JPH06506922A - ベンゾピラノン、それらの製造方法、及びそれらの利用 - Google Patents

ベンゾピラノン、それらの製造方法、及びそれらの利用

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の名称〕 ベンゾビラノン、それらの製造方法、及びそれらの利用〔技術分野〕 本発明は、基本構造がクマリンから誘導されるベンゾピラノン、これらの化合物 の製造方法であって、これによって製造される反応性中間体を含んだ製造方法、 更にこれらの化合物を含有する医薬に関する。
〔背景技術〕
哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）は、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、及び神 経伝達機能を有し、特異的なレセプターと協力作用するホモシスチェートのよう な興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）を高濃度に含有する。
これまでに最も良く特徴づけられている３つのタイプのレセプターは、それらの 選択的な拮抗物質、即ち、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート、（ＮＭＤＡ）カイ ネート（ｋａｉｎａｔｅ）　（ＫＡ）及びキスカレート　（ｑｕｉｓｑｕａｌａ ｔｅ）（ＱＡ）に従って命名されている。３つのレセプターは全てグルタミン酸 塩及びアスパラギン酸塩によって活性化される。
大脳の虚血の結果として、グルタミン酸塩が多量に遊離されること、とりわけＮ ＭＤＡレセプター複合体に結合すること、並びにカルシウムの増加した入力に対 して応答しうること、及び細胞内カルシウムの神経細胞への増加した放出に応答 し得ることが知られている。とりわけ、ＮＭＤＡレセプター複合体は、グルタミ ン酸塩、グリシン、フェンサイクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）　、Ｍ ｇ２＋、及びＺｎ２＋に対する結合部位を有する。一連の薬学的研究によって、 ＮＭＤＡレセプターによって伝達される神経伝達物質の修飾物質が、ＮＭＤＡに よって伝達される細胞障害作用に影響を及ぼし得ることが示されているので、種 々の異なった選択的なＮＭＤＡ拮抗物質が、それらの可能な神経保護作用に関し て研究されている［Ｇ、Ｌ、　Ｃｏ目ｉｎｇｒｉｄｇｅ、Ｒ，Ａ、Ｊ、Ｌｅｓｔ ｅｒ　：を推動物の中枢神経系における興奮性アミノ酸レセプター（Ｅｘｃｉｔ ａｔｏｒｙ　Ａ＋ｉｎｏ　Ａｃ１ｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｖｅ ｒ−ｔｅｂｒａｔｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ）　、　 ｐｈａｒｗａｃｏｌ。
Ｒｅｖ、４０．Ｎｏ、２．ｐｐ１４３−２１０（１９８９）；Ｌ、Ｔｕｒｓｋｉ ：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタートーレセプター複合体（Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ −ａｓｐａｒｔａｔ−Ｒｅｚｅｐｔｏｒｋｏｍｐｌｅｘ）　、　ｉｎＡｒｚｎｅ ｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｅｕｇ　Ｒｅｓ、赳（Ｉ）、Ｎｏ、５．ｐｐ５１１− ５１４（１９９０）を参照］。公知のＮＭＤＡ拮抗物質の望まない副作用のため に、ＮＭＤＡ拮抗作用を持つ新規な化合物であり、更に副作用が少ないか、又は 異なったスペクトルの作用有する化合物を提供するための実質的な必要性がまだ 存在する。
〔発明の開示〕
従って、本発明の１つの目的は、最小の毒性であるが、それにもかかわらずＮＭ ＤＡ拮抗作用を有し、薬剤化合物として、特に、虚血或いは外傷によって、又は 他の病理的な変化によってＣＮＳにおける神経退化（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ ａ　ｔ　１ｏｎ）を阻止するために、及び痙筆の発生を防ぐため、或いは少なく とも痙彎の発生を減少するために慢性の神経退化症の治療に利用し得る新たな化 合物を提供することにある。また、この新規な化合物は、更に作用期間の延長を 伴った広範な抗アレルギー及び抗炎症スペクトルを有するが、このような場合に 、この化合物は経口投与が可能になる。
この目的は、本発明に従った化合物及び方法によって、並びに神経保護作用、抗 痙中作用、抗てんかん作用、及び任意に抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有す る医薬としてこれらの化合物を使用することによって達成される。
従って、本発明は、下記一般式Ｉの２Ｈ−ベンゾピラン−２−オン、及び薬理学 的に適合した酸とこれらの付加化合物に関する。
Ｘは、２から５の炭素原子を有するアルキレン基、又は２−ヒドロキシプロピレ ン基を表わす。
Ｙは、窒素原子、ＣＨ−基、ＣＯＨ−基、又は炭素原子を表わす。
Ｒ１は、フェニル、ベンズヒドリル、ベンズヒトリリデン、ベンジル、ジフェニ ルヒドロキシメチル、ピリジニル、又はピリミジニルであって、それぞれ１又は ２の０ｌ−Ｃ５アルキル基、それぞれ１又は２のハロゲン原子、ハロゲンと同時 にＣｔＣｓアルキル、１から３の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、ｃｌ −ｃ５アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、或いはニトロで任意に置換 されたものである。
Ｒ２は、１から５の炭素原子を有する直鎖或いは分岐アルキル基、又は４から６ の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
Ｒ３ハ水素原子、ｌから４の炭素原子を有するアルキル基、又はフェニル基であ る。
Ｒは水素原子、ｌから４の炭素原子を有するアルキル基、フェニル基、又はトリ フルオロメチル基である。
又は、Ｒ及びＲ４が一緒になったポリメチレン鎖−（ＣＨ２）ｎ　（ｎは３又は ４に等しい。）である。
本発明に従った化合物は新規である。７−ヒドロキシクマリン（ウンベリフェロ ン）から誘導される化合物が知られているが、これらは一般式１のＲ２Ｏ−基に 対応する第二のアルコキシ基を欠いている。このようなウンベリフェロン誘導体 は、Ｇｅｒｍａｎの特許出願２，１２３，９２４　Ｃ３及び欧州特許出願０，１ ７１，６４５　ＡＩに説明されており、更に、医薬特に抗ヒスタミン剤に使用す るための抗浮腫性物質（Ｇｅｒｍａｎの特許出願２，１２３，９２４　Ｃ３のみ ）、抗炎症物質、及び抗アレルギー物質として示されている。更に、欧州特許出 願０，１７１，６４５　ＡＩでは、抗精神病作用及び不安除去作用を有する類似 のウンベリフェロン誘導体が示されている。一方、米国特許第４，５６９，９９ ４では、抗低酸素作用を有するこのような物質が示されている。
最後に、欧州特許出願０，０４３，５３５　Ｂｌには、一般式■の二環性化合物 が開示されているが、この場合には、Ｒ１がそれぞれの場合で任意に置換された アミノ基を表し、結果として、本発明に従った化合物とは、実質的に異なってい る。これらの公知の化合物は、それらの作用において、抗アレルギー性、抗浮腫 性、抗炎症性（ａｎｔｉ−ｐｈｌｏｇｉｓｔｉｃ）であるといわれ、喘息、枯草 熱、及びじんま疹に対抗するために優先的に使用されることになる。
この従来技術に照らして、一般式■の本発明に従った化合物が、ＮＭＤＡ拮抗作 用及び神経保護作用を有し、これらの幾つかが、更に抗アレルギー的に、及び抗 炎症的に有効であることは、当業者にとって驚くべきことである。
一般式Ｉの本発明に従った化合物の場合、クマリン骨格の縮合したベンゼン環に 結合した２つのアルコキシ基、即ち、Ｒ２Ｏ−基及び一般式Ｈの基は、任意の所 望の組み合わせでクマリン構造の５から８位に結合することが可能である。
ここで、Ｒ１、Ｙ、及びＸは、先に定義したとおりである。この場合に、一般式 １の化合物が好ましく、この化合物では基■は６又は７位に結合し、アルコキシ 基Ｒ２０−が、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンのまだ占められていない７又 は６位に結合する。
本発明に従えば、化合物は、下記の場合の前記一般式■、及び薬理学的に適合し た酸とそれらの付加化合物であることが好ましい。
Ｘは、２から５の炭素原子を有するアルキレン基を表わす。
Ｙは、Ｎ−又はＣＨ−を表わす。
Ｒ１は、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、エトキシ或いはヒドロキシで任意に 置換されたフェニル基又はジフェニルヒドロキシメチル基を表わす。
Ｒ２は、メチル又はエチルを表わす。
Ｒ３は、水素原子、メチル又はフェニル基を表わす。
Ｒ４は、水素原子、メチル、プロピル、イソプロピルを表わす。又は Ｒ３とＲ４が、−緒になって、ポリメチレン鎖＝（ＣＨ２）。−（ｎは３又は４ に等しい）を表わす。
それらの薬学的作用によって、特に好ましい化合物は、例１から４．７．１４． １７．２９．３３．３５．４１から４９．５２．５４から６０、及び６６のもの 、即ち、下記の化合物である。
７−メドキシー６−　［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ］ −２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン、６−メドキシー７−　［３−（４−フェ ニル−１−ピペラジニル）−プロピル］　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 、７−エトキシー６−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ］ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、６−エトキシー７−［３−（４−フェニ ル−１−ピペラジエル）プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、７ −エトキシー６−　１３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル ］プロポキシｌ　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、 ７−１３−　［４−（ビス（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシメチル）−１ −ピペリジニル］プロポキシ）−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− オン、７−１３−　［４−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル コプロポキシ］−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、 ７−メドキシー３．４−ジメチル−６−［３−（４−フェニル−１−ピペリジニ ル）プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、 ７−メドキシー６−　［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ］ −４−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、 ７−メドキシー４−（１−メチルエチル）−６−［３−（４−フェニル−１−ピ ペラジニル）プロポキシ］　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、 ７−メドキシー４−メチル−３−フェニル−６−［３−（４−フェニル−１−ピ ペラジニル）プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、 ７．８，９．１０−テトラヒドロ−３−メトキシ−２−［３−（４−フェニル− １−ピペラジニル）プロポキシ］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄｌ　ピラン−６−オ ン、７．８，９．１０−テトラヒドロ−３−メトキシ−２−［３−（４−フェニ ル−１−ピペリジニル）プロポキシ］　−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄｌ　ピラン− ６−オン、２．３−ジヒドロ−７−メドキシー８−［２−（４−フェニル−１− ピペラジニル）エトキシコシクロペンタ［ｃｌ［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ） −オン、 ２．３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　［３−（４−フェニル−１−ピペラジ ニル）プロポキシコシクロペンタ［ｃｌ［１］ベンゾピラン−４（ＬＨ）−オン 、２．３−ジヒドロ−７−メドキシーＦ３−［４−（４−フェニル−１−ピペラ ジニル）ブチロキシコシクロペンタ［Ｃ］［１］ベンゾピラン−４（ＬＨ）−オ ン、２．３−ジヒドロ−７−メドキシーＦ３−［５−（４−フェニル−１−ピペ ラジニル）ペンチルオキシコシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（Ｌ Ｈ）−オン、２．３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　［２−（４−フェニル− １−ピペリジニル）エトキシコシクロペンタ［Ｃ］［１］ベンゾピラン−４（Ｌ Ｈ）−オン、 ２．３−ジヒドロ−７−メドキシーｆ３−［３−（４−フェニル−１−ピペリジ ニル）プロポキシコシクロペンタ［Ｃ］［１コベンゾビラン−４（ＬＨ）−オン 、８−１３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロポキシ ｌ−２，３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［Ｃ］　［１］ベンゾピラン −４（ＩＨ）−オン、２．３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　１３−　［４− （２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロポキシ）シクロペンタ［ｃ ｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン、２．３−ジヒドロ−７−メドキシ ー８−　１３−　［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロポ キシ１シクロペンタ［Ｃ］　［Ｉ］ベンゾビラン−４（ＩＨ）−オン、２．３− ジヒドロ−７−メドキシー８−　１３−［４−（４−メトキシフェニル）−１− ピペラジニル］プロポキシ）シクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（Ｉ Ｈ）−オン、８−　１３−　［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニ ル］プロポキシｌ−２，３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１ ］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン、８−１３−　［４−（２−タロロフェニル ）−１−ピペラジニル］プロポキシｌ−２，３−ジヒドロ−７−メドキシシクロ ペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン、２．３−ジヒドロ−７ −メドキシー８−　１３−　［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ ル］プロポキシ：シクロベンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン 、２．３−ジヒドロ−８−１３−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペ ラジニル］プロポキシ（−７−メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラ ン−４（ＩＨ）−オン、８−１３−　［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピ ペラジニル］プロポキシｌ−２，３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［Ｃ ］　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン。
一般式１の化合物を製造するための方法において、ａ）一般式■の化合物を ここでＸ、Ｒ，Ｒ及びＲ４は先に記載した意味であり、Ａは、塩素、臭素、ヨウ 素、アルキルスルホニルオキシ、並びにトリフルオロメチルスルホニルオキシ及 びアルキル、ニトロ、又はハロゲンで任意に置換されたフェニルスルホニルオキ シである； 一般式Ｖの化合物と反応するか、 ここで、Ｙ及びＲ１は先に示した意味であり、一般式Ｖの化合物は、任意にその 塩酸塩又は他の酸付加塩の形態でも存在し得る； 又は、 ｂ）下記一般式■の化合物を 但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に記載した意味である。
下記一般式■の化合物と反応し、 但し、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ１は先に記載した意味である。
この後、方法（ａ）の場合、及び方法（ｂ）の場合の両方において、得られた生 成物を任意に、それらの薬理学的に適合した酸付加化合物に変換する。
方法（ａ）又は方法（ｂ）に従った反応は、従来の方法で行い得る。従って、例 えばドイツ特許２，１２３，９２４には、７−ヒドロキシ−３，４−ジメチルク マリンと１−（３−クロロプロピル）−４−ベンジルピペラジンとの反応が開示 される。生成された酸ＨＡ（ここで、Ａは先に記載した脱離基を表わす。）を補 足するために、これらの反応は、アルカリ金属蓋くはアルカリ土類金属炭酸塩、 炭酸水素塩、水素化物、アルコラード、水酸化物又は３級アミンのような塩基の 存在下で行われる。これらのアルカリの内、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩及 び炭酸水素塩、又は水素化物が使用される。反応は好ましくは、反応に対して不 活性な溶媒の存在下で行われる。この点にうまく適合した溶媒は、アルカノール 、トルエン、キシレン等の芳香族性溶媒、又は脂肪原着くは環状脂肪族エーテル 、カルボン酸ジアルキルアミド、テトラアルキル尿素、ケトン及びスルホキシド である。１から５の炭素原子を有するアルカノール、又はジメチルホルムアミド のような双極性非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。所望であれば、０ ．０２から０．５等量のアルカリ金属蓋くはアルカリ土類金属ヨウ化物、好まし くは、０．０５から０．２等量のヨウ化カリウムを添加触媒として使用すること ができる。反応は、室温と１３０℃の間の温度で行われ得る。しかし、室温と１ ００℃の間の温度で、又は低沸点溶媒の場合はその沸点の近傍で操作されること が好ましい。酸化による副生成物は、保護ガス、例えば窒素又はアルゴンの雰囲 気下で操作することによって防ぐことができる。反応は、常圧下、又はｌ　０７ Ｐａ　（１００ｂａｒ）までの圧力の密封容器で行われる。
Ｘが２−ヒドロキシプロピレン基である場合のこれら一般式Ｉの化合物は、本発 明に従った方法の更なる態様にしたがって下記一般式■のエポキシド化合物を、 但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に記載した意味である。
下記一般式Ｖの化合物と反応するような方法で製造するこ但し、Ｒ１及びＹは先 に記載した意味であり、一般式Ｖの化合物は、任意にそれらの塩酸基若くは他の 酸付加塩の形で存在する。
方式（ａ）及び（ｂ）の方法の場合と異なって、本方法の形態の場合には、脱離 基Ａは不要である。その理由は、酸が生成されず、塩基の添加が不要だからであ る。一方、本方法の溶媒、触媒、温度、圧力、及び他のパラメータは本方法の全 ての形態で同じである。
一般式１の本発明に従った化合物の製造は、下記一般式Ｘの反応性中間体を経て 行われ得る。
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に示した意味であり、Ｘは、２から５の炭素原子 を有するアルキレン基を表わし、 Ｚは、ヒドロキシル若くはメタンスルホニル基、ハロゲン原子を表わすか、又は Ｚ−Ｘは、−緒になって水素原子、又はオキシラニルメチレン基を表わす。
これらの中間体について、これらの製造及びこれらの更なる手順が以下にさらに 詳細に与えられる。一方、基Ｚ−Ｘ及びＲ２０−は、クマリン骨格の５位から８ 位に任意の所望の組合せで結合し得る。好ましくは６位と７位で結合し得る。
一般式■の化合物は、一般式■の化合物（Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に記載した意 味である。）をアルキルジノＸライドｈａｌ−Ｘ−ｈａｔ　（Ｘは２から５の炭 素原子を有するアルキレン基を表わす）か、又はハロゲンアルコールｈａｌ−Ｘ −ＯＨ（Ｘは２から５の炭素原子を有するアルキレン基を表わす。）と反応し、 初めに下記一般式■の化合物を製造し、但し、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般式 １に関して与えられた意味である。
最後に、従来の方法でスルホン酸クロリドと反応することによって製造され得る 。前記ハロゲン化合物との反応は、先に述べた方法（ａ）及び（ｂ）の形式と同 様である。塩基、溶媒、触媒、反応温度、保護雰囲気、及び圧力条件は、先に示 したとおりのものが使用される。しかし、好ましくは、アルカリ金属水素化物、 炭酸塩、又は炭酸水素塩が塩基として使用され、ジメチルホルムアミド又はブタ ノン（−２）が溶媒として使用される。反応温度は、６０℃と１００℃の間が好 ましい。
一般式■の化合物とスルホン酸クロリドとの反応において、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及び Ｒ４として先に記載した意味を有し、脱離基Ａとしてアルキルスルホニルオキシ 、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、又はアルキル、ニトロ、若くはハロゲ ンで任意に置換されたフェニルスルホニルであるものに関しては、一般式■のス ルホニル化合物は公知の方法で調製される。
この目的に対しては、一般式■の対応するアルコールをアルキル、トリフルオロ メチルスルホン酸ハライド、又はアルキル、ニトロ、ハロゲンで任意に置換され たフェニルスルホン酸ハライド、好ましくは、メタンスルホン酸りロリド若くは ｐ−トルエンスルボン酸クロリドと反応する。ここで形成されるハロゲン化水素 酸を補足するために、反応は、例えばアルカリ金属若くはアルカリ土類金属炭酸 塩或いは炭酸水素塩、又は３級アミン例えばトリエチルアミンのような塩基の存 在下で行われる。反応は、この反応に関して不活性な溶媒中で行うのが最適であ る。この目的に良く適合した溶媒は、トルエン、キシレン等の芳香族性溶媒、又 は脂肪原着くは環状脂肪族エーテル、カルボン酸ジアルキルアミド、テトラアル キル尿素、ケトン、スルホキシド、及びハロゲン化アルカンのような双極性非プ ロトン性溶媒である。クロロホルム又はジクロロメタンのようなハロゲン化アル カンを用いることが好ましい。反応温度は、−３０℃と＋６０℃の間、好ましく は０℃と＋３０℃の間であり得る。酸化による副生成物をの生成を防止するため に保護ガス雰囲気、例えば窒素又はアルゴンが使用される。
一般弐■の化合物は、方式（ａ）及び（ｂ）の方法で適用したのと同様の反応条 件で、一般式■の化合物（Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は先に記載した意味である。） をエピクロロヒドリン若くはエビブロモヒドリンと反応することによって、一般 式■の化合物と同様の方法で製造し得る。
下記一般式■の化合物は、 但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は先に記載した意味であるが、Ｒは水素を意味しない 。
２−アルコキシハイドロキノンＲ２０−Ｃ６Ｈ５（ＯＨ）２を酸触媒の存在下で 本質的に公知の方法で、下記一般式Ｘのβ−ケトカルボン酸エステルと反応する ことによって製造され得る。
但し、Ｒ３及びＲ４は先に記載した意味であり、Ｒは低級アルキル基を表わす。
酸触媒は、無溶媒か、例えばアルコール又は氷酢酸のような反応に関与しない溶 媒を使用した鉱酸又はルイス酸であり得、好ましくは、いずれの溶媒も用いない ５０から１００％の硫酸である。反応は、０℃から６０℃、好ましくは０℃力） ら２５℃で行われる。
この反応が位置選択的に進行することは驚くべきことである。他の考えられ得る 反応生成物、即ち５−アルコキシ−６−ヒドロキシ−及び８−アルコキシ−６− ヒトロキシークマリン誘導体は、どのような単純な場合でも見ν）出されな力・ つた。
一般式１の化合物の合成に有用な中間体、及び一般式■、■、■、■、ＩＦＩＸ 　（Ａ、　Ｘ、　Ｒ２、Ｒ３及ヒＲ４ｉ、ｔ　先１＝：　述へた意味である。） を有する中間体は、ν１くつかの例外番よある力丁新規である。新しい中間体、 特に一般式■のもの叱本発明の一部としてクレームされている。しかし、一方、 一般式刀の公知化合物はクレームされていない。この公知化合物には、Ｚ−Ｘが 一緒になって水素原子を表わし、同時にＲ３がＨでありＲがＨ、メチル若くはフ ェニルであるか、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであるもの、更には、７−メド キシー６−（オキシラニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン及び ７−メドキシー４−メチル−６〜（オキシラニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾ ビラン−２−オンがある。
これらが１以上の不斉中心を有している場合、本発明の化合物はラセミ体、エナ ンチオマー若くはジアステレオマーで存在し得る。これらの各々の形はそれ自身 として、又は１以上の他の形との混合物として本発明の一部としてクレームされ ている。
更に、本発明は、活性成分としてｌ又は複数の本発明に従った一般式■の化合物 、及び任意に、例えば水、植物油、ポリエチレングリコール、グリセロールエス テル、ゼラチン、ラクトース若くは澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネ シウム、タルク、ワセリン　、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、薬理学的に適合した塩 、緩衝物質、色素、香料、香気改良剤のような不活性補助剤をさらに含有した医 薬に関する。このような添加物の選択は、例えば、錠剤、糖衣錠、ジュース、ア ンプル、生薬、軟膏、又はスプレーのような所望の投与形態に依存する。更に、 本発明に従った化合物は、他の公知の活性成分と共に投与され得る。
以下に、本発明に従った化合物、これらの化合物の製造方法及びこれらの薬学的 研究結果を更に詳細に説明する。
■−一般式の　、生成物のための　１から６６以下の例１から６６でさらに詳細 に説明される化合物の製造に対して、以下の方法が用いられる。
友吉へ二 ＲＯ，Ｒ３及びＲ４で相応に置換された５からＬｏｇのメタンスルホニルオキジ アルコキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン若くはハロゲンアルコキシ−２ Ｈ−１−ペンソヒランー２−オンを、塩基若くは塩酸塩の形態の１．０から１゜ ５等量の所望のＲ１置換ピペリジン若くはピペラジン、２゜０等量の炭酸カリウ ム、及びほぼＩｇのヨウ化カリウムと、約２００　ｖｌのジメチルホルムアミド 中、窒素雰囲気下において、４０℃から８０℃で４から６０時間撹拌した。溶媒 を真空下に除去し、残渣をクロロホルム又は酢酸エチルに取り、任意に希苛性ソ ーダ溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を再度除去した。
再結晶又はシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製を行った。
立汰旦上 Ｒ２０、Ｒ３及びＲ４で相応に置換された４からｌ１ｇのメタンスルホニルオキ ジアルコキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン若くはハロゲンアルコキシ− ２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オンを、塩基若くは塩酸塩の形態の１等量の所望 のＲ１１ｉ換ピペリジン若くはピペラジン、２．０等量の炭酸水素カリウム、及 びほぼ１ｇのヨウ化カリウムと、約２００１１Ｉ／のジメチルホルムアミド中、 窒素雰囲気下において、２５℃から９０℃で４から７５時間撹拌した。溶媒を真 空下に除去し、残渣をクロロホルム又は酢酸エチルに取り、任意に希水酸化ナト リウム溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を再度除去した 。再結晶又はシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製を行った。
方法Ｃ： Ｒ２０，Ｒ３及びＲ４で相応に置換された５６０ｇのオキシラニルメトキシ−２ Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オンを、１等量の所望のＲ１で置換されたピペリジ ン若くはピペラジンと、２５０　ｍｅのエタノール中、窒素雰囲気において１か ら７Ｈ間、２５℃から５０℃で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、再結晶若くは シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を置換された１等量のヒドロキシ− ２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オンを、ジメチルホルムアミド中の１．０５から １．１等量の水素化ナトリウムに窒素下で滴下し、２時間室温で撹拌を行った。
次に、所望のＲ１で置換された１、１等量の１−（３−クロロプロピル）ピペリ ジン若くは一ピペラジン、及び約０．２等量のヨウ化カリウムをこれに加え、窒 素下、８５℃から９０℃で２．５から５時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、 再結晶を行うか、又は残渣をクロロホルムに取り、必要であれば、希水酸化ナト リウム、そして水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。次の段階で、溶 媒を再度除去し、再結晶によって精製を行った。
方法Ｅ： エタノール、イソプロパツール若くはアセトンに溶解されたＩから２等量のルマ ル酸を、塩基のクロロホルム、エタノール、イソプロパツール、アセトン若くは クロロホルム／ジエチルエーテル溶液に加えた。フマル酸塩が直ちに、又はエバ ポレートすると沈殿し、これを再結晶した。
方法Ｆ： 塩基のジエチルエーテル及び／又はクロロホルム溶液に、完全に塩酸塩が沈殿す るまで塩化水素ガスを導入した。これによって得られた沈殿を真空濾過し、再結 晶した。
立汰立土 約１．５等量のＨＣＩ（イソプロパツール中６ｍｏｌ）を、塩基のイソプロパツ ール、クロロホルム、若くはクロロホルムとジエチルエーテル溶液に加えた。生 じた沈殿を真空濾過し再結晶した。
方法ＥからＧの場合、例において特に示さない限り、１゜０のＨＣＩ又はＣ４Ｈ ４０４を相当する酸付加化合物を形成するために加えた。
例１ニ アーメトキシ−６−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ］− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ａ（６０℃で２３時間）；出発物質：６ −　［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−７−メドキシー２Ｈ−１ −ベンゾビラン−２−オン（例６７参照）及び１−フ工ニルピペラジン；収率５ ５％；融点１２４〜１２５℃（エタノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８輻 （エタノールから）。
例２： ６−メトキシー７−　［３−　（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ ］ー２８ー１ーベンゾビラン−２−オン方法Ｂ（７０℃で９時間）；出発物質： 　７−　［３−　（クロロプロポキシ）−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−オン（例６９参照）及びｌ−フェニルピペラジン；収率９４％；融点８ ２〜８３　（イソプロパツール／ＴＢＭＥから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９抛 （イソプロパツール／ＴＢＭＥから）。
例３ニ アーエトキシ−６−　［３−　（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ ］　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ａ（６０℃で２６時間）；出発物 質：６−（３−クロロプロポキシ）−７−エトキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン（例７０参照）及び１−フェニルピペラジン；収率５７％融点１５１〜 １５３℃（メタノール／エタノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ：収収率７輻 ６−エトキシー７−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ］ー ２Ｈー１ーベンゾビラン−２−オン方法Ｂ（５０℃で４０時間）；出発物質：６ −エトキシ−７−　［３−　（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］　−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オン（例７１参照）及び１−フェニルピペラジン；収 率７６％；融点１１６〜１１７℃（イソプロパツール）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９抛 （エタノール／アセトンから）。
例５： ６−（シクロペンチルオキシ’）　−７　−　［３　−　（４−フェニル−１− ピペラジニル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾビラン−２−オン 方法Ｂ（４０℃で２５時間）；出発物質：６−（シクロペントキシ）−７−　［ ３−メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オ ン（例７２）及びｌ−フェニルピペラジン：収率６８％；融点１０１〜１０３℃ （ＴＢＭＥ／イソプロパツールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８輻 ７−メドキシー６　−　１３　−　［４　−　（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−１−ピペラジニル］プロポキシｌ　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ａ（８０℃で１０時間）；出発物質：６−［３−（メタンスルホニルオキシ ）プロポキシ］−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例６７） 及び１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン；収率７１％。油状物 。
塩酸塩：方法Ｆ；収収率８輻 アーエトキシ−６−　１３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ ル］プロポキシｌ　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ａ（６０℃で４８時間）；出発物質：６−（３−クロロプロポキシ）−７− エトキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例７０）及び１−（２−メトキ シフェニル）ピペラジン塩酸塩；収率４９％；融点７８〜８０℃（イソブロノ（ ノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８偽 ７−　１３−　［４−　（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラ ジニル］プロポキシ）　−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ｂ（６０℃で３６時間）；出発物質：　７　−　［３−（メタンスルホニル オキシ）プロポキシコ−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例 ６８）及び１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチルコピペラジン；収率７６ ％、油状物。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８偽 ７−メドキシー６−　［３−　（４−フェニル−１−ピペリジニル）プロポキシ ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン方法Ａ（８０℃で４時間）；出発物質： 　６−［３−　（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−７−メドキシー２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オン（例６７）及び４−フェニルピペリジン；収率５ ５％；融点１２３〜１２５℃（イソプロパツールから）。
塩酸塩：方法Ｇ；収収率９亢 ソプロパツール／エタノールから）。
例１０： ６−メトキシー７−　［３−　（４−フェニル−１−ピペリジニル）プロポキシ ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン方法Ｂ（６０℃で２０時間）；出発物質 ニア−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−６−メドキシー２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−オン（例６８）及び４−フェニルピペリジン；収率７３ ％、融点９７〜９９℃（イソプロパツールから）。
塩酸塩：方法Ｇ；収収率９曵 ソプロパツールから）。
例１１： ６−エトキシー７−　［３−　（４−フェニル−１−ビペリジニル）プロポキシ ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂ（５０℃で４０時Ｍ）；出発物質 ：　６−１−　）キシ−７−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］　 −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例７１）及び４−フェニルピペリジン； 収率８１％、融点７７〜７９℃（ＴＢＭＥ／イソプロパツールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率７冗 （エタノール／アセトンから）。
例１２： ６−（１−メチルエトキシ）−７−　［３−　（４−フェニル−１−ピペリジニ ル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ｂ（６０℃で２４時間）；出発物質ニア−　［３−　（メタンスルホニルオ キシ）プロポキシ］−６−（１−メチルエトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −オン（例７３）及び４−フェニルピペリジン；収率６９％、融点８６〜８７℃ （ＴＢＭＥから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９曳 （エタノール／アセトンから）。
例１３： ６−（シクロペンチルオキシ）−７−［３−（４−フェニル−１−ピペリジニル ）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ｂ（４５℃で３０時間）；出発物質二６−（シクロペンチルオキシ）−７− 　［３−　（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾビラン −２−オン（例７２）及び４−フェニルピペリジン；収率４８％、融点９６〜９ ７’Ｃ　（ＴＭＢＥ／イソプロパツールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８島 ７−　１３−［４−　（ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル）−１ −ピペリジニル）プロボキシコ−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− オン方法Ｂ（６０℃で３６時間）；出発物質ニア−［３−（メタンスルホニルオ キシ）プロポキシ］−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例６ ８）及び４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチルコピペリジン： 収率４６％、油状物。
フマル酸塩（Ｘｏ．５Ｃ４Ｈ４０４）：方法Ｅ；収収率６冗例１５： ６−１３−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）−１−ピペリジニ ル］プロポキシ）　−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ａ（８０℃で６時間）；出発物質：６−［３−（メタンスルホニルオキシ） プロポキシ］−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例６７）及 び４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチルコピペリジン；収率６ ４％、油状物。アルコール性塩酸中で加熱することにより、水が除去された所望 の化合物になる。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率７亢 （エタノール／石油エーテルから）。
匠上土上 ６−　１３−　［４−　（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］プロポキシ １　−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ーオン 方法Ｂ（８０℃で６時間）：出発物質：　６−　［３−　（メタンスルホニルオ キシ）プロポキシ］−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例６ ７）及び４−（ジフェニルメチル）ピペリジン；収率７５％、油状物。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率７鴨 （アセトン／メタノールから）。
例１７： ７−　１３−　［４−　（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］ プロポキシ１　−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ｂ（７０℃で１２時間）；出発物質ニア−（３−クロロプロポキシ）−６− メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例６９）及び４−（ジフェニル ヒドロキシメチル）ピペリジン；収率５４％、油状物。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８輻 （エタノール／水から）。
一フェニルー１ーピペラジニル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２− オン 方法Ｃ：（４０℃で５日）；出発物質ニア−メトキシ−６−（オキシラニルメト キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン及び１−フェニルピペラジン；収率 ９９％；融点１６０−１６２℃（イソプロパツール／エタノールから）。
塩酸塩：方法Ｆ；収収率７筒 ソプロパツール／エタノール／メタノールから）。
Ｍ２Ｏ： （＋−）−６−　＋３−　［４−　（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル ］−２−ヒドロキシプロポキシ１−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −オン方法Ｃ：（４０℃で３日）；出発物質ニア−メトキシ−６−（オキシラニ ルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン及び１−（３−クロロフェニ ル）ピペラジン；Ｊ１８５％；融点１４０−１４１℃（イソプロパツールから） 。
塩酸塩（Ｘｌ．７ＨＣＩ）：方法Ｆ；収収率８曳２２−２２４℃。
例２０： （＋−）−６−　１２−ヒドロキシ−３−　［４−（３−トリフルオロメチルフ ェニル）−１−ピペラジニル］プロポキシ１−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−２−オン方法Ｃ：（２５℃で７日）；出発物質ニア−メトキシ−６−（ オキシラニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン及び１−　（３− ）リフルオロメチルフェニル）ピペラジン；未精製の状態で反応し、塩酸塩を得 た。
塩酸塩：方法Ｆ；収率３０％（オキシランに対して）；融点１９６−１９７℃（ イソプロパツールから）。
例２１： （＋−）−７−１２−ヒドロキシ−３−［４−（３−）リフルオロメチルフェニ ル）−１−ビベラジニルコプロボキシ１−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−オン方法Ｃ：（４５℃で１．５日）；出発物質：６−メトキシ−７−（ オキシラニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（［８６）及び１ −（３−）リフルオロメチルフェニル）ピペラジン；収率８０％；融点１３３− １３５℃（エタノールから）。
塩酸塩：方法Ｆ；収収率８鴨 解；イソプロパツールから）。
例２２： （＋−）−６−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−１−ピペリジニル）プ ロポキシコ−７−メトキシ−２Ｈ−１＝ベンゾビラン−２−オン 方法Ｃ：（５０℃で１日）；出発物質ニア−メトキシ−６−（オキシラニルメト キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン及び４−フェニルピペリジン；収率 ８８％、油状物。
塩酸塩：方法Ｆ；収収率５柘 ソプロパツール／エタノールから）。
例２３： （＋−）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−１−ピペリジニル）プ ロポキシ］−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ｃ：（４５℃で２７時間）；出発物質：６−メトキシー７−（オキシラニル メトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（ｌｉ［８６）及び４−フェニ ルピペリジン；収率６９％、融点１１４〜１１５℃（イソプロパツール／エタノ ール）。
塩酸塩：方法Ｇ；収収率８偽 ソプロパツール／エタノールから）。
例２４： （＋−）−６−［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１− ピペリジニル）プロポキシ］−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ ン方法Ｃ：（４０℃で３日）；出発物質＝７−メドキシー６−（オキシラニルメ トキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン及び４−ヒドロキシ−４−フェニ ルピペリジン；収率６９％；融点１５５〜１５７℃（イソプロパツールから）。
塩酸塩：方法Ｇ；収収率８偽 ソプロパツールから）。
例２５： （＋−）　−６　−　１３　−　［４　−　（ビス（４−フルオロフェニル）ヒ ドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ）−７−メ ドキシー２Ｈ−１−ベンゾビラン−２ーオン 方法Ｃ（４５℃で５日）；出発物質ニア−メトキシ−６−（オキシラニルメトキ シ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン及び４−［ビス（４−フルオロフェニ ル）ヒドロキシメチルコピペリジン；収率４５％；融点２２０〜２２１　（メタ ノール／クロロホルムから）。
塩酸塩：方法Ｇ；収収率９曳 ソプロパツール／エタノールから）。
例２６： ７−メドキシー４−メチル−６−　［３−　（４−フェニル−１−ピペラジニル ）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾビラン＝２−オン 方法Ｂ：　（５０℃で３２時間）；出発物質：６−［３−（メタンスルホニルオ キシ）プロポキシ］ー７ーメドキシー４ーメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −オン（例７４）及び１−フェニルピペラジン；収率７７％；融点１３７〜１４ ０’Ｃ（イソプロパツール／エタノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率７偽 （エタノール／アセトンから）。
例２７： ７−メドキシー４−メチル−６−　［３−　（４−フェニル−１−ピペリジニル ）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ｂ：（５０℃で２６時間）；出発物質：６−［３−（メタンスルホニルオキ シ）プロポキシコー７ーメトキシー４ーメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− オン（例７４）及び４−フェニルピペリジン：収率７７％；融点１４１〜１４３ ’Ｃ（イソプロパツール／エタノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８曳 （エタノールから）。
例２８ニ アーメトキシー３．４ージメチル−６−　［３−　（４−フェニル−１−ピペラ ジニル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾビラン−２−オン 方法Ａ：　（５０℃で４５時間）：出発物質：６−［３−（メタンスルホニルオ キシ）プロポキシ〕−７−メドキシー３。
４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例７５）及び１−フェニル ピペラジン；収率６４％；融点１５１〜１５２℃（エタノール／メタノールから ）。
フマル酸塩（×０．５Ｃ４Ｈ４０４）：方法Ｅ；収収率９曵例２９ニ アーメトキシー３．４ージメチル−６−　［３−　（４−フェニル−１−ピペリ ジニル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ａ：（６０℃で９時間）；出発物質：６−［３−（メタンスルホニルオキシ ）プロポキシ］−７−メドキシー３。
４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例７５）及び１−フェニル ピペリジン；収率６４％；融点１５２〜１５３℃（エタノール／メタノールから ）。
フマル酸塩（×０．５Ｃ４Ｈ４０４）：方法Ｅ；収率９２％；ｍ点２０９−２１ ０℃（エタノール／メタノールから）。
ベラジニル）プロポキシ］−７−メドキシー３．４−ジメチル−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−２−オン方法Ｄ：（９０℃で５時間）；出発物質＝６−ヒトロキシー ７−メトキシー３．４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例１０ ３）及び１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（３−クロロプロピル） ピペラジン；収率７４％；８点９６〜９７℃（イソプロパツール／石油エーテル から）。
塩酸塩（Ｘ２ＨＣ１）：方法Ｇ；収収率９冗−２６０℃（イソプロパツール／水 から）。
ニル）プロポキシ］−４−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン 方法Ｄ：（８５℃で３時間）；出発物質：６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４− （トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例１０４）及び １−（３−クロロプロピル）−４−フェニルピペラジン；収率３７％；融点１１ ５〜１１６℃（インプロパツール）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率７曵 （エタノール／イソプロパツールから）。
例３２： ７−メ）・キシ−６−　［３−　（４−フェニル−１−ピペリジニル）プロポキ シ］−４−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ｄ：（８５℃で３時間）；出発物質＝６−ヒトロキシー７ーメトキシー４− （トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例１０４）及び １−（３−クロロプロピル）−４−フェニルピペリジン；収率４５％；ｉＭ点１ ２５〜１２６℃（ＴＢＭＥ／メタノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ：収収率５偽 （エタノール／ＴＢＭＥから）。
例３３ニ アーメトキシ−６　−　［３　−　（４−フェニルー１−ピペラジニル）プロポ キシ］−４−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ａ：　（６０℃で２１時間）；出発物質：６−［３−（メタンスルホニルオ キシ）プロポキシ］ー７ーメドキシー４ープロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン（例７６）及びｌ−フェニルピペラジン：収率５５％：融点１０８〜１ ０９℃（イソプロパツール／エタノール）。
フマル酸塩（×１．２Ｃ４Ｈ４０４）：方法Ｅ；収収率７柘例３４ニ アーメトキシ−６　−　［３　−　（４−フェニル−１−ピペリジニル）プロポ キシ］−４−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ａ：　（６０℃で２０時間）；出発物質：６−［３−（メタンスルホニルオ キシ）プロポキシ］ー７ーメドキシー４〜プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン（例７６）及び４−フェニルピペリジン；収率５４％：融点１０１〜１ ０２℃（ＴＢＭＥ／石油エーテル）。
フマル酸塩（×１．２Ｃ４Ｈ４０４）：方法Ｅ；収収率６亢例３５ニ アーメトキシ−４−（１−メチルエチル）−６−［３−（４−フェニル−１−ピ ペラジニル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾビラン−２−オン ４、０ｇ　（１　７ｍｍｏｌ）の６−ヒトロキシー７ーメトキシー４−（１−メ チルエチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例１０５）　、４．７ｇ　 （２０．５ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロプロビル）−４−フェニルピペラジン 、４．７ｇ（３４ＥＩＩＩＯ＋）の炭酸カリウム、及び１．０ｇのヨウ化カリウ ムを３　０　０　ｒｎｌのＤＭＦ中、窒素下において６０℃で撹拌した。
濾過し、真空下で溶媒を除去した後、残渣をクロロホルムに取り、希水酸化ナト リウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度エバポレートした。
５．５ｇ　（７４％）の結晶を得た。融点９４〜９６℃（イソプロパツール／Ｔ ＢＭＥから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８曵 （イソプロパツール／エタノール）。
７−メドキシー４−（１−メチルエチル）−６−［３−（４−フェニル−１−ピ ペリジニル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ｄ：（８５℃で２．５時間）；出発物質二６−ヒトロキシー７ーメトキシー ４−（ｌ−メチルエチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例１０５）及 び１−（３−クロロプロピル）−４−フェニルピペリジン；収率８５％；融点６ ２〜６５℃（ＴＢＭＥから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率６呪 （アセトンから、ＴＢＭＥと共に煮沸除去する。）。
例３７： ３−ブチル−７−メドキシー４−メチル−６−　［３−　（４−フェニル−１− ピペラジニル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ｂ：（５０℃で６０時間）；出発物質：３−ブチル−６−（３−クロロプロ ポキシ）−７−メドキシー４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例 ７７）及び１−フェニルピペラジン；収率７２％；融点１３０〜１３１℃（イソ プロパツール／ＴＢＭＥ）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率５鴨 （アセトン／水から）。
例３８： ３−ブチル−７−メドキシー４−メチル−６−　［３−　（４−フェニル−１− ピペリジニル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ｂ：（５０℃で６０時間）；出発物質：３−ブチル−６−（３−クロロプロ ポキシ）−７−メドキシー４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例 ７７）及び４−フェニルピペリジン；収率５１％、油状の粗生成物。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８カ ７−メドキシー４−フェニル−６−　［３−　（４−フェニル−１−ピペラジニ ル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ｂ：（６０℃で６０時間）；出発物質：６−［３−（メタンスルホニルオキ シ）プロポキシ）−７−メトキシ−４−フェニルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −オン（例７８）及び１−フェニルピペラジン；収率８６％；融点１３９〜１４ １’Ｃ　（ＴＢＭＥ／イソプロパツール）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９曵 （アセトン／ジエチルエーテルから）。
例４０ニ チーメトキシ−４−フェニル−６−　［３−　（４−フェニル−１−ピペリジニ ル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ｂ：（６０℃で１６時間）；出発物質：６−［３−（メタンスルホニルオキ シ）プロポキシ）−７−メドキシー４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２ −オン（例７８）及び４−フェニルピペリジン；収率１００％、油状物。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８曳 ７−メドキシー４−メチル−３−フェニル−６−［３−（４−フェニル−１−ピ ペラジニル）プロポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ｂ：（５０℃で４０時間）；出発物質：６−（３−クロロプロポキシ）−７ −メドキシー４−メチル−３−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（ 例７９）及び１−フェニルピペラジン；収率６６％；融点１６８〜１７０℃（イ ソプロパツールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９亢 ７、８，９．１０−テトラヒドロ−３−メトキシ−２−［３−（４−フェニル− １−ピペラジニル）プロポキシ］　−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ビラン−６−オ ン方法Ｂ：（６０℃で２４時間）；出発物質ニア、８，９。
１０−テトラヒドロ−２−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−３ −メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ビラン−６ーオン（例８０）及び１−フ ェニルピペラジン；収率９４％；融点１０４〜１０６℃（ＴＢＭＥ／イソプロパ ツールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９冗 （エタノール／アセトンから）。
例４３ニ ア、８，９．１０−テトラヒドロ−３−メトキシ−２−［３−（４−フェニル− １−ピペリジニル）プロポキシ］　−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］　ピラン−６− オン方法Ｂ：（５０℃で２０時間）；出発物質ニア、８，９。
ｌＯ−テトラヒドロ−２−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ）−３ −メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］　ピラン−６ーオン（例８０）及び４− フェニルピペリジン；収率１００％（粗生成物）。
フマル酸塩：方法Ｅ；メタンスルホニル化合物を基準にして収率７２％；融点１ ８４−１８６℃（エタノール／アセト２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　 ［２−　（４−フェニル−１−ピペラジニル）エトキシコシクロペンタ［ｃｌ［ １］ベンゾピラン−４（ＬＨ）−オン 方法Ｂ：（８０℃で２４時１’１ｌｌｌ）　；出５ＨＩ質：　２，　３　−ジヒ ドロ−８−　［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ）−７−メドキシシク ロペンタ［Ｃ］［］］］］ジベンゾランーＩＨ）−オン（例８１）及び１−フェ ニルピペラジン；収率９０％；融点１５５〜１５６℃（イソプロパツールから） 。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９柘 ２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　［３−　（４−フェニル−１−ピペラ ジニル）プロポキシコシクロペン９　［ｃｌ［１］ベンゾピラン−４（ＬＨ）− オン方法Ｂ：（５０℃で４０時間）；出発物質：２，３−ジヒドロ−８−　［３ −　（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ）−７−メドキシシクロベンタ［ｃ ｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８２）及び１−フェニルピペラ ジン；収率＞ｉｏｏ％、油状の粗生成物。
フマル酸塩二方法Ｅ；メタンスルホニル化合物に対して収率７２％；融点１８４ −１８６℃（エタノール／アセトンか２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８　− 　［４　−　（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチルオキシコシクロペンタ ［ｃｌ［＋］ベンゾビランー４（ＬＨ）−オン方法Ｂ：（８０℃で１６時間）； 出発物質：２，３−ジヒドロ−８−［４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルオ キシ）−７−メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＬＨ）− オン（例８４）及び１−フェニルピペラジン；収率５５％；融点１６２〜１６５ ℃（エタノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９亢 ２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　［５−　（４−フェニル−１−ピペラ ジニル）ペンチルオキシコシクロペンタ［ｃｌ　［Ｎベンゾピラン−４（ＩＨ） −オン方法Ｂ：（８０℃で１０時間）；出発物質：８−（５−ブロモペンチルオ キシ）−２，３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピ ラン−４（ＬＨ）−オン（例８５）及び１−フェニルピペラジン：収率９７％； 融点１１８〜１２０℃（イソプロパツールから）。
フマル酸塩（×０．５Ｃ４Ｈ４０４）：方法Ｅ；収収率９拓ニル−１−ピペリジ ニル）エトキシコシクロペンタ［ｃｌ［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン 方法Ｂ：（６０℃で１６時間）；出発物質＝２．３ージヒドロ−８−　［２−　 （メタンスルホニルオキシ）エトキシ］−７−メドキシシクロペンタ［ｃｌ［Ｉ ］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８１）及び４−フェニルピペリジン；収 率９３％；融点１５０〜１５２℃（イソプロパツールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８曳 ニル−１−ピペリジニル）プロポキシコシクロペンタ［Ｃ］［１１ベンゾビラン −４（ＬＨ）−オン方法Ｂ：（２５℃で６０時間）；出発物質：２，３−ジヒド ロ−８−　［３−　（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ）−７−メドキシシ クロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８２）及び４− フェニルピペリジン；収率６５％；融点１６４〜１６６℃（インプロパツール） から。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８柘 （エタノールから）。
例５０： ２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８−［４−（４−フェニル−１−ビベリジニ ルンブチルオキシ］シクロペンタ［Ｃ］［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン 方法Ｂ：（６０℃で１６時間）；出発物質：２，３−ジヒドロ−８−［４−（メ タンスルホニルオキシ）ブチルオキシ）−７−メドキシシクロベンタ［ｃｌ　［ １１ベンゾビラン−４（ＬＨ）−オン（例８４）及び４−フェニルピペリジン； 収率７３％；融点１０４〜１０５℃（ＴＢＭＥから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率７男 （イソプロパツールから）。
例５１： ２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　［５−　（４−フェニル−１−ピペリ ジニル）ペンチルオキシコシクロペンタ［Ｃ］　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ ）−オン方法Ｂ：（８０℃で２０時間）；出発物質：８−（５−ブロモペンチル オキシ）−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロベンタＥＣ］　［１］ベンゾ ピラン−４　（Ｉ　Ｈ）−オン（例８５）及び４−フェニルピペリジン：収率３ ７％：融点１０３〜１０５℃（イソプロパツール／ＴＢＭＥから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９輻 （イソプロパツール／ＴＢＭＥから）。
例５２： ８−　１３−　［４−　（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）プロポ キシ］−２、３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピ ラン−４（ＩＨ）−オン方法Ｂ：（５５℃で１２時間）；出発物質：２．３−ジ ヒドロ−８−［３−　（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−７−メドキシ シクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８２）及び１ −（４−フルオロフェニル）ピペラジン；収率８４％；融点１３９〜１４１℃（ エタノールから）。
７　７　Ｊｌｚ酸塩：方法Ｅ；収率９ｏ％；融点１９５−２００’Ｃ（エタノー ルから）。
例５３： ８−　１３−　［４−　（２．３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル）プ ロポキシ］−２、３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベン ゾピラン−４（ＩＨ）−オ方法Ｂ：（６０℃で２０時間）；出発物質：２．３− ジヒドロ−８−［３〜（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ〕−７−メドキシ シクロペンタ［ｃｌ　［１１ベンゾビラン−４（ＩＨ）−オン（例８２）及び１ −　（２．３−ジメチルフェニル）ピペラジン；収率８４％；融点１６４〜１６ ６℃（エタノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９輻 （アセトンから）。
２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　１３−　［４−　（２−メトキシフェ ニル）−１−ピペラジニル］プロポキシ１シクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピ ラン−４（ＩＨ）−オン方法Ａ：（５０℃で４０時間）：出発物質：８−（３− クロロプロポキシ）−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［Ｃ］　［ １］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８３）及び１−（２−メトキシフェニ ル）ピペラジン塩酸塩；収率５６％；融点１７７〜１７８℃（クロロホルム／エ タノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８曳 −メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロポキシ）シクコペンタ［ｃｌ　 ［１］ベンゾピラン−４（ＬＨ）−オン方法Ｂ：（５０℃で６０時間）；出発物 質：８−（３−クロロプロポキシ）−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペ ンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８３）及び１−（３− メトキシフェニル）ピペラジン；収率５８％；融点１３０〜１３２℃（エタノー ル／イソプロパツールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８呪 （アセトンから）。
例５６： ２，３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　１３−　ｒ４−　（４−メトキシフェ ニル）−１−ピペラジニル］プロポキシ）シクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピ ラン−４（ＬＨ）−オン方法Ａ二　（４０℃で６０時間）；出発物質：８−（３ −クロロプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［ｃｌ　 ［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８３）及び１−（４−メトキシフェ ニル）ピペラジンニ塩酸塩；収率４５％：融点１５５〜１５６℃（エタノールか ら）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９輻 ８−　１３−　［４−　（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロポ キシｌ−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピ ラン−４（ＬＨ）−オン方法Ｂ：（５０℃で４０時間）；出発物質：８−（３− クロロプロポキシ）−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［ｅ］　［ １］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８３）及び１−（２−エトキシフェニ ル）ピペラジン塩酸塩；収率７２％；融点１６９〜１７０℃（イソプロパツルか ら）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８鴨 ｇ　−　１３−［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロポキシ ｌ−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロベンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン −４（ＬＨ）−オン方法Ｅ：（５０℃で７０時間；４等量の炭酸水素カリウム） ：出発物質：８−（３−クロロプロポキシ）−２．３−ジヒドロ−７−メドキシ シクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８３）及び１ −（２−クロロフェニル）ピペラジンニ塩酸塩；収率６１％、粗生成物。
フマル酸塩（Ｘｏ．５Ｃ４Ｈ４０４）：方法Ｅ；収収率７鴇例５９： ２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　１３−　［４−　（２−メチルフェニ ル）−１−ピペラジニル］プロポキシ（シクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラ ン−４（ＩＨ）−オン方法Ｂ：（４５℃で６０時間；４等量の炭酸水素カリウム ）；出発物質：８−（３−クロロプロポキシ）−２．３−ジヒドロ−７−メドキ シシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＬＨ）−オン（例８３）及び １−（２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩；収率５２％、粗生成物。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率７鴇 （分解：クロロホルム／エタノールから）。
例６０： ２、３−ジヒドロ−８　−　１３　−　［４　−　（２−ヒドロキシフェニル） −１−ピペラジニルコプロボキシ）−７−メドキシーシクロペンタ［ｃｌ　［１ １ベンゾピラン−４（ＬＨ）−オ方法Ａ：（５０℃で４０時同；４等量の炭酸カ リウム）；出発物質：８−（３−クロロプロポキシ）−２．３−ジヒドロ−７− メドキシシクロベンタ［Ｃ］　［＋］ベンゾピランー４（ＩＨ）−オン（例８３ ）及び１−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジンニ臭化水素酸塩；収率５４％ ：融点１３６〜１３９℃（クロロホルム／エタノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率８偽 ２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８　−　１３−［４　−　（４−ニトロフェ ニル）−１−ピペラジニル］プロポキシ１シクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピ ラン−４（ＬＨ）−オン方法Ｂ：（５０℃で６０時間）：出発物質：８−（３− クロロプロポキシ）−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［（ｌ　［ １］ベンゾピラン−４（ＬＨ）−オン（例８３）及び１−（４−ニトロフェニル ）ピペラジン；収１４３％；融点２２６〜２２８℃（分解；アセトンから）。
フマル酸塩：方法Ｅ：収収率９偽 ２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　１３−［４−　（２−ピリジニル）− １−ピペラジニル］プロポキシＩシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４ （ＩＨ）−オン方法Ｂ：（４５℃で７５時間）；出発物質：８−（３−クロロプ ロポキシ）−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロベンタ［ｃｌ　［１］ベン ゾピラン−４（ＬＨ）−オン（例８３）及び１−（２−ピリジニル）ピペラジン ；収率６８％；融点１５２〜１５４℃（クロロホルム／エタノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９輻 ２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　１３−　［４−　（２−ピリミジニル ）−１−ピペラジニルコプロポキシ１　シクロペンタ［ｃｌ　［１１ベンゾビラ ン−４（ＬＨ）−オン方法Ｂ：（５０℃で６０時間；４等量の炭酸水素カリウム ）；出発物質：８−（３−クロロプロポキシ）−２．３−ジヒドロ−７−メドキ シシクロベンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８３）及び １−（２−ピリミジニル）ピペラジンニ塩酸塩；収率５４％；融点１８４〜１８ ６℃（クロロホルム／エタノールから）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率７輻 ２、３−ジヒドロ−７−メドキシー８−　１３−　［４−　（フェニルメチル） −１−ピペリジニル］プロポキシ）シクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン− ４（ＩＨ）−オン方法Ｂ：（５０℃で２５時間）；出発物質：２．３−ジヒドロ −８−　［３−　（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−７−メドキシシク ロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８２）及び４−（ フェニルメチル）ピペリジン：収率７１％；融点１１９〜１２０℃（エタノール から）。
フマル酸塩：方法Ｅ；収収率９冗 ｇ−　１３−　［４−　（ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル）− １−ピペリジニル］プロポキシｌ−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロベン タ［ｃ］　［１］ベンゾピラン−４（ＬＨ）−オン 方法Ｂ：（６０℃で３８時間）；出発物質：８−（３−クロロプロポキシ）−２ ．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［Ｃ］　［＋１ベンゾビラン−４（ ＬＨ）−オン（例８３）及び４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメ チルコピペリジン；収率６７％；融点９１℃（分解；アセトン／ＴＢＭＥから） 。
フマル酸塩（×０．５Ｃ４Ｈ４０４）：方法Ｅ；収収率７鴇例６６： ８−　１３−　［４−　（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロポ キシｌ−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタＩＣ］　［１］ベンゾピ ラン−４（ＩＨ）−オン方法Ｂ：（６０℃で５０時間）；出発物質：８−（３− クロロプロポキシ）−２．３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペンタ［Ｃコ　［ １］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例８３）及び１−（２−フルオロフェニ ル）ピペラジン；収率５９％：融点１４８〜１５０℃（エタノールから）。
フマル酸塩（ＸＨ２０）：方法Ｅ：収収率７亢５〜２１０℃（分解；水から）。
■．一般　■の中間体の例６７から８５以下の例６７から８５で示される化合物 の製造に対しては、以下の手順を使用した。
方法Ｈ： Ｒ２０、Ｒ３及びＲ４で相応に置換されたヒドロキシアルコキシ−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−２−オン及び１．５から３等量のトリエチルアミンをクロロホルム 中、Ｏから２５℃で混合し、１．５から３等量のメタンスルホン酸クロリドを滴 下した。窒素下、０から２５℃で少なくとも３０分撹拌し、次いで水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下にエバボレートし、再結晶によって精製した。
方法■： Ｒ２０，Ｒ３及びＲ４で相応に置換されたヒドロキシ−２Ｈ−ｉ−ベンゾピラン −２−オン及び１．２５から１．５等量の所望のα，ω−ジハロゲンアルカン及 び１．５等量の炭酸カリウムを２−ブタノン中、窒素下において８０℃で１６か ら６０時間撹拌し、次いで濾過し、溶媒を除去し、もし可能であれば再結晶によ って精製した。任意に、生成物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、真空下にエバポレートし、再結晶によって精製した。
例６７： ６−　［３−　（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−７−メドキシー２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｈ；出発物質：６−（３−ヒドロキシプロポ キシ）−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例８７）；収率９ １％；融点１３６〜１３７℃（メタノール／エアー　［３−　（メタンスルホニ ルオキシ）プロポキシ］−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方 法Ｈ；出発物質ニア−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メドキシー２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−オン（例８８）；収率９０％；融点１４８〜１４９℃（イ ソプロパノ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−２−オン 方法工；出発物質：スコポレチン及び１−ブロモ−３−クロロプロパン；収率９ ４％；Ｍ点９７〜９８℃（、、：ｃ．　９　／　−　ル６−（３−クロロプロポ キシ）−７−エトキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法■；；発物質ニアーエトキシ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン（例１００）及びｌ−ブロモ−３−クロロプロパン：収率９１％；融点 ９１〜９２℃（エローエトキシ−７−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポ キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｈ：出発物質：６−エトキシー ７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例８ ９）；収率９８％；融点１０３〜１０５℃（エタノールから）。
例７２： ６−（シクロペンチルオキシ）−７−　［３−（メタンスルホニルオキシ）プロ ポキシ］ー２Ｈー１ーベンゾピラン−２−オン 方法Ｈ；；発物質＝６−（シクロペンチルオキシ）−７−（３−ヒドロキシプロ ポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例９０）；収率〉１００％；油 状粗生成物。
例７３ニ ア−　［３−　（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−６−（１−メチルエ トキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２＝オン 方法Ｈ；；発物質ニア−（３−ヒドロキシプロポキシ）＝６−（１−メチルエト キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例９１）；収率７８％；融点９１ 〜９３℃（エタノ６−　［３−　（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］ー７ ＝メトキシー４ーメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ方法Ｈ；出発物質： ６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メドキシー４−メチル−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−２−オン（［９２）；収率９４％；融点１５８〜１５９℃（エタノ ール／アセトンから）。
例７５： ６−　［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−７−メドキシー３．４ −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ｈ；出発物質：６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メドキシー３．４ −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例９３）；収率８５％；融点 １６３〜１６４℃（エタノール／メタノールがら）。
例７６： ６−　［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−７−メドキシー４−プ ロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ｈ；出発物質：６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メドキシー４−プ ロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２＝オン（例９４）；収率９２％；融点１２ ９〜１３０℃（メタノール／エタノールがら）。
例７７： ３−ブチル−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メドキシー４−メチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オン方法工；出発物質：３−ブチル−６−ヒトロキシ ー７−メトキシー４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（９１１０７ ）及びｌ−ブロモ−３−クロロプロパン：収率９９％；融点１０６〜１０７℃（ エタノールから）。
例７８： ６−　［３−（メタンスルホニルオキシ）プロボキシコー７−メトキシー４−フ ェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法Ｈ：出発物質：６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メドキシー４−フ ェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例９５）；収率９８％；融点１０ ８〜１０９℃（エロー（３−クロロプロポキシ）−７−メドキシー４−メチル− ３−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｉ；出発物質二６−ヒト ロキシー７−メトキシー４−メチル−３−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン（例１０８）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン：収率９９％；融点 １５９〜１６１℃（エタノールから）。
Ｍ２Ｏニ ア、８，９．１０−テトラヒドロ−２−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロ ポキシ］−３−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］ピラン６−オン 方法Ｈ；出発物質ニア、８，９．１０−テトラヒドロ−２−（３−ヒドロキシプ ロポキシ）−３−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］ピラン−６−オン（例９ ６）；収率８７％；融点１３９−１４１℃（エタノールから）。
２．３−ジヒドロ−８−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ１−７−メ ドキシシクロペンタ［Ｃ］　［］］］］ジベンゾランーＬＨ）−オン 方法Ｈ；出発物質：２，３−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−７− メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾビラン−４（ＬＨ）−オン（例９７ ）；収率９６％；融点１８５−１９０℃（エタノールから）。
例８２： ２．３−ジヒドロ−８−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ］−７− メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾビラン−４（ＩＨ）−オン 方法Ｈ；出発物質：２，３−ジヒドロ−８−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７ −メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾビラン−４（ＩＨ）−オン（例９ ８）；収率８８％；融点１４９−１５０℃（エタノールから）。
例８３： ８−　［３−（クロロプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペ ンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン 方法工；出発物質：２，３−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−７−メドキシシクロペ ンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例１０９）及び１−ブロ モ−３−クロロプロパン：収率８４％；融点１７４−１７６℃（エタノールから ）。
例８４： ２．３−ジヒドロ−８−［４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルオキシ］−７ −メドキシシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾビラン−４（ＩＨ）−オン 方法Ｈ：出発物質＝２，３−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシブチルオキシ）− ７−メドキシシクロベンタ［Ｃ］［＋］ベンゾピランー４（ＬＨ）−オン（例９ ９）；収率９１％；融点１３０−１３２℃（エタノールから）。
例８５： ８−（５−ブロモペンチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−７−メドキシシクロペ ンタ［ｃｌ　［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン 方法工；出発物質：２，３−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−７−メドキシシクロベ ンタ［ｃｌ［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン（例１０９）及び１，５−ジ ブロモペンタン；収率５１％；融点１０３−１０４℃（ＴＢＭＥから）。
（＋−）−６−メドキシー７−（オキシラニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−２−オン ２５．０ｇ　（１３０ｍｍｏｌ）のスコポレチン、１５．３＋ｎ／（１９６ｍ１ Ｉｏｌ）のエビクロロキトリン、３６．０ｇ　（２６０１１１ＫＩＯ＋）の炭酸 カリウム、及び２．５ｇのヨウ化カリウムを５００　ｍｌのＤＭＦ中において窒 素下、８０℃で３時間撹拌した。真空下にエバポレートし、熱エタノールで抽出 を繰り返した後、再度エバポレートした。２１．２ｇ　（６６％）；融点１４３ 〜１４５℃（エタノールから）。
ＴＶ、Ｚ＝ＯＨである一般弐Ｍの中間体の例８７から９９以下の例８７から９９ で示される化合物を製造するための手順は、以下のとおりである。
友汲土上 Ｒ２０，Ｒ３及びＲ４で相応に置換されたヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−オン、２から３等量の所望のω−ハロゲンアルカノール、２．５から３等 量の炭酸カリウム、及び０．１から０．２等量のヨウ化カリウムをＤＭＦ中にお いて６０から９０℃で１６から４５時間撹拌した。次いで濾過し、真空下にエバ ポレートし、クロロホルムに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、 エバポレートした。
立法に± Ｒ２０，Ｒ３及びＲ４で相応に置換されたヒト・ロキシー２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−オンをＤＭＦに溶解し、１．１等量の水素下ナトリウムのＤＭＦ懸濁液 に、窒素下２５℃で加えた。少なくとも３０分撹拌した。１．５から２等量の所 望のω−ハロゲンアルカノール及び０．１から０．２等量のヨウ化カリウムを加 えた。８０から９０℃で７から４０時間撹拌し、次いで真空下にエバポレートし 、クロロホルムに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレート した。
例８７： ６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン 方法Ｊ：出発物質：イソスコポレチン及び３−クロロ−１−プロパツール；収率 ６９％；融点１２６〜１２７℃（ＴＢＭＥ／イソプロパツールから）。
例８８ニ ア−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン 方法Ｊ：出発物質：スコポレチン及び３−クロロ−１−プロパツール；収率６５ ％；融点１０７〜１１０℃（ＴＢＭＥ６−エトキシー７−（３−ヒドロキシプロ ポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 方法に：出発物質：６−エトキシー７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン及び３−クロロ−１−プロパツール；収率６９％；融点９６〜９８℃（ イソプロパツール／ＴＢＭＥから）。
例９０： ６−（シクロペンチルオキシ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−オン方法に：出発物質：６−（シクロペンチルオキシ）− ７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例１０１）及び３−クロ ロ−１−プロパツール；収率７９％：融点１２２〜１２４℃（イソプロパツール から）。
例９工： ７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−（１−メチルエトキシ）　−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−オン方法に：出発物質ニア−ヒドロキシ−６−（メチルエ トキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例１ｏ２）及び３−クロロ−１ −プロパツール；収率８０％；融点９２〜９４℃（ＴＢＭＥから）。
例９２： ６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メトキシ−４〜メチル−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−２−オン方法に：出発物質：６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４〜 メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン及び３−クロロ−１−プロパツール ；収率８３％；融点１６９〜１７０．５℃（イソプロパツール／水から）。
例９３： ６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メドキシー３゜４−ジメチル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−オン方法に：出発物質：６−ヒドロキシ−７−メトキシ −３゜４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例１０３）及び３− クロロ−１−プロパツール；収率８２％；融点１６０〜１６１℃（イソプロパツ ール／エタノールから）。
例９４： ６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メドキシー４−プロピル−２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−オン方法に：出発物質：６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４ −プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例１０６）及び３−クロロ− １−プロパツール；収率７３％；融点９７〜９８℃（イソプロパツール／エタノ ールから）。
例９５： ６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メドキシー４−フェニル−２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−オン方法に：出発物質：ダルベルジン（ｄａ　Ｉｂｅｒｇ　 ｉｎ　）及び３−クロロ−１−プロパツール；収率８５％；融点１６４〜１６５ ℃（イソプロパツールから）。
例９６： ７．８，９．１０−テトラヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メ トキシ−６Ｈ−ジペンゾ［ｂ、ｄ］　ピラン−６〜オン 方法に：出発物質ニア、８，９．１０−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メ トキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］　ビラン−６−オン（例１１０）及び３−ク ロロ−１−プロパツール；収率７４％；融点１７６〜１７７℃（イソプロパツー ル／エタノール／アセトンから）。
例９７： ２．３−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−メドキシーシクロペ ンタ［ｃｌ［１］ベンゾピラン−４（ＩＨ）−オン 方法Ｊ：出発物質：２，３−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−７−メドキシシクロペ ンタ［ｃｌ［ｌ］ベンゾビラン−４（ＩＨ）−オン（例１０９）及び２−ブロモ エタノール；収率９５％；融点１５９〜１６０℃（エタノールから）。
７−メドキシーシクロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾビラン−４（ＬＨ＞−オン 方法Ｊ　（炭酸カリウムを用いた）：出発物質＝２，３−ジヒドロー８−ヒドロ キシ−７−メドキシーシクロベンタ［ｃｌ　［１１ベンゾピラン−４（ＬＨ）− オン（例１ｏ９）及び３−クロロ−１−プロパツール；収率５８％；融点２１３ 〜２１５℃（イソプロパツールから）。
例９９： ２．３−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシブチルオキシ）ニアーメドキシーシク ロペンタ［ｃｌ　［１］ベンゾビラン−４（ＩＨ）−オン 方法Ｊ：出発物質：２，３−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−７−メドキシシクロペ ンタ［ｃｌ［１１ベンゾビラン−４（ＩＨ）−オン（例１０９）及び４−クロロ −１−ブタノール；収率７９％；融点１４２〜１４３℃（酢酸エチル／石油エー テルから）。
Ｖ、　−一般　■の中間　の例１００から１１０例１００ ７−エトキシー６−ヒドロキシー２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン １１０　ｇ　（３００ｍｍｏｌ）のエスクリン（ｅｓｃｕｌｉｎｅ）　Ｘｌ、５ Ｈ２０，７０ｇ　（４５０ｍｍｏｌ）のヨウ化エチル及び８２、　８　ｇ　（６ ００＋ｍｏｌ）の炭酸カリウムを、４００　ｍｌのＤＭＦ中において８５℃で３ ０時間撹拌した。これを濾過し、濾液をほぼ２５０　ｍｅに減少させ、約２００ 　ｍｌのエタノールを加え、０℃で結晶化した。この結晶を８００　ｒｎｌの２ Ｎ硫酸中で５時間還流下に煮沸した。生成物を真空濾過し、水で洗浄し、水／エ タノールから再結晶した。収量４３．２ｇ　（７０％）、融点１４５〜１４６℃ 例１０１： ６−（シクロペンチルオキシ）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２ −オン ５０．０ｇ　（１８６ｍｍｏｌ）の６−ヒトロキシー７−フエニルメトキシー２ Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン、４１゜７　ｇ　（２８０＋ｍｏｌ）の臭化シ クロペンチル、５１．４ｇ（３７２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び５．０ｇのヨ ウ化カリウムを、５００　ｆｆ１ｅのＤＭＦ中において８０℃で１８時間撹拌し た。
次いで、これを濾過し、エバボレートし、クロロホルムに溶解し、水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、再度エバポレートした。６−（シクロペンチルオキシ ）−７−（フェニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オンを得た。収 量：６０ｇ　（９６％）、融点１４０〜１４１℃（イソプロパツールから）。こ のうちの１５．　０　ｇ　（４５ｍｍｏｌ）をエタノール中で、２．０ｇのＰｄ −活性炭（５％）の存在下において２５℃、７ｂａｒの水素圧下で３時間水素化 した。濾過した後、溶媒を除去した。収量９．０ｇ　（８２％）、融点１５４〜 １５５℃（イソプロパツール／ＴＢＭＥから）。
例１０２ニ アーヒドロキシ−６−（１−メチルエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２− オン ５０．０ｇ　（１８６ｍｍｏｌ）の６−ヒトロキシー７−フエニルメトキシー２ Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン、３６゜３　ｍｅ　（３８７ｍｍｏｌ）の臭化 イソプロピル、５１．５ｇ（３７３ｗａｍｏｌ）の炭酸カリウム及び５．０ｇの ヨウ化カリウムを、５００　ｒｎｅのＤＭＦ中、８０℃で１４時間撹拌した。濾 過した後、濾液をエバボレートし、生成物をイソプロパツールから再結晶した。
収量：５７．７ｇ　（１００％）の６−（１−メチルエトキシ）−７−（フェニ ルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン。このうちの５０．０ｇ　（ １６１ｒｓｎｏりを、１００ｍ１の氷酢酸／　９０　ｍｌの濃塩酸中、７０℃で ２．５時間撹拌した。これをエバボレートし、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出液：クロロホルム−メタノール　９８／２Ｈ９５１５）で精製した。
２４．６５ｇ　（６９％）、融点１２１〜１２２（イソプロパツールから）。
以下の例１０３から１１０で示される化合物を製造するために、以下の手順を使 用した。
方法Ｌ： １等量のβ−ケトエステルＸを、メトキシハイドロキノンの硫酸溶液（水中７５ ％）にＯから２５℃で滴下した。少なくとも撹拌を３０分行い、生成物を氷上に 置き、真空濾過した。
例１０３： ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン− ２−オン 方法Ｌ：出発物質：２−メチルアセト酢酸エチルエステル：収率７９％；融点２ ２６〜２２９℃（イソプロパツール／エタノール／メタノールから）。
例１０４： ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（）リフルオロメチル）〜２Ｈ−１−ベン ゾピランー２−オン方法Ｌ：出発物質：４，４．４−）リフルオロアセト酢酸エ チルエステル：収率１３％：融点１９０〜１９２℃（ＴＢＭＥ／石油エーテルか ら）。
９１１０５： ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（１−メチルエチル）−２Ｈ−１−ベンゾ ビラン−２−オン方法Ｌ：出発物質：４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル エステル：収率３９％；融点１２６〜１２７℃（ＴＢＭＥ／イソプロパツールか ら）。
［１０６： ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２− オン 方法Ｌ：出発物質：３−オキソヘキサン酸エチルエステル：収Ｉ６８％；融点１ ６３〜１６４℃（イソプロパツール３−ブチル−６−ヒトロキシー７−メトキシ ー４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン 方法Ｌ：出発物質：２−ブチルアセト酢酸エチルエステル：収率５９％；融点１ ７４〜１７５℃（エタノールから）。
例１０８： ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−３−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−２−オン方法Ｌ：出発物質＝２−フェニルアセト酢酸エチルエステル： 収率９９％；融点２５８〜２６０℃（エタノールから）。
例１０９： ２．３−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−７−メドキシシクロペンタ　［ｃ］　［１ １ベンゾビラン−４（ＩＨ）−オン方法Ｌ：出発物質ニジクロペンタノン−２− カルボン酸エチルエステル：収率７１％；融点２５４〜２５５℃（イソプロパツ ールから）。
例１１０ニ ア、８，９．１０−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６Ｈ−ジベ ンゾ［ｂ、ｄｌ　ビラン−６−オン方法Ｌ：出発物質ニジクロへキサノン−２− カルボン酸エチルエステル：収率８６％；融点１８４〜１８６℃（イソプロパツ ールから）。
薬学的研究 本発明の一般式１の化合物の神経保護活性及び抗痙彎活性を測定するために、２ つのわずかに異なる方法を以下のように行った。
１、神経保護作用を測定するために、２４　＋ｎｇ／　ｋｇ／　１０　ｍｌの割 合でＮＭＤＡを、２０から２５ｇの体重のＮＭＲＩマウスに静脈的に投与した。
この適用の結果として、動物は、死に至る間、代性痙筆及び部分的に強直性の痙 筆を受ける。試験化合物の効果の基準として、死亡の防止を用いた。
２、抗てんかん効果を確認するために、４０ｍｇ／ｋｇ／　１０ｍ（ｉ、ｖ、の 投与量でＮＭＤＡと同様の方法を用いた。この高ＮＭＤＡ投与量は、全動物につ いて、強直性の痙伊を起こさせた。
試験に使用した全動物は、実験の前に飼料及び水を自由摂取させた。試験物質及 び参照物質は、全て０．２％の寒天又は水懸濁液として、部分的に、例えばＰＥ Ｇ−４００のような中間の溶液プロモーターによって、経口的には食道プローブ を用いて投与した。対照動物は、選択された溶液プロモーターを含有する同容積 の溶媒を摂取させた。気質を投与後１時間でＮＭＤＡを静脈的に投与し、動物の 痙筆の発生をｌＩＩ察した。
表１には、本発明の化合物の一体型あたり５〜１００ｍｇの投与量で、方法１に 従って行われた試験（ＮＭＤＡ２５ｍｇｉ、ｖ、）の結果を公知のＮＭＤＡ拮抗 剤と比較して示した。
有効性のパーセンテージとして、動物の生存率を使用した。
表２には、本発明の化合物の一体型あたり５〜１００■の投与量で、方法２に従 って行った試験（ＮＭＤＡ４０ｍｇ１゜ｖ、）の結果を公知の抗痙筆薬及び抗て んかん薬と比較して示した。有効性のパーセンテージとして、試験で強直性の痙 筆の派生に対して保護された動物の率を使用した。
さらに表１及び２には、ＤＥ５ｏ値として表わされた本発明の物質及び他のＮＭ ＤＡ拮抗薬の投与量が含まれている。
ＤＥ５ｏ値は、ＮＭＤＡｉ−ｖ試験（それぞれ２５及び４０ｍｇ／ｋｇ）でＮＭ ＤＡで誘起された死亡又は強直性痙筆に対する適用後、１時間で動物の５０％が 保護される値である。
ＤＥ５ｏ値の測定は、各々の場合、投与量割合光たり１０匹の動物から成る４か ら５群を用いて、Ｌｉｃｈｔ　ｆｉｅｌｄ及びＷｉｌｃｏ−ｘｏｎ、Ｊ、　Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ、ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ、、　９６゜９９　（１９４９ ）に示される方法に従って行われた。
試験の全期間に渡って、物質で誘導される動物の挙動及び神経毒の一時異変の兆 候を観察した。与えられた投与量を用いた本発明の化合物では、すべて、固有の 毒性作用の兆候は観測されなかった。２００■／ｋｇの投与量までは死亡は起こ らなかった。
本発明の化合物の抗アレルギー性及び抗炎症性の測定は、ラットの足の受身アナ フィラキシ−モデルを使用した。この薬学的モデルは、タイプエ過敏症反応の試 験のための基準方法としで受け入れられている（　Ｍａｒｔｅｌ、Ｒ，及びＫ１ １ｃｉｕｓ、Ｊ、、Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈｓ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ａｐｐｌ、Ｉｍ ｍｕｎ。
５５、　２０５−２０９　（１９７７）、ＮｏＪａｎ、Ｊ、Ｃ，等、Ａｇｅｎｔ ｓ　ａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ　３１．　２１０−２１８　（１９９０）及びＷａ　 ｌ　ｓｈ、　Ｄ、Ａ、等、Ｊ。
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、３３．　１８２３−１８２７　（１９９０））。ヒトのアレ ルギー性疾患のように、ラットの受身アナフィラキシ−反応には、例えば、ヒス タミン、セロトニン、ロイコトリエン、血小板活性化因子等の多量のメディエー タ−が関与している（ｌｅｇ、　Ｖ、　Ｂ、等、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒａｍａｃ ｏｌ、２０４．　１５７−１６３（１９９１））。
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをすべての試験で使用した。
動物は、飼料及び水を自由摂取させながら標準環境下に保持した。抗原への感化 に対して１００μｔのマウス抗血清を左後ろ足の足の裏に注射した。この際に、 抗体を希釈して使用した。これは十分な後ろ足の浮腫を起こすことが試験で知ら れている。反対の足には、対照として１００μｌの溶媒（無菌の整理食塩水）の みが足の裏に注射された。試験動物には、水は随時与えたが、１夜絶食した。翌 朝、食道プローブを用いて、１０ｍ／／ｋｇ０．２％寒天中の試験、参照、又は 対照物質であって、これに部分的に溶液プロモーターを加えたもので経口的に気 量した。全試験で１群あたり、６から８匹の動物を使用した。１時間後、生理食 塩水中の１０ｍｇ／１０ｄ／ｋｇのオバルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）を静脈 注射することによってアナフィラキシ−反応を起こさせた。３０分後、両足の大 きさを車量記録計で測定した（Ｒｈｅｍａ−Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ。
Ｈｏｆｈｅｉｗ＋製２０６０体積計を使用した。）。浮腫の容積を両足の体積間 の差から計算した。見い出されたすべての値は、表３に示されている。抗アレル ギー作用は、並行して試験を受けた対照群と比較した試験群の動物の浮腫の容積 の阻害率で表わされる。表３には、公知の抗アレルギー薬を試験した結果が加え られている。ＥＤ５ｏ値の測定は、少なくとも３種の投与量割合を使用し、投与 された投与量のｌｏｇ変換の後、線形回帰によって行った。
表１ ＮＭＤＡ試験（２５ｍｇ／ｋｇ　ｉ　、　ｖ、　）表１（続き） ３８　２５　８　８７．５ ３９　２５　８　６２．５ ４０　１００　８　３７．５ ４１　５　８　８７．５　４．８ 表２ ＮＭＤＡ試験（４０ｍｇ／ｋｇ　ｉ　、ｖ）表３ ラットの足の受身アナフィラキシ− 中完全な効果で２４時間活性が残存した。
表３（続き） 比較物質： アステミアール　１０　７０　３．１ 七オフイリン　６０　５８　４１．２ 本　試験前に迅速に静脈での処置を行った。経口では効果はなかった。
本発明の物　の薬学的製剤の調製のための例：Ａ９錠剤 所望の活性に依存した、５から２５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の製造には 、以下のものが必要である。
本発明の化合物（活性成分）２００から５０００　ｇセルロース粉末　２０００ 　ｇ コーンスターチ　１２００　ｇ コロイド状硅酸　８０ｇ ステアリン酸マグネシウム　２０ｇ ラクトース　ａｄ　１００００　ｇ 必要であれば、活性成分は砕かれ、補助剤と均一に混合され、各々２５０ｍｇの 重量で、９閣直径を有する錠剤に圧縮された。しかし、１２５ｍｇの投与量の場 合は、錠剤を５００ｍｇの重量で１１ｍｍの直径に圧縮した。所望であれば、錠 剤はフィルムコーティングされる。
Ｂ、カプセル： 所望の有効性に依存した、５から２５０１Ｔ１ｇの活性成分を含有する錠剤の製 造には、以下のものが必要である。
本発明の化合物（活性成分）５００から１２５００　ｇコーンスターチ　２００ ０　ｇ コロイド状珪酸　３００ｇ ステアリン酸マグネシウム　５０ｇ セルロース粉末　ａｄ　２００００　ｇ微細に粉末化した物質を均一に混合し、 １カプセル当たり２００■の割合でＮｏ、２の硬質ゼラチンケースに詰めた。
また、１２５ｍｇの投与量の場合は、１カプセル当たり４００■の割合でＮｏ、 Ｏの硬質ゼラチンケースに詰めた。
補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の７第１項）平成５年ｌθ月１２日

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式Ｉの２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン及び薬理学的に適合した酸と のそれらの付加化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、 Ｘは、２から５の炭素原子を有するアルキレン基、又は２−ヒドロキシプロピレ ン基を表わし、Ｙは、窒素原子、ＣＨ−基、ＣＯＨ−基、又は炭素原子を表わし 、 Ｒ１は、フェニル、ベンズヒドリル、ベンズヒドリリデン、ベンジル、ジフェニ ルヒドロキシメチル、ピリジニル、又はピリミジニルであって、それぞれ１又は ２のＣ１−Ｃ５アルキル基、それぞれ１又は２のハロゲン原子、ハロゲンと同時 にＣ１−Ｃ５アルキル、１から３の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、Ｃ １−Ｃ５アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、或いはニトロで任意に置 換されたものであり、 Ｒ２は、１から５の炭素原子を有する直鎖或いは分岐アルキル基、又は４から６ の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、 Ｒ３は水素原子、１から４の炭素原子を有するアルキル基、又はフェニル基であ り、 Ｒ４は水素原子、１から４の炭素原子を有するアルキル基、フェニル基、又はト リフルオロメチル基であるか、又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になったポリメチレン 鎖−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは３又は４に等しい。）である。
  2. ２．請求の範囲第１項に記載の前記一般式Ｉの化合物であって、 Ｘが、２から５の炭素原子を有するアルキレン基を表わし、 Ｙが、Ｎ又はＣＨを表わし、 Ｒ１が、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、エトキシ、或いはヒドロキシで任意 に置換されたフェニル基又はジフェニルヒドロキシメチル基を表わし、Ｒ２が、 メチル又はエチルを表わし、 Ｒ３が、水素原子、又はメチル若くはフェニル基を表わし、 Ｒ４が、水素原子、メチル、プロピル、イソプロピルを表わすか、又は Ｒ３とＲ４が、一緒になって、ポリメチレン鎖−（ＣＨ２）−（ｎは３又は４に 等しい）を表わす 化合物。
  3. ３．請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法であって、ａ）一般式ＩＩＩの 化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）ここでＸ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は 請求の範囲第１項で与えられた意味であり、Ａは、本質的に塩素、臭素、ヨウ素 、アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びアルキ ル、ニトロ、又はハロゲンで任意に置換されたフェニルスルホニルオキシよりな る群から選択される脱離基である； 一般式Ｖの化合物と反応するか、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）Ｒ１及びＹは請求の範囲第１項で与え られた意味である； 又は、 ｂ）一般式ＶＩの化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に 記載した意味である；一般式ＶＩＩの化合物と反応し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）但し、Ｘ、Ｙ及びＲ１は請求の範 囲第１項で与えられた意味であり、Ａは、（ａ）で先に記載した意味である；こ の後、（ａ）の場合、及び（ｂ）の場合の両方において、得られた化合物を任意 に、それらの薬理学的に適合した酸付加化合物に変換することを特徴とする製造 方法。
  4. ４．請求の範囲第３項に記載の方法であって、反応がそれぞれ本質的に、アルカ リ金属若くはアルカリ土類金属炭酸塩、炭蔵水素塩、水素化物、アルコラート、 水酸化物、及び３級アミンより成る群から選択される塩基の存在下に行われるこ とを特徴とする方法。
  5. ５．一般式Ｉの基Ｘが２−ヒドロキシプロピレン基である場合の請求の範囲第１ 項に記載の化合物の製造方法であって、一般式ＩＶの化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求の 範囲第１項で与えられた意味である； 一般式Ｖの化合物と反応する ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）但し、Ｒ１及びＹは請求の範囲第１項 で与えられた意味である； ことを特徴とする方法。
  6. ６．前記請求の範囲第３項から第５項の何れか１項に記載の方法であって、反応 が反応剤に対して不活性であり、本質的に、アルカノール、メチルベンゼン、脂 肪族若くは環状脂肪族エーテル、カルボン酸ジアルキルアミド、テトラアルキル 尿素、ケトン、スルホキシドから成る群から選択される溶媒の存在下に行われる ことを特徴とする方法。
  7. ７．前記請求の範囲第３項から６項の何れか１項に記載の方法であって、反応が 、本質的に、アルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨウ化物より成る群から 選択される触媒の存在下に行われることを特徴とする方法。
  8. ８．請求の範囲第３項から第７項の何れか１項に記載の方法であって、反応が、 室温と１３０℃の間の温度、好ましくは、１００℃以下の温度において、及び常 圧と１０７ｐａの間の圧力において行われることを特徴とする方法。
  9. ９．前記請求の範囲第３項から第８項の何れか１項に記載の方法であって、反応 がＮ２又はＡｒのような保護ガス雰囲気中で行われる方法。
  10. １０．一般式ＸＩの反応性中間体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求の 範囲第１項で与えられた意味であり、 Ｘは、２から５の炭素原子を有するアルキレン基を表わし、 Ｚは、ヒドロキシル基若くはメタンスルホニル基、ハロゲン原子を表わすか、又 は Ｚ−Ｘは一緒になって水素原子、又はオキシラニルメチレン基を表わすが、Ｚ− Ｘが一緒になって水素原子を表わし、同時に、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨ、メチ ル若くはフェニルであるか、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨである化合物を除外 し、更には、７−メトキシ−６−（オキシラニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−２−オン及び７−メトキシ−４−メチル−６−（オキシラニルメトキシ ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを除外する。
  11. １１．一般式ＸＩの基Ｘがアルキレン基であり、Ｚがヒドロキシル若くはメタン スルホニルオキシである場合の請求の範囲第１０項に記載の化合物の製造方法で あって、一般式ＶＩの化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求の 範囲第１項で与えられた意味である； 対応するハロゲンアルコール（Ｈａｌ−Ｘ−ＯＨ）と反応し、この後、さらに任 意にメタンスルホン酸クロリドと反応することを特徴とする製造方法。
  12. １２．一般式ＸＩの基Ｚ−Ｘが一緒になってオキシラニルメチレン基である場合 の請求の範囲第１０項に記載の化合物の製造方法であって、一般式ＶＩの化合物 を、▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請 求の範囲第１項で与えられた意味である； エピクロロヒドリン又はエピブロモヒドリンと反応することを特徴とする製造方 法。
  13. １３．一般式ＩＸに従った請求の範囲第１０項に記載の化合物の製造方法であっ て、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求の 範囲第１項で与えられた意味であるが、Ｒ４は水素を意味しない；下記一般式の ２−アルコキシハイドロキノンを、▲数式、化学式、表等があります▼ 酸性触媒の存在下で、一般式Ｘのβ−ケトカルボン酸エステルと反応する ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）但し、Ｒ３及びＲ４は与えられた意味 であり、Ｒ５は低級アルキル基を表わす； ことを特徴とする製造方法。
  14. １４．請求の範囲第１３項に記載の方法であって、鉱酸又はルイス酸を触媒とし て、及び同時に溶媒として使用し、反応を０℃と６０℃の間の温度で行うことを 特徴とする方法。
  15. １５．請求の範囲第１項又は第２項に記載の少なくとも１つの化合物を含有し、 任意に従来の補助剤及び添加剤を供なった桑学的製剤。
  16. １６．神経保護作用、抗痙攣作用、及び／又は抗てんかん作用を有する医薬を製 造するための請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物の使用。
  17. １７．抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有する医薬を製造するための請求の範 囲第１項又は第２項に記載の化合物の使用。
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