CZ2015598A3 - Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii - Google Patents
Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015598A3 CZ2015598A3 CZ2015-598A CZ2015598A CZ2015598A3 CZ 2015598 A3 CZ2015598 A3 CZ 2015598A3 CZ 2015598 A CZ2015598 A CZ 2015598A CZ 2015598 A3 CZ2015598 A3 CZ 2015598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sup
- bipyridine
- alkyl
- chem
- sub
- Prior art date
Links
- 239000010949 copper Substances 0.000 title claims abstract description 28
- AETKQQBRKSELEL-ZHACJKMWSA-N 2'-hydroxychalcone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 AETKQQBRKSELEL-ZHACJKMWSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 title description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTRATZCAGVBFIQ-UHFFFAOYSA-N Abametapir Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C)C=N1 PTRATZCAGVBFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- DHDHJYNTEFLIHY-UHFFFAOYSA-N 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC2=C1C=CC1=C(C=3C=CC=CC=3)C=CN=C21 DHDHJYNTEFLIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001914 chlorine tetroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001413 far-infrared spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 3
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 3
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233732 Fusarium verticillioides Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000228150 Penicillium chrysogenum Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- GVSPXQVUXHMUMA-MDWZMJQESA-N (e)-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 GVSPXQVUXHMUMA-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OOICIJNYNWKUGC-QHHAFSJGSA-N COC1=CC(=C(C=C1)C(=O)/C=C/C2=C(C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])O)O Chemical group COC1=CC(=C(C=C1)C(=O)/C=C/C2=C(C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])O)O OOICIJNYNWKUGC-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- OAAPAFSEMHJNTF-BJMVGYQFSA-N Isoliquiritigenin 4,4'-dimethyl ether Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1O OAAPAFSEMHJNTF-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000723677 Tobacco ringspot virus Species 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- LIRCFGBNQPWVRY-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-methyl-4-oxopyran-3-olate Chemical compound [Al+3].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-] LIRCFGBNQPWVRY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001893 coumarin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- HHRZAEJMHSGZNP-UHFFFAOYSA-N mebanazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=CC=C1 HHRZAEJMHSGZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem řešení jsou komplexy mědi v oxidačním stupni +II zahrnující strukturní motiv (I) obecného vzorce [Cu(L1)(L2)]X vyjádřeného strukturním vzorcem (II), kde symbol L1 znázorňuje aniont derivátu (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu strukturního vzorce (III), kde substituenty R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: atom vodíku, nitro skupina, hydroxy skupina, alkoxy skupina, amino skupina nebo kombinace těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále di-substituována alkylem, L2 symbolizuje bidentátně se koordinující N-donorový ligand 2,2´-bipyridin nebo 1,10-fenanthrolin nebo jejich alkyl nebo aryl deriváty, a symbol X je aniont kyseliny vybraný ze skupiny: F.sup.-.n., Cl.sup.-.n., Br.sup.-.n., I.sup.-.n., NO.sub.3.n..sup.-.n., BF.sub.4.n..sup.-.n., BPh.sub.4.n..sup.-.n., HCOO.sup.-.n., CH.sub.3.n.COO.sup.-.n., ClO.sub.4.n..sup.-.n., HSO.sub.4.n..sup.-.n.. Komplexy jsou určeny pro léčbu nádorových onemocnění, zejména pak pro léčbu karcinomu děložního čípku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo adenokarcinomu prsu a/nebo adenokarcinomu prostaty a/nebo hepatocelulárního karcinomu a/nebo osteosarkomu a/nebo plicního adenokarcinomu.
Description
Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii.
Oblast techniky Předložený vynález, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi koordinačních sloučenin mědi, se týká komplexů mědi s deriváty (E)-1-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a bidentátně se koordinujícím N-donorovým ligandem a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv v léčbě nádorových onemocnění, zejména pak karcinomu děložního čípku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo adenokarcinomu prsu a/nebo adenokarcinomu prostaty a/nebo hepatocelulárního karcinomu a/nebo osteosarkomu a/nebo plicního adenokarcinomu.
Dosavadní stav techniky
Komplexy mědi jsou významnou skupinou látek v oblasti výzkumu sloučenin s protinádorovou aktivitou, protože jsou alternativou k již používaným komplexním sloučeninám platiny, k jejichž stále ještě celosvětově nejhojněji používaným zástupcům patří např. cis-diammin-dichloridoplatnatý komplex (cisplatina, CDDP) obecného vzorce (A).
Deriváty (E)-1-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu (chalkony) obecného vzorce (B) jsou skupinou látek velmi rozšířených v rostlinách, kde plní funkci pigmentů a také ochrannou vůči patogenům a hmyzu (Hanumappa M., et al., J. Exp. Botany, 2007, 58, 2471-2478; Dao T. T. H„ et al., Phytochem Rev., 2011, 10, 397-412). Chalkony vykazují pestrou škálu různých biologických aktivit také na lidských buněčných modelech. Typ a míra biologické aktivity pak závisí na míře substituce a substituentech R1 a R2 na aromatických kruzích (Singh P., et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 85, 758-777; Bartovska D.I., Todorova I.T., Curr. Clin. Pharmacol., 2010, 5, 1-29; Go M. L. et al., Curr. Med. Chem., 2005, 12, 483-499; Stevens J. F. et al., Phytochemistry, 2004, 65, 1317-1330; patentový spis WO2013/022951). Chalkony vykazují také aktivitu antioxidační (Rao G.V., et al., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 2239-2245; Aoki N., et al., J. Nat. Prod., 2008, 71, 1308-1310), antibakteriální (Ávila H.P., et al., Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 9790-9794), a protinádorovou (Valdameri G., et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 3193-3200; Vogel S., et al., Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 4286-4293; Miranda C.L., et al., Food Chem. Toxicol., 1999, 37, 271-285; patentové spisy US2012/0294897 a US2011/0201600) a protizánětlivou aktivitou (Bandgar B.P., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 730-733; Baňo S., et al., Eur. J. Med. Chem., 2013, 65, 51-59). Měďnaté komplexní sloučeniny obsahující deriváty (E)-1-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu (HL1) již byly v literatuře popsány, ale pouze obecného vzorce [Cu(L1)2], tedy jako bis{2-(2E)“(fenylprop-2-enoyl-KO)-fenoláto-KO}měďnaté komplexy, konkrétně s těmito substituenty R1 a R2 na aromatických jádrech: R1 = 3 '-jodo, 3'-bromo, 4'-methyl, 5'-methyl, 5'-chloro; R2 = 3,4-methylendioxy (Karamunge K.G. et al., Int. J. Chem. Sci., 2012, 10, 490-500; Karamunge K.G. et al., Pol. J. Chem., 2008, 82, 559-564), R1= vodík, 3'-jodo, 5'-methyl; R2 = 2-hydroxy, 3,5-dibromo (Habib I. S. etal., Inorganic chemistry: An Indián Journal, 2012, 6, 43-46; Habib I. S. et al., J. Chem. Pharm. Res, 2011, 3 (1), 788-792; Habib I. S. et al., Chemica Sinica, 2011, 2, 27-32), R1 = 4'-hydroxy; R2= 3,4-dihydroxy (Guo P., et al., J. Mol. Struct., 2008, 849, 33-36), R1= benzofe]; R2= vodík, 4-chloro, 3-methoxy, 4-methoxy (Mallikarjun K.G., E-Journal of Chemistry, 2005, 2, 58-61), R1 = 5'-chloro; R2= [(2E)-1-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)prop-2-en-1-on-3-yl] (Garnule W.B. et al., Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem., 2001, 31, 1453-1477), R1 =4'-methyl, 5'-methyl, 5'-chloro; R2 = 2-hydroxy (Mundhe P.G., Deogaonkar P.B., Asian J. Chem., 2000, 12, 947-953), R1 = 5'-chloro (Mundhe P.G., et al., J. Indián. Chem. Soc., 1998, 75, 349-351), R1= benzo[c]; R2 = vodík, 2-methoxy, 4-methoxy, 3,4-methylendioxy (Agharia E.R., Dodwad S.S., Asian J. Chem., 1996, 8, 449-45), R1 = benzo[ej; R2 = vodík, 4-chloro, 4-methoxy, 3,4-methylendioxy (Mallikarjun K.G., et al., Thermochim. Acta, 1992, 206, 273-278), R1 = benzo[e]; R2 = vodík, 4-chloro, 4-methyl (Natarajan C., et al., Transition Met. Chem. (Dordrecht, Neth.) 1992, 17, 39-45), R2 = vodík, 2-hydroxy, 4-chloro, 4-methoxy (Naidu R.S., et al., Acta Chim. Hung., 1990, 127, 385-390; Naidu R.S., et al., Thermochim. Acta, 1988, 131, 299-301; Ramakrishnaiah C., et al., J. Indián. Chem. Soc., 1986, 63, 573-574; Naidu R.S., Naidu R.R., J. Inorg. Nucl. Chem., 1979, 41, 1625-1627), R1 = benzo[c] (Natarajan C., Tharmaraj P., Indián J. Chem., Séct. A: Inorg., Bio-inorg., Phys., Theor. Anal. Chem., 1990, 29A, 666-669), R2 = benzo[c] (Natarajan C., Tharmaraj P., Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem., 1990, 20, 151-166), R1 = 4',5'-dimethyl; R2 = 4-chloro (Mittal M., Acta Cienc. Indica, Chem., 1988, 14, 261-264), R1 = 5'-methyl; R2 = [(2E)-1-(5-methyl-2-hydroxyfenyl)prop-2-en-1-on-3-yl] (Paliwal L.J., Kharat R.B., J. Makromol. Sci-Chem., 1989, A26, 843-859), R2= benzo[c], 3,4-dimethoxy (Rao T.S., et al., Proč. -Indián Acad. Sci., Chem. Sci., 1988, 100, 363-373), R1 = benzo[c]; R2= vodík, 4-chloro, 4-methyl, 4-methoxy (Natarajan C.,
Tharmaraj P., Transition Met. Chem. (Dordrecht, Neth.), 1987, 12, 553-557), R1= 4'-hydroxy, 5'-[(2E)-3-fenylprop-2-en-1-onyl]; R2 = 4-methoxy (Venkataraman V.R., et al., J. Indián. Chem. Soc., 1986, 63, 925-926), R1 = 4'-hydroxy (Dhar M.L., et al., Journal of the Iraqi Chemical Society, 1986, 11, 41-58), R1 = R2= vodík (Natarajan C., Tharmaraj P., Transition Met. Chem. (Dordrecht, Neth.), 1983, 8, 229-233; Naidu R.S., Naidu R.R., Proceedings - Indián Academy of Sciencies, Section A, 1975, 82,142-151), R2 = 4-chloro, 4-bromo, 4-methyl, 4-methoxy (Natarajan C., Tharmaraj P., J. Indián. Chem. Soc., 1983, 60, 1-6), R1 = vodík; R2 = vodík, 5'-chloro, 5'-methyl (Palaniandavar M., Natarajan C., Aust. J. Chem., 1980, 33, 737-745), R1 = 5 '-chloro, 5'-methyl; R2= 2-hydroxy,5-chloro, 5-methyl, benzo[e] (Biradar N.S., et al. Monatsh. Chem., 1976, 107, 251-257). U komplexních sloučenin mědi obecného vzorce [Cu(L1)2] byla zjištěna a v literatuře popsána jejich antimikrobiální (E. Coli, S. typhi, S. aureus a B. subtilis) a fungicidní aktivita (P. chrysogenum, A. niger, F. moniliforme a C. albicans). Měďnaté komplexy byly účinnější než penicilín vůči S. aureus a B. subtilis a inhibovaly růst P. chrysogenum, F. moniliforme a C. albicans (Habib I. S. etal., Chemica Sinica, 2011, 2, 27-32). Komplexy uvedeného vzorce byly také aktivní vůči viru kroužkovitosti tabáku TRSV (Mallikarjun K.G., E-Journal of Chemistry, 2005, 2, 58-61).
Komplexní sloučeniny měďnaté obsahující ve své struktuře 1,10-fenanthrolin nebo 2,2'-bipyridin nebo jejich deriváty vykazují široké spektrum biologických aktivit. Asi nejznámější skupinou těchto látek jsou tzv. Casiopeinas®, což jsou komplexní sloučeniny obecného složení [Cu(N-N)(N-0)]+ nebo [Cu(N-N)(0-0)]+, kde (N-N) je 1,10-fenanthrolin nebo 2,2'-bipyridin nebo jejich různě substituované deriváty, (N-O) znázorňuje bidentátně koordinovaný anion esenciální aminokyseliny a (0-0) představuje bidentátně se koordinující aniont acetylacetonátu. (Serment-Guerrero, J. et al., Toxicology in Vitro, 2011, 25 (7), 1379-1384; Bravo-Gomez Μ. E. et al., J. Inorg. Biochem., 2009, 103, 299-309; Trejo-Solis C. et al., BMC Cancer, 2012, 12, 156-170; patentové spisy US5107005A a US5576326A). V literatuře byly také popsány i další komplexní sloučeniny odvozené od tzv. Casiopeinas® náhradou acetylacetonátového ligandu za jiný bidentátně se koordinující Ο,Ο-ligand, například β-diketony (Almeida J.C. et al., Polyhedron, 2015, 89, 1-8; Vyas K. M. et al., Polyhedron, 2014, 80, 20-33; Omoregie H.O. et al., Arch. Appl. Sci. Res., 2010, 2(4) 7-16; Aliaga-Alcalde N. et al., Inorg. Chem., 2010, 49, 9655-9663), a-diketony (Molčanov K. et al., Dalton Trans., 2014, 43, 7208-7218), α-hydroxy karboxylové kyseliny (Carnallo R. et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 2001, 627, 948-954; Li Sha-Sha et al., Z. Kristallogr. NCS, 2014, 229, 131-132; Mobin S. M. et al., Inorg. Chem., 2015, 54, 1293-1299; Jayamani A. et al., Polyhedron, 2014, 81, 764-776), deriváty flavonu (Wang Q. et al., Med Chem Res, 2014, 23, 2659-2666), deriváty kumarinu (Dholariya H.R. etal., Spectrochim. Acta Mol. Biomol. Spectrosc., 2013, 108, 319- 328), deriváty chinolonu (Efthimiadu E.K. et al., Inorg. Chim. Acta., 2007, 360, 4093-4102; Efthimiadu E.K. et al., J. Inorg. Biochem., 2007, 101, 64-73; Buchtík R. et al., J. Inorg. Biochem., 2012, 116, 163-171; Buchtík R., et al., Dalton Trans., 2011, 40, 9404-9412; Trávníček Z. et al., Chem. Cent. J., 2012, 6, 160-171; patentové spisy CZ 304045 B6, CZ 303417 B6 a užitný vzor CZ 22057 U1; Singh R. et al., Inorg. Chem. Commun., 2012, 23, 78-84; Psomas G. et al., J. Inorg. Biochem., 2006, 100, 1764-1773; Galani A. et al., Inorg. Chim. Acta., 2014, 423, 207-218) nebo maltolátu (Barvě A. et. al., Inorg. Chem., 2009, 48, 9120-9132). U výše zmíněných komplexních sloučenin typu [Cu(N-N)(0-0)]+ byla protinádorová aktivita studována na různých nádorových liniích, přičemž ve srovnání s cisplatinou lze nalézt jak látky s nižší aktivitou než pro cisplatinu na dané nádorové linii (Almeida J.C. et al., Polyhedron, 2015, 89, 1-8; Barvě A. et. al., Inorg. Chem., 2009, 48, 9120-9132), tak látky s aktivitou srovnatelnou s cisplatinou (Aliaga-Alcalde N. et al., Inorg. Chem., 2010, 49, 9655-9663), tak látky s vyšší aktivitou než cisplatina (Galani A. et al., Inorg. Chim. Acta., 2014, 423, 207-218; Wang Q. et al., Med Chem Res, 2014, 23, 2659-2666; Buchtík R. et al., J. Inorg. Biochem., 2012, 116, 163-171; Buchtík R., et al., Dalton Trans., 2011, 40, 9404-9412; Trávníček Z. et al., Chem. Cent. J., 2012, 6, 160-171; patentové spisy CZ 304045 B6, CZ 303417 B6 a užitný vzor CZ 22057 U1).
Na základě literárního průzkumu lze konstatovat, že předložené komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a bidentátně se koordinujícím N-donorovým ligandem typu 2,2-bipyridinu nebo 1,10-fenathrolinu představují zcela novou, v literatuře doposud nepopsanou skupinu biologicky aktivních komplexů mědi. Výsledky popsané v literatuře také jednoznačně prokazují, že záměna (O-O) ligandu v komplexních sloučeninách mědi obecného složení [Cu(N-N)(0-0)]+ může vést k přípravě protinádorově aktivních sloučenin, ale tuto vlastnost nelze jednoznačně predikovat, neboť literární průzkum jasně ukázal, že sloučeniny uvedeného strukturního typu a složení mohou být také zcela protinádorově neaktivní.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou komplexy mědi v oxidačním stupni +II zahrnující strukturní motiv (I) obecného vzorce [Cu(L1)(L2)]X vyjádřeného strukturním vzorcem (II), kde symbol L1 znázorňuje aniont derivátu (E)-1-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu strukturního vzorce (III), a symbol L2 symbolizuje bidentátně se koordinující N-donorový ligand typu 2,2’-bipyridinu nebo 1,10-fenanthrolinu nebo jejich alkyl nebo aryl derivátů,
kde: - R1 a R2 představují substituenty nezávisle vybráné ze skupiny: atom vodíku, nitro skupina, hydroxy skupina, alkoxy skupina, amino skupina nebo libovolná kombinace těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále di-substituována alkylem, - L2 představuje 2,2’-bipyridin nebo 1,10-fenanthrolin nebo jejich alkyl nebo aryl deriváty, především pak 5,5'-dimethyl-2,2'-bipyridin, 4,4'-di(terc-butyl)-2,2’-bipyridin, 4,7-difenyl-1,10-fenanthrolin, - X je aniont kyseliny nezávisle vybraný ze skupiny: F‘, Cl', Br, I', N03', BF4', BPh4', HCOO-, CH3COO-, CIO4, HS04, a kde termín: - alkyl představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec tvořený až 6 atomy uhlíku, - aryl představuje fenyl.
Nedílnou podstatou vynálezu je farmakologícký prostředek obsahující terapeuticky účinné množství měďnatých komplexů vzorce (II), nebo farmaceutickou kompozici měďnatých komplexů vzorce (II) s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami pro použití v lékařství pro léčbu nádorových onemocnění, zejména pak pro léčbu karcinomu děložního čípku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo adenokarcinomu prsu a/nebo adenokarcinomu prostaty a/nebo hepatocelulárního karcinomu a/nebo osteosarkomu a/nebo plicního adenokarcinomu. Přehled obrázků na výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde - Obr.1 je infračervené spektrum komplexu 4 naměřené v oblasti 4000 - 400 cm-1. - Obr.2 je hmotnostní spektrum komplexu 1 - Obr.3 je hmotnostní spektrum komplexu 2 - Obr.4 je hmotnostní spektrum komplexu 3 - Obr.5 je hmotnostní spektrum komplexu 4 - Obr.6 je hmotnostní spektrum komplexu 5 - Obr.7 je hmotnostní spektrum komplexu 6 Příklady provedení vynálezu V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky. V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálně-chemickými metodami. - elementární analýza se stanovením procentuálního zastoupení uhlíku, vodíku a dusíku (CHN(O)S analyzátor Flash 2000, Thermo Scientific), - měření molární vodivosti roztoků komplexů v acetonitrilu (Cond340i/FET, WTW) - infračervená spektroskopie (IR), kde bylo měření v oblasti 150-600 cm'1 (far-IR) a 400-4000 cm'1 (mid-IR) provedeno technikou ATR (Nexus 670 FT-IR, Thermo Nicolet) - hmotnostní spektrometrie s ionizací elektrosprejem (ESI+ technikou), (LCQ Fleet, Thermo Scientific) Příklad 1: Obecná metoda přípravy a charakterizace měďnatých komplexů s deriváty 2-(2E)-(fenylprop-2-enoyl)-fenolátového aniontu a bidentátně se koordinujícím N-donorovým ligandem.
Jeden molární ekvivalent (0,5 mmol) derivátu (E)-1-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu byl rozpuštěn v dichloromethanu (15 ml) a k uvedenému roztoku byl za míchání při laboratorní teplotě (rozmezí 20-25 °C) přidán jeden molární ekvivalent (0,5 mmol) konkrétního bidentátního N-donorového ligandu rozpuštěný v methanolu (15 ml). Poté byl za stálého míchání přidán po částech jeden molární ekvivalent triethylaminu (0,5 mmol) a jeden molární ekvivalent Cu(N03)2.3H20 (0,5 mmol) rozpuštěný v methanolu (5 ml). Reakční směs byla následně 60 minut míchána a refluxována. Výsledná reakční směs byla poté zfiltrována a filtrát ponechán při laboratorní teplotě k volnému odpařování. Po několika dnech (2-5 dnů) se z reakční směsi vyloučila pevná fáze ve formě produktu obecného vzorce [Cu(L1)(L2)]N03, který byl odfiltrován, ostře promyt ledovou vodou (10 ml), etanolem (5 ml) diethyletherem (5 ml), a poté vysušen pod infralampou při 40 °C.
Komplex 1: Dusičnan (2-(2E)-(4-methoxyfenylprop-2-enoyl-KO)-4-methoxyfenoláto-KO)(1,10-fenanthrolin-K2N1:N10)měďnatý; [Cu(L1a)(phen)]N03. Výtěžek: 56%. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C29H23N307Cu: C, 59,13 (58,81); H, 3,93 (4,17); N, 7,13 (6,86)%. Am (acetonitril, 25°C, S cm2 mol'1): 139 (elektrolyt 1:1). Far-IR (vATR/cm'1): 518, 494, 486, 463, 429, 401, 373, 309, 273, 265, 248. Mid-IR (νΑΤΚ/οητ1): 3445, 3069, 2981, 2941, 2842, 1595, 1541, 1486, 1425, 1374, 1319, 1286, 1256, 1205, 1172, 1135, 1105, 1014, 969, 840, 801, 719, 603. ESI+ MS: m/z 526 [M-N03]+.
Komplex 2: Dusičnan {2-(2E)-(5-nitro-2-hydroxyfenylprop-2-enoyl-KO)-4- methoxyfenoláto-KO}-(1,10-fenanthrolin-K2N1:N10)měďnatý; [Cu(L1b)(phen)]N03. Výtěžek: 52%. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C28H20N4O9Cu: C, 54,25 (53,97); H, 3,25 (3,13); N, 9,04 (8,72)%. Am (acetonitril, 25°C, S cm2 mol'1): 132 (elektrolyt 1:1). Far-IR (vATR/cm' 1): 577, 561,497, 488, 460, 433, 417, 371, 344, 311, 277, 192. Mid-IR (vATR/cm'1): 3065, 2940, 2838, 2734, 1609, 1543, 1488, 1380, 1338, 1274, 1224, 1142, 1107, 1082, 1016, 973, 848, 825, 741, 719, 602. ESI + MS: m/z 557 [M-N03]+.
Komplex 3: Dusičnan {2-(2E)-(4-(N,N-dimethyl)-aminofenylprop-2-enoyl-KO)- fenoláto-KO}-(1,10-fenanthrolin-K2N1:N10)měďnatý; [Cu(L1c)(phen)]N03. Výtěžek: 83%. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C29H24N4O5CU: C, 60,89 (60,54); H, 4,23 (4,26); N, 9,79 (9,59)%. Am (acetonitril, 25°C, S cm2 mol'1): 128 (elektrolyt 1:1). Far-IR (vatr/citt1): 574, 516, 501,477, 453, 433, 397, 301, 275, 245, 226, 202. Mid-IR (vAtr/ott1): 3061, 2901, 2821, 2644, 1590, 1526, 1486, 1433, 1364, 1333, 1307, 1178, 1150, 1030, 976, 842, 815, 774, 716, 654. ESI + MS: m/z 509 [M-N03]+.
Komplex 4: Dusičnan {2-(2E)-(4-(N,N-dimethyl)-aminofenylprop-2-enoyl-KO)- fenoláto-KO}-(5,5'-dimethyl-2,2'-bipyridin-K2N2:N2')měďnatý; [Cu(L1c)(dmebpy)]N03. Výtěžek: 84%. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C29H28N4O5CU: C, 60,46 (60,35); H, 4,90 (5,08); N, 9.73 (9,46)%. Am (acetonitril, 25°C, S cm2 mol'1): 132 (elektrolyt 1:1). Far-IR (vATR/cnrv 1): 572, 553, 505, 487, 477, 421, 405, 393, 375, 336, 316, 282, 227. Mid-IR (vATR/cnr 1): 3036, 2900, 1596, 1530, 1483, 1438, 1409, 1364, 1334, 1308, 1253, 1229, 1203, 1183, 1153, 1065, 1035, 984, 942, 841, 814, 773, 752, 724,655, 572, 506, 422. ESI + MS: m/z 513 [M-N03]+.
Komplex 5: Dusičnan {2-(2E)-(4-(N,N-dimethyl)-aminofenylprop-2-enoyl-KO)- fenoláto-KO}-(4,7-difenyl-1,10-fenanthrolin-K2N1:N10)měďnatý; [Cu(L1c)(bphen)]N03. Výtěžek: 47%. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C4iH32N405Cu: C, 67,99 (67,84); H, 4,45 (4,66); N, 7.74 (7,46)%. Am (acetonitril, 25°C, S cm2 mol'1): 133 (elektrolyt 1:1). Far-IR (vATR/cm· 1): 575, 548, 520, 501, 493, 476, 454, 407, 332, 296. Mid-IR (vATR/cm"1): 3346, 3051, 2902, 2860, 2807, 2179, 1592, 1563, 1523, 1484, 1442, 1405, 1362, 1305, 1229, 1202, 1183, 1169, 1154, 1030, 979, 944, 858, 822, 767, 705, 575. ESI + MS: m/z 611 [M-N03]+.
Komplex 6: Dusičnan {2-(2E)-(4-(N,N-dimethyl)-aminofenylprop-2-enoyl-KO)- fenoláto-KO}-(4,4'-di(terc-butyl)-2,2'-bipyridin-K2N2:N2')měďnatý; [Cu(L1c) (dtbbpy)]N03. Výtěžek: 72%. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C35H4oN405Cu: C, 63,67 (63,39); H, 6,11 (6,34); N, 8,49 (8,25)%. Am (acetonitril, 25°C, S cm2 mol'1): 141 (elektrolyt 1:1). Far-IR (Wcm'1): 574, 553, 517, 500, 477, 421, 394, 317, 257. Mid-IR (vATR/cm-1): 3371, 3056, 2958, 2905, 2868, 1592, 1526, 1483, 1438, 1412, 1358, 1325, 1249, 1202, 1171, 1148, 1028, 969, 941, 896, 852, 815, 751, 716, 654, 602, 574, 500. ESI + MS: m/z 597 [M-N03]+. Příklad 2: Stanovení cytotoxické aktivity in vitro na lidských nádorových liniích
Pro stanovení in vitro cytotoxické aktivity připravených komplexů byl použit MTT test. Metoda založená na schopnosti metabolicky aktivních buněk redukovat žlutou sůl 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT) za vzniku modrého formazanového barviva. Jelikož k této přeměně dochází pouze v živých buňkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxicitu různých chemických látek. V rámci buňky jsou za redukci zodpovědné mitochondriální dehydrogenasy. Vznikající formazanové barvivo je nerozpustné a je následně kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití klasického spektrofotometru (ELISA reader).
In vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny na sedmi lidských nádorových liniích: lidského epiteloidního karcinomu děložního čípku (HeLa), lidského karcinomu prostaty (22Rv1), lidského adenokarcinomu prsu (MCF-7), lidského adenokarcinomu prostaty (PC-3), lidského hepatocelulárního karcinomu (HepG2), lidského osteosarkomu (HOS) a lidského adenokarcinomu plic (A549). Buňky byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5g/l glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100pg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný).
Suspenze buněk (25 000 buněk/jamka) byly rozpipetovány po 200 μΙ na 96-ti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v atmosféře C02 po dobu 24 hodin. Testované látky byly nejprve rozpuštěny v N,N-dimethylformamidu, a pak naředěny do koncentrace 50,0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny 1000* v kultivačním médiu do maximální koncentrace determinované rozpustností látky (20,0-50,0 μΜ). Po odsátí kultivačního média byla směs jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 24 hodin při teplotě 37 °C a v atmosféře 5% C02. Poté byl přidán zředěný roztok MTT v sérovém médiu (0,3 mg/ml) a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. Analýza koncentrace MTT fozmazanu byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při 540 nm.
Koncentrace testovaných komplexů (μΜ) toxická pro 50% vložených nádorových buněk (inhibiční konstanta IC5o) byly vypočteny z koncentračních křivek.
Tabulka 1. Výsledky in vitro cytotoxicity komplexů 1-6 a derivátů chalkonů HL1a-c vůči nádorovým liniím lidského epiteloidního karcinomu děložního čípku (HeLa), lidského karcinomu prostaty (22Rv1), lidského adenokarcinomu prsu (MCF-7), lidského adenokarcinomu prostaty (PC-3), lidského hepatocelulárního karcinomu (HepG2), lidského osteosarkomu (HOS) a lidského adenokarcinomu plic (A549).
* HL1a = (E)-1-(2'-hydroxy-4'-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)prop-2-en-1-on, HL1b = (E)-1-(2'-hydroxy-4'-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)prop-2-en-1-on, HL1c = (E)-1-(2'-hydroxyfenyl)-3-(4-(N,N-dimethyl)aminofenyl)prop-2-en-1-on, CDDP =: cis-diammin-dichloridoplatnatý komplex (cisplatina).
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplexy mědi v oxidačním stupni +II zahrnující strukturní motiv (I) obecného vzorce [Cu(L1)(L2)]X vyjádřeného strukturním vzorcem (II), kde symbol L1 znázorňuje aniont derivátu (E)-1 -(2 '-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1 -onu strukturního vzorce (III), a symbol L2 symbolizuje bidentátně se koordinující N-donorový ligand typu 2,2’-bipyridinu nebo 1,10-fenanthrolinu nebo jejich alkyl nebo aryl derivátů,kde - R1 a R2 představují substituenty nezávisle vybráné ze skupiny: atom vodíku, nitro skupina, hydroxy skupina, alkoxy skupina, amino skupina nebo libovolná kombinace těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále di-substituována alkylem, - L2 představuje 2,2’-bipyridin nebo 1,10-fenanthrolin nebo jejich alkyl nebo aryl deriváty, především pak 5,5'-dimethyl-2,2'-bipyridin, 4,4'-di(terc-butyl)-2,2'-bipyridin, 4,7-difenyl-1,10-fenanthrolin, - X je aniont kyseliny nezávisle vybraný ze skupiny: F*. Cl*, Br, I*, N03‘, BF4*, BPh4*, HCOO-, CH3COO-, CI04*, HS04, a kde termín: - alkyl představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec tvořený až 6 atomy uhlíku, - aryl představuje fenyl.
- 2. Farmakologický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství komplexů mědi vzorce (II) podle nároku 1 s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
- 3. Farmakologický prostředek podle nároku 2 pro použití k výrobě léčiv pro léčbu nádorových onemocnění, zejména pak pro léčbu karcinomu děložního čípku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo adenokarcinomu prsu a/nebo adenokarcinomu prostaty a/nebo hepatocelulárního karcinomu a/nebo osteosarkomu a/nebo plicniho adenokarcinomu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-598A CZ307046B6 (cs) | 2015-09-02 | 2015-09-02 | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-598A CZ307046B6 (cs) | 2015-09-02 | 2015-09-02 | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015598A3 true CZ2015598A3 (cs) | 2017-03-15 |
| CZ307046B6 CZ307046B6 (cs) | 2017-12-13 |
Family
ID=58450892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-598A CZ307046B6 (cs) | 2015-09-02 | 2015-09-02 | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ307046B6 (cs) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100885A (en) * | 1989-08-01 | 1992-03-31 | Johnson Matthey, Inc. | Copper radiosensitizers |
| MX172248B (es) * | 1989-12-20 | 1993-12-09 | Univ Mexico | Procedimiento para la obtencion de nuevos complejos aminoacidatos de cobre mixtos a base de fenantrolinas feniladas como agentes anticancerigenos |
| IT1271301B (it) * | 1994-12-20 | 1997-05-27 | Indena Spa | Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono |
| GB9712966D0 (en) * | 1997-06-19 | 1997-08-27 | Indena Spa | Novel chalcones |
| CZ303009B6 (cs) * | 2010-12-15 | 2012-02-22 | Univerzita Palackého | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| CZ2012242A3 (cs) * | 2012-04-10 | 2013-09-04 | Univerzita Palackého | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
| CZ29415U1 (cs) * | 2015-09-02 | 2016-05-09 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Komplexy mědi s deriváty (E)-l-(2'- hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-l-onu a jejich použitíjako léčiv v protinádorové terapii |
-
2015
- 2015-09-02 CZ CZ2015-598A patent/CZ307046B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ307046B6 (cs) | 2017-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Antholine et al. | Inhibition of tumor cell transplantability by iron and copper complexes of 5-substituted 2-formylpyridine thiosemicarbazones | |
| Güngör et al. | Synthesis and characterization of higher amino acid Schiff bases, as monosodium salts and neutral forms. Investigation of the intramolecular hydrogen bonding in all Schiff bases, antibacterial and antifungal activities of neutral forms | |
| Ebosie et al. | Biological and analytical applications of Schiff base metal complexes derived from salicylidene-4-aminoantipyrine and its derivatives: A review | |
| Tan et al. | Synthesis, cytotoxic activity, and DNA binding properties of copper (II) complexes with hesperetin, naringenin, and apigenin | |
| Prabhakara et al. | Synthesis, characterization and biological approach of metal chelates of some first row transition metal ions with halogenated bidentate coumarin Schiff bases containing N and O donor atoms | |
| Zianna et al. | Zinc complexes of salicylaldehydes: synthesis, characterization and DNA-binding properties | |
| WO2017148193A1 (zh) | 一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法 | |
| Eremina et al. | Cu (II), Co (II), Mn (II) complexes with 5-phenyltetrazole and polypyridyl ligands: Synthesis, characterization and evaluation of the cytotoxicity and antimicrobial activity | |
| CN109467549B (zh) | 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途 | |
| Abosede et al. | Copper (II) mixed-ligand polypyridyl complexes with doxycycline–structures and biological evaluation | |
| Mrkalić et al. | Synthesis, characterization, thermal and DNA-binding properties of new zinc complexes with 2-hydroxyphenones | |
| Höfer et al. | Impact of the equatorial coordination sphere on the rate of reduction, lipophilicity and cytotoxic activity of platinum (IV) complexes | |
| Zahirović et al. | Heteroleptic ruthenium bioflavonoid complexes: From synthesis to in vitro biological activity | |
| CN103896970B (zh) | 2-吡啶甲醇铜配合物及制备方法和应用 | |
| El-Ghamry et al. | Unexpected structure of enaminone Pd (II) complex in comparison with Cu (II) complex: Synthesis, characterization, DNA binding and antitumor activity | |
| Gao et al. | Synthesis, spectroscopy, and binding constants of ketocatechol-containing iminodiacetic acid and its Fe (III), Cu (II), and Zn (II) complexes and reaction of Cu (II) complex with H 2 O 2 in aqueous solution | |
| Rusu et al. | New silver complexes with levofloxacin: Synthesis, characterization and microbiological studies | |
| Mukherjee et al. | Cyclometalated rhodium (III) complexes bearing dithiocarbamate derivative: Synthesis, characterization, interaction with DNA and biological study | |
| Olanrewaju et al. | Synthesis, Characterization and computational studies of metal (II) complexes derived from β-diketone and Para-aminobenzoic acid | |
| Indoria et al. | Synthesis and structures of 5-methoxy-salicylaldehyde thiosemicarbazonates of copper (II): Molecular spectroscopy, ESI-mass studies and antimicrobial activity | |
| Petrović et al. | Synthesis, characterization, HSA/DNA binding, cytotoxicity study, and antimicrobial activity of new palladium (II) complexes with some esters of (S, S)-propylenediamine-N, N'-di-2-(3-methyl) butanoic acid | |
| CN103304466A (zh) | 一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法 | |
| CZ2015598A3 (cs) | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii | |
| Fernandez et al. | Phenanthroline and phenyl carboxylate mixed ligand copper complexes in developing drugs to treat cancer | |
| CZ29415U1 (cs) | Komplexy mědi s deriváty (E)-l-(2'- hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-l-onu a jejich použitíjako léčiv v protinádorové terapii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20220902 |