CZ22057U1 - Komplexy mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(lH)-onu - Google Patents

Komplexy mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(lH)-onu Download PDF

Info

Publication number
CZ22057U1
CZ22057U1 CZ201023634U CZ201023634U CZ22057U1 CZ 22057 U1 CZ22057 U1 CZ 22057U1 CZ 201023634 U CZ201023634 U CZ 201023634U CZ 201023634 U CZ201023634 U CZ 201023634U CZ 22057 U1 CZ22057 U1 CZ 22057U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
heteroaryl
alkyl
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Application number
CZ201023634U
Other languages
English (en)
Inventor
Trávnícek@Zdenek
Buchtík@Roman
Dvorák@Zdenek
Vanco@Ján
Original Assignee
Univerzita Palackého
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Palackého filed Critical Univerzita Palackého
Priority to CZ201023634U priority Critical patent/CZ22057U1/cs
Publication of CZ22057U1 publication Critical patent/CZ22057U1/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložené technické řešení, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocněni'na bázi mědí, se týká komplexů mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolín-4(77/)-onu a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku. Dosavadní stav techniky io
Komplexy mědi tvoří významnou skupinu látek v oblasti výzkumu sloučenin s protinádorovou aktivitou, protože představují možnou alternativu k již používaným komplexním sloučeninám platiny, k jejichž stále ještě celosvětově nejhojněji používaným zástupcům patří např. m-diamindichlorido-platnatý komplex (cisplatina) obecného vzorce (A).
NH^ /Ci NK^ XCI
R2 (A)
Deriváty 2-fěnyt-3-hydroxychinolin-4(///)-onu obecného vzorce (B) vykazují samy o sobě velmi širokou škálu různých biologických aktivit, která závisí od substituce heterocyklického aromatického kruhu (Rl), ale také od substituce na fenylu v poloze 2 (R2) (Hradil, P. et al., J. Hetero15 cyclic Chem., 2004, 3 (41), 375-379, Šoural, M. et al., Eur. J. Med. Chem., 2006, 41, 467-474, Šoural, M. et al., J. Comhinatorial Chem., 2007, 9, 793-796, patentový spis WO 2008028427, patentová přihláška CZ 2010-0476). V těchto zmiňovaných pracích je popsána příprava a cytotoxické účinky jednotlivých derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(///)-onu. Uvedené organické sloučeniny jsou aza-analogy přírodních sloučenin flavonů, jejichž biologická aktivita je popiso20 vána v celé radě patentových spisů, například EP 0558245, US 5238954, US 5733920, WO 2009129372, EP 0803503 a dalších. Vzhledem k faktu, že samotné deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(///)-onu nejsou v literatuře příliš studovány, je pochopitelné, že problematika jejich komplexních sloučenin je probádána ještě mnohem méně. Jediné dva dosud známé měďnaté komplexy těchto derivátů jsou bis(4-oxo-2-phenyl-l,4-dihydrochinolin-3-olato-K04)meďnatý komplex, [Cu(chin)2]. a {2-(benzoylamino)benzoato-KO) (4-oxo-2-phcnyl-l,4-dihy<uúCuiiioiin3-olato-KO4)-(Nl ,N1 ',N2,N2 '-tetramethyl-1,2-ethandiamin-KNl,-KN2)měd’natý komplex, [Cu(babe)(chin)(tmen)J, a jejich krystalosolváty s Λ',Α'-dimethylíbnnamidem (Czaun, M. et al., Chem. Commun., 2004, 8, 1004-1005, a Kaizer, J. et al., Monograph series, 20th ICCBC, Smolenice, Slovák Republic, June 5-10, 2005, 111-121).
Podstata technického řešení
Podstatou technického řešení jsou komplexy mědi v oxidačním stupni +Π a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I, nebo obecného vzorce Π nebo ΠΙ vyjádřeného strukturními vzorci [Cu(Ll)(L2)] II nebo [Cu(Ll)(L3)2] III, kde symbol LI představuje derivát 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(///)-onu obecného vzorce IV, L2 bidentátně se koordinující N-donorový ligand a L3 monodentátně se koordinující N-donorový ligand na atom mědi základního motivu I,
- 1 C7, 22057 Ul
kde v molekule 2-fenyl-3-hydroxychinolín-4(77/)-onu substituent R1 představuje:
atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, amino skupinu, karboxamido skupinu nebo 5 jinou funkční skupinu nebo kombinaci těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále substituována jako N-R'R, v níž R' aR nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroaikyl, substituovaný cyklohctcroalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, přičemž karboxamido skupina může být dále substituována jako CO-N-R, v níž R” symbolizuje atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroaikyl, substituovaný cykloheteroaikyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde termín:
- halogen představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, aryl a heteroaryl,
- cykloheteroaikyl
-2CZ 22057 Ul jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,
- aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje skupinu obsahující alespoň jeden aro5 matický kruh,
- heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje pěti- až dvanáctičlenný, především pak pěti- až šestičlenný aromatický kruh s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, a nebo heteroaryl kondenzovaný s jedním nebo více cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl a heteroaryl,
- jiná funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, aryloxy, kyano, karboxy, hydroxyamino, acyl, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, arylthio,
-substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný aryl a substituovaný heteroaryl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl a heteroaryl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl a funkční skupina.
2o Substituent R2 představuje atom vodíku, halogen, nitroskupinu, methyl, methoxy skupinu, amino skupinu nebo kombinaci těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále substituována Cl až C6 alkylem, které mohou tvořit nasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, kde jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku a tento heterocyklický kruh může být zároveň dále sub25 stituován, a to jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny R2.
Ligand L2 je přes atom dusíku bidentátně se na atom mědi koordinující heterocyklická nebo aromatická nebo alifatická dusíkatá sloučenina, jako: 1,10-fenanthrolin a jeho 4-methyl, 5amino, 5-methyl, 5-nitro, 5-chloro, 4,5-dimethyl, 5,6-dimethyl, 4,7-díchloro, 4,7-dihydroxy, 4,7dimethoxy, 4,7-difenyl, 2,9-dimethyl, 3,4,7,8-tetramethyl, 3,5,6,8-tetrabromo deriváty, 1,1030 fenanthrolin-5,6-dion, 2,2'-bipyridin a jeho 3,3'-dikarboxylová kyselina, 3,3'-diol, 4,4'-dikarboxaldehyd, 4,4'-dikarboxylová kyselina, 4,4'-dimethoxy, 6-bromo, 5,5'-bis(merkaptomethyl), 5,5'-dimethyl deriváty, bis(2-pyridyl)amin, ethylendiamin, propylendiamin, cyklohexan-l,2-diamin, 1,2-diaminobenzen, 2,3-diaminopyrazin, 4,5-methylendioxy-l,2-fenylendiamin, 1-benzyliden-1 -H-inden-2,3-diamin, 3,4-dimethylbenzen-l ,2-diamin, diethylentriamin.
Ligand L3 je přes atom dusíku monodentátně se na atom mědi koordinující heterocyklická nebo aromatická nebo alifatická dusíkatá sloučenina, jako; alkylamin, alkenylamin, alkynylamin, benzy lamin, fenethylamin, cyklohexylannu, 1,4-benzodioxan-ó-amin, 4-aminotetrahydropyran, 5aminotetrazol, 3-ethylaminoindol, (2-methoxybutyl)amin, kde
- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovo45 díkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku.
Další podstatou technického řešení jsou krystalosolváty komplexů mědi, kde u sloučenin obecného složení [Cu(Ll)(L2)]-/tSolv je Ll různě substituovaný 2-fcnyl-3-hydroxychinolin-4(//7)-on, L2 je různě substituovaný bidentátně se koordinující N-donorový ligand nebo u sloučenin obec-3CZ 22057 υΐ ného složení [Cu(L1)(L3)2]tíSo1v je LI různě substituovaný 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(///)on, L3 je různě substituovaný monodentátně se koordinující N-donorový ligand, n udává počet krystalových molekul, především 1 až 6, a Solv je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent, obvykle vybrána ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, jVT/V'-dimethylfonnamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Nedílnou podstatou technického řešení je farmaceutický nebo farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství měďnatých komplexů nebo farmaceutickou kompozici měďio natých komplexů s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami pro použití v lékařství pro léčbu nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení technického řešení jsou doloženy připojenými výkresy, kde
- obr. 1 je molekulová struktura komplexu [Cu(qui)(phen)] ΝΟ3Ή2Ο vyřešená užitím monokrysi5 talové rentgenové strukturní analýzy, kde atomy vodíku patricí molekule vody (atom 06) nejsou znázorněny a pro znázornění platí základní krystalografické údaje: a = 17,5992(5)A, b 7,1785(2) Á, c = 19,0423(5) A, a = 90°, β = 111,443(3)°, γ = 90°; prostorová grupa: P2(nevybrané vazebné vzdálenosti (Á): Cu(l)-O(2) = 1,892(2), Cu(l)-O(l) = 1,915(2), Cu(l)-N(l) = 1,977(2), Cu(l)-N(2) = 1,988(2); vybrané vazebné úhly (°): O(l)-Cu(l)-N(l) = 177,88(8), 0(2)2o Cu(l)-N(2)= 176,22(8), kdy 1 A = 0,1 nm,
- obr. 2 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Cu(qui)(phen)] NO3-H2O metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA), identifikující molekulu vody jako krystalosolvát uvedeného komplexu,
- obr. 3 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Cu(qui)(mphen)] ΝΟ3Ή2Ο meto25 dami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA), identifikující molekulu vody jako krystalosolvát uvedeného komplexu,
- obr. 4 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Cu(qui)(bpy)j BF4H2O metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA), identifikující molekulu vody jako krystalosolvát uvedeného komplexu,
- obr. 5 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Cu(qui)(ambpy)j BF4 metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA).
Příklady provedení technického řešení
V následující části je technické řešení doloženo, nikoli však limitováno, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah technického řešení je pak jednoznačně limitován nároky na ochranu.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálněchemickými metodami:
- elementární analýza s procentovým zastoupením prvků C, H a N (Fisons EA1108, ThermoScientific),
- měření molámí vodivosti roztoků komplexů v DMF (Cond340i/FET, WTW),
- infračervená spektroskopie (IR), kde oblast 400 až 4000 cm1 provedena technikou KBr tablet a oblast 150 až 600 cm1 provedena Nujolovou technikou (Nexus670 FT-IR, ThermoNicolet),
- hmotnostní spektrometrie provedená ESI+ technikou (LCQ Fleet, ThermoScientific),
- termická analýza provedená metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) (Exstar TG/DTA 6200, Seiko Instruments),
-4CZ 22057 Ul
- monokrystalová rentgenová strukturní analýza (Xcalibur2, Oxford Diffraction).
Technické řešení využívá substituovaný 2-fenyl-3-hydroxyehinolin^(///)-°n, jako výchozí Odonorový ligand. Uvedené sloučeniny nejsou komerčně dostupné, nicméně lze je připravit několika dosud publikovanými postupy (Hradil, P. et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1995, 60,
1357-1366, Hradil, P. et al., J. Heterocyclic Chem., 2004, 3 (41), 375-379, Šoural, M. et aL, Eur.
J. Med. Chem., 2006, 41, 467-174, Šoural, M. et al., J. Combinatorial Chem., 2007, 9, 793-796, patentový spis WO 2008028427 a patentová přihláška CZ 2010-0476) cyklizací příslušného 2(substituovaného fenyl)ethyl-2-amíno-3 nebo 4-substituovaného benzolu.
io
Příklad 1: Syntéza monohydrátu dusičnanu (2-fenyl-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-olatoK2O3:O4)(l,10-fenanthrolin-K2N1:Nl°)měďnatého, obecného vzorce [Cu(Ll)(L2)]NO3‘H2O, dále jen [Cu(qui)(phen)]NO3-H2O
Jeden molámí ekvivalent (1 mmol) 2-íenyl-3-hydroxychinolin-4(///)-onu (Hqui) byl smíchán s jedním molámím ekvivalentem 1,10-fenanthrolinu (phen) a tato směs byla rozpuštěna za laboratorní teploty v 50 ml ethanolu. Do vzniklého roztoku byl za míchání přidán jeden molámí ekvivalent (1 mmol) Cu(NO3)2-3H2O v 10 ml vody (Schéma 1).
Schéma 1
Reakční směs byla ponechána stát za laboratorní teploty po dobu tří dnů. Tmavě zelený jehlicovitý produkt, [Cu(qui)(phen)]NO3H2O se znázorněním podle schématu 2, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt ethanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen pri teplotě 40 °C. Takto získané krystaly byly vhodné pro monokrystalovou rentgenovou strukturní analýzu. Molekulová struktura komplexu [Cu(qui)(phen)]NO3-H2O je znázorněna v obrázku 1.
-5CZ 22057 υΐ
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C27H2()CuN4O6: C, 57,9 (57,5); H, 3,6 (3,6); N, 10,0 (9,9)%. AM (DMF roztok 25 °C, S cnr mol''): 68 (elektrolyt 1:1). IR (vNujo!/cm-'):595, 554, 542, 521, 493, 450, 434, 382, 341, 319, 300, 286, 275, 250, 220, 201. IR (vKBÍ/cm''):3267, 3241, 3063, 3009, 1629, 1584, 1563, 1517, 1487,
1466, 1436, 1394, 1374, 1317, 1264, 1221, 1112, 1036, 1004,917,874,846,761,738,716,663.
MS: m/z = 480 [M-N03]\ Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogravimetríe, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [CufauiXphenjJNOyHiO je předložen v obrázku 2.
Příklad 2: Syntéza monohydrátu dusičnanu (2-fenyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-olatoi o k2O3:O4)(5-methyl-1,10-fenanthrolin-K2N1 :N10)měďnatého, obecného vzorce [Cu(L1)(L2)]NO3*H2O, dále jen [Cu(qui)(mphen)]NO3H2O
Jeden molámí ekvivalent (1 mmol) 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(/H)-onu (Hqui) byl smíchán s jedním molámím ekvivalentem 5-methyl-l,10-enanthrolinu (mphen) a tato směs byla rozpuštěna za laboratorní teploty v 50 ml ethanolu. Do vzniklého roztoku byl za míchání přidán jeden mo15 lamí ekvivalent (1 mmol) Cu(NO3)2-3H2O v 10 ml vody podle schématu 1. Reakční směs byla ponechána stát za laboratorní teploty po dobu tří dnů. Žlutozelený jehlicovitý produkt, [Cu(qui)(mphen)]NO3-H2O se znázorněním podle schématu 3, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt ethanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C.
Schéma 3
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C28H22CuN4O6: C, 58,6 (58,6); H, 3,9 (3,8); N, 9, 8 (9,6)%. AM (DMF roztok 25 °C, S cm2 mol·'): 70 (elektrolyt 1:1). IR (vN^i/cm '): 594, 581, 564, 554, 543, 518, 496, 477, 448, 434, 413,
382, 344, 317, 295, 287, 273, 261, 224, 213, 185, 157. IR (Wcm1): 3266, 3240, 3125, 3070,
3011, 1629, 1587, 1566, 1522, 1488, 1467, 1432, 1377, 1317, 1276, 1225, 1121, 1040, 1005, 890, 797, 766, 721, 699, MS: m/z = 494 [M-NO3]+. Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogravimetrie, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [Cu(qui) (mphen)]NO3 H2O je předložen v obrázku 3,
-6CZ 22057 Ul
Příklad 3: Syntéza monohydrátu tetrafluoroboritanu (2-fenyl-4-oxo-l ,4-dihydrochinotin-3olato-K203:04)(2,2ř-bipyridín-K2N:N')měd’natého, obecného vzorce [Cu(Ll)(L2)]BF4-H2O, dále jen [Cu(qui)(bpy)]BF4-H2O
Jeden molámí ekvivalent (1 mmol) 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(/H)-onu (Hqui) byl smíchán s 5 jedním molámím ekvivalentem 2,2'-bipyridínu (bpy) a tato směs byla rozpuštěna za laboratorní teploty v 50 ml ethanolu. Do vzniklého roztoku byl za míchání přidán jeden molámí ekvivalent (1 mmol) Cu(BF4)2nH2O v 10 ml vody (Schéma 4).
Schéma 4 ío Reakční směs byla ponechána stát za laboratorní teploty po dobu tri dnů. Světle zelený krystalický produkt, [Cu(qui)(bpy)]BF4*H2O se znázorněním podle schématu 5, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt ethanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C.
Schéma 5 bf; h2o
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C25H20N3O3BF4Cu: C, 53,5 (53,1); H, 3,6 (3,6); N, 7,5 (7,3)%. (DMF roztok 25 °C, S cm2 mor1): 70 (elektrolyt 1:1). IR focení1): 580, 543, 521, 497, 477, 463, 450, 430, 417, 377, 343, 324, 286, 274, 260, 244, 223, 207. IR (vrb/ciu1): 3605, 3541, 3238, 3118, 3089, 3000, 2974,
1985, 1632, 1603, 1565, 1519, 1490, 1441, 1400, 1380, 1296, 1215, 1165, 1116, 1076, 1031,
761, 734, 701, 664, 591. MS: m/z = 456 [M-N03]+. Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogravimetrie, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [Cu(qui)(bpy)]BF4-H2O je předložen v obrázku 4.
- 7 C7. 22057 ul
Příklad 4: Syntéza tetrafluoroboritanu (2-fenyl-4-oxo-l ,4-dihydrochinoíin-3-olatoK2O3:O4)(bis(2-pyridyl)amin-K2N:N')měďnatého, obecného vzorce [Cu(Ll)(L2)]BF4, dále jen [Cu(qui)(ambpy)]BF4
Jeden molámí ekvivalent (1 mmol) 2-fenyl-3-hydroxychinoÍin-4(/H)-onu (Hqui) byl smíchán s s jedním molámím ekvivalentem bis(2-pyridyl)aminu (ambpy) a tato směs byla rozpuštěna za laboratorní teploty v 50 ml ethanolu. Do vzniklého roztoku byl za míchání přidán jeden molámí ekvivalent (1 mmol) Cu(BF4)2nH2O v 10 ml vody dle schématu 4. Reakční směs byla ponechána stát za laboratorní teploty po dobu tří dnů. Žlutozelený krystalický produkt, [Cu(ambpy)(qui)]BF4 se znázorněním podle schématu 6, který se v průběhu reakce vytvořil, byl io odfiltrován, vícenásobně promyt ethanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C25H19N4O2BF4Cu: C, 53,8 (53,8); H, 3,4 (3,3); N, 10,0 (10,1)%. ΛΜ (DMF roztok 25 °C, S cm2 mol'1): 71 (elektrolyt 1:1). IR (vNu)lll/cm ‘): 575, 544, 527, 519, 494, 481, 452, 419, 378, 350, 332, 309, 287, 268, 233, 224, 210. IR (Wcm1): 3339, 3320, 3270, 3230, 3167, 3127, 3099, 3058, 1646, 1632, 1591, 1570, 1534, 1490, 1464, 1445, 1379, 1337, 1295, 1278, 1230, 1130, 1100, 1061, 995, 842, 768, 709. MS: m/z = 456 [M-N03]+. Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogravimetrie, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [Cu(qui)(ambpy)]BF4 je předložen v obrázku 5.
Příklad 5: In vitro cytotoxická aktivita mědnatých komplexů na lidských nádorových liniích
Pro stanovení cytotoxické aktivity připravených komplexů byl použit MTT test. Metoda je založena na schopnosti metabolicky aktivních buněk redukovat žlutou sůl 3-(4,5-dimethylthiazol-225 yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT) za vzniku modrého formazanového barviva. Jelikož k této přeměně dochází pouze v živých buňkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxicitu různých chemických látek. V rámci buňky jsou za redukci zodpovědné mitochondriální dehydrogenasy. Vznikající formazanové barvivo je nerozpustné a je následně kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití klasického spektrofotometru.
In vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny na dvou lidských nádorových buněčných liniích: lidský osteosarkom (HOS) a lidský prsní adenokarcínom (MCF-7). Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5 g/1 glukózy, 2mM glutaminu, lOOU/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10 % fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury.
Suspenze buněk (ca 1,25 * 105 buněk mf!) byly rozpipetovány po 80 μΐ na 96 jamkové plastové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin.
-8CZ 22057 IJ1
Testované komplexy mědi a cisplatina jako terapeutický standard byly rozpuštěny v Λ'Ά’'-dimetyl formám idu v koncentracích do 50 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny 1000* v kultivačním médiu (max. koncentrace 50,0 μΜ) a po odsátí kultivačního média byla směs přidána k nádorovým buňkám a hepatocytům po inkubační periodu 24 hodin. MTT analýza byla prováděna spektrofotometricky (TECAN,
Schoeller Instruments LLC) při vlnové délce 540 nm.
Koncentrace testovaných komplexů (μΜ) toxická pro 50 % vložených nádorových buněk a hepatocytů (inhibiční konstanta IC5()) byly vypočteny z koncentračních křivek a jsou uvedeny v Tabulce h která obsahuje kromě komplexů z příkladu 1-4, také další cytotoxicky významně ío účinné komplexy, kde zkratka bphen = 5,7-difenyl-l ,10-fenanthrolin (bathofenanthrolin).
Tabulka 1. Koncentrace in vitro testovaných komplexů (IC50, μΜ) toxická pro 50 % vložených lidských nádorových buněk (osteosarkom, HOS a prsní adenokarcinom, MCF-7) ve srovnání s Cisplatinou
j Komplex HOS ICso(pM) MCF-7 1C«(pM)
1 [Cu(qui)(phen)]NOrH2O 4.310,1 7,3±2,3
[ [Cu(qui)(mphen)]NO3 H2O 3,710,1 3,9+0,4
[Ču(qui)(bphen)lNO3-H2O 2,1+0,2 2,2+0,4
[Cu(qui)(phen)lBF4 2,6±0,8 1,3+0,5
[Cu(qui)(mphen)]BF4 HaO 3,5±0,1 3,4±0,2
[Cu(qut)(bphen)18F4 2,6+0,8 1,3+0,5
[Cu(qui)(bpy)]BF4H2O 21,4+5,2 27,2±0,8
[Cu(qui)(ambpy)]BF4 27,3+2,0 29,0+3,6
Cisplatina 37,7+5,4 24,5+6,1
Příklad 6: Interakce komplexů s DNA, nukleázová aktivita komplexů
Ke studiu byla použita metoda popsaná v (Herchel R. et al., Dalton Trans. 2009, 9870-9880), využívající ke stanovení nukleázové aktivity supersvinutý plasmid pUC19, který byl štěpen testovanými komplexy mědi v prostředí oxidačního stresu způsobeného přidáním peroxidu vodíku na specifické fragmenty, analyzované gelovou elektroforézou.
Získanými výsledky bylo prokázáno, že vybrané měďnaté komplexy jsou schopny interakce s DNA a jejího štěpení v podmínkách oxidačního stresu. Jako příklad je možné uvést komplex [Cu(qui)(mphen)]NO3‘H2O (viz příklad 2), který zcela štěpí DNA již při poměru koncentrací DNA:Cu-komplexu (koncentrace DNA přepočtená na páry baží) 1:5 bez přidání redukujícího činidla a již v poměru 1:1 v systému s přidaným redukujícím činidlem (Tabulka 2 s přiloženým vyobrazením). Dalším příkladem je komplex [Cu(qui)(bpy)]BF4 H2O (viz příklad 3), který štěpí DNA při poměru koncentrací DNA:Cu-komplexu 1:10 bez přidání redukujícího činidla průměrně na 54,5 % a v poměru 1:1 v systému s přidaným redukujícím činidlem způsobuje úplné rozštěpení DNA na neidentifikovatelné fragmenty (Tabulka 3 s přiloženým vyobrazením).
Získanými výsledky studie interakcí měďnatých komplexů s DNA bylo prokázáno, že uvedené komplexy mědi efektivně interagují s DNA a jsou schopny v podmínkách oxidačního stresu účinně štěpit DNA na malé fragmenty, což vede v biologickém systému k projevům cytotoxicity na základě intracelulární indukce apoptózy.
-9 CZ 22057 Ul
Tabulka 2. Analýza nukleázové aktivity komplexu [Cu(qui)(mphen)]NOvH2O
Dráha IpMJI Podmínky měření CCC-forma } [AUC] Ě L-forma [AUCL OC-forma [AUC] štěpení DNA Průměr [%±S0]
1 Ladder 1 kb i -
2. 22 - Kontrola 2 302 | 0 351 13,2 13,2
3 - Lineanzovaný plasmid 0 2651 0 100 100
4 20 bez askorbátu 1 257 0 1 254 49,9
5 20 bez askorbátu 1 123 0 1 346 54,5 51,6±0,48
3 20 bez askorbátu 1 256 0 1 269 50,3
7 20 s askorbátem 0 0 0
3 20 s askorbátem 0 0 0 úplné rozštěpení
9 20 s askorbátem 0 0 0
10 100 bez askorbátu smear smear smear rozštěpení na
11 100 bez askorbátu smear smear smear malé
12 100 bez askorbátu smear smear smear fragmenty
13 100 $ askorbátem 0 0 0
14 100 s askorbátem 0 0 0 úplné rozštěpení
15 100 s askorbátem 0 0 0
16 200 bez askorbátu 0 0 0
17 200 bez askorbátu 0 0 0 úplné rozštěpení
18 200 bez askorbátu 0 0 0
19 200 s askorbátem 0 0 0
20 200 s askorbátem 0 0 0 - úplné rozštěpeni
21 200 s askorbátem 0 0 0 -
CCC-fomna - supersvinutý plasmtd, OC-forma otevřený cirku lární plasmid, L-forma = lineární forma plasmidu, AUC - plocha pod křivkou, výpočet parametru štěpení DNA (%) -100 · (OC+21)/ (CCC+OC+2 L), SD - směrodatná odchylka
3 4 5 6 7 3 9 10 11 12 13 14 15 1S 17 18 19 20 21 22
Elektroforetický záznam štěpení DNA podle popisu z Tabulky 2
- 10CZ 22057 Ul
Tabulka 3. Analýza nukleázové aktivity komplexu [Cu(qui)(bpy)]BF4-H?O
Dráha [pMj Podmínky měření CCC-forma [AUC] L-forma [AUC] OC-forma [Auq štěpení DNA [%] Průměr [%±SD]
1 Ladderlkb -
2, 22 - Kontrola 2 863 0 383 11,8 11,8
3 - Lmearizovaný plasmid 0 3051 0 100 100
4 20 bez askorbátu 1 899 0 246 11,5
5 20 bez askorbátu 2 083 0 295 12,4 12,0±0,48
5 20 bez askorbátu 2 034 0 280 12,1
7 20 s askorbátem 0 558 2 713 100,0
8 20 s askorbátem 0 528 2 717 100,0 100
9 20 s askorbátem 0 919 2 916 100,0
10 100 bez askorbátu 2 499 0 470 15,3
11 100 be2 askorbátu 2411 0 508 17,4 16.9±0.88
12 100 bez askorbátu 2 430 0 509 17,3
13 100 s askorbátem 0 0 0
14 100 s askorbátem 0 0 0 - úplné rozštěpení
15 100 s askorbátem 0 0 0 -
16 200 bez askorbátu 1 798 0 2 156 54,5 54,5±0f20
17 200 bez askorbátu 1 668 0 2 008 54,6
18 200 bez askorbátu 1 866 0 2 212 54,2
19 200 s askorbátem 0 0 0
20 200 s askorbátem 0 0 0 - úplné rozštěpení
21 200 s askorbátem 0 0 0 -
CCC-forma - supersvmutý plasmid, OC-forma ~ otevřený cirkulámí plasmid, L-forma = lineární forma plasmidu, AUC = plocha pod křivkou, výpočet parametru štěpení DNA (%) -100 - (OC+2-L)/ (CCC+OC+2L), SD - směrodatná odchylka
2 3 4 5 9 7 3 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Elektroforetický záznam štěpení DNA podle popisu z Tabulky 3

Claims (5)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    1. Komplexy mědi v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I, nebo obecného vzorce II nebo III vyjádřeného strukturními vzorci [Cu(Ll)(L2)] II nebo [Cu(Ll)(L3)2] ΠΙ, kde symbol Ll představuje derivát 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(///)-onu
    5 obecného vzorce IV, L2 bidentátně se koordinující N-donorový ligand a L3 monodentátně se koordinující N-donorový ligand na atom mědi základního motivu I, (II) kde v molekule 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4( //7)-onu io a) substituent R1 představuje:
    atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, amino skupinu, karboxamido skupinu nebo jinou funkční skupinu nebo kombinaci těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále substituována jako N-R R , v níž R' a R nezáviste na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykioalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cyklo15 heteroalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, a substituovaný heteroaryl, přičemž karboxamido skupina může být dále substituována jako CO-N-R, v níž R' symbolizuje atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, kde termín:
    - halogen
    - 12CZ 22057 Ul představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu,
    - alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,
    5 - cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl a heteroaryl,
    - cykloheteroalkyl io jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra.
    - aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje skupinu obsahující alespoň jeden aromatický kruh,
    15 - heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje pěti až dvanáctičlenný, především pak pěti až Šestičlenný aromatický kruh s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, a nebo heteroaryl kondenzovaný s jedním nebo více cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl a heteroaryl,
    20 - jiná funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, aryloxy, kyano, karboxy, hydroxyamino, acyl, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, aiylthio,
    - substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný
    25 aryl a substituovaný heteroaryl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl a heteroaryl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl a funkční skupina;
    b) substituent R2 představuje atom vodíku, halogen, nitroskupinu, methyl, methoxy skupinu,
    30 amino skupinu nebo kombinaci těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále substituována Cl až C6 alkylem, které mohou tvořit nasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, kde jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku a tento heterocyklický kruh může být zároveň dále substituován, a to jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny R2;
    35 c) ligand L2 je přes atomy dusíku bidentátně se na atom mědi koordinující heterocyklická nebo aromatická nebo alifatická dusíkatá sloučenina, jako: l,i0-fenanthroiin a jeho 4-methyi, 5amino, 5-methyl, 5-nitro, 5-chloro, 4,5-dimethyl, 5,6-dimethyl, 4,7-dichloro, 4,7-dihydroxy, 4,7dimethoxy, 4,7-difenyl, 2,9-dimethyl, 3,4,7,8-tetramethyl, 3,5,6,8-tetrabromo deriváty, 1,10-fenanthrolin-5,6-dion, 2,2'-bipyndm a jeho 3,3'-dikarboxylová kyselina, 3,3'-diol, 4,4'-dikarbox40 aldehyd, 4,4'-dikarboxylová kyselina, 4,4'-dimethoxy, 6-bromo, 5,5'-bis(merkaptomethyl), 5,5'dimethyl deriváty, bis(2-pyridyl)amin, ethylendiamin, propylendiamin, cyklohexan-l,2-díamin, 1,2-diaminobenzen, 2,3-diaminopyrazin, 4,5-methylendioxy-l,2-fenylendiamin, 1-benzyliden1 H-inden-2,3-diamin, 3,4-dimethylbenzen-1,2-diamin, diethylentriamin;
    d) ligand L3 je přes atom dusíku monodentátně se na atom mědi koordinující heterocyklická
    45 nebo aromatická nebo alifatická dusíkatá sloučenina, jako: alkylamin, alkenylamin, alkynylamin, benzylamin, fenethylamin, cyklohexylamin, 1,4-benzodioxan-6-amin, 4-amínotetrahydropyran, 5-aminotetrazol, 3-ethylaminoindol, (2-methoxybutyl)amin, kde
    - alkenyl
    -13C7. 22057 Ul jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak že 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
    - alkynyl
    5 jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku.
  2. 2. Krystalosolváty komplexů mědi podle nároku 1, kde u sloučenin obecného složení [Cu(Ll)(L2)]-nSolv je LI různě substituovaný 2-ťenyl-3-hydroxychinolin-4(///)-on, L2 je různě ío substituovaný bidentátně se koordinující N-donorový ligand, nebo u sloučenin obecného složení [Cu(Ll)(L3)2]nSolv je LI různě substituovaný 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(/í/)-on, L3 je různě substituovaný monodentátně se koordinující N-donorový ligand, n udává počet krystalových molekul, především 1 až 6, a Solv je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent, obvykle vybrána ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol,
    15 aceton, YV'-dimethylfbrmamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
  3. 3. Farmaceutický nebo farmakologický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství měďnatých komplexů podle nároku 1 nebo farmaceutickou kompozici měďnatých komplexů podle nároku 1 s jedním či více přijatelnými nosiči a pomoc20 nými látkami.
  4. 4. Farmaceutický nebo farmakologický prostředek podle nároku 3 pro použití v lékařství.
  5. 5. Farmaceutický nebo farmakologický prostředek podle nároku 4 pro léčbu nádorových onemocnění.
CZ201023634U 2010-12-15 2010-12-15 Komplexy mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(lH)-onu CZ22057U1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ201023634U CZ22057U1 (cs) 2010-12-15 2010-12-15 Komplexy mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(lH)-onu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ201023634U CZ22057U1 (cs) 2010-12-15 2010-12-15 Komplexy mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(lH)-onu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ22057U1 true CZ22057U1 (cs) 2011-04-07

Family

ID=43875518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ201023634U CZ22057U1 (cs) 2010-12-15 2010-12-15 Komplexy mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(lH)-onu

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ22057U1 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ashraf et al. Metal complexes of benzimidazole derived sulfonamide: Synthesis, molecular structures and antimicrobial activity
Taha et al. Synthesis of 6-chloro-2-Aryl-1H-imidazo [4, 5-b] pyridine derivatives: antidiabetic, antioxidant, β-glucuronidase inhibiton and their molecular docking studies
Bashiri et al. Potent antiproliferative active agents: novel bis Schiff bases and bis spiro β-lactams bearing isatin tethered with butylene and phenylene as spacer and DNA/BSA binding behavior as well as studying molecular docking
CA3041164A1 (en) Pyridone compound as c-met inhibitor
CN106167490A (zh) 一类含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物及其合成和应用
Vojacek et al. Three‐component aminoalkylations yielding dihydronaphthoxazine‐based sirtuin inhibitors: scaffold modification and exploration of space for polar side‐chains
CN106588884A (zh) 2‑多取代芳环‑嘧啶类衍生物及制备和医药用途
Zhou et al. Synthesis and characterization of planar chiral cyclopalladated ferrocenylimines: DNA/HSA interactions and in vitro cytotoxic activity
Ersan et al. Bisbenzimidazole derivatives as potential antimicrobial agents: Design, synthesis, biological evaluation and pharmacophore analysis
CN115043837B (zh) 一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法及应用
Zhang et al. Discovery of a series of pyridopyrimidine derivatives as potential topoisomerase I inhibitors
Chen et al. Synthesis of novel β-carbolines with efficient DNA-binding capacity and potent cytotoxicity
CN102285934B (zh) 螺环二烯酮衍生物及其制备方法和用途
CZ303009B6 (cs) Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii
CN109678884A (zh) 双-氟喹诺酮噻二唑脲类n-甲基环丙沙星衍生物的制备和应用
Anand et al. TPGS-mediated one-pot synthesis, XRD structural analysis, antimicrobial evaluation and molecular docking of novel heterocycles as potential inhibitors of p53-MDM2 protein
CN109400632B (zh) 一种含n-甲基依诺沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用
CZ22057U1 (cs) Komplexy mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(lH)-onu
ES2595952T3 (es) Análogos heterocíclicos de inhibidores enlazados a propargilo de la dihidrofolato reductasa
Sun et al. Novel 7-formyl-naphthyridyl-ureas derivatives as potential selective FGFR4 inhibitors: Design, synthesis, and biological activity studies
WO2016044636A2 (en) Method for producing benzazoloquinolium (bqs) salts and using the biological activity of the composition
CN109336902A (zh) 一种双-氟喹诺酮噁二唑脲类n-乙酰基环丙沙星衍生物及其制备方法和应用
CN109400627B (zh) 一种含n-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用
CN109369674B (zh) 一种含左氧氟沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用
CN109400631B (zh) 一种双-氟喹诺酮噁二唑脲类氧氟沙星衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20110407

MK1K Utility model expired

Effective date: 20141215