Nitrogen-containing residues e.g. amino or amido
  • Halogen means Cl, Br, I and in particular F.
  • the statement metals basically includes radionuclides.
  • the compounds of general formula I according to the invention are particularly suitable for the preparation of pharmaceutical agents.
  • These pharmaceutical compositions according to the invention contain at least one metal complex of the general formula I with at least two radicals R * in the meaning of a metal ion equivalent and, if desired, additionally the metal-free complexing agent in the form of its calcium salt.
  • compositions according to the invention which contain at least one metal complex or complexing agent of the general formula I with at least two radicals R 1 in the meaning of a metal ion equivalent are prepared in a manner known per se by the complex compounds according to the invention and, if desired, the metal-free complexing agent in the form of its Salt - where appropriate with the addition of the additives customary in galenicals and where appropriate with the addition of further active ingredients - suspended or dissolved in an aqueous medium and then, if necessary, sterilized the suspension or solution.
  • suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as trimethamine), small additions of other complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid), if necessary, electrolytes such as B.
  • compositions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are mixed with one or more adjuvants common in galenics (e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactants (e.g. Mixed lecithins, Twin ® , MYRJ ® ) and / or flavorings for flavor correction (e.g. essential oils).
  • adjuvants common in galenics
  • surfactants e.g. Mixed lecithins, Twin ® , MYRJ ®
  • flavorings for flavor correction e.g. essential oils
  • the pharmaceutical compositions according to the invention without isolating the complexes.
  • particular care must be taken to carry out the chelation in such a way that the salts and salt solutions according to the invention are practically free of non-complexed toxic metal ions. This can be ensured, for example, with the help of color indicators such as xylenol orange through control titration during the manufacturing process.
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. The final security is cleaning the isolated complex.
  • compositions according to the invention preferably contain 0.1 mmol to 2 mol / 1 of the compound of the general formula I with R 1 equal to H and / or metal ion equivalent and are generally metered in amounts of 0.1 ⁇ mol-5 mmol / kg. They are intended for enteral and parenteral administration.
  • the agents according to the invention in particular meet the diverse requirements for suitability as contrast agents for magnetic resonance imaging. After oral or parenteral application, they are excellently suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of the magnetic resonance tomograph by increasing the signal intensity. They also show the high effectiveness that is necessary to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances and the good tolerance that is necessary to maintain the non-invasive nature of the examinations.
  • the good water solubility of the agents according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions, thereby keeping the dilution of the body fluid within limits.
  • the agents according to the invention have a high stability in vivo and in vitro, with the release or exchange of the ions bound in the complexes being practically negligible within the residence time of the complex in the organism.
  • sulfonamide residues are present in at least divalent metal complex compounds or in (chelate) compounds suitable for the preparation of such metal complex compounds for the preparation of an agent for NMR, X-ray or radio -Diagnostics or radio therapy particularly suitable.
  • the invention thus also relates to the use of such sulfonamide residues.
  • Sulfonamide residues of the general formula II are particularly favorable
  • R 3 represents a hydrogen atom, a saturated, unsaturated, straight or branched chain alkyl, aryl or aralkyl radical or cyclic
  • R4 has the meaning given for R 3 with the exception of hydrogen or
  • R 3 and R 4 together with the adjacent sulfur and nitrogen atoms represent a saturated 5- or 6-ring which may contain a further heteroatom, where R 3 and / or R ⁇ optionally carry one or more carbonyl functions and / or through one or more oxygen atoms and / or by one or more
  • Hydroxy groups are in free or protected form.
  • the invention relates in particular to the use of the sulfonamide radicals described in (complex) compounds of the general formula I.
  • the compounds of the invention can e.g. B. can be easily obtained by reacting a tetraazatricyclotridecane, which is obtained by methods known from the literature (US 4,085,106 and 4,130,715) from the corresponding 1,4,7,10-tetraazacyclododecane by reaction with dimethylformamide dimethyl acetal with an N- (epoxyalkyl) sulfonic acid amide, followed by saponification of the alkoxy radicals, alkylation with ⁇ -haloacetic ester, subsequent ester cleavage and finally introduction of the respective metal ion by reaction with the corresponding metal salt or metal oxide.
  • the N- (epoxyalkyl) sulfonic acid amide can advantageously be obtained by epoxyalkylating an N-substituted sulfonic acid amide of the general formula Ila
  • the corresponding N-substituted sulfonic acid amides can in turn be obtained by reacting a corresponding sulfonic acid chloride with a corresponding primary amine.
  • the mixture is concentrated in vacuo, taken up in 100 ml of water and treated with sufficient 2N aqueous hydrochloric acid until the solution reaches a pH of 2.8.
  • the mixture is then concentrated in vacuo to a volume of 20 ml and the resulting solution of the ligand is chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: methanol / water; methanol: 0-20%).

Abstract

Die Erfindung betrifft neue 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate der Formel (I), worin R1 unabhängig voneinander für H, einen C¿1?-C6-Alkylrest oder ein Metallionenequivalent, R?2¿ unabhängig voneinander für H, einen Methyl- oder Ethylrest, X für eine direkte Bindung oder eine C¿1?-C10-Alkylengruppe oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C2-C23-Alkylengruppe steht, wobei die Alkylreste und Alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- und/oder niedere Alkoxyreste substituiert sind und/oder eine oder mehrere Carbonylfunktionen enthalten, und V einen Rest der Formel (II) bedeutet, deren Metallkomplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung in Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.

Description

1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, deren Verwendung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und
Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, daß heißt neue 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung in Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.
In der Diagnostik und Radiotherapie werden schon seit längerer Zeit Metallkomplexe eingesetzt, um ansonsten toxische Metalle dem Körper zuzuführen. Vertreter dieser Metallkomplexe bzw. Komplexbildner sind beispielsweise beschrieben in EP-A 0 071 564, 0 255 471 , 0 448 191 und in der DE-A 34 01 052. Die dort beschriebenen Metallkomplexe zeichnen sich teils schon durch gute Verträglichkeit aus. Teils können die beschriebenen Chelate auch höher dosiert werden, was besonders zum Nachweis bestimmter Erkrankungen außerhalb des Zentralnervensystems mit Hilfe der Kernspintomographie (NMR-Diagnostik), ganz besonders aber bei der Verwendung von Chelaten als Röntgenkontrastmittel von Vorteil ist.
Chelate können im Vergleich zu jodierten Röntgenkontrastmitteln den Vorteil bieten, daß sie Strahlenabsorbtion im höherenergistischen Bereich zeigen und damit zu einer Verminderung der Strahlenbelastung für den Patienten fuhren. Dieses führt auch zu einer Verbesserung der Voraussetzungen für die Energiesubtraktionsmethode. Ein weiterer Vorteil ist die Vermeidung von Kontrastmittelreaktionen wie z.B. die sogenannten allergieartigen oder kardiovaskulären Nebenwirkungen.
Die Chelate sollen folgenden Voraussetzungen erfüllen:
• hohe Konzentration strahlenabsorbierender Elemente in der Lösung bzw. starke
Beeinflussung der NMR-Signale;
• eine für die Diagnostik geeignete Pharmakokinetik;
• feste Bindung der Metallionen in ausscheidbaren Komplexen auch unter in- vivo-Bedingungen; • gute Verträglichkeit der hochkonzentrierten, hochdosierten Komplexlösung oder -Suspension;
geringes allergoides Potential aller Bestandteile des Kontrastmittels;
• Hohe Stabilität und Lagerfähigkeit der chemischen Bestandteile der Kontrast¬ mittellösung oder -Suspension.
Diese Anforderungen gelten in unterschiedlichem Maße und in unterschiedlicher Weise, aber grundsätzlich für alle Anwendungen der genannten Komplexe in der in- vivo-Diagnostik sowie zum Teil in der Radiotherapie.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind neue Komplexbildner oder Komplexe der oben beschriebenen Art, die hinsichtlich der Grundhydrophilie, d.h. in ihrer Wasserlöslichkeit, und hinsichtlich ihrer Vertäglichkeit im Organismus verbessert sein sollen.
Diese Aufgabe wird gelöst mit den 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivaten gemäß Anspruch 1.
Diese sind 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
worin R1 unabhängig voneinander für H, einen Ci-Cg-Alkylrest oder ein Metallionenequivalent, R2 unabhängig voneinander für H, einen Methyl- oder Ethylrest, X für eine direkte Bindung oder eine Ci-Cjo-Alkylengruppe oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C2-C23-Alkylengruppe steht, wobei die Alkylreste und Alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- und/oder niedere Alkoxyreste substituiert sind und/oder eine oder mehrere Carbonylfunktionen enthalten, und
V einen Rest der Formel II bedeutet
0
II 4
— N— S— R
Figure imgf000005_0001
bedeutet, worin
R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht, R4 die für R^ angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat oder
R3 und R4 gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten 5- oder 6-Ring darstellen, wobei R3 und/oder R^ gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere > N-CH2-COOR*-- Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S=C=N- Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-, -CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die Hydroxy gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.
Diese Substanzen und die aus ihnen bereiteten Lösungen erfüllen die an pharmazeutisch verwendbare Chelate zu stellenden Anforderungen. Sie besitzen eine starke und durch die Wahl geeigneter Metallatome an die jeweiligen Prinzipien der diagnostischen oder therapeutischen Methode (Röntgen, NMR, Nuklearmedizin) anpassungsfähige Wirksamkeit.
Die erfmdungsgemäßen Substanzen können zur Anwendung kommen:
1. Für die NMR-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit einem paramagnetischen Metallion. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(II)-, Kobalt(H)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(m)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(m)- Ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(IH)-, Terbium(III)-, Dysprosium(IH)-, Holmium(IH)-, Erbium(III)- und das Eisen(III)-Ion.
2. Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der Nuklearmedizin wird ein radioaktives Metallion gewählt. Geeignet sind z. B. Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium,
Indium, Ytterbium, Gadolinium und Samarium.
3. Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so sind besonders Metallionen von Elementen höherer Ordnungszahl geeignet, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahalen zu erzielen. Als geeignet wurden gefunden Metallionen von Elementen der Ordnungszahlen 21 bis 29, 31, 32, 38, 39, 42 bis 44, 57 bis 83; dies sind beispielsweise das Lanthan(III)- Ion und die o.g. Ionen der Lanthanidenreihe.
Selbst ohne spezifische Maßnahmen erlaubt die Pharmakokinetik der erfindungsgemäßen Verbindungen die Verbesserung der Diagnose zahlreicher Erkrankungen. Die Komplexe werden zum größten Teil unverändert und rasch wieder ausgeschieden, so daß trotz hoher Dosierung der Organismus nicht unnötig belastet wird.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Metallkomplexe eine hervorragende Wasserlöslichkeit bei gleichzeitig großer Lipophilie. So ist diese mit der bei l-Alkyl-4,7,10-tris-(carboxylatomethyl)-l,4,7,10-tetraazacyclododecan- Komplexen (EP 0 255 471) beobachteten vergleichbar, jedoch zeigen die Alkyl- Derivate eine schlechtere Wasserlöslichkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von sehr guter chemischer Stabilität und lassen sich insbesondere am Heterocyclus hinsichtlich ihrer Komplexeigenschaften und am Sulfonamidrest hinsichtlich der Grundhydrophilie und der Verträglichkeit im Organismus in weiten Bereichen verändern und gewünschten Bedingungen anpassen. Neben dem Metallion lassen sich die Eigenschaften durch die Wahl des Sulfonamidrestes und/oder durch die Wahl an Salzbildner den Anforderungen an Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Verträglichkeit, Handhabbarkeit usw. verändern. So kann eine in der Diagnostik und Therapie sehr erwünschte Spezifität der Verbindung für Strukturen im Organismus für bestimmte biochemische Substanzen, für Stoffwechselvorgänge, für Zustände der Gewebe oder Körperflüssigkeiten, z. B. durch die Einbeziehung biologischer Substanzen, die eine Interaktion mit biologischen Systemen aufweisen, erzielt werden. So kann das erfindungsgemäße
Tetraazacyclododecanderivat z. B. mit Aminosäuren, Peptiden oder sonstigen Biomolekülen oder einem Polymer gekoppelt werden, wobei durch diese Substanzen die spezifische Verteilung im Körper verändert werden kann. Die Nutzung derartiger Prinzipien wird um so eher möglich, je empfindlicher das Nachweisverfahren für ein Diagnostikum ist oder je wirksamer ein z. B. radioaktiv markierter Komplex in der Therapie ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer Komplexe mit Radio¬ isotopen, wie z. B. *-*92lr, auch in der Radio-Therapie eingesetzt werden.
Enthalten die erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I positronenemittierende Isotope wie z.B. Sc-43, Sc-44, Fe-52, Co-55, Ga-68 oder Cu-61, so können diese bei der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eingesetzt werden.
Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I γ-Strahlung emittierende Isotope wie z.B. Tc-99m oder In- 111, so können diese bei der Single- Photon-Emissions-Tomographie (SPECT) eingesetzt werden.
Enthalten die erfmdungsgemäßen Verbindugen der allgemeinen Formel I α-Teilchen emittierende Isotope wie z.B. Bi-211, Bi-212, Bi-213, Bi-214, At-209, At-211 oder ß- emittierende Isotope wie z.B. Sc-47, Sc-48, Ga-72, Y-90, Re-186 oder Re-188, so können diese in der Radiotherapie eingesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit zwei R1 in der Bedeutung von
Wasserstoff werden als Komplexbildner und mit mindestens zwei der Substituenten R1 in der Bedeutung eine Metallionenequivalents als Metallkomplexe bezeichnet.
Wenn nicht alle aciden Wasserstoffatome durch das diagnostisch oder therapeutisch wirksame Metallion substituiert werden, können die verbleibenden Wasserstoffatome (oder das verbleibende Wasserstoffatom) durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, Calciumion, Kaliumion, Magnesiumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie z. B. Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins.
Beispiele für R3 sind insbesondere das Wasserstoffatom, ein gerad- oder verzweigtkettiger C4-C1g-Alkylrest, CH3-O-(CH2)2-, C6H5-CH2-, C6H5-(CH2)2-- C6H5-CH2-O-(CH2)2-, CH3-O-C6H4-(CH2)2-.
Figure imgf000008_0001
Beispiele für R^ sind insbesondere ein geradkettiger oder verzweigter Cj-Ci8- Alkylrest oder ein CH3-C6H4-, C6H5-, O2N-C6H4-, H N-C6H4-, O=C=N-C6H4-, S=C=N-C6H4- Rest.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine C2-C5-Alkylengruppe, vorteilhaft mit mindestens einem Hydroxy-Rest, insbesondere einem Hydroxy-Rest in ß-Stellung zum Tetraazacyclododecan-Ring, ist. Besonders
— CH CH2— V
bevorzugt ist hierbei, wenn -X-V für OH steht.
Diese Verbindungen lassen sich wie nachfolgende beschrieben sehr leicht herstellen, sind chemisch stabil, nicht toxisch und tragen insbesondere zu einer großen Grundhydrophilie bei.
Weiterhin sind in der erfmdungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I folgende Reste bzw. Gruppen einzeln oder in Kombination besonders bevorzugt:
R1 : 1/3 Gd3 + und damit die NMR-Diagnostik R2: H, da diese Verbindungen besonders einfach herzustellen sind, eine gute Grundhydrophylie haben und hohe Stabilität aufweisen sowie zu sehr stabilen Metallkomplexen fuhren; R3: Cj-Ciό-Alkylrest, Phenyl-Cι-C4-alkylrest insbesondere mit Phenyl in
Omega-Stellung; R^: Ci-Cg-Alkylrest, insbesondere der Methylrest.
Alle gesättigten, ungesättigten, aromatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffreste bzw. -gruppen, auch solche mit Heteroatomen in der Kette bzw. im Ring, können unverzweigt, verzweigt, konjugiert sein und können bei cyclischen Verbindungen auch Alkylreste, vorzugsweise niedere Alkylreste, und cyclische Reste, die alle ebenfalls die angegebenen Substituenten enthalten können, tragen. Cyclische Reste oder Gruppen können beliebig, d. h. direkt oder über eine (vorzugsweise niedere) Alkylengruppe (auch cyclische) oder aromatische Gruppe, die alle auch durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein können, an das Molekül (die Heteroatome) gebunden sein. Niedere Alkylreste sind solche bis Cg, vorzugsweise bis C4. Stickstoffhaltige Reste (z.B. Amino oder Amido) können im Rahmen der Restgröße (z.B. 40 C-Atome) ebenfalls die angegebenen Substituenten, wie z. B. Alkylreste, tragen.
Halogen bedeutet Cl, Br, I und insbesondere F. Die Angabe Metalle schließt grundsätzlich Radionuklide mit ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eigenen sich insbesondere zur Herstellung pharmazaeutischer Mittel. Diese erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten mindestens einen Metallkomplex der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei Resten R* in der Bedeutung eines Metallionenequivalents sowie gewünschtenfalls zusätzlich den metallfreien Komplexbildner in Form seines Kalziumsalzes.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, die mindestens einen Metallkomplex oder Komplexbildner der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei Resten R1 in der Bedeutung eines Metallionenequivalents enthalten, erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen sowie gewünschtenfalls den metallfreien Komplexbildner in Form seines Salzes - ggf. unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze und ggf. unter Zugabe weiterer Wirkstoffe - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung ggf. sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Trimethamin), geringe Zusätze von anderen Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure), falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid und, falls erforderlich, Antioxydantien, wie z. B. Ascorbinsäure. Sind für enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z. B. Lecithine, Twin®, MYRJ®) und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherische Öle) gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexe herzustellen, in jedem Fall muß besonders Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfmdungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitration während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 mMol bis 2 Mol/1 der Verbindung der allgemeinen Formel I mit R1 gleich H und/oder Metallionenequivalent und werden in der Regel in Mengen von 0,1 μMol-5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen insbesondere die vielfaltigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht invasiven Charakter der Untersuchungen aufrecht zu erhalten.
Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, wodurch die Verdünnung der Körperflüssigkeit in Grenzen gehalten wird. Außerdem weisen die erfmdungsgemäßen Mittel eine hohe Stabilität in- vivo wie in-vitro auf, wobei eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen Ionen innerhalb der Verweilzeit des Komplexes im Organismus praktisch vernachlässigt werden kann. Weitere Anwendungshinweise und weitergehende Literatur können der EP-A-0 255 471, insbesondere Seiten 36-38 entnommen werden. Wie sich mit der vorliegenden Erfindung herausstellte, sind aufgrund ihres günstigen Eigenschaftsbildes Sulfonamidreste, besonders N-substituierte Sulfonamidreste, in mindestens zweiwertigen Metallkomplexverbindungen oder in zur Herstellung solcher Metallkomplexverbindungen geeigneten (Chelat)verbindungen für die Herstellung eines Mittels für die NMR-, Röntgen- oder Radio-Diagnostik oder Radio-Therapie besonders geeignet. Die Erfindung betrifft somit auch diese Verwendung solcher Sulfonamidreste. Besonders günstig sind Sulfonamidreste der allgemeinen Formel II
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— N — S— R i 3 II R ° (II)
die, gegebenenfalls über ein Brückenglied, an den Komplexbildner gebunden sind, wobei
R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht,
R4 die für R3 angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat oder
R3 und R4 gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten 5- oder 6-Ring darstellen, wobei R3 und/oder R^ gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere
> N-CH2-COORI Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S = C=N- Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-,
-CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die
Hydroxygruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der beschriebenen Sulfonamid- Reste in (Komplex)verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. leicht erhalten werden, durch Umsetzung eines Tetraazatricyclotridecans, welches nach literaturbekannten Methoden (US 4,085,106 bzw. 4,130,715) aus den entsprechenden 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan durch Umsetzung mit Dimethylformamiddimethylacetal erhalten werden kann, mit einem N-(Epoxyalkyl)-sulfonsäureamid, gefolgt von einer Verseifung der Alkoxyreste, Alkylierung mit α-Halogenessigester, anschließender Esterspaltung sowie abschließender Einführung des jeweiligen Metallions durch Umsetzung mit dem entsprechenden Metallsalz bzw. Metalloxid. Das N-(Epoxyalkyl)- sulfonsäureamid läßt sich vorteilhaft durch Epoxyalkylierung eines N-substituierten Sulfonsäureamids der allgemeinen Formel Ila
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HN — S—R
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in der R3 und R^ die obige Bedeutung haben, herstellen. Besonders vorteilhaft ist dabei die Herstellung der N-substituierten N-[(2-Oxiranyl)-methyl]-sulfonsäureamide, da diese leicht aus den entsprechenden N-substituierten Sulfonsäureamiden durch Umsetzung mit Epichlorhydrin zugänglich sind.
Die entsprechenden N-substituierten Sulfonsäureamide können wiederum durch Umsetzen eines entsprechenden Sulfonsäurechlorids mit einem entsprechenden primären Amin erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1 a-k
Herstellung N-substituierter Sulfonsäureamide
100 mmol des jeweiligen Amins (a-k; siehe Figur 1) werden in 500 ml absolutem Dichlormethan gelöst und mit 100 mmol Triethylamin versetzt. Unter Stickstoff atmosphäre tropft man 100 mmol des jeweiligen Sulfonsäurechlorid (a-k), gelöst in 250 ml absolutem Dichlormethan, bei 0°C hinzu. Anschließend wird 1 h bei 0°C gerührt und 14 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird dreimal mit 5%iger Citronensäure, dreimal mit gesättigter, wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser geschüttelt. Nach Trocknen der Dichlormethanphase über Natriumsulfat engt man im Vakuum ein. Die so anfallenden rohen Sulfonamide werden durch Kristallisation aus Diethylether/n-Hexan oder Destillation am Kugelrohr gereinigt. Erhalten werden farblose bis leicht gelbliche Öle bzw. weiße Pulver. Die einzelnen Ergebnisse sind in Figur 1 wiedergegeben.
Beispiel 1 1
N-((3-,3-Dimethyl-2,4-dioxa-cyclopentyl)-methyl)-methansulfonsäureamid
45,56 g (500 mmol) 2,3-Dihydroxypropylamin werden in 1000 ml Dimethylformamid vorgelegt. Nach Zugabe von 50,6 g (500 mmol) Triethylamin werden unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C 57,28 g (500 mmol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst in 500 ml Dichlormethan. zugetropft. Anschließend rührt man 1 h bei 0°C und 16 h bei Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Tetrahydrofuran versetzt, auf 0°C gekühlt und erneut filtriert. Das Filtrat wird mit 500 ml Tetrahydrofuran, 260 ml 2,2-Dimethoxypropan und 5,2 g Ammoniumchlorid versetzt. Man erhitzt das resultierende Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluß, verdampft anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf. Es wird dreimal mit einprozentiger wäßriger Citronensäure, dreimal mit gesättigter, wäßriger Natriumhydro-gencarbonatlösung und abschließend dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand am Kugelrohr destilliert. Ausbeute: 46,46 g (44,4%), gelbliches Öl. Beispiel 1 m
N-((Dioxa-4-phenyl-cyclohexyl)-methyl)-methansulfonsäureamid
45,56 g (500 mmol) Serinol werden in 1 1 absolutem Dimethylformamid vorgelegt. Nach Zugabe von 50,6 g (500 mmol) Triethylamin werden unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C 57,28 g (500 mmol) Methansulf onsäurechlorid, gelöst in 500 ml absolutem Dichlormethan, zugetropft. Anschließend rührt manl h bei 0°C und 16 h bei Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Tetrahydrofuran versetzt, auf 0°C gekühlt und erneut filtriert. Das Filtrat wird mit 500 ml Tetrahydrofuran, 250 ml Benzaldehyd-dimethyl-acetat und 5,2 g Ammoniumchlorid versetzt. Man erhitzt das resultierende Reaktionsgemisch 5 h unter Rückfluß, verdampft anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf. Es wird dreimal mit einprozentiger wäßriger Citronensäure, dreimal mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand am Kugelrohr destilliert. Ausbeute: 51,46 g (40%), gelbliches Öl.
Beispiel 2
Herstellung der N-substituierten N-((2-Oxirany!)-methyl)-sulfonsäureamide
75 mmol des unter Beispiel la bis Im hergestellten Sulfonamids werden in 250 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 75 mmol Kalium- tert.-butylat versetzt. Man rührt 0,5 h bei Raumtemperatur, setzt 750 mmol Epichlorhydrin hinzu und kocht das resultierende Reaktionsgemisch 0,5 h unter
Rückfluß. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird im Vakuum eingeengt und die anfallenden Epoxyde durch Kristallisation aus n-Hexan oder Destillation am Kugelrohr gereinigt. Erhalten werden farblose bis leicht gelbliche Öle bzw. weiße Pulver. Die einzelnen Ergebnisse sind in Figur 2 wiedergegeben. Beispiel 3a
l-[3-(N-Butyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(ethoxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi Übergossen. Nach Zugabe von 4,15 g (20 mmol) N-Butyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2a) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende
Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute7,97 g (62,5%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 52,73 H 8,69 N 10,98 S 5,03 0 22,58
Gef : C 52,51 H 8,73 N 10,79 S 4,78 O
Beispiel 3b
l-[3-(N-Butyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
6,38 g (10 mmol) des unter Beispiel 3a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,07 g (37,4%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 47,72 H 7,83 N 12,65 S 5,79 0 26,01 Gef : C 47,43 H 7,72 N 12,38 S 5,48 O Beispiel 3c
l-[3-(N-Butyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(carboxylatomethyl)-
1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,66 g (3 mmol) des unter Beispiel 3b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende
Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,32 g (62,2%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 37,33 H 5,70 N 9,89 S 4,53 0 20,34 Gd 22,21 Gef : C 37,15 H 5,91 N 9,82 S 4,24 O Gd 22,03
Beispiel 4a
l-[3-(N-Octyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(ethoxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan,
8,61 g (20 mmol) N,N' ,N"-Tris-(ethoxycarbcnylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi Übergossen. Nach Zugabe von 5,27 g (20 mmol) N-Octyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2b) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90° C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen. öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute7,25 g (52,2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 55,39 H 9,15 N 10,09 S 4,62 0 20,75
Gef : C 55,12 H 8,93 N 9,88 S 4,37 O Beispiel 4b
l-[3-(N-Octyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)-
1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
6,94 g (10 mmol) des unter Beispiel 4a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH- Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,17 g (35,6%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 51,21 H 8,43 N 11,49 S 5,26 0 23,61
Gef : C 50,93 H 8,53 N 11,19 S 5,13 O
Beispiel 4c
l-[3-(N-Octyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(carboxylatomethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,83 g (3 mmol) des unter Beispiel 4b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,53 g (66,8%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 40,87 H 6,33 N 9,17 S 4,20 0 18,85 Gd 20,58
Gef : C 40,62 H 6,57 N 9,02 S 4,05 O Gd 20,29 Beispiel 5a
l-[3-(N-Undecyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(ethoxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 6,11 g (20 mmol) N-Undecyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2c) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende
Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute: 7,89 g (53,6%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 57,11 H 9,45 N 9,52 S 4,36 0 19,56
Gef : C 56,97 H 9.18 N 9,43 S 4,19 O
Beispiel 5b
l-[3-(^-Undecyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
7,36 g (10 mmol) des unter Beispiel 5a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,13 g (32,7%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 53,43 H 8,81 N 10,74 S 4,92 0 22,09 Gef : C 53,27 H 8,93 N 10,46 S 4,70 O Beispiel 5c
l-[3-(N-Undecyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(carboxylatomethyl)-
1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,96 g (3 mmol) des unter Beispiel 5b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende
Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,18 g (48,8%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 43,21 H 6,75 N 8,69 S 3,98 0 17,86 Gd 19,51 Gef : C 43,18 H 6,92 N 8,63 S 3,69 O Gd 19,40
Beispiel 6a
1 - [3-(N-2-Methoxyethyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl] -4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10- tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 4,19 g (20 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2d) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90° C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute: 7,35 g (57,4%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 50,69 H 8,35 N 10,95 S 5,01 0 25,01
Gef : C 50,42 H 8,07 N 10,81 S 4,79 O Beispiel 6b
l-[3-(N-2-Methoxyethyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-
(hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
6,40 g (10 mmol) des unter Beispiel 6a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,22 g (39,9%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 45,39 H 7,44 N 12,60 S 5,77 0 28,79
Gef : C 45,11 H 7,58 N 12,41 S 5,48 O
Beispiel 6c
1 - [3-(N-2-Methoxyethy 1-mesy lamino)-2-hydroxypropy 1] -4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,67 g (3 mmol) des unter Beispiel 6b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser /Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,37 g (64,3%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 35,53 H 5,40 N 9,87 S 4,52 0 22,54 Gd 22,15
Gef : C 35,48 H 5,67 N 9,69 S 4,33 O Gd 22,12 Beispiel 7a
1 - [3-(N-Benzy l-mesylamino)-2-hydroxypropyl] -4,7,10-tris-(ethoxycarbonylmethy 1)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N' ,N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 4,83 g (20 mmol) N-Benzyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2e) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende
Reaktionsgemisch 16 h auf 90 °C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute 6,93 g (51,6%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 55,42 H 7,95 N 10,42 S 4,77 0 21,43
Gef : C 55,31 H 7,72 N 10,37 S 4,48 O
Beispiel 7b
l-[3-(N-Benzyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
6,72 g (10 mmol) des unter Beispiel 7a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40° C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH- Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,36 g (40,2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 51,09 H 7,03 N 11,92 S 5,46 0 24,50 Gef : C 50,81 H 7,31 N 11,65 S 5,22 O Beispiel 7c
l-[3-(N-Benzyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(carboxylatomethyl)-
1,4,7,10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,76 g (3 mmol) des unter Beispiel 7b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende
Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,62 g (72,8%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 40,47 H 5,16 N 9,44 S 4,32 0 19,41 Gd 21,19 Gef : C 40,18 H 5,42 N 9,21 S 4,21 O Gd 20,93
Beispiel 7d
l-[3-(Mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(carboxylatomethyl)-l,4,7,10- tetraazacy clododecan Gadoliniumkomp; ex
1 ,48 g (2 mmol) des unter Beispiel 7c hergestellten Komplexes werden in 50 ml
Wasser gelöst und mit 150 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Man hydriert 4 h bei 60°C und 3 atm Wasserstoffdruck. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird filtriert, auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und der Komplex durch
Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran;
Tetrahydrofuran: 0-5%) gereinigt.
Ausbeute: 0,63 g (48,3 %), weißes Pulver Analyse:
Ber.: C 33,17 H 4,95 N 10,74 0 22,09 Gd 24,13
Gef : C 33,08 H 5,17 N 10,49 O Gd 23,94 Beispiel 7e
l-[3-((N-Carboxylatomethyl)-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,3 g (2 mmol) des unter Beispiel 7d hergestellten Komplexes werden in 50 ml Wasser gelöst. Man stellt durch Zugabe von 2 N wäßriger Natronlauge pH =8,5 ein und alkyliert mit 0,945 g (10 mmol) α-Chloressigsäure. Dabei hält man das Reaktionsmedium durch portionsweise Zugabe von 2 N wäßriger Natronlauge bei pH =8, 5. Es wird über Nacht bei RAumtemperatur nachgerührt, durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäure auf pH = 4,5 gebracht, im Vakuum bei Raumtemperatur auf 10 ml eingeengt und der Komplex durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-20%) gereinigt. Ausbeute: 0,829 g (58,4%) weißes Pulver Analyse bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 33,84 H 4,83 N 9,87 S 4,52 0 24,79 Gd 22,15 Gef : C 33,58 H5.16 N 9,71 S 4,24 O Gd 19,88
Beispiel 8a
l-[3-(N-2-Phenylethyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(ethoxycarbonyl- methyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N' ,N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 5,11 g (20 mmol) N-(2-Phenylethyl)-N- [(2-oxiranyl)-methyl] -methansulfonsäureamid (Beispiel 2f) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute: 6,76 g (49,3 %), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 56,04 H 8,08 N 10,21 S 4,68 0 20,99
Gef : C 55,86 H 7,93 N 10,14 S 4,57 O Beispiel 8b
1 -[3 -(N-2-Pheny lethy 1-mesy lamino)-2-hydroxypropyl] -4,7,10-tris-
(hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
6,86 g (10 mmol) des unter Beispiel 8a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40° C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,46 g (40,9%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 51,90 H 7,20 N 11 ,64 S 5,33 0 23,93
Gef : C 51,65 H 7,38 N 11,42 S 5,12 O
Beispiel 8c
l-[3-(N-2-Phenylethyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(carboxylatomethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,81 g (3 mmol) des unter Beispiel 8b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,14 g (50,3%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 41,31 H 5,33 N 9,26 S 4,24 0 19,05 Gd 20,80
Gef : C 41,20 H 5,53 N 9,11 S 4,07 O Gd 20,63 Beispiel 9a
l-[3-(N-[2-(4-Methoxyhenyl)-ethyl]-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi Übergossen. Nach Zugabe von 5,71 g (20 mmol) N-(2-(4-Methoxyphenylethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]- methansulfonsäureamid (Beispiel 2g) wird das Bombenrohr ver-schlossen, mit
Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90° C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute: 7,02 g (49,0%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 55,36 H 8,03 N 9,78 S 4,48 0 22,35
Gef : C 55,17 H 7,89 N 9,45 S 4,32 O
Beispiel 9b
l-[3-(N-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
7,16 g (10 mmol) des unter Beispiel 9a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,22 g (35,2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 51,33 H 7,18 N 11,09 S 5,08 0 25,33
Gef : C 51,22 H 7,31 N 10,47 S 4,92 O Beispiel 9c
l-[3-(N-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,90 g (3 mmol) des unter Beispiel 9b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-HI-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,29 g (54,7%), weißes Pulver Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 41,26 H 5,39 N 8,91 S 4,08 0 20,36 Gd 20,01 Gef : C 41,03 H 5,57 N 8,73 S 3,82 O Gd 19,83
Beispiel 10a
l-{3-[N-(2-Benzyloxy-ethyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 5,71 g (20 mmol) N-[2-Benzyloxy)-ethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2h) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform Methanol; Methanol: 0-80%).
Ausbeute: 7,61 g (53,2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 55,36 H 8,03 N 9,78 S 4,48 0 22,35 Gef : C 55,09 H 7,78 N 9,50 S 4,19 O Beispiel 10b
l-{3-[N-(2-Benzyloxy-ethyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris-
(hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
7,16 g (10 mmol) des unter Beispiel 10a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,12 g (33,6%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 51,33 H 7,18 N 11,09 S 5,08 0 25,33
Gef : C 51,15 H 7,42 N 11,01 S 4,84 O
Beispiel 10c
l-{3-[N-(2-Benzyloxy-ethyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,90 g (3 mmol) des unter Beispiel 10b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotations Verdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,73 g (73,4%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 41,26 H 5,39 N 8,91 S 4,08 0 20,36 Gd 20,01
Gef : C 40,98 H 5,63 N 8,82 S 3,85 O Gd 19,79 Beispiel lOd
l-{3-[N-(2-Hydroxy-ethyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,57 g (2 mmol) des unter Beispiel 10c hergestellten Komplexes werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 160 mg Palladium auf Kohle (10% ig) versetzt. Man hydriert 5 h bei Raumtemperatur und 1 atm Wasserstoffdruck. Anschließend wird filtriert, auf ca. 10 ml im Vakuum eingeengt und der Komplex durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%) gereinigt.
Ausbeute: 0,73 g (52,5%), weißes Pulver Analyse: Ber. : C 34,52 H 5,21 N 10,06 S 4,61 0 22,99 Gd 22,60 Gef : C 34,38 H 5,39 N 9,81 S 4,32 O Gd 22,41
Beispiel 11a
l-{3-[N-2-Methoxyethyl-octadecylsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (ethoxycarbonyl-methyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi Übergossen. Nach Zugabe von 8,95 g (20 mmol) N-[(2-Methoxyethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-octadecylsulfonsäureamid (Beispiel 2i) wird das Bombenrohr ver-schlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0- 80%).
Ausbeute: 9,32 g (53,1 %), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 60,17 H 9,99 N 7,97 S 3,65 0 18,22 Gef : C 59,93 H 9,72 N 7,71 S 3,38 O Beispiel 11b
l-{3-[N-2-Methoxyethyl-octadecylsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris-
(hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,78 g (10 mmol) des unter Beispiel 11a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-80%).
Ausbeute: 2,93 g (36,9%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 57,48 H 9,52 N 8,82 S 4,04 0 20,15
Gef : C 57,19 H 9,81 N 8,58 S 3,78 O
Beispiel 11c
l-{3-[N-2-Methoxyethyl-octadecylsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
2,38 g (3 mmol) des unter Beispiel 11b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-60%). Ausbeute: 1,37 g (48,2%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 48,13 H 7,65 N 7,39 S 3,38 0 16,87 Gd 16,58 Gef : C 47,94 H 7,87 N 7,18 S 3,16 O Gd 16,43
Relaxivität: in Wasser 23,13 [1/mmol • s]; in Plasma 27,57 [1/mmol • s] Beispiel 12a
l-{3-[N-2-Methoxyethyl-toluolsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 5,71 g (20 mmol) N-[(2-Methoxyethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-toluolsulfonsäureamid (Beispiel 2j) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90 °C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0- 80%). Ausbeute: 6,17 g (43,1 %), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 55,36 H 8,03 N 9,78 S 4,48 0 22,35
Gef : C 55,21 H 7,79 N 9,62 S 4,21 O
Beispiel 12b
l-{3-[N-2-Methoxyethyl-toluolsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan
7,16 g (10 mmol) des unter Beispiel 12a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH- Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 3,18 g (50,3%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 51,33 H 7,18 N 11,09 S 5,08 0 25,33
Gef : C 51,11 H 6,95 N 11,02 S 4,87 O Beispiel 12c
l-{3-[N-2-Methoxyethyl-toluolsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,90 g (3 mmol) des unter Beispiel 12b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,03 g (43,7%), weißes Pulver Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 41,26 H 5,39 N 8,91 S 4,08 0 20,36 Gd 20,01 Gef : C 41,09 H 5,23 N 8,72 S 3,95 O Gd 19,78
Beispiel 13a
l-{3-[N-Octadecyl-octadecylsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris-(ethoxycarbonyl- methyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N*,N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi Übergossen. Nach Zugabe von 14,84 g (20 mmol) N-Octadecyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-octadecylsulfonsäureamid (Beispiel 2k) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90 °C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute 12,13 g (56,5%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 66,06 H 10,99 N 6,53 S 2,99 0 13,42
Gef : C 65,89 H 10,72 N 6,52 S 2,81 O Beispiel 13b
1 - { 3 - [N-Octadecy 1-octadecy lsulfamoy l)-2-hydroxypropy 1 } -4 , 7 , 10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
10,73 g (10 mmol) des unter Beispiel 13a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40° C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH- Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein
Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,97 g (30,04%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 64,40 H 10,71 N 7,08 S 3,24 0 14,57
Gef : C 64,15 H 10,43 N 6,82 S 3,32 O
Beispiel 13c
l-{3-[N-Octadecyl-octadecylsulfamoyl>2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
2,97 g (3 mmol) des unter Beispiel 13b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes Chromatographien man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-70%). Ausbeute: 1,49 g (43,5%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 55,71 H 9,00 N 6,13 S 2,81 0 12,60 Gd 13,76
Gef : C 55,47 H 9,21 N 5,98 S 2,54 O Gd 13,49 Beispiel 14a
l-{3-{N-[(3,3-Dimethyl-2,4-dioxa-cyclopentyl)-methyl]-mesylamino}- 2-hydroxypropyl}-4,7, 10-tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
8,61 g (20 mmol) N,N' (N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 5,31 g (20 mmol) N-[(3 ,3-Dimethyl-2,4-dioxa-cyclopentyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 21) wird das Bombenrohr ver-schlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute: 7,33 g (52,7%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 51,78 H 8,26 N 10,06 S 4,61 0 25,29
Gef : C 51,51 H 8,02 N 10,21 S 4,72 O
Beispiel 14b
l-{3-{N-[(3,3-Dimethyl-2,4-dioxa-cyclopentyl)-methyl]-mesylamino}-2- hydroxypropyl}-4,7, 10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
6,96 g (10 mmol) des unter Beispiel 14a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,52 g (41,2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 47,12 H 7,42 N 11,45 S 5,24 0 28,77
Gef : C 46,91 H 7,71 N 11,18 S 5,02 O Beispiel 14c
l-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
2,45 g (3 mmol) des unter Beispiel 14b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser und 50 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt das resultierende Reaktionsgemisch 4 h bei 60 °C, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknet den öligen Rückstand im Feinvakuum. Das anfallende schaumige Öl wird in 50 ml Wasser gelöst und die Mischung durch Zugabe von Ammoniakwasser auf einen pH- Wert von 2,8 gebracht. Nach Gefriertrocknung löst man in wenig Wasser und reinigt den Liganden durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser /Methanol; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 1,29 g (56.2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 44,12 H 7,23 N 12,25 S 5,61 0 30,79
Gef : C 43,83 H 7,52 N 11,98 S 5,39 O
Beispiel 14d
l-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,71 g (3 mmol) des unter Beispiel 14c hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 0,95 g (43,6%), weißes Pulver Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 34,75 H 5,28 N 9,65 S 4,42 0 24,25 Gd 21,66 Gef : C 34,48 H 5,45 N 9,51 S 4,20 O Gd 21,37 Beispiel 15a
l-{3-[N-(3,5-Dioxa-4-phenyl-cyclohexyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan,
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 6,27 g (20 mmol) N-[(3 ,5-Dioxa-4-phenyl-cyclohexyl)-methyl]-N-[(2-oxiranyl)-methyl]- methansulfonsäureamid (Beispiel 2m) wird das Bombenrohr verschlossen, mit
Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90 °C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute 7,74 g (52,0%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 54,89 H 7,72 N 9,41 S 4,31 0 23,66
Gef : C 54,62 H 7,71 N 9,30 S 4,05 O
Beispiel 15b
l-{3-[N-(3,5-Dioxa-4-phenyl-cyclohexyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan
7,44 g (10 mmol) des unter Beispiel 15a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH- Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,73 g (41,4%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 50,97 H 6,88 N 10,62 S 4,86 0 25,68
Gef : C 50,72 H 6,97 N 10,38 S 4,61 O Beispiel 15c
l-{3-[N-(l,3-Dihydroxyprop-2-yl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris-
(hydroxycarbonyl-methyl)-l ,4,7 , 10-tetraazacyclododecan
1,98 g (3 mmol) des unter Beispiel 15b hergestellten Liganden werden in 50 ml
Ethanoi gelöst, mit 250 mg Palladium auf Kohle (10% ig) versetzt und anschließend
6 h bei Raumtemperatur und einer Atmosphäre Wasserstoffdruck hydriert. Die resultierende Mischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Wasser/Methanol; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 1,08 g (62,7%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber. : C 44,12 H 7,23 N 12,25 S 5,61 0 30,79 Gef : C 44,01 H 7,51 N 12,03 S 5,42 O
Beispiel 15d
1 -{ 3- [N-( 1 , 3-Dihydroxyprop-2-yl)-mesy lamino] -2-hydroxypropy 1 } -4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex
1,71 g (3 mmol) des unter Beispiel 15c hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 0,93 g (42,7%), weißes Pulver Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 34,75 H 5,28 N 9,65 S 4,42 0 24,25 Gd 21,66 Gef : C 34,63 H 5,545 N 9,42 S 4.14 O Gd 21,53

Claims

Patentansprüche
1. 1 ,4,7, 10-Tetraazacyclododecan-Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000037_0001
COOR \
-N -.
2 ' "COOR
R (I)
worin
Rl unabhängig voneinander für H, einen Ci -Cg-Alkylrest oder ein
Metallionenequivalent, R2 unabhängig voneinander für H, einen Methyl- oder Ethylrest, X für eine direkte Bindung oder eine Cι-C*κ)-Alkylengruppe oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C2-C23-
Alkylengruppe steht, wobei die Alkylreste und Alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- und/oder niedere Alkoxyreste substituiert sind und/oder eine oder mehrere Carbonylfunktionen enthalten, und V einen Rest der Formel II bedeutet
O
! l 1
— N — S— R
! 3 I I
R 0 (II)
bedeutet, worin
R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht, R4 die für R3 angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat oder
R3 und R^ gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten
5- oder 6-Ring darstellen, wobei R3 und/oder R^ gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere > N-CH2-COOR--- Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S=C=N- Gruppen oder Hydroxy-. Alkoxy-,
Carboxylato-, Carbonyl-, -CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die Hydroxy gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine C2-C5- Alkylengruppe ist und mindestens einen Hydroxyrest, insbesondere einen in ß-Stellung zum Tetraazacyclododecanring, trägt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß -X-V für einen
— CH CH?— V
Rest 0H steht.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei Reste Rl für ein Metallionenequivalent eines Metalls der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39 42-44, 49 oder 57-83 steht und daß gewünschtenfalls freie, d. h. nicht zur Komplexierung des
Metallions der genannten Ordnungszahl benötigte Carboxylgruppen als Salz einer anorganischen oder organischen Base vorliegen.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer Aminosäure, einem Peptid oder sonstigem
Biomolekül oder einem Polymer verknüpft ist.
6. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens einen Metallkomplex der allgemeinen Formel I aus Anspruch 1 mit mindestens zwei Resten Rl in der Bedeutung eines Metallionenequivalents.
7. Verwendung eines Sulfonamidrestes in einer mindestens zweiwertigen Metallkomplexverbindung oder in einer zur Herstellung einer solchen Metallkomplexverbindung geeigneten (Chelat)verbindung für die Herstellung eines Mittels für die NMR-, Röntgen- oder Radio-Diagnostik oder Radio- Therapie.
8. Verwendung eines Sulfonamidrestes gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Sulfonamidrest die allgemeine Formel II
O
, 1
4
— N - -s- -F.
1 l 3
R κ O (II)
hat und an ein C-Atom der Komplexverbindung gebunden ist, wobei
R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht, R4 die für R3 angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat oder R3 und R4 gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten
5- oder 6-Ring darstellen, wobei R3 und/oder R^ gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere > N-CH2-COOR-1 Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere 0 = C=N-, S = C=N- Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-, -CHO. Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die
Komplexverbindung die der allgemeinen Formel I aus Anspruch I ist mit mindestens zwei Resten R1 in der Bedeutung eines Metallionenequivalents.
10. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man den in einem wäßrigen Medium gelösten oder suspendierten Metallkomplex in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.
11. Verfahren zur Herstellung eines 1,4,7, 10-Tetraazacyclododecan-Derivates der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß ein N-substituiertes Sulfonsäureamid der allgemeinen Formel Ha
O
! ! 4
HN — S — R
Ϊ 3 I I R ° (na)
in der R3 und R^ die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, epoxyalkyliert und das entstandene N-(Epoxyalkyl)-sulfonsäureamid mit einem Tetraazatricyclotridecan umsetzt und die Alkoxyreste gewünschtenfalls verseift mit α-Halogenessigester alkyliert, Estergruppen abspaltet und abschließend
Metallionenequivalente einführt.
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