BRPI0610064A2 - novos compostos de indolina - Google Patents

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BRPI0610064A2
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BR
Brazil
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acid
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trifluoromethyl
sulfonyl
preparation
Prior art date
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BRPI0610064-3A
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Lebreton Luc
Dumas Christine
Bondoux Michel
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Laboratoires Fournier S.A.
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Abstract

NOVOS COMPOSTOS DE INDOLINA. A presente invençao se refere a novos compostos de sulfonil-indolina da fórmula (I), como definida nas reivindicações, ao processo para sua preparação e aos seus usos em terapias, especialmente para a prevenção ou o tratamento da neurodegeneração, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidade e diabetes.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO
Pedido de Patente de Invenção para "NOVOS COMPOSTOS DE INDOLINA"
A presente invenção se refere a novos compostos capazes de modular a atividade de RHX, ao processo para sua fabricação e a composições farmacêuticas que os contêm.
Fundamentos
Os receptores hepáticos X (RHX) são fatores de transcrição pertencentes à superfamília dos receptores nucleares, que também inclui os receptores de ácido retinóico (RXR), os receptores de farnesóides X (RXF) e os receptores ativados por proliferador de peroxissomo (RAPP). Quando ligam-se aos RXRs., os RHX formam um heterodímero que se liga especificamente aos elementos de reação de DNA (RHXER), levando à transativação de genes alvo (iGenes Dev. 1995; 9: J033-45).
Estes receptores estão envolvidos em muitos caminhos metabólicos e participam em particular na homeostase de colesterol, ácidos bílicos, triglicerídeos e glicose.
A modulação da atividade destes receptores nucleares influencia a progressão de problemas metabólicos, tais como a diabetes tipo II, a dislipidemia e o desenvolvimento da arteriosclerose.
O heterodímero RHX/RXR pode ser ativado por ligandos de RHX e/ou de RXR. A transativação dos genes alvo requer o recrutamento de co- ativadores, tais como o Grip-I (Nature 1996; 383: 728-31).
Os dois tipos de RHX aqui identificados, quais sejam, o RHXa e o RHXP, possuem um alto grau de semelhança em suas seqüências de aminoácidos, mas diferem em suas distribuições através dos tecidos. O RHXa é fortemente expresso no fígado e em menor grau nos rins, no intestino, tecido adiposo e no baço. O RHXP.é distribuído em toda parte (Gene 2000; 243: 93- 103; N.Y. Acad. Sei. 1995; 761: 38-49).
Embora os RHX não sejam ativados diretamente por colesterol, eles são ativados por derivações °mono-oxidizadas de colesteróis (oxisteróis), mais particularmente, por 22(R)-hidroxicolesterol, 24(S)-hidroxicolesterol e 24(S),25-epoxicolesterol. Estes oxisteróis são considerados os ligandos fisiológicos dos RHX (Nature 1996; 383: 728-31; J. Biol Chem. 1997; 272: 3137-40). Além disso, demonstrou-se que o oxisterol 5,6,24(S),25- diepoxicolesterol é um ligando específico do RHXa, o que sugere ser possível o desenvolvimento de ligandos específicos de RHXa e/ou de RHXP (Proc. Natl. Acad Sei. USA 1999; 96: 26-71; Endocrinology 2000; 141: 4180-4).
Por outro lado, foi possível demonstrar que o plasma humano contém antagonistas naturais de RHXa e β (Steroids 2001; 66: 473-479).
Utilizando-se hepatócitos de rato, foi possível demonstrar que ácidos graxos insaturados aumentam substancialmente a expressão de RHXa sem afetar o RHXP (Mol. Endocrinol. 2000; 14: 161-171). Além disso, ativadores de RAPPa e γ também induzem a expressão de RHXa em macrófagos humanos primários.
As elevadas concentrações de RHXa no fígado e a identificação de ligandos endógenos de RHX sugerem que estes receptores desempenham um papel essencial no metabolismo de colesterol. Sob condições fisiológicas, a homeostase de colesterol é mantida através da regulação dos caminhos de síntese de novo e do catabolismo. Através de um mecanismo de retroalimentação, envolvendo fatores de transcrição, tais como o SREBP-I e o SREBP-2, o acúmulo de esteróis no fígado leva à inibiação da bio-síntese de colesterol (Cell 1997; 89: 331-40). O colesterol em excesso também ativa outro caminho metabólico, levando à conversão do colesterol em ácidos bílicos. O colesterol é convertido em 7a-hidroxicolesterol por uma enzima localizada no fígado (CYP7A: 7a-hidroxilase) (J. Biol. Chem. 1997; 272: 313-40).
O envolvimento de RHX na síntese de ácidos bílicos, e consequentemente na regulação da homeostase de colesterol, foi demonstrado em ratos deficientes em RHXa, que, quando sujeitos a uma dieta gordurosa, acumularam grandes quantidades de ésteres de colesterol no fígado (Cell 1998; 93: 693-704). Ratos deficientes em RHXP possuem a mesma resistência fisiológica dos ratos normais a uma dieta rica em gordura. A expressão de RHXP não alterada em ratos deficientes em RHX tende a demonstrar que o RHXp sozinho é incapaz de aumentar substancialmente o metabolismo de colesterol (J Clin. Invest. 2001; 107: 565-573).
Os RHX expressos em macrófagos também desempenham um papel importante na regulação de determinadas funções macrófagas. Mais particularmente, eles estão envolvidos no controle do transporte reverso de colesterol, que permite que o colesterol em excesso seja exportado dos tecidos periféricos para o fígado. O colesterol é controlado por pré-bHDLs via apoAl e ABCA1 para o transporte até o fígado, onde é catabolizado em ácidos bílicos e então eliminado.
O ABCA1 é um membro da superfamília das proteínas de transporte (cassete de ligação a ATP), cuja importância é ilustrada pelo fato de que uma mutação no gene do ABCA1 é responsável pela doença de Tangier (Nat. Genet. 1999; 22: 336-45).
A expressão de ABCAl e a efluência de colesterol são induzidos pelo carregamento dos macrófagos humanos com colesterol e pela ativação dos RHX (Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999; 257: 29-33). Foi posteriormente também demonstrado que a expressão de ABCGl, ABCG5 e ABCG8, outros membros da família de transportadores do tipo-ABC, no intestino é também regulada pelo heterodímero RXR/RHX (J. Biol. Chem. 2000; 275: 1400-1407; Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2000; 97: 817-22; J. Biol. Chem. 2002; 277: 18793- 18800; Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2002; 99: 16237-16242).
Foi também demonstrado que os ligandos agonistas de RHX reduzem lesões aterômatas em dois modelos de ratos diferentes (ratos ApoE-/- e ratos LDLR-/-) {Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2002; 99: 7604-7609; FEBS Letters 2003; 536: 6-11). Estes resultados sugerem que os ligandos de RHX podem constituir agentes terapêuticos para o tratamento da arteriosclerose.
Finalmente, é sabido que os macrófagos desempenham um papel importante na inflamação, particularmente na patogênese da arteriosclerose. Foi demonstrado que a ativação de RHX inibe a expressão dos genes envolvidos na inflamação em macrófagos (.Nature Medicine 2003; 9: 213-219). In vitro, a expressão de mediadores, tais como a sintase de ácido nítrico, a ciclooxigenase-2 (COX-2) e a interleucina-6, é inibida. Os agonistas de RHX in vivo reduzem a inflamação um modelo de dermatite e inibem a expressão dos genes envolvidos na inflamação de aortas aterômatas de rato.
Uma vez que a homeostase de colesterol também parece desempenhar um papel essencial na função do sistema nervoso central e dos mecanismos de neuro-degeneração, a expressão de ABCA1 também tem sido estudada em culturas de neurônios, astrócitos e micróglias primários isolados a partir de cérebros de ratos embrionários. Os resultados destes estudos mostram que a ativação dos RHX leva à diminuição da secreção de amilóide β, e consequentemente a uma redução em acúmulos de amilóide no cérebro. Estes estudos sugerem que a ativação dos RHX pode constituir uma nova abordagem para o tratamento da doença de Alzheimer (J. Bio. Chem. 2003; 275 (15): 13244- 13256; J. Biol Chem. 2003; 278 (30): 27688-27694).
Os RHX também estão envolvidos na regulação da expressão da apolipoproteína E (ApoE). Esta proteína está bastante envolvida na liberação hepática de lipoproteínas e favorece a efluência de colesterol a partir de macrófagos ricos em lipídios. Foi demonstrado que a ativação dos RHX leva a um aumento da expressão de ApoE através de um elemento de reação de RHX (LXRE) situado na seqüência do promotor de ApoE (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2001; 98: 507-512).
A ativação de RHX favoreceria também o transporte reverso de colesterol através da modulação da expressão da CETP (proteína de transferência de éster de colesterol), a qual está envolvida na transferência de colesterol esterificado a partir dos HDLs para as lipoproteínas ricas em triglicerídios eliminadas pelo fígado (J. Clin. Invest. 2000; 105: 513-520).
Resumindo-se, a ativação de RHX leva a um aumento na expressão de numerosos genes que favorecem a eliminação de colesterol em excesso dos tecidos periféricos. Em macrófagos carregados com colesterol, a ativação de RHX aumenta a expressão de ABCA1, ABCGl, ABCG5, ABCG8 e ApoE, ocasionando um aumento na efluência de colesterol dos macrófagos para o fígado, onde ele é excretado na forma de ácidos bílicos. A indução da expressão de CETP e de CYP7A no fígado leva respectivamente a um aumento na eliminação hepática de ésteres de colesterol dos HDLs e ao catabolismo de colesterol.
Por outro lado, foi demonstrado também que os RHX desempenham um papel importante no metabolismo de glicose. O tratamento de roedores diabéticos com um agonista de RHX leva a uma diminuição drástica dos níveis de glicose no plasma. Particularmente no rato Zucker (fa/fa) resistente à insulina, a ativação de RHX inibe a expressão dos genes envolvidos na gliconeogênese, incluindo, mais particularmente, a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) (J. Biol. Chem. 2003, 278 (2): 1131-1136).
Além disso, foi demonstrado que um agonista de RHX aumenta a tolerância à glicose em um modelo de ratos de resistência à insulina e obesidade (.Proc. Natl. Acad. Sel USA 2003; 100: 5419-5424). A análise da expressão genética demonstra que a regulação dos genes envolvidos no metabolismo de glicose no fígado:
diminui com a expressão de coativador 1-a receptor ativado por proliferador peroxissômico (PGC-1), de fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase;
induz a expressão de glicoquinase, o que favorece a utilização da glicose hepática.
Uma indução transcritora de transportadores de glicose sensíveis à insulina (GLUT4) no tecido adiposo foi também demonstrada.
Estes resultados enfatizam a importância dos RHX na coordenação do metabolismo de glicose.
E também sabido que os RHX participam em processos de regulação de inflamação (.Nature Medicine 2003, 9: 213-219).
Compostos que modulam a atividade de RHX são conhecidos no estado da técnica, especialmente a partir dos documentos WO 03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 ou WO 03/082802, ou dos documentos WO 03/043985 e WO 04/005253, que descrevem compostos do tipo benzenosulfonamida, que são agonistas de RAPP.
Neste contexto, há um interesse significativo pela descoberta de novos compostos que modulem a atividade de RHX e que poderiam ser úteis no tratamento de certas condições patológicas, tais como doenças cardiovasculares, hipercolesterolemia, dislipidemia, enfarto do miocárdio, arteriosclerose, diabetes, obesidade, inflamações e doenças neuro-degenerativas.
Breve Descrição da Invenção
A presente invenção é baseada precisamente na descoberta de novos compostos que modulam a atividade de RHX.
Assim, de acordo com um primeiro aspecto, a meta da presente invenção é proteger, como um novo produto industrial, um composto de sulfonilindolina, caracterizado por ser selecionado a partir de:
i) compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual:
Ri é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo trifluorometil ou um grupo metoxi totalmente ou parcialmente halogenado,
R2 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil,
R3 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil, com a provisão de que R1, R2 e R3 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogênio,
R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcoxi C1- C4,
Y é um grupo alceno C1-C8 linear ou ramificado opcionalmente substituído por um grupo trifluorometil ou por um anel de fenil, ou contendo uma parte cíclica com 3 a 6 átomos de carbono, ou é um grupo - (CH2)n-W-,
W é um átomo de oxigênio, um grupo -NH- ou um
átomo de enxofre,
η é igual a 2, 3, ou 4,
Z é um grupo alquila C1-C4 opcionalmente parcialmente halogenado, trifluorometil, -CORa, -CH2-N(R)2, ou um anel aromático, hetero-aromático ou heterocíclico selecionado dentre os grupos fenil, pirrolidinil, pirrolidinilona, imidazolil, piridinil, óxido de piridinil, piperidinil, piperazinil, piridazinil, morfolinil e indolinilona, e opcionalmente substituído por um, dois ou três substitutos idênticos ou diferentes selecionados dentre um halogênio, um grupo alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometil, nitro, N(R)2, -O- (CH2)n-N(R)2, hidroxila, ciano, ciano-alquila C2-C3, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolidinil e um grupo da fórmula -X-[C(R)2]p-CORa,
X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, -O- CH2-, um átomo de enxofre, um grupo -NR- ou um grupo 1,1-ciclopropileno,
- Ra é OR ou N(R)2,
R é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-
C4, e
ρ é igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; e ii) sais farmacologicamente aceitáveis dos referidos compostos da fórmula (I).
De acordo com um segundo aspecto, a invenção se refere aos compostos mencionados acima quanto aos seus usos como substâncias ativas farmacologicamente aceitáveis.
Em particular, a invenção se refere ao uso de ao menos um composto da fórmula (I) ou de um de seus sais farmacologicamente aceitáveis como princípios ativos para a preparação de um remédio a ser utilizado em terapias, especialmente no combate à hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, obesidade e às doenças cardiovasculares que são conseqüências de um desequilíbrio de lipoproteína de plasma sangüíneo. Os compostos de acordo com a invenção são úteis também como princípios ativos de remédios para a prevenção ou o tratamento de arteriosclerose, enfarto do miocárdio, certas doenças inflamatórias, por ex., dermatite, e neuro-degeneração, por ex., doença de Alzheimer. Os compostos de acordo com a invenção são úteis também como princípios ativos de remédios para o tratamento de diabetes e hiperglicemia.
Descrição Detalhada da Invenção
Dentro do contexto do presente pedido de patente: Grupo alquila C1-C4 deve ser entendido como significando uma cadeia de hidrocarbonetos saturada contendo de 1 a 4 átomos de carbono que seja linear ou ramificada ou que compreenda um anel contendo de 3 a 4 átomos de carbono, por ex., o grupo metil, etil, propil, butil, 1-metiletil, 1- metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, ciclopropil, metilciclopropil ou ciclopropilmetil;
Grupo alquila C1-C4 parcialmente halogenado deve ser entendido como significando um grupo alquila CrC4 como definido acima em que um (ou mais) átomos de hidrogênio seja (sejam) substituído(s) por um número correspondente de átomos halogênios;
Grupo alcoxi C1-C4 deve ser entendido como significando um grupo O-alquila C1-C4 em que o grupo alquila C1-C4 seja como definido acima, por ex., o grupo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 1-metiletoxi, 1-etiletoxi ou 1- ou 2-metilpropoxi;
- Grupo metoxi totalmente ou parcialmente hidrogenado deve ser entendido como significando um grupo metoxi em que 1 até 3 átomos de hidrogênio tenham sido substituídos por um número correspondente de átomos halogênios, por ex., um grupo -O-CH2F, -O-CHF2, ou -O-CF3;
Halogênio deve ser entendido como significando um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, sendo os átomos de flúor e cloro os preferidos; e
Alceno deve ser entendido como significando uma cadeia saturada de hidrocarbonetos. Os compostos em que Ra é OH são ácidos carboxílicos que podem ser utilizados na forma de ácidos livres ou na forma de sais, sendo os referidos sais obtidos através da combinação do ácido com uma base orgânica ou mineral farmacologicamente aceitável e não tóxica. Exemplos de bases minerais utilizadas são os hidróxidos de sódio, potássio, magnésio e cálcio. Exemplos de bases orgânicas utilizadas são as aminas, os amino álcoois, os aminoácidos básicos tais como a lisina ou a arginina, ou os compostos portadores de um grupo amônio quaternário, tais como a betaína ou a colina.
No grupo da fórmula -X-[C(R)2]p-CORa, os substitutos R carregados pelo carbono podem ser idênticos ou diferentes. Por exemplo, um deles pode ser um átomo de hidrogênio e o outro um grupo alquila, em cujo caso o grupo compreenderá um carbono assimétrico e o composto poderá ser tanto uma mistura racêmica como qualquer um dos dois enantiômeros, R ou S.
Os compostos de acordo com a invenção compreendem um carbono assimétrico (portando o grupo carboxamida ligado ao grupo indolina) que tanto pode ser racêmico, ou de configuração R ou de configuração S (Fig. Ia). Dentre estas diferentes configurações, os compostos preferidos da fórmula (Ia) são aqueles em que o carbono assimétrico do grupo indolina seja de configuração S.
Outros compostos da fórmula (Ia) preferidos são aqueles era que o carbono assimétrico seja de configuração S e/ou em que R| seja um átomo de flúor ou um grupo trifluorometil.
Outros compostos preferidos são aqueles em que Y seja um grupo - CH2- ou um grupo -(CH2)2-O- e Z seja um anel aromático substituído por um grupo contendo um grupo ácido carboxílico, o referido anel aromático opcionalmente contendo um ou dois outros substitutos selecionados dentre um halogênio, um grupo alquila C1-C4, preferivelmente o metil, um grupo alcoxi C1- C4, preferivelmente o metoxi, e um grupo trifluorometil.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados através de um processo que envolve as etapas consistindo em:
a) reação de um ácido da fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual PG é um grupo aminoácido protetor, por ex., um grupo Boc (1,1-dimetiletoxi-carbonil), e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcoxi C1-C4,
com uma amina da fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
(III)
na qual:
Y é um grupo alceno C1-C8 linear ou ramificado opcionalmente substituído por um grupo trifluorometil ou por um anel benzênico, ou que possua uma parte cíclica contendo de 3 a 6 átomos de carbono, ou é um grupo -(CH2)n-W-,
W é um átomo de oxigênio, um grupo -NH- ou um átomo de enxofre,
η é igual a 2, 3, ou 4,
Z é um grupo alquila C1-C4 opcionalmente parcialmente halogenado, trifluorometil, CORa, CH2-N(R)2, ou um anel aromático, hetero- aromático ou heterocíclico selecionado dentre os grupos fenil, piridinil, 1- imidazolil, 1-piperidinil, 4-alquil-l-piperazinil, 4-morfolinil, 1-pirrolidinil, indolinilona e pirrolidinilona, e opcionalmente substituído um, dois ou três substitutos idênticos ou diferentes selecionados dentre um hidrogênio, um grupo alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometil, nitro, N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroxila, ciano, ciano-alquila C2-C3, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolidinil e um grupo da fórmula -X-[C(R)2]p-CORa,
X é uma ligação simples, -O-CH2, um átomo de oxigênio,
um átomo de enxofre ou um grupo 1,1-ciclopropileno,
Ra é OR ou N(R)2,
R é um grupo alquila C1-C4, e
ρ é igual a O, 1, 2, 3 ou 4,
em um solvente anidro tal como o diclorometano, e na presença de um agente de ligação tal como o EDCI (hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida), DCC (diciclohexilcarbodi-imida), tanto livre quanto enxertado em uma resina, ou o HOAT (l-hidroxi-7-azabenzotriazol), em uma temperatura próxima da temperatura ambiente, por 2 até 20 horas, para dar a amida da fórmula (IV):
na qual Υ, Z, R4 e PG são como definidos nos compostos iniciais,
b) reação do composto da fórmula (IV) obtido acima com ácido trifluoroacético em um solvente tal como o diclorometano, na temperatura ambiente, por 2 até 20 horas, para dar o composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual Y, R4 e Z são como definidos no composto (IV), c) reação do composto da fórmula (V) com um cloreto de benzenosulfonil da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual:
R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil, e Hal é um átomo de iodo ou de bromo, em um solvente tal como o diclorometano, na temperatura ambiente, por 2 até 20 horas, para dar o composto da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual Υ, Z, R3, R4 e Hal são como definidos nos compostos iniciais,
d) reação do composto da fórmula (VII) obtido acima com um ácido fenilborônico da fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou cloro, um grupo alquila C1-C4, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo trifluorometil ou um grupo metoxi totalmente ou parcialmente halogenado, e R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil,
em uma reação chamada SUZUKI (ver, por exemplo, Chem Rev. 1995, 95, 2457), na presença de um catalisador organometálico tal como o terakis(trifenilfosfina)-paládio, e de uma base tal como carbonato de sódio, em um solvente tal como uma mistura de glicol éter e água, em uma temperatura entre 30°C e a temperatura de refluxo do solvente, por 5 até 24 horas, para dar o composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R1, R2, R3, R4, Y e Z são como definidos nos compostos iniciais,
e) caso necessário, se o substituto Z compreender um grupo éster, a hidrólise do grupo éster, por ex., através da reação com hidróxido de lítio ou com hidróxido de sódio caso a hidrólise possa ser realizada em meio alcalino, ou através da reação com ácido trilfuoroacético caso o éster seja um éster t- butílico, para dar o derivado de ácido carboxílico correspondente, e
f) caso necessário, a preparação de um sal do ácido obtido acima com uma base mineral ou orgânica por métodos bem conhecidos pelos técnicos versados no assunto.
Como uma variante do processo descrito acima, os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem ser obtidos através de um processo que consiste em: reação de um cloreto de benzenosulfonil da fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual:
R1 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo trifluorometil ou um grupo metoxi totalmente ou parcialmente halogenado,
R2 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil, e
R3 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil, com a provisão de que R|, R2 e R3 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogênio,
com um derivado de indolina da fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual:
R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcoxi C1-C4,
Y é um grupo alceno C1-C8 linear ou ramificado opcionalmente substituído por um grupo trifluorometil ou por um anel benzênico, ou possuindo uma parte cíclica contendo de 3 a 6 átomos de carbono, ou é um grupo -(CH2)n-W-,
W é um átomo de oxigênio, um grupo -NH- ou um átomo de enxofre,
n é igual a 2, 3 ou 4,
Z é um grupo alquila C1-C4 opcionalmente parcialmente halogenado, trifluorometil, CORa, CH2-N(R)2, ou um anel aromático, hetero- aromático ou heterocíclico selecionado dentre os grupos fenil, 1-pirrolidinil, 1- pirrolidinilona, 1-imidazolil, piridinil, 1-piperidinil, 4-alquil-l-piperazinil, piridazinil, 4-morfolinil e indolinilona, e opcionalmente substituído por um, dois ou três substitutos idênticos ou diferentes selecionados dentre um halogênio, um grupo alquila C1-C4, alcoxi CrC4, trifluorometil, nitro, N(R)2, -CH2-N(R)2, -O- (CH2)n-N(R)2, hidroxila, ciano, ciano-alquila C2-C3 e um grupo da fórmula -X- [C(R)2Jp-CORa,
X é uma ligação simples, -O-CH2-, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo -NR- ou um grupo 1,1-ciclopropileno,
- Ra é OR ou N(R)2,
R é um grupo alquila C1-C4, e
ρ é igual a 0, 1, 2, 3 ou 4,
em um solvente anidro tal como o diclorometano, na temperatura ambiente, por 2 até 10 horas, para dar o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual Ri, R2, R3, R4, YeZ são como definidos nos compostos iniciais.
Uma outra variante do processo para a preparação dos compostos da fórmula (I) envolve a realização das etapas que consistem em:
a) reação de um cloreto de benzenosulfonil da fórmula: <formula>formula see original document page 17</formula>
na qual:
R1 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo trifluorometil ou um grupo metoxi totalmente ou parcialmente halogenado,
R2 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila CrC4 ou um grupo trifluorometil, e
R3 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil, com a provisão de que Ri, R2 e R3 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogênio, com um éster de indolina da fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual Rb é um grupo alquila C1-C4, preferivelmente um grupo metil, e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcoxi C1-C4, sob condições análogas às do processo acima, para dar o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula> na qual R1, R2, R3, R4 e Rb são como definidos nos compostos iniciais,
b) conversão do éster (XI) para o ácido através de reação com uma base em um meio alcoólico aquoso, por técnicas bem conhecidas pelos técnicos versados no assunto, para dar o ácido da fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual R1, R2, R3 e R4 permanecem inalterados, e
c) reação do composto ácido (XII) com uma amina primária da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual:
Y é um grupo alceno C1-C8 linear ou ramificado opcionalmente substituído por um grupo trifluorometil ou por um anel benzênico, ou possuindo uma parte cíclica contendo de 3 a 6 átomos de carbono, ou é um grupo -(CH2)n-W-,
W é um átomo de oxigênio, -NH- ou um átomo de enxofre,
η é igual a 2, 3, ou 4,
Z é um grupo alquila C1-C4 opcionalmente parcialmente halogenado, trifluorometil, CORa, CH2-N(R)2, ou um anel aromático, hetero- aromático ou heterocíclico selecionado dentre os grupos fenil, piridinil, 1- imidazolil, 1-piperidinil, 4-alquil-1-piperazinil, piridazinil, 4-morfolinil, 1- pirrolidinil, pirrolidinona e indolinilona, e opcionalmente substituído por um, dois ou três substitutos idênticos ou diferentes selecionados dentre um halogênio, um grupo alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometil, nitro, N(R)2, -CH2-N(R)2, - O-(CH2)n-N(R)2, hidroxila, ciano, ciano-alquila C2-C3 e um grupo da fórmula -X- [C(R)2]p-CORa,
X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo - O-CH2-, um átomo de enxofre ou um grupo -NR-,
- Ra é OR ou N(R)2, - R é um grupo alquila C1-C3, e - p é igual a 0, 1, 2, 3 ou 4,
por um procedimento análogo ao descrito na etapa (a) do primeiro processo descrito acima, para dar o composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 19</formula>
na qual Ri, R2, R3, R4, Y e Z são como definidos nos compostos iniciais.
Os compostos da fórmula (I) nos quais Z compreende um grupo amina podem ser obtidos a partir de seus homólogos nitro por meio de uma reação de redução química ou por uma reação de hidrólise catalítica através de processos convencionais bem conhecidos pelos técnicos versados no assunto.
Estes compostos também são acessíveis a partir dos compostos da fórmula I que compreendam um grupo ciano, o qual é reduzido por processos conhecidos pelos técnicos versados no assunto, especialmente por hidrólise catalítica. Os compostos em que Z compreende um grupo NH2 ou NH livre podem também ser obtidos a partir de heterociclos que contenham aminas ou nitrogênio nos quais o grupo NH2 ou NH tenha sido primeiramente protegido por um grupo amina protetora, por ex., um grupo Boc (1,1-dimetiletoxicarbonil), sendo este grupo amina protetora então removido após a reação de ligação ter sido realizada para formar a ligação de amida -CONH-ou a ligação de sulfonamida -SO2= do composto da fórmula I.
Os compostos da fórmula I nos quais o carbono assimétrico é de uma determinada configuração, R ou S, são preferivelmente obtidos a partir de ácidos indolina-2-carboxílicos de configuração R ou S. Eles podem também ser obtidos por separação partindo-se do composto racêmico de uma maneira conhecida, embora este segundo método seja de um modo geral menos vantajoso.
Os Exemplos seguintes de preparação de compostos da fórmula (I) oferecerão uma melhor compreensão da invenção.
Nestes Exemplos, "Preparação" denota os Exemplos que descrevem a síntese de intermediários, e "Exemplo" denota aqueles que descrevem a síntese de compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção. Dentre as abreviações, "mmol" denota milimol. Os pontos de fusão são medidos em um aparelho de Koffler ou em um tubo capilar e os valores espectrais de ressonância magnética nuclear são caracterizados pelo número de prótons associados ao sinal e pela forma do sinal (s para simples, d para duplos, dd para duplo de duplos, t para triplos, q para quádruplos, m para múltiplos). A freqüência de operação e o solvente utilizados são indicados para cada composto. A temperatura ambiente é igual a 20°C ± 2°C.
As seguintes abreviações são utilizadas na descrição destes
Exemplos e Preparações:
HOAT: 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT: 1 -hidroxibenzotriazol
EDCI: hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida
DBAD: di-Z-butil azodicarboxilato
DCC: diciclohexilcarbodi-imida
DCM: diclorometano DIAD: di-isopropil azodicarboxilato
DME: dimetoxi-etano
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetil sulfóxido
MTBE: éter metil í-butílico
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofuran
PdCl2dppf: dicloro-1,1' -bis(difenilfosfino)ferrocenepaládio(II) Preparação I
Ácido 2-[[[2-(2-Flourofenil)etil]amino]carbonil]-2,3-dihidro-(2S)-1H indol-l-carboxílico, 1,1-dimetiletil éster
Uma solução de 2 g (7,6 mmol) de ácido 2,3-dihidro-(25)-lH- indol-l,2-dicarboxílico l-( 1,1-dimetiletil) éster em 15 ml de diclorometano é preparada e 1,74 g (9,11 mmol) de EDCI (hidrocloreto de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida) e 206 mg (1,52 mmol) de HOAT (1- hidroxi-7-azabenzotriazol) são então adicionados. Após agitação por 10 minutos na temperatura ambiente, 1,20 ml (9,11 mmol) de 2-fluorobenzenoetanamina são adicionados. O meio de reação é então agitado na temperatura ambiente por 20 horas. O meio é então tratado pela adição de diclorometano e a fase orgânica é lavada com água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é então purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (90/10; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 84%).
Preparação Π
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2,3-dihidro-(25)-lH-indol-2-carboxamida
Uma solução de 2,38 g (6,19 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação I em 25 ml de diclorometano é preparada e 9,3 ml de ácido trifluoroacético são adicionados. A mistura reativa é mexida na temperatura ambiente por 4 horas e o solvente é então removido sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é então trazida acima com água e a mistura é neutralizada
M.p. = 133°C. pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturada. O precipitado branco formado é filtrado e lavado com água. O sólido obtido é secado sobre pentóxido de fósforo sob vácuo para dar o composto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
M.p. = 135°C.
Preparação III
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2,3-dihidro-1-[(4-iodofenil)sulfonil]-(2S)-1H- indol-2-carboxamida
Uma solução de 100 mg (0,351 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação II em 2 ml de diclorometano é preparada e 74 μl de trietilamina e 117 mg (0,386 mmol) de cloreto de 4-iodobenzenosulfonil são adicionados. A mistura reativa é mexida na temperatura ambiente por 4 horas. O meio é então tratado através da adição de diclorometano e a fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é então purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se mistura de tolueno/acetato etílico (90/10; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um óleo incolor (rendimento = 57%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,26 (t, NH); 7,92 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,3-7 (m, 7H); 4,71 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 2H); 3,1 (dd, 1H); 2,9- 2,70 (dd e m, 3H).
Exemplo 1
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2,3-dihidro-1-[[4,-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-1H-indol-2-carboxamida
102 mg (0,185 mmol) dó composto obtido de acordo com a Preparação III são misturados com 2 ml de DME em um tubo de reação de microondas e 0,66 ml de água é adicionado, seguido por 30 mg (0,278 mmol) de carbonato de sódio, 15 mg (0,0185 mmol) de PdCl2dppf {dicloro-1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)} e 71 mg (0,37 mmol) de ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico. O meio de reação é aquecido por 10 minutos a 11°C em um forno microondas. 15 mg adicionais (0,0185 mmol) de dicloro-1,1' -bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) são adicionados e o meio de reação é aquecido novamente por 30 min a IlO0C no forno microondas. Após o resfriamento, diclorometano é adicionado ao meio de reação e a fase orgânica é lavada com solução de carbonato de sódio e então com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de toleuno/acetato etílico (9/1; v/v) como o eluente para dar o produto na forma de uma espuma incolor (rendimento = 66%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,30 (t, NH); 8,0-7,8 (m, 8H); 7,50 (d, 1H); 7,4-7,15 (m, 3H); 7,12-6,95 (m, 4H); 4,78 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 2H); 3,1 (dd, 1H); 2,9-2,70 (dd e m, 3H).
Exemplo 2
iV-[2-(2-fluorofenil)etil]-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'- bifeniI]-4-il]sulfonil]-(25)-lH-indol-2-carboxamida
100 mg (0,181 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação III são misturados com 2 ml de DME em um tubo de reação de microondas e 0,66 ml de água é adicionado, seguido por 29 mg (0,272 mmol) de carbonato de sódio, 15 mg (0,0185 mmol) de PdCl2dppf e 69 mg (0,363 mmol) de ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico. O meio de reação é aquecido por 10 min a 110°C em um forno microondas. Após o resfriamento, diclorometano é adicionado ao meio de reação e a fase orgânica é lavada com carbonato de sódio e depois com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato etílico (9/1; v/v) como o eluente para dar o produto na forma de uma espuma branca (rendimento = 70%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,29 (t, NH); 7,9-7,6 (m, 5H); 7,55-7,35 (m, 4H); 7,3-7,0 (m, 7H); 4,77 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 2H); 3,05-2,07 (m, 4H).
Exemplo 3
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2,3-dihidro-l-[[2'-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir de ácido 2-(trifluorometil)fenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma cor-de-rosa.
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,29 (t, NH); 7,9-7,6 (m, 5H); 7,55-7,35 (m, 4H); 7,3-7,0 (m, 7H); 4,77 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 2H); 3,05-2,07 (m, 4H).
Preparação IV
Ácido (25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-carboxílico
a) Ácido (2S)-2,3-dihidro-1-[(4-iodofenil)sulfonil]indol-2-carboxílico
Uma mistura de 16,18 g (99,2 mmol) de ácido (2S)-2,3- dihidroindol-2-carboxílico, 1700 ml de acetonitrila, 400 ml de água e 2,37 g (99,2 mmol) de hidróxido de lítio é preparada. Esta mistura é mexida até que os sólidos se dissolvam, e 30 g (99,2 mmol) de cloreto de 4-iodobenzenosulfonil são adicionados na temperatura ambiente. O meio de reação é mexido por 15 horas na temperatura ambiente e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é trazida acima em solução de carbonato de sódio e a fase aquosa obtida é lavada com 200 ml de acetato etílico e então acidificada para um pH de 2 com ácido clorídrico. O precipitado obtido é filtrado e recristalizado a partir de 500 ml de ácido acético para dar 32 g do ácido esperado na forma de cristais beges (rendimento = 76%).
M.p. = 194-198oC.
b) Ácido (2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-carboxílico
Uma mistura de 20 g (46,6 mmol) do ácido obtido acima, 1700 ml de acetonitrila, 9,73 g (5,12 mmol) de ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico, 190 ml de água, 14,81 g (139,8 mmol) de carbonato de sódio e 1,04 g (4,6 mmol) de acetato de paládio é preparada. Esta mistura é mexida por 3 horas na temperatura ambiente. 400 ml de acetato etílico são então adicionados e o meio é acidificado um pH de 3 com uma solução de ácido clorídrico IN. A fase orgânica é separada, lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é trazida acima em 200 ml de uma mistura quente de ácido acético/água. Após o resfriamento, os cristaiis formados são extraídos por filtração e secados para dar 19,2 g do ácido esperado na forma de cristais beges (rendimento = 92%). Μ.ρ. = 108-112°C.
Exemplo 4
Ácido 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etil]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação I começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV e o éster metílico de ácido 3-(2-aminoetil)-benzóico, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 48%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,23 (t, NH); 8,1-7,6 (m, 10H); 7,55-7,35 (m, 3H); 7,3-7,0 (m, 3H); 4,78 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 2H); 3,07 (dd, 1H); 2,95- 2,75 (m, 3H).
Exemplo 5
Ácido 3-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etil]benzóico
663 mg (1,08 mmol) do éster obtido de acordo com o Exemplo 4 são misturados com 5 ml de tetrahidrofuran e 5 ml de água, e 104 mg (4,35 mmol) de hidróxido de lítio são adicionados na temperatura ambiente, com agitação. Esta mistura reativa é mexida na temperatura ambiente por 24 horas e então acidificada para um ph de 3 com uma solução de ácido acético N, diluída com água e então extraída com acetato etílico. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de uma espuma branca (rendimento = 75%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 13 (bs, CO2H); 8,25 (t, NH); 8,1-7,65 (m, 10H); 7,55-7,30 (m, 3H); 7,3-6,95 (m, 3H); 4,78 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 2H); 3,08 (dd, 1H); 2,95-2,70 (m, 3H).
Exemplo 6
2,3-Dihidro-N-[(l-fenilciclohexil)metil]-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir de 1-fenilciclohexanometanamina, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 33%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,05-8,0 (m, 2H); 7,93 (d, 2H); 7,86 (d, 2H); 7,82-7,67 (m, 2H); 7,47-7,38 (m, IH e NH); 7,37-7,30 (m, 4H); 7,28-7,17 (m, 2H); 7,11 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 4,87 (dd, 1H); 3,5-3,1 (m, 2H); 3,02 (dd, 1H); 2,73 (dd, 1H); 2,15-2,0 (m, 2H); 1,7-1,1 (m, 8H).
Preparação V
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[2'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]sulfoiiil]- (2S)-lH-indol-2-carboxílico
Uma solução de 2,15 g (4,66 mmol) do ácido 2,3-dihidro-l-[(4- iodofenil)-sulfonil]-(21S)-lH-indol-carboxílico obtido de acordo com a Preparação IV(a) em 40 ml de DME é preparada e 13 ml de água são adicionados, seguidos por 1,24 g (11,6 mmol) de carbonato de sódio, 380 mg (0,46 mmol) de PdCl2dppf e 1,77 g (9,3 mmol) de ácido 2- (trifluorometil)fenilborônico. O meio de reação é mexido na temperatura ambiente por 30 min e então a 90°C por 30 min. Após o resfriamento, água é adicionada e o meio é acidificado com ácido clorídrico Ν. A mistura é então extraída com acetato etílico. A fase orgânica obtida é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de fase reversa em silica gel enxertado com RP18 utilizando-se uma mistura de acetonitrila/água/ácido trifluoroacético (8/2/0,02; v/v/v) como o eluente para dar o produto na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 80%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,8-7,7 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 7,65-7,45 (m, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,3-7,2 (m, 2H); 7,15-7,0 (m, 2H); 4,84 (dd, 1H); 3,23 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H).
Preparação VI
Cloreto de ácido 2,3-Dihidro-l-[[2'-(trifluorometil)[l,l'bifenil]-4- il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxílico 1,57 g (3,5 mmol) do ácido obtido de acordo com a preparação V são dissolvidos em 10 ml de tolueno. 1 gota de DMF é adicionada na temperatura ambiente e uma solução de 0,603 ml (7,02 mmol) de cloreto de oxalil em 5 ml de tolueno é então adicionada em gotas. O meio de reação é mexido por 30 min na temperatura ambiente. Tolueno é adicionado e o meio reativo é concentrado sob pressão reduzida para remover o excesso de cloreto de oxalil. O produto esperado é assim obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 92%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,85-7,65 (m, 3H); 7,60-7,45 (m, 3H); 7,45-7,35 (d, 2H); 7,3-7 (m, 4H); 5,11 (dd, 1H); 3,35-3,2 (m, 2H).
Exemplo 7
2,3-Dihidro-AL[2-(l-piperidinil)etil]-l-[[2'-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-l/Mndol-2-carboxamida
168 mg (0,644 mmol) de resina DIEA (resina de poliestireno enxertada com um grupo 4-(di-isopropilaminometil)fenil) são misturados com 2 ml de diclorometano em uma siringa e a resina é deixada a dilatar-se. A resina é extraída por fíltração e então lavada com diclorometano. 1 ml de diclorometano é então adicionado à resina, seguido por 27,5 mg (0,214 mmol) de 1-piperidina- etanamina e 100 mg (0,214 mmol) do cloreto de ácido obtido de acordo com a Preparação VI em 2 ml de diclorometano. O meio de reação é mexido por 1 hora na temperatura ambiente e então filtrado, e a resina é lavada com diclorometano.
Os filtrados são combinados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/etanol (95/5; v/v) como o eluente para dar o produto na forma de um óleo incolor (rendimento = 49%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,04 (t, NH); 7,95-7,60 (m, 5H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,84 (dd, 1H); 3,4- 3,05 (m, 2H); 2,98 (d, 2H); 2,45-2,2 (m, 6H); 1,6-1,25 (m, 6H).
Os compostos abaixo são obtidos seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 7 começando a partir de aminas conhecidas.
Exemplo 8
2,3-Dihidro-N-[3-(l-pirrolidinil)propil]-1-[[2,-(trifluorometil)[1,1,- bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-1/7-indol-2-carboxamida
Rendimento = 68%; espuma incolor.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,45 (t, NH); 7,95-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,5-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,5-2,8 (m, 10H); 2-1,7 (m, 6H).
Exemplo 9 2,3-Dihidro-Ar-[3-(2-metil-l-piperidinil)propil]-l-[[2V(trifluorometil^ [14'-bifenil]-4-il]sulfonil]<25)-li/-indol-2-carboxamída
Rendimento = 75%; espuma incolor.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,0 (bs, NH); 7,95-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,5-7,45 (m, 3H); 7,36 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,82 (dd, 1H); 3,4-2,6 (m, 9H); 2-1,35 (m, 8H); 1,22 (d, CH3).
Exemplo 10
2,3-Dihidro-N-[4-(l-pirrolidinil)butil]-l-[[2'-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-l//-indol-2-carboxamida
Rendimento = 75%; espuma incolor.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,31 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,5-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 4,81 (dd, 1H); 3,4-2,8 (m, 10H); 2-1,8 (m, 4H); 1,75-1,4 (m, 4H).
Exemplo 11
2,3-Dlhidro-^-[2-(4-morfolinil)etil]-l-[[2'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]- 4-il]sulfonil]-(2S)-l//-indol-2-carboxamida
Rendimento = 81%; espuma incolor.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,08 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,5-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,85 (t, 1H); 3,54 (t, 4H); 3,4-3,1 (m, 2H); 2,98 (d, 2H); 2,45-2,25 (m, 6H).
Exemplo 12
2, S-Dihidro-Ar- [3-(4-metil-l-piperazinil)propil] -l-[ [2 '-(trifluorometil)- [l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-l/í-indol-2-carboxamida
Rendimento = 70%; espuma incolor.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,17 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,5-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,2-2,85 (m, 4H); 2,5-2,1 (m, 10H); 2,20 (s, CH3); 1,65-1,50 (m, 2H).
Exemplo 13
2,3-Dihidro-iV-[3-(metoxi)propil]-l-[[2,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-(2S)-li/-indol-2-carboxamida
Rendimento = 30%; óleo incolor. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,19 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,5-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,4-3,25 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,25-3,10 (m, 2H); 3,10-2,90 (m, 2H); 1,75-1,60 (m, 2H).
Exemplo 14
2,3-Dihidro-N-[3-(2-oxo-l-pirrolidiniI)propil]-l-[[2'- (trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-l/r-indol-2-carboxamida Rendimento = 30%; óleo incolor. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,24 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,5-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,4-3,25 (m, 2H); 3,25-2,9 (s, 6H); 2,20 (t, 2H); 1,91 (quint, 2H); 1,61 (quint, 2H).
Exemplo 15
2,3-Dihidro-N-[2,2,2-trifluoroetil]-l-[[2'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]- 4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Rendimento = 30%; óleo incolor. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,88 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,5-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 4,95 (dd, 1H); 4,15-3,8 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,91 (dd, 1H).
Exemplo 16
2,3-Dihidro-N-[3-(l/r-imidazol-l-il)propil]-l-[[2,-(trifluorometil)[l,l'-
bifenil]-4-il]sulfonil]-(2£)-l/f-indol-2-carboxamida
Rendimento = 30%; óleo incolor. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,33 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 25 2H); 7,58 (s, 1H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 2H); 7,06 (t, 1H); 6,88 (s, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,97 (t, 2H); 3,2-2,9 (m, 4H); 1,88 (quint, 2H).
Exemplo 17
Ácido 4-[ [ [ [(2S)-2,3-dihidro-l-[ [2 '-(trifluorometil) [1,1' bifenil]-4- 30 il] sulfonil]-lH-indol-2-il] carbonil] amino] metil] benzóico
304 mg (2,01 mmol) de ácido 4-(aminometil)benzóico são misturados com 25 ml de acetonitrila, 7,3 ml de água e 4,8 ml de trietilamina. O meio de reação é límpido. 624 mg (1,34 mmol) do cloreto de ácido obtido de acordo com a Preparação VI, dissolvido em 4,8 ml de diclorometano, são então adicionados. A mistura reativa é mexida na temperatura ambiente por 1 hora e os solventes são então evaporados sob pressão reduzida. O produto residual bruto é então trazida acima com acetato etílico e a fase orgânica é lavada com água. Carvão animal é então adicionado e a fase orgânica é filtrada em uma rolha de silica. O filtrado é então concentrado sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de uma espuma branca (rendimento = 66%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,85 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 5H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,45-7,35 (m, 3H); 7,26 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,40 (t, 2H); 3,2-2,9 (m, 2H).
Os compostos abaixo são obtidos seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 17 começando a partir de aminas conhecidas:
Exemplo 18
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzóico
Rendimento = 56%; espuma branca.
M.p. = assa a 94°C. Exemplo 19
Ácido 5-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifeiiil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]pentanóico
Rendimento = 23%; óleo incolor. 1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,1-11,9 (bs, COOH); 8,18 (t, NH); 7,9- 7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,25-2,85 (m, 4H); 2,22 (t, 2H); 1,6-1,3 (m, 4H).
Exemplo 20
2,3-Dihidro-N-[4,4,4-trifluorobutil]-1-[[2'-(trilfluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Rendimento = 29%; óleo incolor. 1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,34 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,04 (td, 1H); 4,78 (dd, 1H); 3,20 (q, 2H); 3,07 (dd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H); 1,75-1,60 (m, 2H).
Exemplo 21
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Uma solução de 500 mg (1,11 mmol) do ácido obtido de acordo com a Preparação V em 6 ml de diclorometano é preparada e 235 mg (1,23 mmol) de EDCI, 167 mg (1,23 mmol) de HOAT e 0,343 ml (2,46 mmol) de trietilamina são então adicionados. Após agitação por 10 minutos na temperatura ambiente, 265 mg (1,23 mmol) do éster metílico de ácido 4- (aminometil)benzenoacético são adicionados. O meio de reação é então mexido na temperatura ambiente por 2 horas e 30 minutos. O meio é então tratado através da adição de diclorometano e a fase orgânica é lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é então purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (98/2; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um óleo incolor (rendimento = 59%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,74 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,3-7,1 (m, 6H); 7,05 (t, 1H); 4,89 (dd, 1H); 4,31 (t, 2H); 3,64 (s, CH2); 3,60 (s, CH3); 3,15-2,9 (m, 2H).
Exemplo 22
Ácido 4- [ [ [ [(2S)-2,3-dihidro-l- [ [2 '-(trifluorometil) [ 1,1 'bifenil] -4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético 379 mg (0,622 mmol) do éster obtido de acordo com o Exemplo 21 são misturados com 5 ml de tetrahidrofuran e 2 ml de água, e 60 mg (2,49 mmol) de hidróxido de lítio são adicionados na temperatura ambiente, com agitação. Esta mistura reativa é mexida na temperatura ambiente por 4 horas, e então acidificada para um pH de 3-4 com solução de ácido clorídrico, diluída com água e então extraída com acetato etílico. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um óleo incolor (rendimento = 93%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,72 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8- 7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,3-7,1 (m, 6H); 7,05 (t, 1H); 4,89 (dd, 1H); 4,31 (t, 2H); 3,53 (s, CH2); 3,15-2,9 (m, 2H).
Exemplo 23
2,3-Dihidro-l-[[2,-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4-illsulfonil]-Ar-[3,3)3- trifluoropropil]-(25)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir de 3,3,3-trifluoropropanamina, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 84%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,42 (t, NH); 7,9-7,6 (m, 5H); 7,55- 7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,6 (t, 1H); 4,81 (dd, 1H); 3,5-3,25 (m, 2H); 3,15-2,85 (m,2H); 2,55-2,3 (m, 2H).
Exemplo 24
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[2,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etil]benzenoacético, 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir do éster /-butílico de ácido 4-(2-aminoetil)benzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 60%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,22 (t, NH); 7,9-7,6 (m, 5H); 7,55- 7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,2-7,0 (m, 6H); 4,78 (dd, 1H); 3,49 (s, 2H); 3,4-3,2 (m, 2H); 3,05-2,8 (m, 2H); 2,71 (t, 2H); 1,39 (s, 9H).
Exemplo 25
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[2'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etil|benzenoacético
Uma solução de 541 mg (0,813 mmol) do éster obtido de acordo com o Exemplo 24 em 5 ml de diclorometano é preparada. 1,2 ml de ácido trifluoroacético são adicionados na temperatura ambiente. O meio de reação é mexido por 4 horas na temperatura ambiente e então concentrado sob pressão reduzida e trazida acima com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com uma solução de carbonato de sódio 10% e depois com água. As fases aquosas são extraídas 3 vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 89%).
M.p. = 152°C.
Exemplo 26
Ácido 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil] benzenoacético 1,1-dimetiletil
Seguindo-se um procedimento idêntico ao do Exemplo 21 começando a partir do éster t-butílico de ácido 3-(2-aminoetil)benzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 80%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,25 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,3-7,15 (m, 2H); 7,15-7 (m, 5H); 4,80 (dd, 1H); 3,51 (s, 2H); 3,45-3,20 (m, 2H); 2,98 (dd, 1H); 2,88 (dd, 1H); 2,72 (t, 2H); 1,39 (s, 9H).
Exemplo 27
Ácido 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento idêntico ao do Exemplo 25 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 26, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%).
M.p. = 78°C.
Exemplo 28
Ácido 6-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]hexanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação I começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação Veo éster metílico de ácido 6-aminohexanóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 83%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,15 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,57 (s, CH3); 3,2-2,85 (m, 4H); 2,27 (t, 2H); 1,6-1,35 (m, 4H); 1,35-1,15 (m, 2H).
Exemplo 29 Ácido6-[[[(2S)-dihidro-l-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]hexanóico
Seguindo-se um procedimento análogo. ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 28, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor.
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,15 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,2-2,85 (m, 4H); 2,17 (t, 2H); 1,6-1,1 (m, 6H).
Exemplo 30
2,3-Dihidro-N-[4-(dimetilamino)butil]-l-[[2,-(trifluorometil)[l,l,- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 28 começando a partir de Ν,Ν-dimetilbutanodiamina, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 27%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,18 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,2-2,85 (m, 4H); 2,16 (t, 2H); 2,08 (s, 6H); 1,5-1,3 (m, 4H).
Exemplo 31
Ácido 4-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[2'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]butanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 28 começando a partir do éster metílico de ácido 4-aminobutanóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 33%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,26 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,77 (dd, 1H); 3,2-2,85 (m, 4H); 2,33 (t, 2H); 1,70 (quint, 2H).
Exemplo 32
Ácido 4-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[2'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il] sulfonil]-lH-indol-2-il] carbonil] amino] butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 31, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 57%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,24 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,04 (td, 1H); 4,78 (dd, 1H); 3,2-3 (m, 3H); 2,93 (dd, 1H); 2,23 (t, 2H); 1,67 (quint, 2H).
Preparação VIIa
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[(4-iodofenil)sulfonil]-1H-indol-2- il]carbonil]-amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação I começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV(a) e o éster metílico de ácido 4-(2-aminoetoxi)-benzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um óleo branco (rendimento = 65%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,38 (t, NH); 7,93 (dd, 2H); 7,54 (dd, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,25-7,10 (m, 4H); 7,02 (td, 1H); 6,89 (dd, 2H); 4,92 (dd, 1H); 4,1- 3,9 (m, 2H); 3,60 (s, 5H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,91 (dd, 1H).
Preparação VIIb
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[(4-iodofenil)sulfonil]-li?-indol-2- il]carbonil]-amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação Vila, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 96%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,41 (t, NH); 7,93 (dd, 2H); 7,54 (dd, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,25-7,10 (m, 4H); 7,02 (td, 1H); 6,88 (dd, 2H); 4,82 (dd, 1H); 4,1-3,9 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,6-3,2 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,91 (dd, 1H).
Exemplo 33
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] suIfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação VIIb e ácido 2- (trifluorometil)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 78%). 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,42 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,05 (t, 1H); 6,87 (d, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,1-3,9 (m, 2H); 3,6-3,15 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,2- 2,85 (m, 2H).
Exemplo 34
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[[4,-cloro-3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carboniI]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir do ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento - 54%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,43 (t, NH); 8,10 (d, 1H); 8,02 (dd, 1H); 8,00-7,8 (m, 5H); 7,48 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,03 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 35
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[1,1'bifenil]-4- il] sulfonil] -2,3-dihidro-1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 37%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,43 (t, NH); 7,91 (d, 1H); 7,85-7,75 (m, 3H); 7,68 (d, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,04 (t, 1H); 6,88 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,16 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
Exemplo 36
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[[3,-cloro-4'-(trifluorometil)[1,1'bifeiiil]-4- il] sulfonil] -2,3-dihidro-1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 3-cloro-4-(trifluorometil)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 60%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,42 (t, NH); 8,10 (d, 1H); 8,02 (dd, 1H); 7,95 (d, 2H); 7,89 (d, 2H); 7,83 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
Exemplo 37
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifeiiil]-4- il] -sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 2-(trifluorometoxi)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 74%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,42 (t, NH);. 7,86 (d, 2H); 7,65-7,45 (m, 7H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,03 (t, 1H); 6,88 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,3 (m, 4H); 3,1-2,9 (m, 2H).
Exemplo 38
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometoxi)[1,1,-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 71%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,43 (t, NH); 7,90 (s, 4H); 7,76 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,65- 3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,16 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 39
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(metoxi)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 3-(metoxi)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma marrom (rendimento = 69%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,42 (t, NH); 7,85 (s, 4H); 7,48 (d, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,3-7,1 (m, 6H); 7,1-6,95 (m, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,87 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,81 (s, OCH3); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,16 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H).
Exemplo 40
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il]-sulfonil]- 1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 2-fluoro-fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 71%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) d: 12,2 (bs, COOH); 8,42 (t, NH); 7,90 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,60-7,45 (m, 3H); 7,40-7,10 (m, 6H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,17 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 41
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2,-metil[1,1'-bifenil]-4-il]suIfonil]- 1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 2-metilfenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 78%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) d: 8,40 (t, NH); 7,83 (s, 4H); 7,55-7,4 (m, 3H); 7,35-7,10 (m, 8H); 7,03 (td, 1H); 6,90 (dd, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,0 (t, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,65-3,25 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H); 2,16 (s, CH3).
Exemplo 42
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(1-metiletil)[1,1'-bifenil]-4- il] sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 3-(1-metiletil)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 79%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) d: 12,2 (bs, COOH); 8,40 (t, NH); 7,84 (s, 4H); 7,60-7,45 (m, 3H); 7,40 (t, 1H); 7,35-7,10 (m, 5H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,87 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,14 (dd, 1H); 3,03-2,85 (m, 2H); 1,23 (d, 6H).
Exemplo 43 Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[2,-(metoxi)[l,l,-bifenil]-4- il]sulfoniI]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 2-(metoxi)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 63%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,41 (t, NH); 7,83 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,45-7,1 (m, 7H); 7,1-7,0 (m, 2H); 6,88 (d, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,75 (s, OCH3); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,18 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 44
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-cloro[l,l,-bifenil]-4-il]sulfonil]- lH-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 3-cloro-fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 79%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,42 (t, NH); 7,88 (s, 4H); 7,78 (dd, 1H); 7,75-7,65 (m, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,02 (t, 1H); 6,88 (d, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 45
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[4,-cloro[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]- lH-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 4-cloro-fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 74%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,41 (t, NH); 7,86 (s, 4H); 7,74 (dd, 2H); 7,52 (dd, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,3-7,1 (m, 4H); 7,01 (t, 1H); 6,89 (dd, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 46
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[2'-cloro[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]- 1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 2-cloro-fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 75%).
1H NMR (DMSO5 300 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,43 (t, NH); 7,88 (d, 2H); 7,65-7,55 (m, 3H); 7,51-7,49 (m, 4H); 7,25 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,03 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,25 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 47
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-fluoro1,1'-bifenil]-4-il]sulfoiiil]- 1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 3-fluoro-fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 39%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,42 (t, NH); 7.88 (s, 4H); 7,65-7,55 (m, 4H); 7,31-7,09 (m, 5H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,25 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 48
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]- 1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzeno-acético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 2-(trifluorometil)-fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 78%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,42 (t, NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,04 (td, 1H); 6,87 (dd, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,1-3,9 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,6-3,15 (m, 2H); 3,04 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 49
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-metil[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]- 1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 33 começando a partir de ácido 3-metil-fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 85%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,41 (t, NH); 7,84 (d, 4H); 7,82 (d, 2H); 7,55-7,4 (m, 3H); 7,36 (t, 1H); 7,3-7,1 (m, 5H); 7,02 (td, 1H); 6,89 (dd, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H); 2,36 (s, CH3).
Preparação VIII
Ácido l-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol- 2-carboxflico
2,4 g (5,59 mmol) do ácido obtido de acordo com a Preparação V são misturados com 48 ml de água em um tubo de microondas e 1,802 g (5,59 mmol) de brometo de tetrabutilamônio, 1,062 (5,59 mmol) de ácido 2- (trifluorometil)fenil-borônico, 50 mg (0,224 mmol) de acetato de paládio e 1,778 g (16,77 mmol) de carbonato de sódio são adicionados. O meio de reação é aquecido por 5 minutos a 150°C em um forno microondas. Após o resfriamento, diclorometano e depois água são adicionados ao meio de reação e a fase orgânica é separada da fase aquosa. A fase orgânica é então lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cristalização a partir de tolueno para dar o produto na forma de um sólido branco (rendimento = 100%).
M.p. = 128°C.
Exemplo 50
2,3-dihidro-N-[2-(4-piridinil)etil]-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxainida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir de 4-(2-aminoetil)piridina, o composto esperado foi obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 76%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,41 (t, NH); 8,29 (t, NH); 8,05-8,0 (m, 2H); 7,95 (d, 2H); 7,86 (d, 2H); 7,83-7,68 (m, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,19 (dd, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,04 (td, 1H); 4,79 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,40 (dd, 2H); 3,06 (dd, 1H); 2,9-2,7 (m, 3H). Exemplo 51
2,3-dihidro-N-[2-(3-piridinil)etil]-1-[[3'(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 50 começando a partir de 3-(2-aminoetil)piridina, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma amarela (rendimento = 93%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,5-8,4 (m, 2H); 8,3 (t, NH); 8,05-8,0 (m, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,87 (d, 2H); 7,85-7,68 (m, 2H); 7,65-7,55 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,3-7,2 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,5-3,3 (m, 2H); 3,2-3 (m, 1H); 2,9-2,7 (m, 3H).
Exemplo 52
2,3-dihidro-N-[(4-piridinil)metil]-1-[[3'(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 50 começando a partir de 4-(aminometil)piridina, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma amarela (rendimento = 78%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,9 (t, NH); 8,49 (dd, 2H); 8,05-8,0 (m, 2H); 7,95 (d, 2H); 7,91 (d, 2H); 7,85-7,68 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,28 (dd, 2H); 7,35-7,20 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,92 (dd, 1H); 4,38 (d, 2H); 3,21 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H).
Exemplo 53
2,3-dihidro-N-[(3-piridinil)metil]-1-[[3'(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 50 começando a partir de 3-(aminometil)piridina, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 74%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,86 (t, NH); 8,51 (d, 1H); 8,46 (dd, 1H); 8,05-8,0 (m, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,90 (d, 2H); 7,85-7,65 (m, 3H); 7,52 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,07 (td, 1H); 4,89 (dd, 1H); 4,38 (d, 2H); 3,19 (dd, 1H); 2,97 (dd, 1H).
Exemplo 54 Ácido 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il] sulfonil]-lH-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir de ácido 3-(2-aminoetoxi)benzóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido rosa (rendimento = 28%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,43 (t, NH); 8,1-8,0 (m, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,89 (d, 2H); 7,85-7,65 (m, 2H); 7,6-7,4 (m, 4H); 7,3-7,15 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 4,89 (dd, 1H); 4,10 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,7-3,4 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 55
Ácido 3- [2-[ [ [(2S)-2,3-dihidro-l- [ [3 '-(trifluorometil) [ 1,1 '-bifenil] -4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 54, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 60%).
M.p. = 85-92°C.
Preparação IX
Ácido 2,3-dihidro-2-[[[2-[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenoxi]-etil]- amino]carbonil]-(2S)-lH-indol-l-carboxílico 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação I começando a partir de éster metílico de ácido 4-(2-aminoetoxi)benzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 48%).
Preparação X
Ácido 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-lH-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] - benzenoacético metil éster
Seguindo.-se um procedimento análogo à Preparação II começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação IX, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 89%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) Ô: 8,03 (t, NH); 7,16 (dd, 2H); 7,05-6,80 (m, 4H); 6,65-6,5 (m, 2H); 5,93 (d, NH); 4,22 (ddd, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,59 e 3,58 (2d, 5H); 3,55-3,4 (m, 2H); 3,31 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H).
Preparação XXI Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Uma solução de 750 mg (2,12 mraol) do composto obtido de acordo com a Preparação X em 69 ml de acetonitrila é preparada e 512 µl (4,65 mmol) de N-metilmorfolina e 0,486 (2,75 mmol) de cloreto de 4-bromo-3- (trifluorometil)-benzenosulfonil são adicionados. A mistura reativa é mexida na temperatura ambiente por 4 horas. O meio é então tratado pela adição de acetato etílico e a fase orgânica é lavada com água e depois secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é então purificado por cromatografía em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (99/1, depois 90/10; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de uma espuma branca (rendimento = 93%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) d: 8,46 (t, NH); 8,11 (d, 1H); 8,05-7,95 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,25 (td, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,06 (td, 1H); 6,89 (dd, 2H); 4,93 (dd, 1H); 4,0 (t, 2H); 3,60 (s, 5H); 3,6-3,35 (m, 2H); 3,17 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H).
Exemplo 56
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil] 1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2, começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXI e de ácido fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo translúcido (rendimento = 79%).
Exemplo 57
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] sulfonil]1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 156, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 36%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) d: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 58
Ácido 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil] 1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir de ácido 3-(2-aminoetoxi)benzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 33%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 59
Ácido 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino]etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 58, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 85%)..
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 60
2,3-dihidro-N-[(2-iiitrofenil)metil]-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21, começando a partir de 2-(aminometil)nitrobenzeno, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 71%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1Η).
Exemplo 61
N-[(2-aminofenil)metil]-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il|8ulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
683 mg (1,17 mmol) do composto obtido de acordo com o Exemplo 60 são dissolvidos em 10 ml de metanol. 68 mg de paládio em carvão a 10% são adicionados. O meio de reação é mexido na temperatura ambiente sob pressão atmosférica de hidrogênio por 2 horas. Ele é então filtrado e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é então purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (98/2; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de uma espuma branca (rendimento = 80%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,64 (t, NH); 8,08-8 (m, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,89 (d, 2H); 7,85-7,65 (m, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,1-6,9 (m, 3H); 6,63 (dd, 1H); 6,51 (td, 1H); 5,03 (bs, NH2); 4,91 (dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,17 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H).
Preparação ΧII Ácido 2-Cianobenzenobutanóico, metil éster
Uma solução de 369 mg (3,02 mmol) de 9-BBN (9- borabiciclo[3.3.1]nonano) em 6 ml de THF anidro é preparada sob atmosfera de argônio. 0,32 ml (3,02 mmol) do éster metílico de ácido 3-butanóico é adicionado à solução. O meio é mexido por 3 horas na tempratura ambiente. Uma solução de 500 mg (2,75 mmol) de 2-bromobenzenonitrila em 8 ml de THF anidro é preparada em um segundo frasco de base arredondada. 445 mg (8,24 mmol) de metilato de sódio, 68 mg (0,08 mmol) de PdCl2dppf e a solução anterior são sucessivamente adicionados em gotas a esta solução sob argônio. O meio de reação é subseqüentemente posto em refluxo por 2 horas e então mexido na temperatura ambiente por 16 horas e finalmente posto sob refluxo por 3 horas. Águe e acetato etílico são adicionados ao meio de reação e as duas fases são separadas. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é então purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de metilciclohexano/acetato etílico (90/10; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um óleo incolor (rendimento = 36%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,78 (dd, 1H); 7,62 (td, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,41 (td, 1H); 3,58 (s, CH3); 2,81 (t, 2H); 2,36 (t, 2H); 1,88 (quint, 2H).
Preparação XIII
Ácido 2-(aminometil)benzenobutanóico, metil éster
Uma solução de 176 mg (0,866 mmol) do éster obtido de acordo com a Preparação XII em 15 ml de metanol e 0,1 ml de ácido clorídrico 10N é preparada. 20 mg de paládio em carvão a 10% são adicionados e a mistura é mexida por 6 horas na temperatura ambiente sob pressão atmosférica de argônio. O meio de reação é então filtrado e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/metanol (95/5; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um óleo incolor (rendimento = 50%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,5-7,35 (m, 1H); 7,35-7,1 (m, 3H); 3,97 (s, 2H); 3,60 (s, CH3); 2,64 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,76 (quint, 2H).
Exemplo 62
Ácido 2- [ [ [ [(2S)-2,3-dihidro-l-[[3 '-(trifluorometil) [ 1,1 '-bifenil] -4- il] sulfonil]-lH-indol-2-il] ca rbonil] amino] metil] benzenobutanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21, começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação XIII, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 48%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 63
Ácido 2-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenobutanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do éster metílico obtido de acordo com a Preparação 62, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 64
2,3-dihidro-N-[(2-hidroxifenil)metil]-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'- bifcnil|-4-il|sulfonil]-(25')-lH-indol-2-carbo\amida
Uma solução de 100 mg (0,224 mmol) do ácido obtido de acordo com a Preparação IV em 2 ml de diclorometano é preparada, e 47 mg (0,246 mmol) de EDCI e 33 mg (0,246 mmol) de HOBT são então adicionados. Após agitação por 10 minutos na temperatura ambiente, 28 mg (0,224 mmol) de 2- (aminometil)fenol são adicionados. O meio de reação é então mexido na temperatura ambiente por 1 hora e 50 minutos. Ele é então tratado pela adição de diclorometano, e a fase orgânica é lavada com água e depois secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de uma espuma branca (rendimento = 99%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 9,55 (s, OH); 8,54 (t, NH); 8,1-8 (m, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,90 (d, 2H); 7,85-7,65 (m, 2H); 7,51 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,2-7,00 (m, 4H); 6,81 (dd, 1H); 6,73 (td, 1H); 4,97 (dd, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,23 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H).
Exemplo 65
2,3-dihidro-N-[(2-cianofenil)metil]-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]- 4-il]sulfonil]-(25)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21, começando a partir de 2-(aminometil)benzonitrila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido rosa (rendimento = 23%).
M.p. - 7O°C.
Preparação XIV Ácido (3-cianofenoxi)acético, metil éster
Uma solução de 5,95 g (50 mmol) de 3-hidroxibenzonitrila em 60 ml de acetona é preparada, e 9,2 g (60 mmol) de bromoacetato metílico, 6,9 g de carbonato de potássio e 0,15 g de iodeto sódico são adicionados. A mistura é mexida na temperatura de refluxo do solvente por 3 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é trazida acima com água e extraído com acetato etílico. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é recristalizado primeiramente a partir de éter isopropílico e depois a partir de 30 ml de uma mistura de etanol/água (1/1) para dar 6 g do éster esperado na forma de cristais brancos (rendimento = 62%).
M.p. = 66°C.
Preparação XV
Ácido 3-(aminometil)fenoxiacético, metil éster, cloridreto
Uma solução de 1,9 g (10 mmol) do éster metílico de ácido (3- cianofenoxi)-acético em 60 ml de metanol e 1 ml de ácido clorídrico 10N é preparada. 0,2 g de paládio em carvão a 10% é adicionado, e a mistura é mexida sob pressão atmosférica de hidrogênio na temperatura ambiente por 2 horas. O catalisador é filtrado, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto é trazida acima em 10 ml de metanol e a solução é diluída com 50 ml de éter etílico. O produto que se cristaliza desta forma é filtrado e secado sobre pressão reduzida para dar 2 g do éster esperado na forma de cristais brancos (renndimento = 86%).
M.p. = 118°C.
Exemplo 66
Ácido [3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] su lfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] metil] fenoxi] acético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação I, começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV e da amina obtida de acordo com a Preparação XV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 47%).
M.p. = 5 0°C.
Exemplo 67
Ácido [4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il] sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] metil] fenoxi] acético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, começando a partir de éster metílico de ácido (4-aminometil)fenoxiacético, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 27%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Preparação XVI
N-(4-cianofenil)-P-alanina
Uma solução de 3,54 g (30 mmol) de 4-aminobenzonitrila em 10 ml de acetonitrila é preparada, e 2,16 g (30 mmol) de propiolactona são adicionados na temperatura de refluxo do solvente. A mistura é mexida na temperatura de refluxo do solvente por 18 horas e então resfriada. O resíduo é trazida acima com água e extraído com acetato etílico. O precipitado branco formado é filtrado e lavado com 5 ml de éter etílico e então secado para dar 3,4 g do ácido esperado na forma de um sólido (rendimento = 59%). M.p. = 150°C.
Preparação XVII Cloridrato de iV-(4-cianofenil)-P-alaiiina, metil éster
Uma solução de 2 g (10,5 mmol) do ácido obtido de acordo com a Preparação XVI em 50 ml de metanol é preparada, e 2,5 g (21 mmol) de cloreto de tionil são adicionados a O0C. A mistura é subseqüentemente mexida por 2 horas na temperatura de refluxo do solvente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é trazida acima com tolueno e concentrado novamente sob pressão reduzida para dar 2,72 g do sal de éster esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 76%). M.p. = 121°C.
Preparação XVIII
7V-[4-(aminometil)fenil]-p-alanina, metil éster, dicloridrato
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV, começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XVII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). M.p. = 201°C. Exemplo 68
N-[4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-LW-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-p-alanina, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XVIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 57%).
M.p. = 61°C.
Exemplo 69
N-[4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-p-alanina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 68, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%).
M.p. = 82°C.
Preparação XIX
7V-(3-cianofenil)-p-alanina
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XVI, começando a partir de 3-aminobenzonitrila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido de cor de linho cru (rendimento = 99%).
M.p. = 102°C.
Preparação XXI
N-[3-(aminometil)fenil]-P-alanina, metil éster, dicloridreto
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XVIII, começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XX, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 84%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, IH); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 70
N-[3-[[[[(2S)-2,3-diliidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4il]- sulfonil]-l//-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-p-alanina, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 25%). M.p. = -57°C.
Exemplo 71
N-[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4il]- sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-P-alanina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 70, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%). M.p. = 85°C.
Preparação XXII 7V-(2-cianofenil)-p-alanina, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XVII, começando a partir de jV-(2-cianofenil)-P-alanina, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 70%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Preparação XXIII
N-[(2-aminometil)fenil]-P-alanina, metil éster, cloridrato
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV, começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo pálido (rendimento = 44%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 72
N-[2-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-p-alanina, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 73%).
M.p. = 60°C.
Exemplo 73
N-[2-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-β-alanina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 72, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 79%).
M.p. = 94°C.
Preparação XXIV
Ácido 3-(2-cianofenoxi)propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XVI, começando a partir de 2-hidroxibenzonitrila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 90%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Preparação XXV
Ácido 3-(2-cianofenoxi)propanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XVII, começando a partir do composto obtido de acrodo com a Preparação XXIV, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 50%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Preparação XXVI
Ácido 3-[2-(aminometil)fenoxi]propanóico, metil éster, cloridrato Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV, começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco com tonalidade de linho cru (rendimento = 54%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 74
Ácido 3-[2-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'- bifenil] -4-il]sulfonil] l//-indol-2-il] carbonil] amino] metil] fenoxi] propanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXVI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 25%).
M.p. = 131°C.
Exemplo 75
Ácido 3-[2- [ [ [ [(2iS)-2,3-dihidro-l- [ [3'-(trifluorometil) [ 1,1' -bifenil] -4- il]sulfonil]li/-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenoxi]propanóico
Uma mistura de 22 mg (0,52 mmol) de hidróxido de lítio e 53 mg (1,57 mmol) de peróxido de hidrogênio a 30% em 2 ml de THF (tetrahidrofuran) é preparada, e uma solução de 278 mg (0,43 mmol) do composto obtido de acordo com o Exemplo 74 em 2 ml de THF é adicionada. A mistura reativa é mexida na temperatura ambiente por 20 horas e então acidificada com uma solução diluída de ácido clorídrico e extraída com 25 ml de diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/metanol (9/1; v/v) como o eluente para dar 141 mg do ácido esperado na forma de um pó branco (rendimento = 52%).
M.p. = 100°C.
Preparação XXVII Ácido [ [3-[ [bis [(1, l-dimetiletoxi)carbonil]amino] metil] fenil] - tio]acético, metil éster
44 mg (1,1 mmol) de uma dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo são suspensos em 8 ml de dimetilformamida (DMF), e 238 mg (1,1 mmol) de iminodicarboxilato di-/-butílico são adicionados. A mistura reativa é mexida a 60°C por 30 minutos e então resfriada até a temperatura ambiente. Uma solução de 230 mg (1 mmol) do éster metílico de ácido [3-(clorometil)feniltio]acético em 3 ml de DMF é então adicionada. Ò meio de reação é mexido a 5 0°Ç por 90 minutos e então resfriado e derramado sobre 30 ml de água. A fase aquosa obtida é extraída com acetato etílico (duas vezes) e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato etílico (95/5; v/v) como o eluente para dar 300 mg do composto esperado na forma de um óleo incolor (rendimento = 73%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,34-7,25 (m, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 4,64 (s, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 1,39 (s, 18).
Preparação XXVin
Ácido [[3-(aminometil)fenil]tio]acético, metil éster
Uma solução de 290 mg (0,7 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação XXVII em 4 ml de dioxano saturado com cloreto de hidrogênio é preparada. A mistura reàtiva é mexida por 2 horas na temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é cristalizado por titulação em éter etílico para dar 150 mg do composto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 88%). M.p. = 72°C.
Exemplo 76
Ácido [[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]tio]-acético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXVIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 63%).
M.p. = 51°C. Exemplo 77
Ácido [[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-li/-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]tio]-acético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 76, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
M.p. = 75°C.
Exemplo 78
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-l/f-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, começando a partir de cloridrato de éster metílico de ácido 4- (aminometil)benzóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 51%).
M.p. = 70°C.
Exemplo 79
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il] sulfonil]-lH-indol-2-il] carbonil] amino] metil] benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 78, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%).
M.p . = 50°C.
Exemplo 80
Ácido 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, começando a partir de cloridrato de éster metílico de ácido 3- (aminometil)benzóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 56%).
M.p. = 50°C.
1H NMR (DMSO, 250 MHz) Ô: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 81
Ácido 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- iljsulfonil] -l//-indol-2-il] carbonil] amino] metil] benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 80, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 82%).
M.p. - 96°C.
Prepração XXIX
Ácido 2-(aminometil)benzóico, 1,1-dimetiletil és ter, cloridrato
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV começando a partir do éster t-butílico de ácido 2-ciànobenzóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%).
M.p. = Xll0C.
Exemplo 82
Ácido 2-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-li/-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico, 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXIX, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 69%).
M.p. = 68°C.
Exemplo 83
Ácido 2-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometiI)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-l//-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 25, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 82, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 90%).
M.p. = 118°C.
Exemplo 84
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-l/y-indol-2-il] carbonil] amino] metil] benzenoacético, metil éster Seguindo-se um procedimetno análogo ao do Exemplo 66, começando a partir de cloridrato de éster metílico de ácido 4-(aminometil)- benzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%).
M.p. = 120°C.
Exemplo 85
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo do do Exemplo 5, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 84, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 56%).
M.p. = 90°C.
Exemplo 85a
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, sal de potássio
Uma solução de 250 mg (0,42 mmol) do ácido obtido de acordo com o Exemplo 85 em 1 ml de acetonitrila é preparada, e 0,84 ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio 0,5 N é adicionado. A mistura é mexida por 1 hora na temperatura ambiente e então diluída com 10 ml de água pura e liofilizada para dar o sal esperado na forma de um pó branco.
M.p. = 150-160°C.
Exemplo 85b
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] metil] benzenoacético, sal de dietanolamina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 85a com dietanolamina, o sal esperado é obtido na forma de um pó branco.
M.p. = 55-60°C.
Exemplo 85c
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, sal de colina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 85a com uma solução de hidróxido de colina em metanol, o sal esperado é obtido na forma de um pó branco.
M.p. = 75-80°C.
Exemplo 85d
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, sal de TRIS
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 85a começando a partir 2-amino-2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol, o sal esperado é obtido na forma de um pó branco.
M.p. = 66-70°C.
Exemplo 86
Ácido 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, começando a partir de éster metílico de ácido 3-(aminometil)benzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 66%).
M.p. = 60°C.
Exemplo 87
Ácido 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 86, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%).
M.p. = 8 O0C.
Preparação XXX
Ácido 4-(aminometil)benzenopropanóico, metil éster, cloridrato
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV começando a partir de éster metílico de ácido (2E)-3-(4-cianofenil)-2- propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 72%).
M.p. = 215°C.
Exemplo 88 Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenopropanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, começando a partir obtido de acordo com a Preparação XXX, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 91%).
M.p. = 61°C.
Exemplo 89
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenopropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 88, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 53%).
M.p. = 85°C.
Exemplo 90
Ácido 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] metil] benzenopropanóico, etil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66, começando a partir de cloridrato de éster etílico de ácido 3-[3-(aminometil)- benzenopropanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 51%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,2 (bs, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m, 6H); 7,06 (td, 2H); 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Exemplo 91
Ácido 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenopropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5, começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 90, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%).
M.p. = 135°C.
Preparação XXXI Ácido 2-(aminometil)benzenopropanóico, etil éster, cloridrato
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXX começando a partir do éster etílico de ácido (2E)-3-(2-cianofenil)-2-propenóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 40%).
M.p. = 107-110°C.
Exemplo 92
Ácido 2-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenopropanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXXI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento= 60%).
M.p. = 40°C.
Exemplo 93
Ácido 2-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)-[l,l'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenopropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 comçando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 92, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 77%).
M.p. = 94°C.
Preparação XXXII
Ácido 4-[4-[[bis[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]fenil]-
butanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXVII começando a partir de ácido 4-(clorometil)benzenobutanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 36%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,14 (s, 4H); 4,66 (s, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,56 (t, 2H); 2,27 (t, 2H); 1,79 (q, 2H); 1,39 (s, 18H).
Preparação XXXIII
Ácido 4-(Aminometil)benzenobutanóico, metil éster, cloridrato
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXVIII começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação ΧΧΧΠ, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 80%). M.p. = 205°C.
Exemplo 94
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil] -4-il] - sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenobutanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação ΧΧΧΠΙ, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 71%).
M.p. = 55°C.
Exemplo 95
Ácido 4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]- sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenobutanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 94, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 91%).
M.p. = 75°C.
Preparação XXXIV
Ácido 3-(aminometil)-benzenobutanóico, metil éster, clorohidrato
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV começando a partir do éster metílico de ácido 3-cianobenzenobutanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 84%.
M.p. = 90°C.
Exemplo 96
Ácido 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenobutanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXXIV, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 81%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,72 (t, NH); 8,02 (m, 2H); 7,93 (m, 4H); 7,78-7,72 (m, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,25-7,03 (m, 7H); 4,91 (dd, 1H); 4,31 (d, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,2-3,1 (m, 1H); 3,0-2,94 (m, 1H); 2,55 (t, 2H); 2,32 (t, 2H); 1,80 (m, 2H).
Exemplo 97 Ácido 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] metil] benzenobutanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 96, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 92%).
M.p. = 76°C.
Preparação XXXV
Cloreto de ácido (25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-il]sulfonil]-1H-indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação VI começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 98%).
Preparação XXXVI
Ácido 4-[2-[[(Fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, 1,1- dimetiletil éster
Uma solução de 3 g (9,1 mmol) de ácido 4-[2- [[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-etoxi]benzenoacético em 60 ml de clorofórmio é resfriada até -30°C, e 1,18 g (10,9 mmol) de cloroformato etílico e 1,52 ml (10,9 mmol) de trietilamina são adicionados. A mistura é mexida por 16 horas na temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é trazida acima em 100 ml de acetato etílico e a fase orgânica obtida é lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/metilciclohexano (1/1; v/v) como o eluente para dar 930 mg do composto esperado (rendimento = 26%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,46 (t, 1H); 7,38-7,28 (m, 5H); 7,13 (d, 2H); 6,86 (d, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,36 (q, 2H); 1,38 (s, 9H).
Preparação XXXVlI
Ácido 4-[2-(Amino)etoxi]benzenoacético, 1,1-dimetiletil éster 91 mg de paládio em carvão a 10% são adicionados a uma solução de 910 mg (2,36 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação XXXVI em 15 ml de THF e 1 ml de água, e esta mistura é mexida sob pressão atmosférica de hidrogênio na temperatura ambiente por 1 hora. O catalisador é então filtrado, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar 575 mg do produto esperado na forma de um óleo incolor (rendimento = 97%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,15 (d, 2H); 6,93 (d, 2H); 3,91 (t, 2H); 6,89 (d, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 1,38 (s, 9H); (NH2 prótons não visíveis).
Exemplo 98
Ácido 4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il] sulfonil]-lH-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético, 1,1-dimetiletil éster
Uma solução de 1,1 g (2,35 mmol) do cloreto de ácido obtido de acordo com a Preparação XXXV em 15 ml de diclorometano é preparada, e 575 mg (4,72 mmol) da amina obtida de acordo com a Preparação XXXVII e 0,658 ml de trietilamina são adicionados. A mistura reativa é mexida por 3 horas na temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato etílico como o eluente para dar 1,2 g do composto esperado na forma de um sólido bege amorfo (rendimento = 72%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,42 (t, 1H); 8,02 (m, 2H); 7,95-7,72 (m, 6H); 7,48 (d, 1H); 7,16-7,11 (m, 5H); 7,03 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,57-3,42 (m, 4H); 3,20-2,89 (m, 2H); 1,38 (s, 9H).
Exemplo 99
Ácido 4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il] sulfonil]-lH-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 25 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 98, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%).
M.p. = 112-113°C.
Exemplo 100
Ácido 4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il] sulfonil]-lH-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzóico
Uma solução de 233 mg (1,288 mmol) de ácido 4-(2- aminoetoxi)benzóico em 3,73 de água e 2,13 ml de trietilamina é preparada. 12,8 ml de acetonitrila são então adicionados na temperatura ambiente, seguidos por uma solução de 300 mg (0,644 mmol) do cloreto de ácido obtido de acordo com a Preparação XXXV em 2,13 ml de diclorometano. A mistura reativa é mexida por 3 horas na temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é trazida acima em diclorometano e lavado com uma solução de ácido acético a 3%. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia de fase reversa em sílica enxertada com RP18 utilizando-se uma mistura de acetonitrila/água (55/45; 10 v/v) como o eluente para dar 350 mg do produto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 89%).
M.p. = 95-100°C.
Exemplo 101
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]suIfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]benzenoacético, 1,1-dimetiletil éster
Uma solução de 177 mg (0,75 mmol) do éster /-butílico de ácido 4- (2-aminoetil)-benzenoacético em 3 ml de diclorometano é preparada. 385 mg (equivalente a 1 mmol) de morfolina suportada sobre um co-polímero de estireno/divinilbenzeno são então adicionados na temperatura ambiente, seguidos por uma solução de 350 mg (0,75 mmol) do cloreto de ácido obtido de acordo com a Preparação XXXV em 2,13 ml de diclorometano. A mistura reativa é mexida por 3 horas na temperatura ambiente e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato etílico (8/2; v/v) como o eluente para dar 430 mg do produto esperado na forma de um óleo (rendimento = 95%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,23 (t, 1H); 8,02-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,13-7,11 (m, 5H); 7,03 (t, 1H); 4,80 (dd, 1H); 3,50 (s, 2H); 3,38-3,29 (m, 2H); 3,07 (dd, 1H); 2,84 (dd, 1H); 2,72 (t, 2H); 1,39 (s, 9H).
Exemplo 102
Ácido 4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] sulfonil]-l/f-indol-2-il] carbonil] amino] etil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 25 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 101, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 69%).
M.p. = 110°C.
Exemplo 103
Ácido 3-[2- [ [ [(25)-2,3-dihidro-l- [ [3 '-(trifluorometil) [ 1,1 '-bifenil] -4- il] sulfonil] - l//-indol-2-il] carbonil] amino] etil]benzenoacético, 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir do éster /-butílico de ácido 3-(2-aminoetil)benzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta branca (rendimento = 95%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,26 (t, 1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,25-7,03 (m, 7H); 4,81 (dd, 1H); 3,51 (s, 2H); 3,36-3,30 (m, 2H); 3,21 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H); 2,73 (t, 2H); 1,38 (s, 9H).
Exemplo 104
Ácido 3-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-l//-indol-2-il]carbonil]amino]etil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 25 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 103, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 84%).
M.p. = 90°C.
Exemplo 105
(25)-23-dihidro-^-[2-(4-piridiniloxi)etil]-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-l/Mndol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir de 2-(4-piridiniloxi)etanamina, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta branca (rendimento = 37%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,45 (t, 1H); 8,39-8,36 (m, 2H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,48 (d, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,98-6,95 (m, 2H); 4,87 (dd, 1H); 4,13 (t, 2H); 3,61-3,44 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 106 (25)-2,3-dihidro-A^[2K3-piridiniloxi)etil]-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-l//-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir de 2-(3-piridiniloxi)etanamina, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 63%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,48 (t, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,17 (m, 1H); 8,03-7,65 (m, 8H); 7,50-7,02 (m, 6H); 4,89 (dd, 1H); 4,12 (t, 2H); 3,58-3,50 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 107
Ácido y-IIIÍl^-l^-dihidro-l-KS^ÍtrifluorometiOIia^bifenil]^- il]sulfonil]l-//-indol-2-il]carbonil]amino]-(YJR)-benzenopentanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 100 começando a partir de ácido Y(R)-aminobenzenopentanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 5 0°C).
M.p. = 82-84°C.
Exemplo 108
Ácido «-[[[[(2«S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-l//-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenopropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 100 começando a partir de ácido a-(aminometil)benzenopropanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 48%).
M.p. = 85-90°C.
Exemplo 109
Ácido 7- [ [ [(25)-2,3-dihidro-1 - [ [3' -(trifluorometil) [1,1' -bifenil]-4- il] sulfonil] l//-indol-2-il] carbonil] amino] heptanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 100 começando a partir de ácido 7-aminoheptanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 14%).
M.p. = 65-70°C.
Exemplo 110
Ácido 9-[ [ [(25)-2,3-dihidro-l- [ [3'-(trifluorometil) [ 1,1 '-bifenil] -4- il]sulfonil]-l//-indol-2-il]carbonil]amino]nonanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 100 começando a partir de ácido 9-aminononanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 23%).
M.p. = 60°C. Exemplo 111
Ácido β-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenopropanóico
Uma mistura de 38,5 mg (0,215 mmol) de ácido β- (aminometil)benzenopropanóico, 2 ml de THF, 23 mg (0,217 mmol) de carbonato de sódio e 0,7 mg (0,02 mmol) de brometo de dodeciltrimetilamônio é preparada. A mistura é mexida por 5 minutos na temperatura ambiente e 100 mg (0,215 mmol) do cloreto de ácido obtido de acordo com a Preparação XXXV são adicionados. O meio de reação é mexido na temperatura ambiente por 2 horas, depois na temepratura de refluxo do solvente por 16 horas e então resfriado e filtrado. O sólido residual é lavado com 5 ml de THF e os filtrados combinados são concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de fase reversa em sílica enxertada com RP18 utilizando-se uma mistura de água/acetonitrila (45/55; v/v) como o eluente para dar 26 mg do composto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 20%).
M.p. - 90°C.
Exemplo 112
Ácido P-[[[(2iS)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il] sulfonil]-li/-indol-2-il] carbonil] amino] -(pS)-benzenobutanóico, 1,1- dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir do éster ί-butílico de ácido (βS)-β-aminobenzenobutanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 67%).
M.p. = 5 O0C.
Exemplo 113
Ácido β-|[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]-(βS)-benzenobutanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 25 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 112, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
M.p. = 78-82°C.
Preparação XXXVIII
Ácido 5-(4-Cianofenoxi)pentanóico, metil éster
Uma solução dè 408,6 mg (3,43 mmol) de 4-hidroxibenzonitrila em 15 ml de acetonitrila é preparada e 1,12 g (3,43 mmol) de carbonato de césio e então 803 mg (4,12 mmol) do éster metílico de ácido 5-bromopentanóico são adicionados. O meio de reação é mexido por 16 horas na temperatura ambiente e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é trazida acima em acetato etílico e a fase orgânica obtida é lavada com água e então secada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/metilciclohexano (6/4; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um sólido pastoso (rendimento = 71%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,78-7,72 (m, 2H); 7,12-7,06 (m, 2H); 4,06 (t, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,38 (t, 2H); 1,78-1,63 (m, 4H).
Preparação XXXIX
Ácido 5-[4-(Áminometil)fenoxi]pentanóico, metil éster (hidrocloreto) Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV (na presença de ácido clorídrico) começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXXVIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%).
M.p. = 198-200°C.
Exemplo 114
Ácido 5-[4-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] sulfonil]-lH-indol-2-il] carbonil] amino] metil] fenoxi] pentanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XXXIX, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
M.p. = 50°C. Exemplo 115
Ácido 5-[4-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenoxi]pentanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 114, o ácido esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
M.p. = 70°C.
Preparação XL
Ácido 4-(3-Cianofenoxi)butanóico, metil éster
- Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXXVIII começando a partir de 3-hidroxibenzonitrila e do éster metílico de ácido 4- bromobutanóico, o éster esperado é obtido na forma de um líquido laranja (rendimento = 98%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,49 (t, 1H); 7,40-7,37 (m, 2H); 7,29-7,22 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 2,51-2,45 (m, 2H); 2,05-1,93 (m, 2H).
Preparação XLI
Ácido 4-[3-(Aminometil)fenoxi]butanóico, metil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXXIX começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XL, o éster esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%).
M.p. = 104°C.
Exemplo 116
Ácido 4-[3-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenoxi]butanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XLI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%).
M.p. = 5 0°C.
Exemplo 117
Ácido 4-[3-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il] sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenoxi]butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 116, o ácido esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%).
M.p. = 70°C.
Preparação XLII
Ácido 2-(2-Aminoetoxi)benzenoacético, 1-metiletil éster (hidrocloreto)
Uma solução de 865 mg (4,45 mmol) do éster isopropílico de ácido 2-hidroxi-benzenoacético em 5 ml de acetonitrila é preparada, e lm45 g (4,45 mmol) de carbonato de césio são adicionados. A mistura é mexida por 10 minutos na temperatura ambiente e 500 mg (2,23 mmol) de t-butil (2- bromoetil)carbamato são então adicionados. O meio de reação é mexido na temperatura ambiente por 16 horas e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é subseqüentemente tratado com 4,7 ml de ácido trifluoroacético por 2 horas na temperatura ambiente e então diluído com água e acetato etílico. A mistura é neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio e extraída com acetato etílico. A fase orgânica obtida é secada sobre sulfato de magnésio e parcialmente concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é fixado a um enxerto sulfônico de sílica (Varian Megabond SCX) e liberado com uma solução de amônia em metanol. O produto esperado é obtido na forma da base através da concentração do líquido de eluição, e então salificado com uma solução de cloreto de hidrogênio em éter etílico para dar o sal esperado na forma de um óleo amarelo (rendimento = 61%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,21 (s, 3H); 7,28-7,17 (m, 2H); 7,00-6,91 (m, 2H); 4,90 (hep, 1H); 4,17 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,15 (hex, 2H); 1,18 (d, 6H).
Exemplo 118
Ácido 2-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]-4- il] sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético, 1-metiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XLII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 92%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,32 (t, 1H); 8,02-7,72 (m, 8H); 7,51 (d, 1H); 7,25-6,89 (m, 7H); 4,93-4,83 (m, 2H); 4,01 (t, 2H); 3,57-3,39 (m, 4H); 3,20- 2,92 (m, 2H); 1,16 (d, 6Η).
Exemplo 119
Ácido 2-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il] sulfonil]-l//-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 118, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 52%). M.p. = 131-134°C.
Exemplo 120
A^[[4-[(dimetilamino)carbonil]feIlil]metil]-2,3-dihidro-l-[[3,- (trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-l/r-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir de 4-(aminometil)-A^,iV-dimetilbenzenocarboxamida, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 54%) M.p. = 7 O0C.
Preparação XLIII
Ácido 4-(3-Bromofenoxi)butanóico, 1,1-dimetiletil éster
1,3 g de ácido 4-(3-bromofenoxi)butanóico, 8 ml de isobuteno líquido e 2 gotas de ácido sulfurico são colocados em um reator resistente a pressão. O reator é fechado e mexido na temperatura ambiente por 16 horas. A pressão residual é liberada suavemente e o produto é trazida acima com uma solução de acetato etílico e bicarbonato de sódio. A fase orgânica é lavada com água e então secada e concentrada sob pressão reduzida para dar o éster esperado na forma de um líquido incolor (rendimento = 94%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,26-7,21 (m, 1H); 7,13-7,09 (m, 2H); 6,96-6,92 (m, 1H); 3,98 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 1,95-1,86 (m, 2H); 1,41 (s, 9H).
Preparação XLIV
Ácido 4-[3-[0E)-2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2i7-isoindol-2- il)etenil]fenoxi]butanóico, 1,1-dimetiletil éster
Uma mistura de 342 mg (1,98 mmol) de N-(2-etenil)ftalimida, 620 mg (1,98 mmol) do éster obtido de acordo com a Preparação XLIII, 13,3 mg (0,06 mmol) de acetato de paládio, 450 μΐ (2,5 mmol) de di-isopropiletilamina e 53μ1 (0,22 mmol) de tri-/-butilfosfina em 8 ml de acetonitrila é preparada e aquecida por microondas por 20 minutos a 150°C. Após o solvente ter sido extraído, o produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando- se uma mistura de tolueno/acetato etílico (95/5; v/v) como o eluente para dar 568 mg do composto esperado na forma de um sólido amarelo (rendimento = 70%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,96-7,87 (m, 4H); 7,47-7,06 (m, 5H); 6,85-6,82 (m, 1H); 4,02 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 1,98-1,92 (m, 2H); 1,42 (s, 9H).
Preparação XLV
Ácido 4-[3-[2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)etil]fenoxi]butanóico, 1,1-dimetiletil éster
Uma solução de 565 mg (1,38 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação XLIV em 8 ml de THF e 2 ml de etanol é preparada e 209 mg de paládio em carvão a 10% são adicionados. Esta mistura é hidrogenada sob 3500 hPa na temperatura ambiente e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 536 mg do composto esperado na forma de um sólido bege (rendimento = 94%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,87-7,80 (m, 4H); 7,17-7,11 (m, 1H); 6,74-6,71 (m, 3H); 3,92-3,76 (m, 4H); 2,88 (t, 2H); 2,30 (t, 2H); 1,91-1,82 (m, 2H); 1,39 (s, 9H).
Preparação XLVI
Ácido 4-[3-[2-(Amino)etil]fenoxi]butanóico, 1,1-dimetiletil éster
Uma solução de 250 mg (0,63 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação XLV em 2m5 ml de etanol é preparada e 230 mg (0,46 mmol) de hidrato de hidrazina são adicionados. Esta mistura é aquecida por 30 minutos na temperatura de refluxo do solvente e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/metanol (95/5; v/v) contendo 1% de amônia como o eluente para dar 244 mg do composto esperado na forma de um óleo (rendimento = 67%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,20-7,13 (m, 1H); 6,76-6,70 (m, 3H); 3,94 (t, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,58 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,96-1,88 (m, 2H); 1,39 (s, 9Η).
Exemplo 121
Ácido 4-[3-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]fenoxi]butanóico, 1,1- dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XLVI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 88%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,26 (t, 1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,30-7,00 (m, 4H); 6,78-6,73 (m, 3H); 4,81 (dd, 1H); 3,94 (t, 2H); 3,42-3,30 (m, 2H); 3,06 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 2,71 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,93-1,88 (m, 2H); 1,37 (s, 9H).
Exemplo 122
Ácido 4-[3-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]fenoxi]butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 25 começando a partir do comopsto obtido de acordo com o Exemplo 121, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 89%).
M.p. = 70°C.
Seguindo-se um procedimento análogo às Preparações XLIII e XLVI começando a partir de ácido 3-(3-bromofenoxi)propanóico, os compostos abaixo são obtidos sucessivamente:
Preparação XLVII
Ácido 3-(3-Bromofenoxi)propanóico, 1,1-dimetiletil éster
Líquido incolor (rendimento = 98%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,24 (t, 1H); 7,14-7,11 (m, 2H); 6,96-6,92 (m, 1H); 4,17 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 1,40 (s, 9H).
Preparação XLVIII
Ácido 3-[3-[(E)-2-(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)etenil]fenoxi]-propanóico, 1,1-dimetiletil éster
Sólido amarelo (rendimento = 21%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,96-7,87 (m, 4H); 7,47-7,07 (m, 5H); 6,86-6,81 (m, 1H); 4,21 (t, 2H); 2,67 (t, 2H); 1,42 (s, 9Η).
Preparação IL
Ácido 3-[3-[2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)etil]fenoxi]propanóico, 1,1-dimetiletil éster
Óleo incolor (rendimento = 98%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,84-7,81 (m, 4H); 7,15 (t, 1H); 6,76-6,71 (m, 3H); 4,07 (t, 2H); 3,81 (t, 2H); 2,89 (t, 2H); 2,61 (t, 2H); 1,39 (s, 9H).
Preparação L
Ácido 3-[3-[2-(Amino)etil]fenoxi]propanóico, 1,1-dimetiletil éster
Óleo incolor (rendimento = 91%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,20-7,14 (m, 1H); 6,78-6,71 (m, 3H); 4,13 (t, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,66-2,56 (m, 4H); 1,39 (s, 9H).
Exemplo 123
Ácido 3- [3-[2- [ [ [(2S)-2,3-dihidro-l-[ [3 '-(trifluorometil) [ 1,1 '-bifenil]-4- il]-sulfonil]-li/-indol-2-il]carbonil]amino]etil]fenoxi]propanóico, 1,1- dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação L, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 81%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,23 (t, 1H); 8,02-7,72 (m, 8H); 7,48 (d, 1H); 7,30-7,11 (m, 3H); 7,02 (t, 1H); 6,77-6,74 (m, 3H); 4,80 (dd, 1H); 4,13 (t, 2H); 3,39-3,31 (m, 2H); 3,08 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 2,73-2,62 (m, 4H); 1,39 (s, 9H).
Exemplo 124
Ácido 3-[3-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]fenoxi]propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 25 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 123, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 45%).
M.p. = 78°C.
Preparação LI Ácido 4-[4-[2-(Amino)etil]fenoxi]butanóico, metil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV começando a partir do éster metílico de ácido 4-[4-(cianometil)fenoxi]butanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 68%).
M.p. = 168-172°C.
Exemplo 125
Ácido 4-[4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]fenoxi]butanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,18 (t, 1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,13-7,01 (m, 4H); 6,80 (d, 2H); 4,80 (dd, 1H); 3,94 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,40-3,30 (m, 2H); 3,04 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 2,66 (t, 2H); 2,46 (t, 2H); 2,00-1,89 (m, 2H).
Exemplo 126
Ácido 4-[4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] etil] fenoxi] butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 125, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 75%).
M.p. = 10°C.
Preparação LII
Ácido 3-[4-[2-(Amino)etiI]fenoxi]propanóico, (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV começando a partir de ácido 3-[4-(cianometil)fenoxi]propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 23%).
M.p. = 216°C.
Exemplo 127
Ácido 3-[4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]fenoxi]propanóico
Uma solução de 115 mg (0,47 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação LII em 1,3 ml de água é preparada, e 777 μΐ de trietilamina e 4,7 ml de acetonitrila são adicionados. Finalmente, uma solução de 240,9 mg (0,51 mmol) do cloreto de ácido obtido de acordo com a Preparação XXXV em 2 ml de acetonitrila é adicionada na temperatura ambiente, com agitação. O meio de reação é mexido por 30 minutos e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é trazida acima com água levemente acidificada e acetato etílico. A fase orgânica é separada, lavada com água e então secada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (95/5; v/v) contendo 1% de ácido acético como o eluente para dar 144 mg do composto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 48%).
M.p. = 70°C.
Preparação LIII
Ácido 5-[3-(Aminometil)fenoxi]pentanóico, metil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV começando a partir do éster metílico de ácido 5-(3-cianofenoxi)pentanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%).
M.p. = 94-98oC.
Exemplo 128
Ácido 5-[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] sulfonil]-1H-indol-2-il] cabronil] amino] metil] fenoxi] pentanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,74 (t, 1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,51 (d, 1H); 7,24-7,03 (m, 4H); 6,86-6,80 (m, 3H); 4,92 (dd, 1H); 4,32 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,56 (s, 3H); 3,18 (dd, 1H); 2,97 (dd, 1H); 2,36 (t, 2H); 1,73-1,63 (m, 4H).
Exemplo 129
Ácido 5-[3-[[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]-4- il]sulfonü]-1H-indol-2-il] cabronil] amino] metil] fenoxi] pentanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 128, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 75%).
M.p. = 70°C.
Preparação LIV
Ácido 4-[4-(Aminometil)fenoxi]butanóico, metil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV começando a partir do éster metílico de ácido 4-(4-cianofenoxi)butanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 63%).
M.p. = 218°C.
Exemplo 130
Ácido 4-[4-[[[[(2iS)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-l/í-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenoxi]butanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 127 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LIV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
M.p. = 50°C.
Exemplo 131
Ácido 4-[4-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]sulfonil]-l//-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenoxi]butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 130, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 84%).
M.p. = 78-80°C.
Preparação LV
Ácido 3-[3-(Aminometil)fenoxi]propanóico, (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV começando a partir de ácido 3-(3-cianofenoxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 73%).
M.p. = 134-138°C.
Exemplo 132
Ácido 3-[3-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]sulfonil]-l//-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenoxi]propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 127 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
M.p. = 70°C.
Preparação LVI
Ácido 3-[4-(Aminometil)fenoxi]propanóico, (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV começando a partir de ácido 3-(4-cianofenoxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 78%).
M.p. = 163-165°C.
Exemplo 133
Ácido 3-[4-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenoxi]propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 127 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LVI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 76%).
M.p. = 72°C.
Exemplo 134
Ácido 4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il] sulfonil]-lH-indol-2-il] carbonil] amino] etil] benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 127 começando a partir de ácido 4-(2-aminoetil)benzóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 89%).
M.p. = 106°C.
Preparação LVII
Ácido 3-(4-Cianofenoxi)-2,2-dimetilpropanóico, metil éster
Uma mistura de 2,65 g (10,1 mmol) de trifenilfosfina e 20 ml de tolueno é preparada e 2 ml (10,2 mmol) de DIAD (di-isopropil azodicabroxilato) são adicionados a 0°C. A solução obtida é adicionada a uma solução de 1g (8,4 mmol) de 4-hidroxibenznonitrila e 1,30 ml (10,2 mmol) de metil-2,2-dimetil-3- hidroxi-propanoato em 10 ml de tolueno a 0°C. A mistura reativa é subseqüentemente mexida por 30 minutos a 80°C e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se tolueno como o eluente para dar o composto esperado na forma de um óleo incolor (rendimento = 89%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,75 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 4,08 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 1,24 (s, 6H).
Preparação LVIII
Ácido 3-[4-(Aminometil)fenoxi]-2,2-dimetilpropanóico, metil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XV começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LVII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%).
M.p. = 140-145°C.
Exemplo 135
Ácido 3-[4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifhiorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenoxi]-2,2- dimetilpropanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir da amina obtida de acordo com a Preparação LVIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 75%).
M.p. = 68-75°C.
Exemplo 136
Ácido 3-[4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]aminolmetil]fenoxiJ-2,2-dimetilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 135, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 74%).
M.p. = 98-105°C.
Exemplo 137
Ácido 3-[4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il] sulfonil]-1H-indol-2-il] carbonil] amino] metil]fenoxi]-2,2- dimetilpropanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir da amina obtida de acordo com a Preparação LVIII, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 51%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,66 (t, 1H); 8,03-7,70 (m, 8H); 7,50 (d, 1H); 7,24-7,12 (m, 4H); 7,03 (t, 1H); 6,86 (d, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,33-4,20 (m, 2H); 3,95 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,16 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H); 1,23 (s, 6H).
Exemplo 138
Ácido 3-[4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonU]amino]metil]fenoxi]-2,2-dimetilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 137, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 88%).
M.p. = 95-105°C.
Exemplo 139
2,3-Dihidro-N-[[2-(metilamino)fenil]metil]-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2iS)-lH-indoI-2-carboxamida
0,028 ml (0,19 mmol) de trietilamina e 0,018 ml (0,19 mmol) de sulfato metílico são adicionados a uma solução de 100 mg (0,18 mmol) do composto obtido de acordo com o Exemplo 61 em 3 ml de éter etílico. A mistura é posta em refluxo por 8 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de fase reversa em sílica enxertada com RP18 utilizando-se uma mistura de acetonitrila/água (6/4; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um pó branco (rendimento = 62%).
M.p. = 86°C.
Exemplo 140
2,3-Dihidro-Ar-[[2-(dimetilamino)fenil]metil]-l-[[3'- (trifluorometil)[14'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Uma solução de 100 mg (0,18 mmol) do composto obtido de acordo com o Exemplo 61 em 2 ml de acetonitrila é preparada e 0,07 ml (0,9 mmol) de uma solução aquosa de farmoaldeído a 36% é adicionada na temperatura ambiente. A mistura reativa é mexida por 15 minutos na temperatura ambiente e 23 mg (0,36 mmol) de cianoborohidreto de sódio são então adicionados. A mistura é mexida novamente por 15 minutos, 0,05 ml de ácido acético é adicionado e a agitação é continuada por 2 horas na temperatura ambiente. O solvente é então extraído sob pressão reduzida e o resíduo é trazida acima com diclorometano. A fase orgânica é lavada com uma solução de hidróxido de sódio N e então com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/isopropanol (95/5; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de uma espuma branca (rendimento = 95%).
M.p. = 66°C.
Exemplo 141
Ácido 3-[4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]fenil]propanóico, 1,1- dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir do éster t-butílico de ácido 4-(2- aminoetil)benzenopropanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 89%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,21 (t, 1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,30-7,03 (m, 7H); 4,81 (dd, 1H); 3,39-3,31 (m, 2H); 3,21 (dd, 1H); 2,88- 2,66 (m, 5H); 2,50 (t, 2H); 1,35 (s, 9H).
Exemplo 142
Ácido 3-[4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]fenil]propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 25 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 141, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 94%). M.p. = 86°C.
Preparação LIX
Ácido 4-[(2-Aminoetil)tio]-3-clorobenzenoacético, metil éster Uma solução de 957 mg (2,76 mmol) do éster metílico de ácido 3- cloro-4[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etil~tio]benzenoacético em 7 ml de ácido trifluoroacético é preparada. A mistura reativa é mexida por 16 horas na temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida para dar o composto esperado na forma de um óleo bege (rendimento = 98%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,91 (s amplo, 3H); 7,44 (dd, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,28 (dd, 1H); 3,71 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,22 (t, 2H); 3,04 (m, 2H). .
Exemplo 143
Ácido 3-CIoro-4-[[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]tio]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir da amina obtida de acordo com a Preparação LIX, o produto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento = 88%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,51 (t, 1H); 7,83-7,60 (m, 5H); 7,51-7,04 (m, 10H); 4,82 (dd, 1H); 3,68 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,41-2,99 (m, 6H).
Exemplo 144
Ácido 3-Cloro-4-[[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]tio]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 143, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 66%).
M.p. = 86°C.
Exemplo 145
Ácido 3-Cloro-4-[[2-[[[(2S)-2,3-dihdiro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]tio]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir da amina obtida de acordo com a Preparação LIX, o produto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento = 88%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,51 (t, 1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,53-7,47 (m, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,25-7,03 (m, 3H); 6,90 (td, 1H); 4,83 (dd, 1H); 3,66 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,42-2,95 (m, 6H).
Exemplo 146 Ácido 3-Cloro-4-[[2-[[[(2S)-2,3-dihdiro-l-[[3Xtrifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etil]tio]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 145, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%).
M.p. = 70°C.
Preparação LX
Ácido 2-(2-Aminoetoxi)benzóico, 1-metiletil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XLII começando a partir do éster isopropílico de ácido 2-hidroxibenzóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 73%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,20 (s amplo, 3H); 7,67 (dd, 1H); 7,55 (td, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,07 (td, 1H); 5,11 (hep, 1H); 4,27 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 1,30 (d, 6H).
Exemplo 147
Ácido 2-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l'-bifeniI]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, 1-metiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LX, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 73%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,31 (t, 1H); 8,03-7,78 (m, 8H); 7,60 (dd, 1H); 7,52-7,46 (m, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,12-6,99 (m, 4H); 5,11 (hep, 1H); 4,86 (dd, 1H); 4,09 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,20-2,92 (m, 2H); 1,29 (d, 6H).
Exemplo 148
Ácido 2-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lh-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 147, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 11%).
M.p. = 70°C.
Exemplo 149
N-[[4[(dimetilamino)carbonil]fenil]metil]2,3-dihidro-l-[[2'- (trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir de 4-(aminometil)-N,N-dimetilbenzenocarboxamida, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 80%).
M.p. = 105-106°C.
Exemplo 150
N-[[4-[(dimetilamino)metil]fenil]metil]2,3-dihidro-1-[[2'- (trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir de N,N-dimetil-l,4-benzenodimetanamina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 32%).
M.p. = 53°C.
Exemplo 151
N-[[4-[(dimetilamino)metil]fenil]metil]2,3-dihidro-1-[[3'- (trifluorometil)[1,1,-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir de Ν,Ν-dimetil-1,4-benzenodimetanamina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 25%).
M.p. = 70°C.
Preparação LXI Ácido 4-(2-Aminoetoxi)-3-clorobenzenoacético, metil éster (trifluoroacetato)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XLII começando a partir do éster metílico de ácido 3-cloro-4-hidroxibenzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 88%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,99 (s amplo, 3H); 7,37 (d, 1H); 7,23- 7,13 (m, 2H); 4,23 (t, 2H); 3,66 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,25 (m, 2H).
Exemplo 152
Ácido 3-Cloro-4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]-suIfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido parcamente cristalizado (rendimento = 49%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,36 (t, 1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,15-7,02 (m, 5H); 4,89 (dd, 1H); 4,12 (m, 2H); 3,63-3,44 (m, 7H); 3,20-2,92 (m, 2H).
Exemplo 153
Ácido 3-Cloro-4-[2-[[[(21S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'- bifenil] -4-il]-sulfonil]-lH-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 152, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 80%).
M.p. = 96°C.
Exemplo 154
2,3-Dihidro-iV-[2-(2-piridiniloxi)etil]-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l,- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir de hidrocloreto de 2-(2-aminoetoxi)piridina, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 84%).
M.p. = 85°C.
Exemplo 155
2,3-Dihidro-N-[(3-nitrofenil)metil] -l-[[3'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil] - 4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir de hidrocloreto de 3-nitrobenzenometanamina, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 97%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,97 (t, 1H); 8,17-7,72 (m, 11H); 7,64 (t, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,04 (td, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,48 (d, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H).
Exemplo 156
N-[(3-aminofenil)metil]-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-lH-indol-2-carboxamida Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 61 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 155, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 96%).
M.p. = 82°C.
Exemplo 157
23-Dihidro-N[(4-nitrofenil)metil]-l-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-il]sulfonil]-(2S)-lh-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 4 começando a partir de hidrocloreto de 4-nitrobenzenometanamina, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 79%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,96 (t, 1H); 8,19 (dd, 2H); 8,02-7,70 (m, 8H); 7,57-7,51 (m, 3H); 7,26-7,14 (m, 2H); 7,04 (td, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,55- 4,40 (m, 2H); 3,21 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H).
Exemplo 158
AL[(4-aminofenil)metil]-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 61 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 157, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 98%).
M.p. = 84°C.
Preparação LXII
Ácido 2,3-Dihidro-l-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-(25)-lH- indol-2-carboxflico, metil éster
Uma mistura de 0,545 g (2,55 mmol) do hidrocloreto do éster metílico de ácido 2,3-dihidro-(25)-lh-indol-2-cabroxílico e 10 ml de acetonitrila é preparada e 0,9 g (3,32 mmol) de cloreto de 4'-fluoro[l,r-bifenil]-4-sulfonil e 0,62 ml de N-metilmorfolina são adicionados. A mistura reativa é mexida por 16 horas na temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é trazida acima em 100 ml de acetato etílico e lavado 3 vezes com 75 ml de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato etílico (98/2; v/v) como o eluente para dar 0,83 g do composto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 79%).
1HNMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,93-7,74 (m, 6H); 7,42 (d, 1H); 7,34-7,14 (m, 4H); 7,01 (t, 1H); 5,10 (dd, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,38 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H).
Preparação LXIII
Ácido 2,3-Dihidro-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-(2S)-1H- indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
M.p. = 145-150°C.
Exemplo 159
2,3-Dihidro-N-fenilmetil)-l-[(4'-fluoro[1,1'- bifenil]-4-il)sulfonil]-(2S)- 1H-indol-2-carboxamida
Uma solução de 50 mg (0,126 mmol) do ácido" obtido de acordo com a Preparação LXIII em 3 ml de diclorometano é misturada com 140 mg de resina enxertada com DCC (ativada anteriormente por lavagem com diclorometano), e 5 mg (0,036 mmol) de HOAT e 18 mg (0,17 mmol) de bezilamina são adicionados. A mistura reativa é mexida na temperatura ambiente por 16 horas. Aproximadamente 50 mg de resina IR 120 são adicionados e a mistura é novamente mexida por 3 horas. As resinas são então extraídas por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar o composto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 85%).
M.p. = 65°C.
Exemplo 160
N-[2-(4-clorofenil)etil]-2,3-dihidro-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)- sulfonil]-(2S)1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 159 começando a partir de 2-(4-clorofenil)etanamina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 91%).
M.p. = 126°C.
Exemplo 161 Ácido 4-[2-[[[(25)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-ü]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um. procedimento análogo ao do Exemplo 159 começando a partir do éster metílico de ácido 4-(2-arttinoetoxi)benzóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%).
M.p. = 70-72°C.
Exemplo 162
Ácido 4-[2-[[[(25)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-il] carbonil] amino] etoxi] benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 161, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%).
M.p. = 108°C.
Exemplo 162a
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, sódio sal
O sal é obtido através dá liòfilização da solução obtidá pela mistura do ácido com uma quantidade equimolecular de hidróxido de sódio em água.
Exemplo 163
2,3-Dihidro-N-(2-oxo-2-feniletil)-1-[(4'-fluoro[1,1,-bifenil]-4-il])- sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 159 começando a partir de 2-oxo-2-feniletanamina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 51%).
M.p. = 80-82°C.
Exemplo 164
23-Dihidro-N-(2,2-difeniletil)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]- (2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 159 começando a partir de 2,2-difeniletanamina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%).
M.p. = 80-82°C. Exemplo 165
1-[(4,-Fluoro[14'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-AL[(LS,,2R)-2-fenil- ciclopropil]-(25)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 159 começando a partir de (1 S,2i?)-2-fenilciclopropilamina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 75%).
M.p. = 80°C.
Exemplo 166
Ácido 4-[2-[[[(25)-1-[(4'-fluoro[[1,1'bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-il]carbonil] amino] etoxi] benzenoacético
Uma solução de 100 mg (0,252 mmol) do ácido obtido de acordo com a Preparação LXIII em 2 ml de diclorometano é preparada, e 40,5 μΐ de cloreto de tionil e 77 μl de trietilamina são adicionados a O0C. A mistura é mexida por 15 minutos a O0C e então concentrada sob pressão reduzida. Uma suspensão de 54 mg de ácido 4-(2-aminoetoxi)benzenoacético em 2 ml de diclorometano e 77 μΐ de trietilamina é então adicionada ao cloreto de ácido resultante. O meio de reação é mexido na temperatura ambiente por 3 horas e então diluído com 10 ml de diclorometano e lavado com água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob.pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílicã gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/metanol (95/5; v/v) como o eluente para dar 29 mg do composto esperado na forma de um sólido amarelo (rendimento = 20%).
M.p. = 81 °C.
Exemplo 167
Ácido P-[[[(25)-l-[(4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-1H- indol-2-il]carbonil]amino]-(P5)-benzenobutanóico, 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação I começando a partir do éster /-butílico de ácido (p.S)-P-aminobenzenobutanóico, o produto esperado na forma de um sólido bege (rendimento = 62%).
M.p. = 67-73°C.
Exemplo 168 Ácido P-[[[(25)-l-[(4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-l/f- indol-2-il]carbonil]amino]-(P5)-benzenobutanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 25 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 167, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 44%).
M.p. = 87-90°C.
Exemplo 169
Ácido 4-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, sódio sal
Uma solução de 540 mg (0,91 mmol) do ácido obtido de acordo com o Exemplo 85 em 5 ml de THF é preparada, e 0,905 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N é adicionado a O0C. A mistura reativa é mexida por 1,5 horas a OoC e então concentrada sob pressão reduzida a um volume residual de aproximadamente 1,5 ml. O resíduo é trazida acima em solução em água na temperatura ambiente e a solução é filtrada e depois liofilizada para dar o sal esperado na forma de um pó branco.
M.p. = 138-140°C.
Preparação LXIV
Ácido 4-Metoxi-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico, metil éster 119 mg (4,90 mmol) de tumings de magnésio são adicionados a
uma solução de 500 mg (2,44 mmol) de ácido 4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico em 10 ml de metanol. A mistura é mexida por 3 horas em um banho a 10°C e então por 1 hora na temperatura ambiente. 20 ml de ácido clorídrico são adicionados a O0C e a mistura é mexida por uma hora. Uma solução de amônia 3 N é então adicionada para um pH de IOea mistura é extraída por 3 vezes com 50 ml de acetato etílico. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (98/5, depois 95/5; v/v) com o eluente para dar o produto esperado na forma de um óleo marrom com um rendimento de 64%.
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 6,91 (t, 1H); 6,24-6,20 (m, 2H); 5,97 (d, 1H); 4,41-4,34 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,17 (dd, 1H); 2,97 (dd, 1Η).
Preparação LXV
Ácido 1-[(4-lodofenil)sulfonil]-4-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol-2- carboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XI começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação LXIV e de cloreto de 4- iodobenzenosulfonil, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 87%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,95 (d, 2H); 7,59 (d, 2H); 7,20 (t, 1H); 6,97 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 5,07 (dd, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,24 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Preparação LXVI
Ácido 4-Metoxi-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-carboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação LXV, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco com um rendimento de 73%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,04-8,02 (m, 2H); 7,95 (s, 4H); 7,81-7,69 (m, 2H); 7,21 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 5,13 (dd, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,24 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
Preparação LXVII
Ácido 4-Metoxi-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação LXVI, o ácido esperado é obtido na forma de um pó branco com um rendimento de 97%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 13,27 (s amplo, 1H); 8,04-8,02 (m, 2H); 7,94 (s, 4H); 7,81-7,69 (m, 2H); 7,21 (t, 1H); 7,04 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,98 (dd, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,24 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H).
Exemplo 170 Ácido 4-[[[[23-Dihidro-4-metoxi-1-[[3'-(trifluoroiiietil){1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonill-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação LXVII, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco com um rendimento de 95%.
M.p. = 80°C.
Exemplo 171
Ácido 4-[[[[2,3-Dihidro-4-metoxi-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 170, o ácido esperado é obtido na forma de um pó branco com um rendimento de 97%.
M.p. = 100°C.
Preparação LXVIII
Ácido 2-Fluoro-4-[2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXXVIII começando a partir do éster benzílico de ácido (2-bromoetil)carbâmico e do éster metílico de ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo com um rendimento de 42%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,82 (t, NH); 7,40-7,20 (m, 6H); 6,95-6,80 (m, 2H); 5,01 (s, 2H); 4,08 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,38 (t, 2H).
Preparação LXIX
Ácido 2-Fluoro-4-(2-aminoetoxi)benzóico, metil éster hidrocloreto
Uma solução de 1,93 g (5,55 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação LXVIII em 10 ml de metanol é preparada e 10 ml de uma solução saturada de cloreto de hidrogênio em metanol são adicionados, seguidos por 0,2 g de paládio em carvão a 10%. A mistura é mexida sob pressão atmosférica de hidrogênio na temperatura ambiente por 14 horas e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,38 g do composto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). Μ.ρ. = 231-234°C.
Preparação LXX
Ácido 3,5-Dimetil-4-[2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi] benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido 3,5-dimetil-4-hidroxibenzóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo com um rendimento de 49%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,70-7,60 (m, 2H); 7,57 (t, NH); 7,45-7,20 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 3,90-3,70 (m, 5H); 3,50-3,30 (m, 2H); 2,24 (s, 6H).
Preparação LXXI
Ácido 3,5-Dimetil-4-(2-aminoetoxi)benzóico, metil éster hidrocloreto Uma solução de 0,802 g (2,24 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação LXX em 14 ml de metanol é preparada, e 2,7 ml de ácido clorídrico N e então 0,1 g de paládio em carvão a 10% são adicionados. A mistura é mexida sob pressão atmosférica de hidrogênio na temperatura ambiente por 17 horas e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual é titulado em éter etílico para dar 0,516 g do composto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 88%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,29 (s amplo, 3H); 7,67 (s, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,23 (t, 2H); 2,30 (s, 6H).
Preparação LXXII
Ácido 3-Cloro-4-[2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido 3-cloro-4-hidroxibenzóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 68%.
M.p. = 81°C.
Preparação LXXIII
Ácido 3-Cloro-4-(2-aminoetoxi)benzóico, metil éster hidrocloreto Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação- LXXI começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 99%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,26 (s amplo, NH2); 8,00-7,90 (m, 2H); 7.33 (d, 1H); 4,39 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,40-3,20 (m, 2H).
Preparação LXXIV
Ácido 3-FIuoro-4-[2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 80%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,85-7,70 (m, 2H); 7,40-7,30 (m, 5H); 6,95 (t, 1H); 5,29 (t, 1H); 5,12 (s, 2H); 4,16 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,66 (q, 2H).
Preparação LXXV
Ácido 3-Fluoro-4-(2-aminoetoxi)benzóico, metil éster hidrocloreto
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXIX começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXIV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 98%.
M.p. = 240-247°C.
Preparação LXXVI
Ácido a-Metil-4-[2- [[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido a-metil-4-hidroxibenzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um óleo com um rendimento de 53%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,5 (t, NH); 7,40-7,05 (m, 7H); 6,87 (d, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,72 (q, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,40-3,30 (m, 2H); 1.34 (d, 3H).
Preparação LXXVII
Ácido 4-(2-Aminoetoxi)-a-metilbenzenoacético, metil éster hidrocloreto
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXXI começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXVI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege com um rendimento de 76%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,19 (s amplo, NH3); 7,21 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 4,16 (t, 2H); 3,75 (q, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,25-3,10 (m, 2H); 1,35 (d, 3H).
Preparação LXXVIII Ácido 3-Metoxi-4-[2-
[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo com um rendimento de 51%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,50-7,30 (m, 5H); 6,95-6,65 (m, 3H); 5,11 (s, 2H); 4,20-4,0 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,65-3,50 (m, 4H).
Preparação LXXIX Ácido 4-(2-Aminoetoxi)-3-metoxibenzenoacético, metil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXXI começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXVIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido esbranquiçado com um rendimento de 86%.
M.p. = 77-80°C. .
Preparação LXXX
Ácido 2,6-Difluoro-4-[2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido 2,6-difluoro-4-hidroxibenzóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 75%.
M.p. = 95-97°C. Preparação LXXXI
Ácido 2,6-Difluoro-4-(2-aminoetoxi)benzóico, metil éster hidrocloreto Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXLX começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXX, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 70%.
M.p. = 185°C.
Preparação LXXXII
Ácido 4-[2-[[(Fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]-3- (trifluorometil)benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido 4-hidroxi-3- (triflüorometil)benzóieo, o composto esperado é obtido na forma dè Uiri sólido pastoso incolor com um rendimento de 51%. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,25-8,05 (m, 2H); 7,50-7,25 (m, 6H); 5,01 (s, 2H); 4,25 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,43 (t, 2H).
Preparação LXXXIII
Acido 4-(2-Aminoetoxi)-3-(trifIuorometil)benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXIX começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXXII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 99%.
M.p. = 220-222°C.
Preparação LXXXIV
Ácido 4-[2-[[[(Fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]-2- (trifluorometil)benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Prepararão LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido 4-hidroxi-2- (trifluorometil)benzóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor com um rendimento de 64%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,95-8,85 (m, 1H); 7,54 (t, NH); 7,45-7,25 (m, 7H); 5,03 (s, 2H); 4,16 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,42 (t, 2H). Preparação LXXXV Ácido 4-(2-Aminoetoxi)-2-(trifluorometil)benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXIX começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXXIV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 93%.
M.p. = 172-175°C.
Preparação LXXXVI
Ácido 3-Metil-4-[2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metálico de ácido 3-metil-4-hidroxibenzóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo com um rendimento de 79%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,85-7,70 (m, 2H); 7,50 (t, NH); 7,40-7,35 (m, 5H); 7,03 (d, 1H); 5,04 (s, 2H); 4,07 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,50-3,40 (m, 2H); 2,17 (s,3H).
Preparação LXXXVII
Ácido 4-(2-Aminometoxi)-3-metilbenzóico, metil éster hidrocloreto
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXIX começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXXVI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa com um rendimento de 60%.
M.p. - 200-201°C.
Preparação LXXXVIII
Ácido 3-[(4-Cianofenil)tio]propanóico, etil éster
1 g (3,46 mmol) do éster etílico de ácido 3-[(4- bromofenil)tio]propanóico e 0,62 g (7 mmol) de cianeto cuproso são misturados com 10 ml de DMF em um reator. A mistura reativa é mexida sob um calmo refluxo por 7 horas e então resfriada, derramada sobre 50 ml de água e extraída com acetato etílico. A fase orgânica é separada, lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato etílico (98/2; v/v) como o eluente para dar o produto esperado com um rendimento de 98%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,55 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,68 (t, 2H); 1,26 (t, 3H).
Preparação LXXXIX
Ácido 3-[[4-(Aminofenil)fenil]tio]propanóico, etil éster 0,83 g (3,5 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação LXXXVIII, 15 ml de etanol, 8 ml de etanol saturado com amônia e 0,4 g de níquel Raney são introduzidos em um reator. A mistura é mexida sob pressão atmosférica de hidrogênio por 2 horas na temperatura ambiente e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é trazida acima com éter etílico e extraído com uma solução de ácido clorídrico Ν. A fase acídica aquosa obtida é lavada com 20 ml de éter etílico e então trazida a um pH básico através da adição de uma solução concentrada de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 360 mg do produto esperado na forma de um óleo bege (rendimento = 42%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,30 (m, 4H); 4,05 (q, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,12 (t, 2H); 2,57 (t, 2H); 1,17 (t, 3H).
Preparação XC
Ácido 3-[[2-(Hidroximetil)fenil]tio]propanóico, etil éster
Uma solução de 3 g (21,4 mmol) de 2-(hidroximetil)tiofenol em 30 ml de etanol absoluto é preparada e 1,46 g (21,4 mmol) de etilato de sódio são adicionados em porções. A mistura é mexida por 10 minutos na temperatura ambiente e 2,74 ml (21,4 mmol) do éster etílico de ácido 3-bromopropanóico e são então adicionados. A mistura é mexida por 30 minutos na temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é trazida acima com 25 ml de ácido clorídrico 2N e extraído com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (80/20; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um óleo amarelo com um rendimento de 68%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,50-7,40 (m, 2H); 7,40-7,20 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 4,11 (q, 2H); 3,16 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,24 (t, 3H).
Preparação XCI
Ácido 3-[[2-(Clorometil)fenil]tio]propanóico, etil éster
Uma solução de 0,480 (2 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação XC em 10 ml de DCM é preparada, e 0,174 ml (0,24 mmol) de cloreto de tionil é adicionado gradualmente a O0C. A mistura é mexida por 30 minutos nesta temperatura e então derramada sobre uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com 50 ml de DCM. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um óleo amarelo com um rendimento de 98%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,50-7,40 (m, 2H); 7,40-7,20 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,62 (t, 2H); 1,26 (t, 3H).
Preparação XCII Ácido 3-[[2-(Azidametil)fenil]tio]propanóico, etil éster
Uma solução de 0,260 g (1 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação XCI em 1 ml de acetona é preparada e 68 mg (1,05 mmol) de azida de sódio em 0,5 ml de água são adicionados. A mistura é mexida por 1 hora na temperatura ambiente e então extraída com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um óleo incolor com um rendimento de 90%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,46 (dd, 1H); 7,40-7,20 (m, 3H); 4,54 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 3,18 (t, 2H); 2,62 (t, 2H); 1,26 (t, 3H).
Preparação XCIII Ácido 3-[[2-(Aminometil)fenil]tio]propanóico, etil éster
Uma solução de 0,1 g (0,38 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação XCII em 2 ml de THF é preparada em um reator adaptado para hidrogenação sob pressão, e 1 ml de metanol saturado com cloreto de hidrogênio e 10 mg de paládio em carvão a 10% são adicionados. A mistura é mexida por 48 horas na temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogênio de 5.000 hPa, e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um óleo incolor com um rendimento de 98% que é utilizado nas próximas etapas sem purificações adicionais.
Preparação XCIV Ácido 3-[(2-Cianofenil)amino]propanóico, metil éster
Uma solução de 0,66 g (3,47 mmol) de ácido 3-[(2- cianofenil)amino]propanóico em 10 ml de metanol é preparada e 0,3 ml de cloreto de tionil é adicionado. A mistura é mexida por 48 horas sob um calmo refluxo do metanol e então concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual é trazida acima em acetato etílico e a fase orgânica obtida é lavada com água para um pH de 7 e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um óleo bege com um rendimento de 90%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,50-7,35 (m, 2H); 6,80 (d, 1H); 6,66 (t, 1H); 6,07 (t, NH); 3,61 (s, 3H); 3,50-3,35 (m, 2H); 2,63 (t, 2H).
Preparação XCV
Ácido 3-[[2-(Aminometil)fenil]amino]propanóico, metil éster Uma solução de 0,64 g (3,13 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação XCIV em 10 ml de metanol é preparada em um reator adaptado para hidrogenação sob pressão, e 0,26 ml de ácido clorídrico concentrado e 128 mg de páladio em carvão a 10% são adicionados. A mistura é mexida por 18 horas na temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogênio de 10.000 hPa e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é trazida acima com acetato etílico e extraído com ácido clorídrico Ν. A fase aquosa acídica é lavada com acetato etílico e então trazida a um pH básico com uma solução de bicarbonato de sódio e extraída com acetato etílico. Esta fase orgânica é lavada com água e então secada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um óleo marrom claro com um rendimento de 55%. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,18 (td, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,75-6,60 (m, 2H); 3,87 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,49 (t, 2H); 2,68 (t, 2H).
Preparação XCVI
Ácido |2-(5-Metil-2-nitrofenoxi)etil]carbâmico, 1,1-dimetiletil éster
Uma solução de 1 g (6,53 mmol) de 5-metil-2-nitrofenol em 40 ml de THF é preparada e 1,61 g (10 mmol) do éster butílico de ácido 2- hidroxietilcarbâmico e 2,62 g (10 mmol) de trifenilfosfína são adicionados. A mistura é mexida por 10 minutos na temperatura ambiente e 1,98 g (9,8 mmol) de DlAD são então adicionados a 0°C. O meio de reação é mexido por 4 horas na temperatura ambiente e então concentrado sob pressão reduzida. O óleo amarelo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato etílico (98/2; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 91%.
M.p. = 68°C.
Preparação XCVII
2-(5-Metil-2-nitrofenoxi)etanamina, hidrocloreto
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXVIII começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XCVI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege com um rendimento de 93%.
M.p. = 184°C.
Preparação XCVIII
Ácido [2-(5-Fluoro-2-nitrofenoxi)etil]carbâmico, 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XCVI começando a partir de 5-fluoro-2-nitrofenol, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino com um rendimento de 96%.
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,99 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 6,95 (ddd, 1H); 4,18 (t, 2H); 3,40-3,20 (m, 2H); 1,37 (s, 9H).
Preparação IC
2-(5-Fluoro-2-nitrofenoxi)etanamina, hidrocloreto
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXVIII começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XCVIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 84%.
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,40-8,10 (s amplo, NH3); 8,05 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,03 (ddd, 1H); 4,42 (t, 2H); 3,30-3,10 (m, 2H).
Preparação C
Ácido 3-[[{3-(Hidroximetil)fenil]tio]propanóico, etil éster
Uma solução de 1,27 g (9,07 mmol) de 3-mercaptobenzenometanol em 20 ml de etanol é preparada sob uma atmosfera de argônio e uma solução de 0,93 g (13,7 mmol) de etilato de sódio em 6 ml de etanol é adicionada. A mistura é mexida por 5 minutos na temperatura ambiente e uma solução de 1,81 g (10 mmol) do éster etílico de ácido 3-bromopropanóico em 6 ml de etanol é adicionada. A mistura é mexida por 72 horas na temperatura de refluxo do solvente e então resíriada, derramada sobre água e extraída três vezes com éter etílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e então secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O óleo laranja obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de DCM/metilciclohexano (98/2; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um óleo amarelo com um rendimento de 65%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,35-7,10 (m, 4H); 5,21 (t, OH); 4,47 (d, 2H); 4,06 (q, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,17 (t, 3H).
Preparação CI
Ácido 3-[[3-(Clorometil)fenil]tio]propanóico, etil éster
Uma solução de 1,3 g (5,4 mmol) do éster obtido de acordo com a Preparação C em 15 ml de DCM é preparada e 0,9 ml de cloreto de tionil é adicionado a 0°C. A mistura é mexida por 3 horas na temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O produto residual é trazida acima com tolueno e concentrado novamente sob pressão reduzida. O óleo amarelo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de acetato etílico/metilciclohexano (1/9; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um óleo amarelo com um rendimento de 93%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,50-7,20 (m, 4H); 4,74 (..., 2H); 4,06 (q, 2H); 3,18 (t, 2H); 2,62 (t, 2H); 1,17 (t, 3Η).
Preparação CII
Ácido 3-[[3-[[Bis[(1,1- dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]fenil]tio]propanóico, etil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXVII começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CI, o composto esperado é obtido na forma de um óleo translúcido com um rendimento de 68%.
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,40-7,00 (m, 4H); 4,66 (s, 2H); 4,05 (q, 2H); 3,14 (t, 2H); 2,59 (t, 2H); 1,38 (s, 18H); 1,17 (t, 3H).
Preparação CIII
Ácido 3-[[3-(Aminometil)fenil]tio]propanóico, etil éster hidrocloreto
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXVIII começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CII, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor com um rendimento de 22%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,40-7,10 (m, 4H); 4,05 (q, 2H); 3,68 (s, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,88 (s amplo, NH2); 1,17 (t, 3H).
Preparação CIV
Ácido 2,3-Dihidro-1-[[4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]- (25,)-1H-indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação IV começando a partir de ácido 4-fluoro-2-metilfenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 95%.
M.p. = 62-67°C.
Preparação CV
Ácido 2,3-Dihidro-1-[[2'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H- indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação IV começando a partir de ácido 2,4-difluorofenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 74%.
M.p. = 88-92°C. Preparação CVI
Ácido 2,3-Dihidro-1[[3'-metil[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H- indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação IV começando a partir de ácido 3-metilfenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 98%.
M.p. - 123-128°C.
Preparação CVII
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[2'-cloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il]sulfoniI]- (2S)-l//-indol-2-carboxilico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação IV começando a partir de ácido 2-cloro-4-fluorofenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido parcamente cristalino com um rendimento de 97%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,15 (d, 2H); 7,90-7,50 (m, 6H); 7,50-7,30 (m, 2H); 7,21 (t, 1H); 5,20 (dd, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,27 (dd, 1H).
Preparação CVIII
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[3'-cloro[l,r-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2.Sr)-l//- indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação IV começando a partir de ácido 3-clorofenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo pálido com um rendimento de 73%.
M.p. = 78°C.
Preparação CIX
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[3'-etiI[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2^-l//-indol- 2-carboxflico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação IV começando a partir de ácido 3-etilfenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 78%.
M.p. = IO-Il0C.
Preparação CX
Ácido 4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,1,3,2- dioxaborolan-2-il)-fenil]sulfonil]-l//-indol-2- il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
792 mg (8,08 mmol) de acetato de potássio, 66 mg (0,081 mmol) de PdCl2dppf, 753 mg (2,96 mmol) de bis(pinacolato)diboron (ou 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano) e 18 ml de DMSO previamente desgaseificado são introduzidos em um frasco de base arredondada. 1,67 g (2,70 mmol) do composto iodinado obtido de acordo com a Preparação VIIa são então adicionados na temperatura ambiente, com agitação. A mistura reativa é subseqüentemente mexida a 80°C por 3 horas e então resfriada e diluída em tolueno. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um óleo marrom claro com um rendimento de 98%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,37 (t, NH); 7,78 (s, 4H); 7,45 (d, 1H); 7,30-6,80 (m, 7H); 4,83 (dd, 1H); 4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,60-3,35 (m, 2H); 3,07 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H); 2,30 (s, 2H); 1,28 (s, 12H).
Preparação CXI
Ácido 2,3-Dihidro-1-[(4'-fluoro-2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]- (2S)-1H-indol-2-cabroxílico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação IV começando a partir de ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege com um rendimento de 97%.
M.p. = 93-100°C.
Preparação CXII
Ácido2,3-Dihidro-1-[[2'-cloro-5'-(trifIuorometil)[1,1,-bifenil]-4- il]sulfonil]-(25)-1H-indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação IV começando a partir de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege com um rendimento de 93%.
M.p. = 79-83°C.
Exemplo 172
Ácido 4-[[[[(25)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico, metil éster
Uma solução de 150 mg (0,38 mmol) do ácido obtido de acordo com a Preparação LXIII em 5 ml de DCM é preparada e 160 mg (0,84 mmol) de EDCI, 114 mg (0,84 mmol) de HOAT, 3,32 ml (2,26 mmol) de trietilamina e finalmente 76 mg (0,38 mmol) do éster metílico de ácido 4-(aminometil)- benzóico (na forma de seu hidrocloreto) são adicionados. O meio de reação é subseqüentemente mexido na temperatura ambiente por 20 horas e então diluído em 10 ml de DCM. A fase orgânica é lavada com uma solução de ácido clorídrico N e então com uma solução de bicarbonato de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é obtido por purificação em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato etílico/ácido acético (8/2/0,1; v/v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um pó bege com um rendimento de 57%.
M.p. = 66-73°C.
Exemplo 173
Ácido p-[[|(2S)-l-[(4'-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH- indol-2-il]carbonil]amino]-(βS)-benzenobutanóico,1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 172 começando a partir do éster t-butílico de ácido (PS)-aminobenzenobutanóico, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 62%).
M.p. = 67-73°C.
Exemplo 174
N-[(2-clorofenil)metil]-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]- 4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carbocamida
a) Ácido 2,3-Dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]- (2S)-1H-indol-2-carboxílico, cloreto
O cloreto de ácido é obtido a partir do ácido correspondente seguindo-se um procedimento análogo à Preparação VI.
b) N-[(2-clorofenil)metil]-2,3-dihidro-1 -[[3'-(trifluorometil)[ 1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 117 começando a partir do cloreto de ácido acima e de 2-clorobenzilamina, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco fino (rendimento = 70%). Μ.ρ. = 142-144°C.
Exemplo 175
yV-[(2-fIuorofenil)metil]-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,1'- bifenil|-4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Sólido branco (rendimento = 83%).
M.p. = 68-74°C.
Exemplo 176
N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-2,3-dihidro-l-[[3'- (trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-iI]sulfonil]-(25)-lH-indol-2-carboxamida
Sólido branco (rendimento = 70%).
M.p. = 127-129°C.
Exemplo 177
N-[(2-(metilfenil)metil]-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]- 4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Sólido branco (rendimento = 85%).
M.p. = 146-148°C.
Exemplo 178
N-[(2-(metoxifenil)metil]-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]suIfonil]-(25)-lH-indol-2-carboxamida
Sólido branco (rendimento = 76%).
M.p. = 153-155°C
Exemplo 179
N-[(2-piridinil)metil]-23-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Sólido branco (rendimento = 65%).
M.p. = 77-79°C.
Exemplo 180
Ar-[(l-fenilciclopropil)metil]-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2iS)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação I começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV e de 1 - fenilciclopropanometanamina, o composto esperado é obtido na forma de um óleo bege (rendimento = 56%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,08 (t, NH); 8,05-7,95 (m, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 7,85-7,65 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,30-7,05 (m, 7H); 7,02 (td, 1H); 4,87 (dd, 1H); 3,53 (dd, 1H); 3,27 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H); 2,75 (dd, 1H); 1,00-0,60 (m, 4H).
Exemplo 181
N-[(2-hidroxifenÍl)metil]-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2iS)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 64 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV e de 2~ hidroxibenzilamina, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino (rendimento = 99%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 9,55 (s, OH); 8,54 (t, NH); 8,10-7,60 (m, 8H); 7,51 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,20-7,00 (m, 4H); 6,85-6,70 (m, 2H); 4,96 (dd, 1H); 4,40-4,15 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H).
Exemplo 182
Ácido 4-[2-[[[[(25')-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indoI-2-il]carbonillaminoJmetil]fenoxi]butanóico, metil éster
302 mg (0,55 mmol) do composto obtido de acordo com o Exemplo 181 e 5 ml de acetonitrila são misturados em um tubo de reação de microondas e 105 mg (0,55 mmol) de carbonato de césio e 198 mg (1,1 mmol) do éster metílico de ácido 4-bromobutanóico são adicionados. O meio de reação é aquecido por 1 hora a 110°C em um forno microondas e a acetonitrila é então removida por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo é trazida acima em água e acetato etílico. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de DCM/acetato etílico (99/1; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de uma espuma branca (rendimento = 49%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,50 (t, NH); 8,10-7,60 (m, 8H); 7,51 (d, 1H); 7,30-7,10 (m, 4H); 7,10-6,85 (m, 3H); 4,95 (dd, 1H); 4,40-4,15 (m, 2H); 4,02 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,18 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H); 2,52 (t, 2H); 2,10-1,90 (m, 2?).
Exemplo 183
Ácido 4-[2-[[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometn)[1,r-bifeni]]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenoxi]butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 182, o composto esperado é obtido na forma de um óleo translúcido (rendimento = 93%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) d: 12,2 (s amplo, COOH); 8,51 (t, NH); 8,10-7,60 (m, 8H); 7,52 (d, 1H); 7,30-7,10 (m, 4H); 7,10-6,85 (m, 3H); 4,95 (dd, 1H); 4,40-4,15 (m, 2H); 4,02 (t, 2H); 3,17 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H); 2,43 (t, 2H); 2,10-1,90 (m, 2H).
Exemplo 184
Ácido 4-[2-[[[(21S)-1-[(4,-fluoro-2,-metil[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]aminoletoxi]benzenoacético, metil éster
a) 2,3-Dihidro-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1,-bifenil]-4-il)sulfonil]-(25)- 1H-indol-2-carboxílico, cloreto
O cloreto de ácido é obtido a partir do ácido correspondente (Preparação CIY) seguindo-se um procedimento análogo à Preparação VI.
b) 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do cloreto de ácido acima e do hidrocloreto do éster metílico de ácido 4-(2-aminoetoxi)-benzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 25%).
M.p. = 58-62°C.
Exemplo 185
4-[2-[[[(25)-1-[(4,-fluoro-2,-metil[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 184, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 89%). Μ.ρ. = 99-105°C.
Exemplo 186
4-[[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-metiI[l,r-bifeniI]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- l//-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 184 começando a partir de um equivalente do hodrocloreto do éster metílico de ácido 4-(aminometil)-benzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 35%).
M.p. = 71 -75°C.
Exemplo 187
4-[[[[(2S)-l-[(4'-fluoro-2,-metil[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- l//-indol-2-il]carbonil]amino]rnetil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 186, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 86%).
M.p. = 95-100°C.
Exemplo 188
N-[2-[[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2,-metil[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l//-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-P-alanina, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 186 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XCV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 30%).
M.p. = 78-80°C.
Exemplo 189
N-[2-[[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2,-metil[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l/7-indol-2-il]carbonil]aminolmetil]fenil]-P-alanina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 188, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%).
M.p. = 118-126°C.
Exemplo 190
N-[2-[[[[(2iS')-l-[(4'-fluoro-2'-cloro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-β-alanina, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XCV e do ácido obtido de acordo com a Preparação CVII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 46%).
M.p. - 70-73°C.
Exemplo 191
N-[2-[[[[(2S)-l-[(4'-fluoro-2,-cloro[l,l',-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil|amino]metil]fenilj-B-alanina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 190, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%).
M.p. = 105-111°C.
Exemplo 192
N-[2-[[[[(2S)-l-[(4'-fluoro-2',-metoxi[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indoI-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-β-alanina, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 184 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CXI e do composto obtido de acordo com a Preparação XCV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 28%).
M.p. = 78-80°C.
Exemplo 193
N-[2-[[[[(2S)-l-[(4,-fluoro-2'-metoxi[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]-β-alanina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 192, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 49%).
M.p. - 121-125°C.
Exemplo 194
N-[2-[[[[(2S)-l-[(2',4'-difluoro[l,1'-bifenil]-4-il)suIfonil]-2,3-dihidro- lH-indol-2-il]carbonil]amino]metiI]fenil]-β-alanina, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 192 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 51%).
M.p. = 63-66°C.
Exemplo 195
N-[2-[[[[(2S)-1-[(2,,4,-difluoro[1,1,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-il]carbonil]amino]metiljfenil]-p-alanina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 194, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%).
M.p. = 106-110°C.
Exemplo 196
Ácido 3-[[4-[[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulíonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]tio]propanóico, etil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir da amina obtida de acordo com a Preparação LXXXIX, o composto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento = 30%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,78 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85 (m, 4H); 7,85-7,65 (m, 2H); 7,51 (d, 1H); 7,35-7,20 (m, 5H); 7,15 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 4,90 (dd, 1H); 4,32 (t, 2H); 4,05 (q, 2H); 3,30-3,05 (m, 3H); 2,95 (dd, 1H); 2,58 (t, 2H); 1,17 (t, 3H).
Exemplo 197
Ácido 3-[[4-[[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometiI)[1,1'-bifenil]-4- ill-sulfonill-1H-indol-2-il]carbonillamino]metil]fenil]tio]propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 196, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 53%).
M.p. = 77-81°C. 30 Exemplo 198
Ácido 3-[[2-[[[[(2lS,)-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]-sulfonil]-l/í-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]tio]propanóico, etil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV e do composto obtido de acordo com a Preparação XC1I1, o composto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento = 53%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,80-7,05 (m, 16H); 4,73 (dd, 1H); 4,75- 4,50 (m, 2H); 4,14 (q, 2H); 3,32 (dd, 1H); 3,14 (t, 2H); 2,84 (dd, 1H); 2,60 (t, 2H); 1,25 (t, 3H).
Exemplo 199
Ácido 3-[[2-[[[[(25')-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,1'-bifenil]-4- il]-sulfonill-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]tio]propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 198, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 51%).
M.p. = 85-89°C.
Exemplo 200
Ácido 3,5-Dimetil-4-[2-[[[(21S)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfoniI]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 51%).
M.p. = 81-83°C.
Exemplo 201
Ácido 3,5-Dimetil-4-[2-[[[(25)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 200, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 59%).
M.p. = 120-126°C.
Exemplo 202
Ácido 3,5-Dimetil-4-[2-[[[(2S)-l-[(4,-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 200 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação LXIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 68%).
M.p. = 91°C.
Exemplo 203
Ácido 3,5-Dimetil-4-[2-[[[(2S)-1-[(4,-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi)benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 202, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 59%).
M.p. = 124-128°C.
Exemplo 204
Ácido 3-Cloro-4-[2-[[[(2S)-1-[[3,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-l//-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 172 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV e do composto obtido de acordo com a Preparação LXXIII, o produto esperado é 20 obtido na forma de um pó branco (rendimento = 42%).
M.p. = 84-88°C.
Exemplo 205
Ácido 3-Cloro-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 205, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 46%).
M.p. = 135-140°C.
Exemplo 206
Ácido 3-Cloro-4-[2-[[[(25)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 204 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação LXIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 55%).
M.p. = 84-90°C.
Ácido 3-Cloro-4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4- il)sulfonil]-23-dihidro-lJy-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil ester
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 206 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 206, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 56%).
M.p. = 175-182°C.
Exemplo 208
Ácido 3-Fluoro-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilcarbonil]ainino]etoxilbenzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 204 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%).
M.p. = 65-70°C.
Exemplo 209
Ácido 3-Fluoro-4-[2-[[[(21S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-i]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 208, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 64%).
M.p. = 96-104°C.
Exemplo 210
Ácido 3-Fluoro-4-[2-[[[(25)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-i]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 206 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 56%).
M.p. = 82-87°C.
Exemplo 211 Ácido 3-Fluoro-4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l//-indol-2-i]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 210, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 56%). M.p. = 118°C.
Exemplo 212
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]sulfonil]-l/f-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-a-metilbenzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 204 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXVII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 49%).
M.p. = 71-74°C.
Exemplo 213
Ácido 4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifeiiil]-4- il]sulfonil]-l/í-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-a-metilbenzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 212, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 93%).
M.p. = 92-96°C.
Exemplo 214
Ácido 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[|3'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4- il]sulfonil]-l/f-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir de um equivalente do composto de acordo com a Preparação LXXIX, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 40%).
M.p. = 52-60°C.
Exemplo 215
Ácido 4-[2-[[[(21S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzenoacetic
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 214, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%).
M.p. = 89-98°C.
Exemplo 216
N-[4-[[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4-il]- sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil|amino|metil]fenil]glicina, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do hidrocloreto do éster metílico de N-[4- (aminometil)fenil]glicina, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 32%).
M.p. = 85°C.
Exemplo 217
N-[4-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4-il]- sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]glicina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 216, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 40%).
M.p. = 139°C.
Exemplo 218
Ácido 2,6-Difluoro-4-[2-[[[(25)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXXI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 65%).
M.p. = 68-71°C.
Exemplo 119
Ácido 2,6-Difluoro-4-[2-[[[(2lS)-l-[(4,-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação LXIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 55%).
M.p. = 83°C.
Exemplo 220
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3- dihidro-l/f-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-(trifluorometil)benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXXIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 74%).
M.p. = 92-98°C.
Exemplo 221
Ácido 4-[2-|[[(2S)-l-[[3'-(trinuorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carboniI|amino|etoxi]-3-(trifluorometil)benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 220, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 51%).
M.p. = 111-116°C.
Exemplo 222
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro- lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-(trifluorometil)benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 220 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação LXIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 69%).
M.p. = 90-95°C.
Exemplo 223
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro[l,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro- lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-(trifluorometil)benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 222, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%).
M.p. = 139-142°C. Exemplo 224
Ácido 4-[2-[[[(25)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2-(trifluorometiI)benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXXV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 48%).
M.p. = 75-79°C.
Exemplo 225
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[[4,-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2-(trifluorometil)benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 224 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação LXIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%).
M.p. = 62-70°C.
Exemplo 226
Ácido 3-Metil-4-[2-[[[(25)-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXXVII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 21%).
M.p. = 68-74°C.
Exemplo 227
Ácido 3-Metil-4-[2-[[[(25)-1-[[3'-(trilluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 226, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%).
M.p. = 102-108°C.
Exemplo 228 Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 226 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação LXIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 61%).
M.p. = 81-85°C.
Exemplo 229
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-il]carbonü]amino]etoxi]-3-metilbenzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 228, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 48%).
M.p. = 112-118°C.
Exemplo 230
Ácido 2-Fluoro-4-[2-[[[(25)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 228 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXIX, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 58%).
M.p. = 77-81°C.
Exemplo 231
Ácido 2-Fluoro-4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil|amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 230, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 52%).
M.p. = 109-113°C.
Exemplo 232
Ácido 2-Fluoro-4-[2-[[[(25)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXIX, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 22%).
M.p. = 63-70°C. Exemplo 233
Ácido 2-Fluoro-4-[2-[[[(25)-l-|(3'-(trÍfluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 232, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 90%).
M.p. = 97-105°C. Exemplo 234
2,3-Dihidro-N-[2-(5-metil-2-nitrofenoxi)etil]-l-[[3'-(trifluorometil)- [l,1-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Uma solução de 480 mg (1,07 mmol) do ácido obtido de acordo com a Preparação IV em 10 ml de diclorometano é preparada e 226 mg (1,18 mmol) de EDCI e 30 mg (0,22 mmol) de HOAT são então adicionados. Após agitação por 10 minutos na temperatura ambiente, 250 mg (1,07 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação XCVII e 0,315 ml (2,25 mmol) de trietilamina são adicionados. O meio de reação é então mexido por 20 horas. A mistura é então tratada pela adição de diclorometano e a fase orgânica é lavada com água, depois secada sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é então purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (99/1; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de uma espuma bege (rendimento = 42%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,37 (t, NH); 8,10-7,60 (m, 9H); 7,49 (d, 1H); 7,30-6,85 (m, 5H); 4,86 (dd, 1H); 4,30-4,10 (m, 2H); 3,70-3,40 (m, 2H); 3,12 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H); 2,37 (s, 3H).
Exemplo 235 2,3-Dihidro-N-[2-(2-amino-5-metilfenoxi)etil]-l-[[3'-(trifluorometil)- |l,l'-bifenil|-4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 61 começando a partir do derivado de nitro obtido de acordo com o Exemplo 234, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,46 (t, NH); 8,10-7,60 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (td, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 6,70-6,40 (m, 3H); 4,86 (dd, 1H); 4,57 (s amplo, NH2); 3,95 (t, 2H); 3,70-3,40 (m, 2H); 3,18 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H); 2,14 (s, 3H).
Exemplo 236
2,3-Dihidro-N-[2-(5-fluoro-2-nitrofenoxi)etil]-1-[[3'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 234 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação IC, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma amarela brilhante (rendimento = 54%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,37 (t, NH); 8,10-7,60 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,24 (td, 1H); 7,20-6,90 (m, 3H); 4,85 (dd, 1H); 4,30-4,10 (m, 2H); 3,70-3,40 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
Exemplo 237
2,3-Dihidro-A'-[2-(2-amino-5-fluorofenoxi)etil]-1-[[3'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 235 começando a partir do derivado de nitro obtido de acordo com o Exemplo 236, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma cor-de-rosa pálida (rendimento = 90%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,49 (t, NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (td, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 6,73 (dd, 1H); 6,65-6,40 (m, 2H); 4,85 (dd, 1H); 4,72 (s amplo, NH2); 3,98 (t, 2H); 3,70-3,40 (m, 2H); 3,18 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H).
Exemplo 238
2,3-Dihidro-N-[2-(2-nitrofenoxi)etil]-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1,- bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-1H-indol-2-carboxamida Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 234 começando a partir de 2-(2-nitrofenoxi)etanamina, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma amarela (rendimento - 51%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,39 (t, NH); 8,10-7,65 (m, 9H); 7,63 (td, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,25 (td, 1H); 7,20-7,10 (m, 2H); 7,02 (td, 1H); 4,86 (dd, 1H); 4,30-4,15 (m, 2H); 3,65-3,40 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
Exemplo 239
2,3-Dihidro-N-[2-(2-aminofenoxi)etil]-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 235 começando a partir do derivado de nitro obtido de acordo com o Exemplo 238, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 59%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,48 (t, NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,23 (td, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 6,78 (dd, 1H); 6,75-6,60 (m, 2H); 6,55-6,40 (m, 1H); 4,86 (dd, 1H); 4,76 (s amplo, NH2); 3,96 (t, 2H); 3,65-3,40 (m, 2H); 3,18 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H).
Exemplo 240
Ácido 3-[[3-[[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]tio]propanóico, etil éster
Uma solução de 129 mg (0,29 mmol) do ácido obtido de acordo com a Preparação IV em 3 ml de diclorometano é preparada e 61 mg (0,32 mmol) de EDCI e 44 mg (0,32 mmol) de HOAT são então adicionados. Após agitação por 10 minutos na temperatura ambiente, 69 mg (0,29 mmol) do hidrocloreto do éster etílico de ácido 3-[[3-(aminometil)fenil]tio]propanóico (Preparação CHI) são adicionados. O meio de reação é então mexido na temperatura ambiente por 6 horas. A mistura é então tratada pela adição de diclorometano e a fase orgânica é lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é então purificado por cromatografía em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (98/2; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um óleo translúcido (rendimento = 49%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,79 (t, NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,51 (d, 1H); 7,35-7,00 (m, 7H); 4,91 (dd, 1H); 4,34 (d, 2H); 4,05 (q, 2H); 3,30-3,10 (m, 3H); 2,97 (dd, 1H); 2,60 (t, 2H); 1,16 (t, 3H).
Exemplo 241
Ácido 3-[[3-[[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il)-sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]tio]propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 240, o composto esperado é obtido na forma de um óleo translúcido (rendimento = 22%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12,30 (s amplo, COOH); 8,79 (t, NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,51 (d, 1H); 7,35-7,00 (m, 7H); 4,90 (dd, 1H); 4,34 (dd, 2H); 3,30-3,05 (m, 3H); 2,97 (dd, 1H); 2,60-2,40 (m, 2H).
Exemplo 242
Ácido 3-[[[(25)-1-[(2'-cloro-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]-4,4,4-trifluorobutanóico, etil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CVII e do éster etílico de ácido 3-amino-4,4,4-trifluorobutanóico, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 55%).
M.p. - 57-60°C.
Exemplo 243
N-[(3-amino-4-piridinil)metil]-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'- bifenil|-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 234 (com 3 equivalentes de trietilamina) começando a partir do dihidrocloreto de 3-amino-4- piridinametanamina, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 85%).
M.p. = 105-108°C.
Exemplo 244
Ácido 4-[3-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]propil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 234 começando a partir do hidrocloreto do éster metílico de ácido 4~(3- aminopropil)benzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um óleo branco (rendimento = 98%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,25 (t, NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,20-7,10 (m, 5H); 7,02 (td, 1H); 4,81 (dd, 1H); 3,62 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,25-3,05 (m, 3H); 2,94 (dd, 1H); 2,57 (t, 2H); 1,80-1,60 (m, 2H).
Exemplo 245
Ácido 4-[3-[[[(25)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]propi]]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 244, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 99%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,25 (t, NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,20-7,10 (m, 5H); 7,02 (td, 1H); 4,81 (dd, 1H); 3,50 (s, 2H); 3,25-3,05 (m, 3H); 2,94 (dd, 1H); 2,57 (t, 2H); 1,80-1,60 (m, 2H).
Exemplo 246
1-[[2',4'-Difluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-N-[(nitrofenil)- metil]-(25)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXXV começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CV, o cloreto do ácido é obtido que é reagido com (2-nitrofenil)metanamina de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 98 para dar o produto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 64%).
M.p. = 99-102°C.
Exemplo 247
N-[(2-aminofenil)metil]-1-[[2',4,-difluoro[1,1,-bifenil]-4-il]suIfonil]- 2,3-dihidro-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XCIII (mas sem a adição de cloreto de hidrogênio) começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 246, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 49%).
M.p. = 93-96°C.
Exemplo 248
2,3-Dihidro-l-[[4'-fluoro-2'-metil[l,l,-bifenil]-4-il]sulfonil]-^-[(2- nitrofeniI)metil]-(2S)-li/-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 246 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido laranja (rendimento = 87%).
M.p. - 64-66°C.
Exemplo 249
7V-[(2-aminofenil)metil]-2,3-dihidro-l-[[4'-fluoro-2,-metil[l,l,-bifenil]- 4-il]sulfonil]-(2S)-l/Mndol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 247 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 248, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 58%).
M.p. = 92-96°C.
Exemplo 250
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-inetoxi[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-l/f-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 192 começando a partir do hidrocloreto do éster metílico de ácido 4-(2- aminoetoxi)benzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 64%).
M.p. = 70-75°C.
Exemplo 251
Ácido 4-[2-[[[(2iS^-l-[(4'-fluoro-2'-metoxi[l,r-bifenil]-4-il)sulfonilJ- 2,3-dihidro-l/T-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 250, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 82%).
M.p. = 102-11O°C. Exemplo 252
Ácido 4-[[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-metoxi[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l//-indol-2-iI]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 192 começando a partir do hidrocloreto do éster metílico de ácido 4- (aminometil)benzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%).
M.p. = 77-79°C.
Exemplo 253
Ácido 4-[[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2,-metoxi[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lií-indoI-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 252, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%).
M.p. = 106-1 Il0C.
Exemplo 254
yV-[(2-aminofenil)metil]-l-[[4'-fluoro-2'-metoxi[l,l,-bifenil]-4-il]- sulfonil]-2,3-dihidro-(25)-l//-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 240 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CXI e de (2- aminofenil)metanamina, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 64%).
M.p. = 92-97°C.
Exemplo 255
Ácido 4-[[[[(2iS)-l-[(2',4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l//-indol-2-il]carbonil]aminolmetil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 186 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 59%).
M.p. = 68-72°C.
Exemplo 256
Ácido 4-[[[[(25)-l-[(2,,4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carboniI]amino]metiI]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 255, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%).
M.p. = 117-121°C.
Exemplo 257
Ácido 4-[2-[[[(92s)-1(2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]aminoletoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 250 começando a partir do cloreto de ácido obtido de acordo com a Preparação CV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 49%).
M.p. = 60-64°C.
Exemplo 258
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(2,,4'-difluoro[1,1,-bifeniI]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l//-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 257, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 82%).
M.p. = 92-99°C.
Exemplo 259
Ácido 4-[[[[(2lS)-l-[(3'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-l//- indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 186 começando a partir do cloreto de ácido obtido de acordo com a Preparação CVI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%).
M.p. = 66-68°C.
Exemplo 260
Ácido 4-[[[[(25)-l-[(3'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-l^- indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 259, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). M.p. = 118-120°C.
Exemplo 261
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2f-cloro-4f-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l/f-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 184 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CVII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 57%).
M.p. - 68°C.
Exemplo 262
Ácido 4-[2-[[[(2iS)-l-[(2'-cloro-4'-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-li/-indol-2-iI]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 261, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 92%).
M.p. = 90°C.
Exemplo 263
Ácido 4-[[[[(25)-l-[(2'-cloro-4,-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l/T-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 186 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CVII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 62%).
M.p. = 70°C.
Exemplo 264
Ácido 4-[[[[(25)-l-f(2'-cloro-4'-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino] metil] benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 263, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%).
M.p. = 119°C.
Exemplo 265 N-[(Z-aminofeniL)metill-l-[[2'cloro-4-fluorolia[bifenill-4-il]- sulfonil]-2,3-dihidro-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 254 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CVII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 53%).
M.p. = 85-90°C.
Exemplo 266
Ácido 4-([[[(25)-l-[(3'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH- indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 186 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CVIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido ecru (rendimento = 64%).
Exemplo 267
Ácido 4-[[[[(25)-l-[(3'-cloro[1,1-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH- indoI-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 266, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%).
M.p. = 120°C.
Exemplo 268
Ácido 4-[[[[(25)-l-[(3'-etil[1,1-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH- indol-2-il]-carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 186 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CIX, o composto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 60%).
M.p. = 70-75°C.
Exemplo 269
Ácido 4-[[[[(25)-l-[(3'-etil[1,1-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH- indol-2-il]-carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 268, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 74%). Μ.ρ. = 98°C.
Exemplo 270
Ácido 4-[2-[[[(2iS)-l-[[4'-fluoro-2'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4- illsulfonin^^-dihidro-l^-indol^-iljcarbonillaminoletoxilbenzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CX e de 1 - bromo-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 44%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,41 (t, NH); 7,90-7,70 (m, 3H); 7,60 (td, 1H); 7,55-7,40 (m, 4H); 7,30-7,10 (m, 4H); 7,03 (t, 1H); 6,88 (d, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,60-3,30 (m, 2H); 3,03 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 271
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-([4'-fluoro-2'-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]suIfonil]-2,3-dihidro-l//-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 270, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 99%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,41 (t, NH); 7,90-7,70 (m, 3H); 7,60 (td, 1H); 7,55-7,40 (m, 4H); 7,23 (td, 1H); 7,20-7,10 (m, 3H); 7,03 (td, 1H); 6,86 (dd, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,60-3,30 (m, 2H); 3,03 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 272
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2'-ciano-4'-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l/f-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 270 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CX e de 2- bromo-5-fluorobenzo-nitrila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 73%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,44 (t, NH); 8,10-7,85 (m, 3H); 7,80-7,65 (m, 4H); 7,48 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,20-7,10 (m, 3H); 7,03 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,90 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,60-3,30 (m, 2H); 3,14 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
Exemplo 273
Ácido 4-[2-[[[(25)-1-[(2'-ciano-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 272, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 99%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12,24 (s amplo, COOH); 8,44 (t, NH); 8,05-7,9 (m, 3H); 7,80-7,65 (m, 4H); 7,48 (d, 1H); 7,24 (td, 1H); 7,20-7,10 (m, 3H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,91 (dd, 1H); 4,10-3,90 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,60-3,30 (m, 2H); 3,14 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
Exemplo 274
Ácido 4-[2-[Il(21S)-1-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 1H-indoI-2-il)carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação VIIa e de ácido 4-clorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 96%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,41 (t, NH); 7,87 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,74 (dd, 2H)/ 7,60-7,40 (m, 3H); 7,30-7,10 (m, 4H); 7,02 (td, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,87 (dd, 1H); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,60-3,40 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
Exemplo 275
Ácido 4-[2-[[[(25)-1-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 274 começando a partir de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 51%).
1HNMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,44 (t, NH); 7,90 (d, 2H); 7,90-7,80 (m, 3H); 7,67 (d, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,23 (td, 1H); 7,20-7,10 (m, 3H); 7,03 (td, 1H); 6,89 (dd, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,60-3,40 (m, 2H); 3,16 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
Exemplo 276
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2'-fluoro-5,-(trifluorometil)[l,l'-bifeniI]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-l/f-indol-2-il]carbonil]ainino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 274 começando a partir de ácido 5-(trifluorometil)fenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 89%).
M.p. = 52-55°C.
Exemplo 277
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2'-fluoro-5'-(trilluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-l//-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 276, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 94%).
M.p. = 81-84°C.
Exemplo 278
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2'-fluoro-5'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 274 começando a partir de ácido 2-fluoro-5-metilfenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 90%).
M.p. = 55-58°C.
Exemplo 279
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2'-fluoro-5,-metil[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 278, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 95%).
M.p. = 82-85°C. Exemplo 280
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-metoxi-5'-metil[1,1-bifenill-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 274 começando a partir de ácido 2-metoxi-5-metilfenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 91%).
M.p. = 57-60°C.
Exemplo 281
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-metoxi-5'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 280, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 96%).
M.p. = 85-88°C.
Exemplo 282
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',5'-dimetil[1,1,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]aminoletoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 274 começando a partir de ácido 2,5-dimetilfenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 91%).
M.p. = 56-59°C.
Exemplo 283
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',5,-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 282, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 96%).
M.p. = 81-84°C.
Exemplo 284
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(2,-metoxi-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 274 começando a partir de ácido 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 85%).
M.p. = 61-64°C.
Exemplo 285
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[(2'-metoxi-5'-(trifluorometiI)[l,l,-bifeniI]-4- il)sulfonil]-23-dihidro-lJy-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 284, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 99%).
M.p. = 85-88°C.
Exemplo 286
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[[2'-metil-5'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 274 começando a partir de ácido 2-metil-5-(trifluorometil)fenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 80%).
M.p. = 46-49°C.
Exemplo 287
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2'-metil-5'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- illsulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 286, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95%).
Exemplo 288
Ácido 4-[2-[[[(2iS)-l-[[2'-cloro-5'-metil[l,r-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 274 começando a partir de ácido 2-cloro-5-metilfenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 69%).
M.p. = 50-53°C. Exemplo 289
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2'-cloro-5'-metiI[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3- dihidro-l/J-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 288, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento - 96%).
M.p. = 77-81°C.
Exemplo 290
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2',5'-dicloro[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l/í-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 274 começando a partir de ácido 2,5-diclorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 82%).
M.p. - 61-65°C.
Exemplo 291
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2',5,-dicloro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 290, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 82%).
M.p. = 80-86°C.
Exemplo 292
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2'-cloro-5'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 272 começando a partir de l-bromo-2-cloro-5-fluorobenzeno, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 60%).
M.p. = 52-56°C.
Exemplo 293
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[(2'-cloro-5'-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-li/-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 292, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 97%).
M.p. = 78-84°C.
Exemplo 294
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, 1,1- dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir de ácido l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-(25)-indol-2-carboxílico (Preparação CXII) e do éster t-butílico de ácido 4-(2-aminoetoxi)benzóico, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 87%).
M.p. = 75-80°C.
Exemplo 295
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 25 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 294, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 87%).
M.p. = 117-121°C.
Exemplo 296
Ácido 4-[[2-[[l(21S)-l-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-23-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etil]amino]benzóico, 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 (substituindo-se o HOAT com HOBT) começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CXII e do éster t-butílico de ácido 4-[(2- aminoetil)amino]benzóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 59%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,40 (t, NH); 7,90 (d, 2H); 7,85-7,75 (m, 2H); 7,75-7,60 (m, 4H); 7,51 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,15-7,05 (m, 2H); 7,02 (t, 1H); 6,60 (d, 2H); 4,93 (dd, 1H); 3,50-3,00 (m, 5H); 2,96 (dd, 1H); 1,49 (s, 9H). Exemplo 297
Ácido 4-[[2-[[[(2S)-1-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]amino]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CXII e do éster metílico de ácido 4-[(2-aminoetil)-amino]benzóico (obtido através da reação do éster metílico de ácido 4-aminobenzóico com 2-bromoetilamina a 120°C), o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 53%). M.p. = 96-98°C.
Exemplo 298
Ácido 4-[[2-[[[(2S)-1-[[2,-cloro-5,-(trifluorometil)[1,1',-bifenil]-4- il]sulfonil]-23-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etil]amino]benzóico
Uma solução de 220 mg (0,31 mmol) do éster obtido de acordo com o Exemplo 296 em 5 ml de acetato etílico é preparada. 1,5 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio 4M em dioxano são adicionados a 0°C. O meio de reação é mexido por 16 horas na temperatura ambiente. A mistura é então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/metanol (98/2; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de uma espuma branca (rendimento = 23%).
M.p. = 130°C.
Exemplo 299
Ácido 4-[[2-[[[(25)-1-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2- il]carbonil]amino]etil]amino]benzenoacético, etil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do éster etílico de ácido 4-[(2- aminoetil)amino]benzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 72%).
M.p. = 55-63°C.
Exemplo 300 Acido 4-[[2-[[[(2.y)-l-[[2'-cloro-5,-(trifluorometi])[l,r-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lJHr-indol-2- il]carbonil]amino]etil]amino]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 299, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 41%).
M.p. = 110-118°C.
Exemplo 301
Ácido 4-[[2-[[[(25)-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-l//-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3- metoxibenzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação LXXIX, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino (rendimento = 96%).
M.p. = 74-76°C.
Preparação CXIII
Ácido l-[4-[2-[[(Fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]fenil]ciclopropano- earboxílieo, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido l-(4- hidroxifenil)ciclopropanocabroxílico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 58%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,40-7,30 (m, 7H); 6,82 (d, 2H); 5,22 (s amplo, 1H); 5,22 (s, 2H); 4,03 (t, 2H); 3,65-3,55 (m, 5H); 1,65-1,55 (m, 2H); 1,20-1,10 (m, 2H).
Preparação CXIV
Ácido l-[4-(2-Aminoetoxi)fenil]ciclopropanocarboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXXI começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%).
M.p. = 119-122°C. Exemplo 303
Ácido l-[4-[2-([[(25)-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2- il]carbonil]amino]etoxi]fenil]ciclopropano-carboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXIV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino (rendimento = 78%).
M.p. = 64-72°C.
Exemplo 304
Ácido l-[4-[2-[[[(25)-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[l,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2- il]carbonil]amino]etoxi]fenil]ciclopropanocarboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 303, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 22%).
M.p. = 111°C.
Exemplo 305
Ácido 4-[2-|[[(2S)-l-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- illsulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2-fluorobenzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXIX, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino (rendimento = 38%).
M.p. = 84-85°C.
Exemplo 306
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2,-cloro-5'-(trifluorometil)[l,l,-bifeniI]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2-metoxibenzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 305, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 72%). Μ.ρ. = 98-104°C.
Exemplo 307
Ácido 4-[2-[[[(25)-[[2,-cloro-5'-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-iI]carbonil]amino]etoxi]-2- (trifluorometil)benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXXV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino (rendimento = 71%).
M.p. = 79°C.
Exemplo 308
Ácido 4-[2-[[[(25)-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfoniI]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2- (trifluorometil)benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 307, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 20%).
M.p. = 102-109°C.
Exemplo 309
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[l,1'-bifenil]-4- il]sulfonil|-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2,6- difluorobenzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação LXXXI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino (rendimento = 61%).
M.p. = 78°C.
Exemplo 310
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carboniI]amino]etoxi]-2,6- difluorobenzóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 309, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 56%).
M.p. = 103-114°C.
Exemplo 311
Ácido 4-[[[[l-(2',4'-Difluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH- indol-2-i]earbonil]amino]metil]benzóico
O cloreto do ácido obtido de acordo com a Preparação CV é preparado através do processo descrito para a Preparação VI e é reagido com ácido 4-(aminometil)-benzóico de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 17 para dar o produto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 69%).
M.p. = 115°C.
Exemplo 312
Ácido 4-[[[[l-[(2'-Cloro-4'-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-l/f-indol-2-il]carboniI]amino]metil]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 311 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CVII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 61%).
M.p. = 111-124°C.
Exemplo 313
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il|sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)carbonil]amino]etoxi]-a- metilbenzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação LXXVII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino (rendimento = 30%).
M.p. = 55-63°C.
Exemplo 314
Ácido 4-[2-[[[(25')-l-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- illsulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-a- metilbenzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 313, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
M.p. = 91-100°C.
Preparação CXV
Ácido 3-Fluoro-4-[2- [|(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 69%.
M.p. = 44-45°C.
Preparação CXVI
Ácido 4-(2-Aminoetoxi)-3-fluorobenzenoacético, metil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXXI começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 94%.
M.p. = 143-144°C.
Exemplo 315
Ácido 4-[2-[[[(21S)-l-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-l/í-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3- fluorobenzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CXVI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino (rendimento = 86%).
M.p. = 56-62°C.
Exemplo 316
Ácido 4-[2-[[[(25')-1-[[2,-cloro-5,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-S- fluorobenzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 315, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%).
M.p. = 100ºC.
Preparação GXVII
Ácido 2-Metil-4-[2- [[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxijbenzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido 2-metil-4-hidroxibenzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor com um rendimento de 22%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,47 (t, 1H); 7,45-7,25 (m, 5H); 7,07 (d, 1H); 6,80-6,60 (m, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 3,70-3,50 (m, 5H); 3,45-3,25 (m, 2H); 2,18 (s, 3H).
Preparação CXVIII
Ácido 4-(2-Aminoetoxi)-2-metilbenzenoacético, metil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXXI começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXVII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege com um rendimento de 75%.
M.p. = 168-171°C.
Exemplo 317
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2- metilbenzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CXVIII, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 53%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,80-7,20 (m, 9H); 7,15-7,05 (m, 3H); 6,75-6,65 (m, 2H); 4,68 (dd, 1H); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,80-3,50 (m, 5H); 3,57 (s, 2H); 3,28 (dd, 1H); 2,82 (dd, 1H); 2,27 (s, 3Η).
Exemplo 318
Ácido ^[!-[[^^-!-[^'-cloro-S^CtrifluorometiOlia^bifenil]^- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2- metilbenzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 317, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 46%).
M.p. = IlO-IlS0C.
Exemplo 319
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2'-cIoro-S'-(trifIuorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3- clorobenzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação LXI, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento - 63%).
M.p. = 68-76°C.
Exemplo 320
Ácido 4-[2-[[[(2iS)-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometiI)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3- clorobenzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 319, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 89%).
M.p. = 108-112°C.
Exemplo 321
Ácido 3-Cloro-4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 319 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação LXIII, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 63%).
M.p. = 68-76°C. Exemplo 322
Ácido 3-Cloro-4-[2-[[[(25)-1-[(4,-fluoro[1,1,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 321, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%).
M.p. = 102-110°C.
Preparação CXIX
Ácido a,a-Dimetil-4-[2- [[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido a-a-dimetil-4- hidroxibenzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo com um rendimento de 62%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,48 (t, 1H); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,20 (d, 2H); 6,87 (d, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,97 (t, 2H); 3,56 (s, 3H); 3,35 (q, 2H); 1,47 (s, 6H).
Preparação CXX
Ácido a,a-Dimetil-4-(2-aminoetoxi)benzenoacético, metil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXXI começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXIX, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 88%.
M.p. = 108-112°C.
Exemplo 323
Ácido a,a-Dimetil-4-[2-[[[(25)-1-[[2,-cloro-5'-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2- il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CXX, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 61%).
M.p. = 66-72°C.
Exemplo 324
Ácido α,α-Dimetil-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'cloro-5'(trifluorometil)[1,1- bifenil]-4-il]su]fonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2- il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 323, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 23%).
M.p. = 92-100°C.
Preparação CXXI
Ácido 2-Cloro-4-[2-[[fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido 2-cloro-4-hidroxibenzóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de 84%).
M.p. = 88-90°C.
Preparação CXXII
Ácido 4-(2-Aminoetoxi)-2-clorobenzóico, metil éster (hidrocloreto)
Uma solução de 500 mg (1,37 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação CXXI em 5 ml de diclorometano é preparada e 3,7 ml (20 mmol) de uma solução de brometo de hidrogênio a 45% em ácido acético são adicionados na temperatura ambiente. A mistura reativa é mexida por 1 hora na temperatura ambiente e então diluída com éter etílico. O precipitado obtido é filtrado, lavado no filtro com éter etílico e então secado a 40°C sob vácuo para dar o produto esperado na forma de um pó branco com um rendimento de 91 %.
M.p. = 191-197°C.
Exemplo 325
Ácido 2-Cloro-4-[2-[[[(25)-1-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-il]-sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CXXII, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 73%).
M.p. = 70-76°C.
Exemplo 326
Ácido 2-Cloro-4-[2-[[[(25)-l-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]- 4-il]-sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 325, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 46%). M.p. = 106-112°C.
Exemplo 327
Ácido 2-Cloro-4-[2-[[[(2S)-l-[(4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 325 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação LXIII, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 70%).
M.p. = 70-79°C.
Exemplo 328
Ácido 2-Cloro-4-[2-[[[(2S)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 325 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 83%).
M.p. = 63-67°C.
Exemplo 329
Ácido 2-Cloro-4-[2-[[[(2iS)-l-[[3'-(trifluorometiI)[l,r-bifeniI]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 328, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 39%). Μ.ρ. = 104-108°C.
Preparação CXXIII
Ácido a-(l-Metiletil)-4-[2- [[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVIII começando a partir do éster metílico de ácido a-(l-metiletil)-4- hidroxibenzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor com um rendimento de 79%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,48 (t, 1H); 7,45-7,00 (m, 7H); 6,88 (d, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,97 (t, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,45-3,25 (m, 2H); 3,18 (d, 1H); 2,30-2,10 (m, 1H); 0,95 (d, 3H); 0,64 (d, 3H).
Preparação CXXIV
Ácido a-(l-Metiletil)-4-(2-aminoetoxi)benzenoacético, metil éster (hidrobrometo)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CXXII começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXXIII, o composto esperado é obtido na forma de um óleo com um rendimento de 37%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,94 (s amplo, NH2); 7,25 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 4,14 (t, 2H); 3,56 (s, 3H); 3,20 (q, 2H); 2,30-2,10 (m, 1H); 0,94 (d, 3H); 0,63 (d, 3H).
Exemplo 330
Ácido a-(l-Metiletil)-4-[2-[[[(2S)-l-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)-[l,l'-
bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]- benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CXXIV, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 56%).
M.p. = 68-75°C.
Exemplo 331
Ácido a-(l-Metiletil)-4-[2-[[[(25)-l-[[2,-cloro-5'-(trifluorometil)-[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-IH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]- benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 330, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 18%).
M.p. = 134-143°C.
Exemplo 332
Ácido a-(l-Metiletil)-4-[2-[[[(25)-l-[[3'-(trifluorometil)-[l,l'-bifenil]- 4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carboniI]amino]etoxi]- benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 330 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento - 63%).
M.p. = 68-76°C.
Exemplo 333
Ácido a-(l-Metiletil)-4-[2-[[[(2.S,)-l-[[3,-(trifluorometil)-[l,r-bifenil]- 4-iI]suIfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 332, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 14%).
M.p. = 84-88°C.
Exemplo 334
Ácido 2-[[[[(25)-l-|[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino|metil]benzenopentanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV e do hidrocloreto do éster metílico de ácido 2-(aminometil)benzenpentanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 80%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,61 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85 (m, 4H); 7,85-7,70 (m, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,30-7,10 (m, 6H); 7,03 (td, 1H); 4,93 (dd, 1H); 4,45-4,25 (m, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,18 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H); 2,62 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 1,65-1,45 (m, 4Η).
Exemplo 335 Ácido 2-[[[[(25)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenopentanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 334, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
M.p. = 98-99°C.
Preparação CXXV
Ácido [[2-[3-(Dimetilamino)propoxi]fenil]metil]carbâmico, fenilmetil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XCVI começando a partir do éster benzílico de ácido [(2-hidroxifenil)metil]carbâmico e de 3-(dimetilamino)-propanol, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 81%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,63 (t, 1H); 7,40-7,15 (m, 7H); 6,95-6,80 (m, 2H); 5,04 (s, 2H); 4,19 (d, 2H); 4,00 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,14 (s, 6H); 1,85 (t, 2H).
Preparação CXXVI
2-[3-(Dimetilamino)propoxi]benzenometanamina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 61 (mas trabalhando-se com etanol) começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXXV, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 97%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,29 (d, 1H); 7,18 (td, 1H); 6,95-6,85 (m, 2H); 4,00 (t, 2H); 3,69 (s, 1H); 2,39 (t, 2H); 2,14 (s, 6H); 1,90-1,80 (m, 2H).
Exemplo 336
2,3-Dihidro-N-[[2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil]metil]-1-[[3'- (trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-1H-indol-2-carboxamida (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação I começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV e da amina obtida de acordo com a Preparação CXXVI, um óleo é obtido que é acidificado com uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato etílico para dar o hidrocloreto na forma de um sólido branco (rendimento = 86%). M.p. = 129-132°C.
Preparação CXXVII
Ácido 4-[[2- [[[Fenilmetoxi)carbonil]amino]metil]fenil]amino]butanóico, metil éster
Uma solução de 1 g (3,9 mmol) do éster benzílico de ácido [(2- aminofenil)-metil]carbâmico em 10 ml de acetonitrila é preparada em um reator adaptado para reações de microondas, e 1,06 g (5,85 mmol) do éster metílico de ácido 4-bromo-butanóico e 0,81 g (5,85 mmol) de carbonato de potássio são adicionados. A mistura reativa é aquecida por microondas por 1 hora a 150°C e então resfriada e trazida para cima com acetato etílico e água. A fase orgânica é separada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo amarelo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de metilciclohexano/acetato etílico (7/3; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um óleo amarelo com um rendimento de 35%.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,68 (t, NH); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,06 (td, 1H); 6,99 (dd, 1H); 6,60-6,50 (m, 2H); 5,05 (s amplo, NH + 2h); 4,07 (d, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,06 (q, 2H); 2,42 (t, 2H); 1,78 (quint, 2H).
Preparação CXXVII
Ácido 4-1(2- [[[(FeniImetoxi)carbonil]amino]metil]fenil]amino]butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CXXVII, o produto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento = 93%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12,06 (s, COOH); 7,69 (t, NH); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,04 (td, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,60-6,50 (m, 2H); 5,05 (s amplo, NH + 2H); 4,07 (d, 2H); 3,05 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 1,78 (quint, 2H).
Preparação CXXIX
Ácido 4-[[2-(Aminometi])feni]]amino]butanóico Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XXXVII começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXXVIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 80%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,10-7,00 (m, 2H); 6,50-6,54 (m, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,08 (t, 2H); 2,24 (t, 2H); 1,81 (q, 2H). Preparação CXXX
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4-il]sulfonil]- (2S)-lH-indol-2-carboxflico, cloreto
Este composto é obtido através de um procedimento análogo à
Preparação VI começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV, e é utilizado diretamente na próxima reação.
Exemplo 337
Ácido 4-[[2-[Hl(25)-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)|l,l,-bifenil]-4- il]-sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]amino]butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 17 começando a partir dos compostos obtidos de acordo com as Preparações CXXXIX e CXXX, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 17%).
M.p. = 77-81°C.
Exemplo 338
N-((2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-7-il)metil]-2,3-dihidro-1-[[3'- (trifluoro-metil)[1,-bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-lH-indol-2-cabroxamida
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação I começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV e de 7-(aminometil)-l,3- dihdiro-2H-indol-2-ona, o produto esperado é obtido na forma de um sólido laranja (rendimento = 12%).
M.p. = 50°C.
Exemplo 339
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[(2'-cloro-4'-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2-fluorobenzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 230 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CVII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 52%).
M.p. = 71-76°C.
Exemplo 340
Ácido 4-[2-[[[(2iS)-1-[(2'-cloro-4'-fluoro[1,1-bifeiiil]-4-il)sulfoiiil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-241uorobenzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 339, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 71%).
M.p. = 98-102°C.
Exemplo 341
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4,-fluoro-2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2-fluorobenzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 230 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CXI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 66%).
M.p. = 73-80°C.
Exemplo 342
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-metoxi[1,1,-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2-fluorobenzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 341, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%).
M.p. = 88-95°C.
Exemplo 343
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2',4'-difluoro[1,1-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2-fluorobenzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 230 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 53%).
M.p. = 65-68°C.
Exemplo 344
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2,,4,-difluoro[1,1,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indoI-2-il]carboniI]amino]etoxi]-2-fluorobenzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 343, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%).
M.p. = 91-94°C.
Exemplo 345
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-metil[l,r-bifeniI]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2-fluorobenzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 230 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CIV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%).
M.p. = 66-75°C.
Exemplo 346
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2,-metil[l,l'-bifenil]-4-il)suIfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-2-fluorobenzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 345, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 80%).
M.p. = 109-118°C.
Exemplo 347
Ácido 6-[[I(2S)-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]hexanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 98 começando a partir do éster metílico de ácido 6-aminohexanóico, o composto esperado é obtido na forma de uma pasta incolor (rendimento = 52%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,16 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85 (m, 4H); 7,85-7,72 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (td, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 4,80 (dd, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,20-3,00 (m, 3H); 2,92 (dd, 1H); 2,28 (t, 2H); 1,60-1,35 (m, 4H); 1,35-1,20 (m, 2H).
Exemplo 348
Ácido 6-[[[(2S)-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]hexanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 347, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 81%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 11,97 (s, COOH); 8,17 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85 (m, 4H); 7,85-7,72 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (td, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 4,80 (dd, 1H); 3,20-3,00 (m, 3H); 2,92 (dd, 1H); 2,19 (t, 2H); 1,60-1,35 (m, 4H); 1,35-1,20 (m, 2H).
Exemplo 349
Ácido 2-Metil-4-[2-[[[(25)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação IV e da amina obtida de acordo com a Preparação CXVIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 61%).
M.p. = 53-57°C.
Exemplo 350
Ácido 2-Metil-4-[2-[[[(2iS)-l-|[3'-(tnfluorometil)[l,r-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 349, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 51%).
M.p. = 87-90°C.
Exemplo 351
Ácido 2-Metil-4-[2[[[(2lS)-l-[[2,-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carboniI]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 349 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação V, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta branca (rendimento = 90%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,40 (t, NH); 7,90-7,80 (m, 3H); 7,80-7,70 (m, 2H); 7,50-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,04 (t, 2H); 6,80-6,70 (m, 2H); 4,88 (dd, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,58 (s, 5H); 3,58-3,40 (m, 2H); 3,10-2,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3Η).
Exemplo 352
Ácido 2-Metil-4-|2[[[(25)-1-[[2,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 351, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 68%).
Preparação CXXXVIII
Ácido 4-(Aminometil)-3-metoxibenzenoacético, metil éster (hidrocloreto)
Sólido amarelo claro (rendimento = 98%).
M.p. - 180-184°C.
Exemplo 363
Ácido 3-Metoxi-4-[[[[(25)-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 353 começando a partir da amina obtida de acordo com a Preparação CXXXVIII, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta branca (rendimento = 82%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,48 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85 (m, 4H); 7,85-7,70 (m, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,15 (td, 1H); 7,20-7,10 (m, 2H); 7,03 (td, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,79 (dd, 1H); 4,95 (dd, 1H); 4,30-4,15 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,16 (dd, 1H); 2,97 (dd, 1H).
Exemplo 364
Ácido 3-Metoxi-4-[[[[(25)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 363, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95%).
M.p. = 99-105°C.
Exemplo 365 Ácido 3-Fluoro-4-[[[[(25)-l-[[3'-(trifiuorometil)[l,r-bifeiiil]-4- iljsuIfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carboniI]amino]metiI]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 353 começando a partir do hidrocloreto do éster metílico de ácido 4-(aminometil)-3- fluorobenzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%).
M.p. = 50-57°C.
Exemplo 366
Ácido 3-Fluoro-4-|[[l(25)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]suifonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 365, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95%).
M.p. = 99-105°C.
Exemplo 367
Ácido -3-Cloro-4-[[[[(25)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-i]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 353 começando a partir do hidrocloreto do éster metílico de ácido 4-(aminometil)-3- clorobenzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 59%).
M.p. = 124-126°C.
Exemplo 368
Ácido -3-Cloro-4-[[[[(25)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-i]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 367, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 85%).
M.p. = 95-106°C.
Exemplo 369 Ácido 3-Cloro-4-[[[[(2S)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-
il]sulfoniI]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 353 começando a partir do éster metílico de ácido 4-(aminometil)-3-clorobenzóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 89%).
M.p. = 78-87°C.
Exemplo 370
Ácido 3-Cloro-4-[[[[(2S)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 369, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 88%).
M.p. = 110-120°C.
Exemplo 371
Ácido 3-Metoxi-4-[[[[(21S)-l-[[3'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 353 começando a partir do éster metílico de ácido 4-(aminometil)-3-metoxibenzóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 76%).
M.p. = 78-85°C.
Exemplo 372
Ácido 3-Metoxi-4-[[[[(2S)-l-[|3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 371, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 93%).
M.p. = 108-120°C.
Exemplo 373
N-[2-(4-cianofenoxi)etil]-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-lH-indol-2-carboxamida Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 349 começando a partir de 4-(2-aminoetoxi)benzonitrila, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 71%).
M.p. = 70-80°C.
Exemplo 374
Ácido 2,6-Difluoro-4-[2-[[[(25)-l-[(2',4'-difluoro[l,l'-bifeniI]-4-
il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carboniI)amino]benzóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao dò Exemplo 21 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CV e a amina obtida de acordo com a Preparação LXXXI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 59%).
M.p. = 69-77°C.
Exemplo 375
Ácido 2,6-Difluoro-4-[2-[[|(25)-l-(4'-nuoro-2'-metoxill,l,-bifenil]-4- il)-sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 374 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CXI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 58%).
M.p. = 65-76°C.
Exemplo 376
Ácido 2,6-Difluoro-4-[2-[[[(25)-l-[(2'-cloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 374 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CVII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 60%).
M.p. = 68-74°C.
Exemplo 377
Ácido 2,6-Difluoro-4-[2-[[[(2S)-l-[(2'-cloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino)etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do ácido obtido de acordo com o Exemplo 376, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 55%).
M.p. = 75-80°C.
Exemplo 378
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[4'-metil-2-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4- il]suIfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação XI e de ácido 4-metilfenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino (rendimento = 81%).
M.p. - 60°C.
Exemplo 379
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[4'-metil-2-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 378, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95%).
M.p. = 92°C.
Exemplo 380
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[4,-metil-2-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 378 começando a partir de ácido 4-clorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 80%).
M.p. = 60°C.
Exemplo 381
Ácido 4-[2-[[l(25)-l-[[4'-metil-2-(trifluorometil)|l,r-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 380, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 92°C).
M.p. = 92°C.
Exemplo 382
Ácido 4-[2-[f[(25)-l-[[4'-fluoro-2-(trifluorometi])[1,1-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi)benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 378 começando a partir de ácido 4-fluorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco fino (rendimento = 80%).
M.p. = 60°C.
Exemplo 383
Ácido 4-[2-[[[(25')-l-[[4,-fluoro-2-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 382, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 97%).
M.p. - 92°C.
Preparação CXXXIX
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil]-2,3-dihidro-lH- indol-2-iI]-carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XI começando a partir de cloreto de 4-bromo-3-fluorobenzenosulfonil, o composto esperado é obtido na forma de uma pasta branca (rendimento = 67%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,42 (t, NH); 7,95-7,81 (m, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,35-7,10 (m, 4H); 7,03 (td, 1H); 6,95-6,80 (m, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,10-3,90 (m, 2H); 3,59 (s, 5H); 3,59-3,40 (m, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
Exemplo 384
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2-fluoro-3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 378 começando a partir de ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico e do composto obtido de acordo com a Preparação CXXXIX, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma cor-de-rosa (rendimento = 69%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,46 (t, NH); 7,92-7,70 (m, 7H); 7,48 (d, 1H); 7,30-7,10 (m, 4H); 7,03 (td, 1H); 6,95-6,85 (m, 2H); 4,95 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,59 (s, 5H); 3,59-3,40 (m, 2H); 3,25 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H).
Exemplo 385
Ácido 4-[2-[|[(25)-l-[[2-fluoro-3'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4-
il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 384, o composto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 93%).
M.p. = 82°C.
Preparação CXL
Ácido 4-[2-f[[(25)-l-[(4-bromo-3-clorofenil)sulfonil]-2,3-dihidro-lH- indol-2-il]-carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XI começando a partir de cloreto de 4-bromo-3-clorobenzenosulfonil, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 87%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,44 (t, NH); 8,01 (d, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,30-7,10 (m, 4H); 7,04 (td, 1H); 6,95-6,85 (m, 2H); 4,91 (dd, 1H); 4,00 (t, 2H); 3,59 (s, 5H); 3,59-3,40 (m, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H).
Exemplo 386
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[[2-cloro-3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-
il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 384 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXL, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma amarela (rendimento = 84%).
M.p. = 60°C. Exemplo 387
Ácido 4-[[[(2S)-l-[[2-cloro-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-iI]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 386, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento - 98%).
M.p. = 92°C.
Preparação CXLI
Ácido 4-2-[[[(25)-[(4-bromo-3-metilfenilsulfonil]-2,3-dihidro-lH- indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação XI
Exemplo 388
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[[2-metil-3'-(triíluorometil)[l,l -bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-yl]carbonil]amino]etoxi]benzonoacético, methyl éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 384 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXLI, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 84%).
M.p. = 60°C.
Exemplo 389
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[[2-metil-3,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-yllcarbonil]amino]etoxi]benzonoacético
Seguindo-se um procediment análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 388, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 94%).
M.p. = 92°C.
Preparação CXLII
Ácido 5-Ciano-2-piridinacético, 1,1-dimetiletil éster
0,715 g (10 mmol) de zinco, alguns poucos flocos de iodeto e 0,845 ml (5,4 mmol) de bromoacetato /-butílico em 10 ml de THF são introduzidos em um reator de microondas. A mistura é aquecida pelas microondas por 5 minutos a 110°C e então filtrada e adicionada a uma solução de 0,5 g (2,7 mmol) de 6- bromo-3-piridinacarbonitrila em 15 ml de THF. 316 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paládio são adicionados e a mistura reativa é aquecida por microondas a 120°C por 5 minutos, com agitação, e então resfriada, diluída com uma solução de cloreto de amônio e extraída com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de metilciclohexano/acetato etílico (9/1; v/v) como o eluente para dar 254 mg do produto esperado na forma de um sólido amarelo (rendimento = 43%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,95 (d, 1H); 8,27 (dd, 1H); 7,57 (d, 1H); 3,87 (s, 2H); 1,39 (s, 9H).
Preparação CXLIII
Ácido 5-(Aminometil)-2-piridinacético, 1,1-dimetiletil éster
Uma solução de 90 mg (0,41 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação CXLIl em 5 ml de metanol é preparada e 1520 mg de níquel Raney são adicionados. A mistura é mexida sob pressão atmosférica de hidrogênio na temperatura ambiente por 3 horas e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um óleo amarelo (rendimento = 90%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,41 (d, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,24 (d, 1H); 3,70 (s, 2H); 3,68 (s, 2H); 1,39 (s, 9H).
Exemplo 390
Ácido 5-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)(l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil|-lH-indol-2-il|carbonil|amino|metil|-2-piridinacético, 1,1- dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 349 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXLIII, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma amarela (rendimento = 75%).
M.p. = 70°C.
Exemplo 391
N-[(3-cianofenil)metil]-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil)- 4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 349 começando a partir de 3-(aminometil)benzonitrila, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 96%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,88 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,90 (m, 4H); 7,80 (d, 1H); 7,75-7,70 (m, 3H); 7,70-7,60 (m, 1H); 7,60-7,50 (m, 2H); 7,26 (td, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,04 (td, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,41 (d, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H).
Exemplo 392
N-[[3-(aminometil)fenil]metil]-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida, (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 349 começando a partir de 3-(aminometil)benzonitrila, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 96%).
M.p. = 116°C.
Exemplo 393
N-[(2-amino-3-piridinil)metil]-2,3-dihidro-l-[[3'-(trifluoroinetil)[l,r- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2iS)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 349 começando a partir de 2-amino-3-piridinametanamina, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 32%).
M.p. = 94°C.
Preparação CXLIV
Ácido 4-[2-[[(Fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzóico, 1,1- dimetiletil éster
Uma solução de 33 g (0,17 mol) do éster t-butílico de ácido 4- hidroxibenzóico em 550 ml de acetonitrila é preparada e 43,8 g (0,17 mol) do éster benzílico de ácido 2-bromoetilcarbâmico e 55,3 g (0,17 mol) de carbonato de césio são adicionados. A mistura é mexida por 1 hora a 50°C e então por 16 horas na temperatura ambiente. O meio de reação é então filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é trazido acima com acetato etílico, lavado com uma solução de hidróxido de sódio 2N e então com água e secado através de sulfato de magnésio. Após a concentração desta fase orgânica sob pressão reduzida, o produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (98/2; v/v) como o eluente para dar 37 g do composto esperado na forma de um óleo incolor (rendimento - 58%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,83 (d, 2H); 7,50 (t, NH); 7,40-7,35 (m, 5H); 7,01 (d, 2H); 5,03 (s, 2H); 4,06 (t, 2H); 2,39 (q, 2H); 1,52 (s, 9H).
Preparação CXLV
Ácido 4-[2-(Amino)etoxi]benzóico 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 61 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CXLIV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 96%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,84 (d, 2H); 7,01 (d, 2H); 4,00 (t, 2H); 2,91 (t, 2H); 2,80 (s amplo, NH2); 1,52 (s, 9H).
Preparação CXLVI
Ácido 4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-l-[(4-iodofenil)sulfonil]-lH-indol-2- il]carbonil]-amino]etoxi]benzóico, 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação I começando a partir dos compostos obtidos de acordo com as Preparações IVa e CXLV, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 96%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,42 (t, NH); 7,93 (d, 2H); 7,84 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,22 (td, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,05-6,95 (m, 3H); 4,81 (dd, 1H); 4,10 (t, 2H); 3,60-3,40 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H); 1,53 (s, 9H).
Exemplo 394
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-metil[l,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CXLVI e de ácido 4-fluoro-2-metilfenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 91%).
M.p. = 84°C.
Exemplo 395
Ácido 4-|2-|[[(25)-1-|(4,-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-indol-2-il)carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 298 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 394, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 98%).
M.p. = 96°C.
Exemplo 396
Ácido 4-[2-[[[(25)-1-[(2,,4,-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi benzóico,1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 394 começando a partir de ácido 2,4-difluorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 88%).
M.p. = 80°C.
Exemplo 397
Ácido 4-[2-[[[(2iS)-1-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 298 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 396, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 99%).
M.p. = 92°C.
Exemplo 398
Ácido 4-[2-[[[(25)-1-[(2'-cloro-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il)carboniljamino]etoxi] benzóico,1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 394 começando a partir de ácido 2-cloro-4-fluorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95%).
M.p. = 78°C.
Exemplo 399 Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2'-cloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 298 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 398, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 98%).
M.p. = 90°C.
Exemplo 400
Ácido 4-[2-[[[(2iSr)-l-[(4'-fluoro-2l-nietoxi[l,l'-bifenil]-4-il)sulfoiiil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, 1,1-dimetiletiI éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 394 começando a partir de ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 94%).
M.p. = 86°C.
Exemplo 401
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-metoxi[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 298 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 400, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 94%).
M.p. = 102°C.
Preparação CXLVII
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4-il]sulfonil]-lH- indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação IV começando a partir de ácido l,2-dihidroindol-2-carboxílico, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 73% para o derivado intermediário iodinado e 60% para o composto esperado).
M.p. = 166-170°C.
Exemplo 402
Ácido 4-[[[[2,3-Dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 84 começando a partir do ácido racêmico obtido de acordo com a Preparação CXLVII, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 90%).
M.p. = 74°C.
Exemplo 403
Ácido 4-[[[[2,3-Dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4- il]suIfoniI]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 402, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 84%).
M.p. = 96°C.
Exemplo 404
Ácido 4-[2-[[[2,3-Dihidro-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir do ácido racêmico obtido de acordo com a Preparação CXLVIl e do hidrocloreto de éster metílico de ácido 4-(2- aminoetoxi)benzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo claro (rendimento = 62%).
M.p. = 85°C.
Exemplo 405
Ácido 4-[2-[|[2,3-Dihidro-l-[[3,-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4- il]sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 404, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 75%).
M.p. = 92°C.
Exemplo 406
Ácido 4-[2-[[[2,3-Dihidro-4-metoxi-l-[[3'-(trifluorometiI)[l,l'-bifeniI]- 4-il]-sulfonil|-lH-indol-2-il|carbonil|amino|etoxi]bcnzenoacético, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 170 começando a partir do éster metílico de ácido 4-(2-aminoetoxi)benzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo claro (rendimento = 81%).
M.p. = 64°C.
Exemplo 407
Ácido 4-[2-[[[2,3-Dihidro-4-metoxi-l-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]- 4-il]-sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 406, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 78%).
M.p. = 96°C.
Preparação CXLVIII
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]-4- il]suIfonil]-lH-indol-2-carboxüico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CXLVII começando a partir de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95% na segunda parte do processo).
M.p. = 90°C.
Exemplo 408
Ácido 4-[2-[[[2,3-Dihidro-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]- 4-il]-sulfoniI]-lH-indol-2-il]carbonil]aminoJetoxijbenzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 404 começando a partir do ácido racêmico obtido de acordo com a Preparação CXLVIII, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 76%).
M.p. = 60°C.
Exemplo 409
Ácido 4-[2-[[[2,3-Dihidro-l-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[l,l,-bifenil]- 4-il]-sulfonil]-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 408, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 75%).
M.p. = 84°C. Preparação CIL
2,3-Dihidro-N-[2-[4-[(hidroxiamino)iminometil]fenoxi]etil]-l-[[3'- (trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Uma mistura de 208 mg (0,35 mmol) do composto obtido de acordo com o Exemplo 373 e 4 ml de etanol é preparada e 100 mg (1,54 mmol) de hidroxilamina e 0,23 ml (1,6 mmol) de trietilamina são adicionados. A mistura é mexida por 7 horas na temperatura de refluxo do solvente. Este meio de reação é purificado por cromatografía em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/etanol (97/3; v/v) como o eluente para dar o composto esperado na forma de um sólido cinza (rendimento = 84%).
Exemplo 410
N-[2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]etil]-2,3-dihidro- l-[[3'-(trifluorometil)[l,r-bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-lH-indol-2- carboxamida
Uma solução de 182 mg (0,29 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação CIL em 8 ml de piridina é preparada e 0,07 ml (0,73 mmol) de cloroformato etílico é preparado. A mistura é mexida por 24 horas a 100ºC e então resfriada e diluída em 50 ml de acetato etílico, lavada com uma solução de ácido clorídrico N e então com água e secada sobre sulfato de magnésio. Após a concentração desta fase orgânica sob pressão reduzida, o produto bruto é purificado por HPLC de gradiente de fase reversa em uma coluna de sílica enxertada com Cl8 utilizando uma mistura de acetonitrila/água 0,1% de TFA como o eluente para dar o composto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 30%).
M.p. = 123-130°C.
Exemplo 411
N-[(4-cianofenil)metil]-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-il]sulfonil)-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 373 começando a partir de 4-(aminometil)benzonitrila, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 39%).
M.p. - 80-89°C. Preparação CL
2,3-Dihidro-N[[4-(hidroxiamino)iminometil]fenil]metil]-1-[[3'- (trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(25)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CIL começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 411, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 88%). M.p.= 110-115°C.
Exemplo 412
N-[[4-(4,5-dihídro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)feniI]metil]-2,3-dihidro- 1-|[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-1H-indol-2- carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 410 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CL, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 58%).
M.p. = 171-173°C.
Preparação CLI
4-(AminometiI)benzenoacetonitrila
a) 4-(Azidametil)benzenoacetonitrila
Uma solução de 3,10 g (14,8 mmol) de 4- (bromometil)benzenoacetonitrila em 15 ml de etanol é preparada e 20 mg de iodeto de lítio, 25 mg de sulfato de tetrabutilamônio e 1,06 g (16,3 mmol) de azida sódica são adicionados. A mistura é mexida por 1 hora sob refluxo e então concentrada sob pressão reduzida e trazida para cima em 50 ml de MTBE. O precipitado branco formado é filtrado sobre uma camada de sílica e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um óleo laranja (rendimento = 96%).
b) 4-(Aminometil)benzenoacetonitrila
2,45 g (14,2 mmol) do composto obtido acima e 33 ml de THF são misturados e 5,58 g (21,3 mmol) de trifenilfosfina são adicionados. O meio de reação é mexido por 15 minutos na temperatura ambiente, 1,3 ml de água são então adicionados e a mistura é mexida por 12 horas. Ela é concentrada na temperatura ambiente sob pressão reduzida e trazida para cima em 150 ml de DCM, e então conduzida a um pH básico através da adição de uma solução de hidróxido de sódio diluído, e extraída com 100 ml de DCM. A fase orgânica é lavada novamente com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto esperado na forma de um óleo amarelo (rendimento = 80%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,35 (d, 2H); 7,27 (d, 2H); 3,98 (s, 2H); 3,47 (s, 2H); 2,70 (s amplo, 2H).
Exemplo 413
N-[[4-(cianometiOfenillmetil]-2,3-dihidro-l-[[3'-trifluorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]sulfonil]-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CLI, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 76%).
M.p. = 75-80°C. Exemplo 414
2,3-Dihidro-jV-[2-(3-piridaziniloxi)etil]-l-[[3'-(trifluorometil)[l,1'- bifenil]-4-il]sulfonil|-(2S)-lH-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 198 começando a partir de 2-(3-piridaziniloxi)etanamina, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 37%).
M.p. = 65-71°C.
Exemplo 415
Ácido 2,6-Difluoro-4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2,-metil[l,l'-bifeniI]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir dos compostos obtidos de acordo com as Preparações CIV e LXXXI, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 42%).
M.p. = 65-72°C. Exemplo 416
Ácido 2,6-Difluoro-4-[2-[[[(2S)-l-[(4,-fluoro-2,-metil[l,l'-bifenil]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 415, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 58%).
M.p. = 97-1 H0C.
Preparação CLII
Ácido 2-Fluoro-4-[2- [[(fenHmetoxi)carbonil]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CLXIV começando a partir do éster metílico de ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzenoacético, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 51%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,50 (t, NH); 7,45-7,30 (m, 5H); 7,23 (t, 1H); 6,85-6,70 (m, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,45-3,30 (m, 2H).
Preparação CLIII
Ácido 4-(2-Aminoetoxi)-2-fluorobenzenoacético, metil éster (hidrocloreto)
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 61 (na presença de ácido clorídrico N no meio de hidrogenação) começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CLII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo claro (rendimento = 98%).
M.p. = 199°C.
Exemplo 417
Ácido 2-Fluoro-4-[2-[[[(25)-l-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]-sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2- il]carboniI]amino]etoxi]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir dos compostos obtidos de acordo com as Preparações CXII e CLIII, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 22%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,85-7,35 (m, 6H); 7,35-7,20 (m, 3H); 7,20-7,05 (m, 3H); 6,70-6,50 (m, 2H); 4,66 (dd, 1H); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,80- 3,55 (m, 7H); 3,32 (dd, 1H); 2,83 (dd, 1Η).
Exemplo 418
Ácido 2-Fluoro-4-[2-[I[(21S)-l-[[2'-cloro-5,-(trifluorometil)[l,l'- bifenil]-4-il]-sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2- il]carbonil]amino]etoxi]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 417, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 80%). M.p. = 105°C.
Exemplo 419
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-metoxi[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzóico, metil éster
Pó branco (rendimento - 60%). M.p. = 82-84°C.
Exemplo 420
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2,-metoxi[l,l'-bifeniI]-4-iI)sulfonil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil)amino]etoxi]-3-metilbenzóico
Pó branco (rendimento = 50%). M.p. = 114°C.
Exemplo 421
Ácido 4-[2-[[|(25)-l-|(4'-fluoro-2'-metoxi(l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil)- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carboniI]amino]etoxi]-3-(trifluorometil)benzóico, metil éster
Pó branco (rendimento = 47%). M.p. = 81°C.
Exemplo 422
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2,-metoxi[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-(trifluorometil)benzóico
Pó branco (rendimento = 67%). M.p. = 123°C.
Exemplo 423
Ácido 4-[2-[[[(2iS)-l-[(4'-fluoro-2'-metoxi[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3,5-dimetilbenzóico, metil éster
Pó bege (rendimento = 70%). M.p. = 90-93°C.
Exemplo 424
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(4,-fluoro-2'-metoxi[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]- 2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3,5-dimetilbenzóico Pó branco (rendimento = 63%). M.p. = 129°C.
Exemplo 425
Ácido 4-[2-[|[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-metil[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3,5-dimetilbenzóico, metil éster Pó branco (rendimento = 53%). M.p. = 65°C.
Exemplo 426
Ácido 4-[2-[[[(2iS)-l-[(4,-fluoro-2'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3,5-dimetilbenzóico Pó branco (rendimento = 88%). M.p. = 113-118°C.
Exemplo 427
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[2',4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3,5-dimetilbenzóico, metil éster Pó branco (rendimento = 68%). M.p. = 85-89°C.
Exemplo 428
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[2',4,-difluoro[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indoJ-2-iI)carbonil]amino]etoxi]-3,5-dimetilbenzóico Pó branco (rendimento = 67%). M.p. = 122°C.
Exemplo 429
Ácido 3-Fluoro-4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-metoxi[l,l,-bifenil]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Pó branco (rendimento = 65%).
M.p. = 87°C.
Exemplo 430
Ácido 3-Fluoro-4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2,-metoxi[l,l'-bifenil]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Pó branco (rendimento = 73%).
M.p. = 106-108°C.
Exemplo 431
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2'-cloro-4,-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indo]-2-il]carbonil)amino]etoxi]-3-fluorobenzóico, metil éster
Pó branco (rendimento = 69%).
M.p. = 84°C.
Exemplo 432
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2'-cloro-4'-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il)sulfoniI]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-fluorobenzóico
Pó branco (rendimento = 64%).
M.p. - 118°C.
Exemplo 433
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2,,4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-fluorobenzóico, metil éster
Pó branco (rendimento = 51 %).
M.p. - 58-61°C.
Exemplo 434
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-|(2',4'-difluoro[l,r-bifenil]-4-il)sulfoniI]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-fluorobenzóico
Pó branco (rendimento = 76%).
M.p. = 105-1IO0C.
Exemplo 435
Ácido 3-Fluoro-4-[2-[[[(25)-l-[(4'-fluoro-2'-metil[l,l,-bifenil]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster Pó branco (rendimento = 67%).
M.p. = 74-79°C.
Exemplo 436
Ácido 3-Fluoro-4-[2-[[[(25')-l-[(4,-fluoro-2'-metiI[l,l,-bifenil]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Pó branco (rendimento = 76%).
M.p. = 118°C.
Exemplo 437
Ácido 4-[2-[[[(21S)-l-[(2',4'-difluoro[l,r-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il|carbonil]amino|etoxi)-3-(trifluorometiI)benzóico, metil éster
Pó branco (rendimento = 51%).
M.p. = 97°C.
Exemplo 438
Ácido 4-[2-[([(25)-l-|(2',4,-difluoro|l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil|-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-(trifluorometil)benzóico
Pó branco (rendimento = 72%).
M.p. = 202-205°C.
Exemplo 439
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[(2'-cloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-(trifluorometil)benzóico, metil éster
Pó branco (rendimento = 56%).
M.p. = 65-70°C.
Exemplo 440
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[2'-cloro-4'-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-(trifluorometil)benzóico
Pó branco (rendimento = 69%).
M.p. = 218-222°C.
Exemplo 441
Ácido 4-[2-[[[(25)-l-[2,-cloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3,5-dimetilbenzóico, metil éster Pó branco (rendimento = 50%). M.p. = 87°C.
Exemplo 442
Ácido 4-[2-|||(25)-1-|2'-cloro-4'-fluoro[1,r-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3,5-dimetilbenzóico
Pó branco (rendimento = 46%). M.p. = 124°C.
Exemplo 443
Ácido 4-[2-[[[(25)-1-[2'-cloro-4'-fluoro[1,r-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzóico, metil éster
Pó branco (rendimento = 51%). M.p. = 88°C.
Exemplo 444
Ácido 4-[2-[[[(21S)-1-[(2'-cloro-4'-fluoro[1,1'-bifeniI]-4-il)suIfoniI]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzóico
Pó branco (rendimento = 47%). M.p. = 116°C.
Exemplo 445
Ácido 3,5-Dimetil-4-[2-[[[(2iS)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, metil éster
Pó branco (rendimento = 67%). M.p. - 74°C.
Exemplo 446
Ácido 3,5-Dimetil-4-[2-[[[(21S,)-1-[(4'-fluoro-2,-metil[1,1,-bifenil]-4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-iI]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Pó branco (rendimento = 49%). M.p. = 74°C.
Exemplo 447
Ácido 4-[2-[[[(25)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,r-bifeniI]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzóico, metil éster
Óleo incolor (rendimento = 34%). Exemplo 448
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)suIfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzóico
Este ácido é obtido através da saponificação do éster acima com hidróxido de sódio.
Pó branco (rendimento = 40%). M.p.= 108-112°C.
Exemplo 449
1-[[2'-Cloro-4'-fluoro[1,1,-bifeníl]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-N-[3-(4- metil-1-piperaziniI)propil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Sólido branco (rendimento = 45%). M.p. - 67°C.
Exemplo 450
1-[[2,-Cloro-4'-fluoro[1,1,-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-7V-[3-(1- pirrolidinil)propil]-(25)--1H-indol-2-carboxamida
Sólido amorfo branco (rendimento = 32%). M.p. - 70°C.
Exemplo 451
1-[[2'-Cloro-4'-fluoro|1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-7V-[3-(1- pirrolidinil)butil]-(25)--1H-indol-2-carboxamida
Sólido amarelo (rendimento = 59%). M.p. = 60°C.
Exemplo 452
1-[[2'-Cloro-4'-fluoro[1,1-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-N-[3-(1- pirrolidinityetil]-2S)--1H-indol-2-carboxamida
Sólido amorfo branco (rendimento = 57%). M.p. = 84°C.
Exemplo 453
1-[[2'-Cloro-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-N-[4- (dimetilamino)butil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Sólido amorfo branco (rendimento = 52%). M.p. - 59-63°C. Exemplo 454
Ácido 4-[2-[[[(25)-2,3-dihidro-1-[(4,-nuoro-2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4- il)sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzóico, metil éster
Pó branco (rendimento = 60%).
M.p. = 82-84°C.
Exemplo 455
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzóico, 1,1-dimetiletil éster
Pó branco (rendimento = 47%).
M.p. = 68-72°C.
Exemplo 456
Ácido 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-metilbenzóico
Este ácido é obtido pelo processo descrito no Exemplo 298 começando-se a partir do éster acima.
Pó branco (rendimento = 48%).
M.p. = 106-111°C.
Exemplo 457
1-[[2'-Cloro-4'-fluoro[l,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-N-[(2- amino-3-piridinil)metil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Pó branco (rendimento = 48%).
M.p. = 88-100°C.
Exemplo 458
1-[[2'-Cloro-4,-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-N-[(2- amino-N-óxido-S-piridinil)metil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Uma solução de 80 mg (0,14 mmol) do composto obtido de acordo com o Exemplo 457 em 2 ml de clorofórmio é preparada, e 51 mg (0,28 mmol) de ácido 3-cloroperbenzóico são adicionados. A mistura é mexida na temperatura ambiente por 16 horas, e então diluída com uma solução de bicarbonato de sódio e extraída com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de DCM/metanol (95/5; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 43%).
M.p. = 135-147°C.
Preparação CLIV
Ácido 6-[2-[(l,l-Dimetiletoxi)carbonil]amino]etoxi]-3- piridinacarboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LVII (substituindo-se o DIAD com DBAD) começando a partir do éster metílico de ácido 6-hidroxi-3- piridina-carboxílico e de /-butil (2-hidroxietil)carbamato, o composto esperado é obtido na forma de um óleo que se cristaliza (rendimento = 45%).
Preparação CLV
Ácido 6-(2-Aminoetoxi)-3-piridinacarboxílico, metil éster (trifluoroacetato)
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação II começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CLIV, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 99%).
Exemplo 459
Ácido 6-[2-[[[(25)-l-[(2'-cloro-4'-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-piridinacarboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 296 começando a partir dos compostos obtidos de acordo com as Preparações CVII e CLV, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 89%).
M.p. = 78-85°C.
Exemplo 460
Ácido 6-[2-[[[(25)-l-[(2'-cloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]-3-piridinacarboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 459, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 81%). Μ.p. = 88-98°C.
Preparação CLVI N-[2-[[[[(21S)-2,3-dihidro-l-[(4-iodofenil)sulfonil]-lH-indoI-2- il]carbonil]-amino]metil]fenil]-P-alanina, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 66 começando a partir dos compostos obtidos de acordo com as Preparações IVa e XXIII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 93%).
M.p. = 67-75°C. Preparação CLVII
N-[2-[[[[(25)-2,3-dihidro-l-[(4-iodofenil)sulfonil]-lH-indol-2- il|carbonil]-amino|mctil]fcnil]-A/-metil-P-alanina, metil éster
Uma solução de 300 mg (0,48 mmol) do composto obtido de acordo com a Preparação CLVI em 4 ml de acetonitrila é preparada, e 0,18 ml (2,4 mmol) de paraformaldeído é adicionado, seguido, após agitação por 15 minutos na temperatura ambiente, por 60 mg (0,96 mmol) de borohidreto de sódio. A mistura é mexida na temperatura ambiente por 15 minutos e 0,15 ml de ácido acético é então adicionado. O meio de reação é mexido por 5 horas na temperatura ambiente e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é diluído em DCM e lavado com uma solução de hidróxido de sódio N, e então lavado com água para dar o produto na forma de um óleo incolor (rendimento = 98%).
Exemplo 461
N-[2-[[[[(21S,)-l-[2,-cloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-iV-metil-P-alanina, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CLVII e de ácido 2-cloro-4-fluorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%). M.p. - 88°C.
Exemplo 462 N-[2-[[[[(2S)-1-[2'-cloro-4'-fluoro[1,1,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil]fenil]-N-metil-β-alanina
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 22 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 461, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%).
M.p. = 75-83°C.
Exemplo 463
1-[[2'-Cloro-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil)-2,3-dihidro-N-[(3- amino-4-piridinil)metil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 21 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CVII e de dihidrocloreto de (3-amino-4-piridinil)-metanamina, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta branca (rendimento = 80%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,75 (t, NH); 7,94 (s, 1H); 7,89 (d, 2H); 15 7,72 (d, 1H); 7,65-7,55 (m, 3H); 7,55-7,40 (m, 2H); 7,40-7,10 (m, 3H); 7,05 (t, 1H); 6,96 (d, 1H); 5,22 (s, NH2); 4,93 (dd, 1H); 4,17 (t, 2H); 3,19 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H).
Exemplo 464
1-[[2'-Cloro-4,-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-N-[(3- amino-N-óxido-4-piridinil)metil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 458 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 463, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 58%).
M.p. = 142-148°C.
Preparação CLVIII
Ácido 1-[(4-Iodofenil)sulfonil]-2,3-dihidro-5-metoxi-1H-indol-2- carboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXV começando a partir do éster metílico de ácido 2,3-dihidro-5-metoxi-1H-indol-2- carboxílico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 81%).
M.p. = 154°C. Preparação CLIX
Ácido 2,3-dIHIDRO-1-[[2'-4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-5- metoxi-1H-indol-2-carboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CLVIII e de ácido 2,4-difluorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma (rendimento = 77%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,87 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,70-7,55 (m, 1H); 7,45-7,30 (m, 2H); 7,22 (td, 1H); 6,80-6,70 (m, 2H); 5,08 (dd, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,04 (dd, 1H).
Preparação CLX
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[2,,4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonill-5-
metoxi-lH-indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CLIX, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma amarela (rendimento = 83%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,87 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 7,70-7,55 (m, 1H); 7,45-7,30 (m, 2H); 7,22 (td, 1H); 6,85-6,70 (m, 2H); 4,92 (dd, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,17 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H).
Preparação CLXI
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[2',4,-difluoro[l,r-bifenil]-4-iJ]sulfoni]]-5-
metoxi-lH-indol-2-carboxílico, cloreto
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação VI começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CLX, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma amarela (utilizada sem purificações adicionais para a próxima ligação).
Exemplo 465
Ácido 4-[[[[l-[(2,-4,-Difluoro[l,l,-bifenil]-4-il)suIfonil]-2,3-dihÍdro-5- metoxi-1H-indol-2-il]carbonil]amino]metil|benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 17 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CLXI e de ácido 4-(aminometil)benzóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 36%).
M.p. = 143°C.
Este composto racêmico foi feito através de HPLC preparativa em uma coluna de 250 χ 20 mm empacotada com uma fase quiral (Daicel) Chiralpack de 5 μm. O eluente utilizado é uma mistura que consiste em 20% de hexano e 80% de 2-propanol com 0,05% de ácido fórmico e a taxa de fluxo é de 18,9 ml/min. A detecção é feita por UV a 205 nm e a temperatura de operação é determinada em 40°C. Os compostos separados são analisados por cromatografia em uma coluna quiral Chiralpack AD-H 5 μm de 250 χ 4,6 mm. O eluente é uma mistura que consiste em 50% de hexano e 50% de 2-propanol com 0,05% de ácido fórmico e a taxa de fluxo é de 1 ml/min. A detecção é feita por UV a 205 nm e a temperatura de operação é de 40°C. Sob estas condições, os tempos de retenção são de 10,70 min e de 12,42 min, respectivamente. O excesso enantiomérico é maior do que 95,5% para cada um dos enantiômeros.
Exemplo 466
Ácido 4-[2-[[[l-[(2',4,-Difluoro[l,l'-bifeniI]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 5-metoxi-lH-indol-2-il]cabonil)amino]etoxi]benzóico, 1,1-dometiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 294 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CLX, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 73%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,38 (t, NH); 7,90-7,75 (m, 4H); 7,69 (dd, 2H); 7,62 (td, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,20 (td, 1H); 7,01 (d, 2H); 6,81 (dd, 1H); 6,72 (d, 1H); 4,83 (dd, 1H); 4,09 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,60-3,35 (m, 2H); 3,05-2,80 (m, 2H); 1,52 (s, 9H).
Exemplo 467
Ácido 4-[2-[[[l-[(2',4'-Difluoro[l,r-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 5-metoxi-lH-indol-2-il]cabonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 298 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 466, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 76%). M.p. = 91°C. Preparação CLXII
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[4'-fluoro[l,r-bifenil]-4-iI]sulfonil]-4-metoxi- lH-indol-2-carboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXVI começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação LXV e de ácido 4-fluorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma laranja (rendimento = 64%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,91 (d, 2H); 7,84 (d, 2H); 7,80- 7,65 (m, 2H); 7,32 (t, 2H); 7,22 (t, 1H); 7,04 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 5,11 (dd, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,26 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
Preparação CLXIII
Ácido 2,3-Dihidro-1-[[4'-fluoro[1,r-bifenil]-4-il]sulfonil]-4-metoxi- lH-indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CLXII, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 94%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7,92 (d, 2H); 7,89 (d, 2H); 7,80-7,65 (m, 2H); 7,32 (t, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,97 (dd, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,24 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H).
Exemplo 468
Ácido 4-[2-[[[1-[(4'-Fluoro[1,1'-bifenil]-4-i1)sulfonil]-2,3-dihidro-4- metoxi-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, 1,1-dimetil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 294 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CLXIII, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 70%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,42 (t, NH); 7,90-7,70 (m, 8H); 7,40-7,15 (m, 3H); 7,10 (d, 1H); 7,02 (d, 2H); 6,68 (d, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,11 (t, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,65-3,40 (m, 2H); 3,02 (dd, 1H); 2,78 (dd, 1H); 1,53 (s, 9H).
Exemplo 469
Ácido 4-[2-[[[1-[(4'-F1uoro[1,1'-bifeni1]-4-i1)su1foni1]-2,3-dihidro-4- metoxi-1H-indo1-2-i1]carboni1]amino]etoxi]benzóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 298 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 468, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 80%).
M.p. = 113°C.
Preparação CLXIV
2,3-Dihidro-1-[[2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-4-metoxi-1H- indol-2-carboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CLXII começando a partir de ácido 2,4-difluorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 98%).
M.p. = 162°C.
Preparação CLXV
Ácido 2,3-Dihidro-1-[[2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-4- metoxi-1H-indoI-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CLXIV, o produto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento = 95%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7,94 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,75-7,55 (m, 1H); 7,50-7,35 (m, 1H); 7,30-7,15 (m, 2H); 7,02 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,97 (dd, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H).
Exemplo 470
Ácido 4-[2-[[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 4-metoxi-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 294 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CLXV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 66%).
M.p. = 135°C.
Exemplo 471
Ácido 4-[2-[[[1-[(2',4'-Difluoro[l,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 4-metoxi-H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 298 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 470, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 84%).
M.p. = 206°C.
Preparação CLXVI
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-4-
metoxi-/H-indol-2-carboxflico, cloreto
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação VI começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CLXV, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta bege (utilizada sem purificações adicionais para a próxima ligação).
Exemplo 472
Ácido 4-[[[[1-[(2'-4,-Difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-4- metoxi-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil)benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 17 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CLXVI e de ácido 4-(aminometil)benzóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 10%).
M.p. = 139°C.
Exemplo 473
Ácido 4-[[[[1-[(2'-4,-Difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-4- metoxi-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 472 começando a partir do hidrocloreto do éster metílico de ácido 4- (aminometil)benzenoacético, o produto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento = 77%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,72 (t, NH); 7,91 (dd, 2H); 7,71 (dd, 2H); 7,70-7,55 (m, 1H); 7,45-7,30 (m, 1H); 7,30-7,15 (m, 6H); 7,12 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,32 (t, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,07 (dd, 1H); 2,82 (dd, 1H).
Exemplo 474
Ácido 4-[[[[l-[(2'-4'-Difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-4- metoxi-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzenoacético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 473, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma branca (rendimento = 98%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,70 (t, NH); 7,90 (dd, 2H); 7,71 (dd, 2H); 7,70-7,55 (m, 1H); 7,50-7,35 (m, 1H); 7,30-7,15 (m, 6H); 7,12 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,32 (t, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,54 (s, 2H); 3,07 (dd, 1H); 2,82 (dd, 1H).
Preparação CLXVII
Ácido 7-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação LXIV começando a partir do éster metílico de ácido 7-metoxi-2-indolcarboxílico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo bege (rendimento = 98%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 6,75-6,50 (m, 3H); 5,33 (d, NH); 4,37 (ddd, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,32 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H).
Preparação CLXVIII
Ácido 1-[(4-Iodofenil)sulfonil]-2,3-dihidro-7-metoxi-1H-indol-2- carboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CLVIII começando a partir do éster metílico de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-1H-indol-2- carboxílico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%).
M.p. = 161°C.
Preparação CLXIX
Ácido 2,3-Dihidro-1-[[2'-4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-7- metoxi-1H-indol-2-carboxílico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CLXIV começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CLXVIII, o produto esperado é obtido na forma de um óleo bege (rendimento = 57%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,01 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 7,75-7,65 (m, 1H); 7,50-7,35 (m, 1H); 7,30-7,15 (m, 1H); 7,05 (t, 1H); 6,84 (d, 2H); 5,50 (dd, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3,45 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H).
Preparação CLXX Ácido 2,3-Dihidro-1-[[2'-4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-7- metoxi- 1H-indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CLXIX, o produto esperado é obtido na forma de uma espuma bege (rendimento = 98%).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,05 (d, 2H); 7,80-7,60 (m, 3H); 7,50-7,35 (m, 1H); 7,30-7,15 (m, 1H); 7,04 (t, 1H); 6,83 (d, 2H); 5,35 (dd, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,33 (dd, 1H); 3,11 (dd, 1H).
Exemplo 475
Ácido 4-[2-[[[1-[(2',4,-Difluoro[1,1,-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 7-metoxi-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 470 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CLXX, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 81%).
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8,25 (t, NH); 7,91 (dd, 2H); 7,80 (dd, 2H); 7,70-7,50 (m, 3H); 7,45-7,30 (m, 1H); 7,28-7,10 (m, 1H); 7,10-6,90 (m, 3H); 6,90-6,75 (m, 2H); 5,26 (dd, 1H); 4,08 (t, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,60-3,40 (m, 2H); 3,19 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H); 1,52 (s, 9H).
Exemplo 476
Ácido 4-[2-[[[l-[(2',4'-Difluoro[1,1-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro- 7-metoxi-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 298 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 475, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%).
M.p. = 234°C.
Exemplo 477
Ácido 4-[[[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-7- metoxi-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CLXVI e ao Exemplo 472 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CLXX, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 24%). Μ.ρ. = 218°C.
Preparação CLXXI
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[2'-cloro-4'-fIuoro[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]-4- metoxi-lH-indol-2-carboxílico metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação LXV e de ácido 2-cloro-4-fluorofenilborônico, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 78%).
M.p. = 80°C.
Preparação CLXXII
Ácido 2,3-Dihidro-l-[[2'-cloro-4'-fluoro[l,1-bifenil]-4-il]sulfonil]-4- metoxi-lH-indol-2-carboxüico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 5 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação CLXXI, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento - 82%).
M.p. = 137-138°C.
Exemplo 478
Ácido 4-[[[[l-[2'-Cloro-4'-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il)suifonil]-2,3-dihidro- 4-metoxi-l/f-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CLXVI e ao Exemplo 472 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CLXXII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 36%).
M.p. - 225-234°C.
Exemplo 479
Ácido 4-[2-[[[l-[(2'-Cloro-4'-fluoro[1,1-bifenil]-4-il)sulfonil]-2,3- dihidro-4-metoxi-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico 1,1-dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 470 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CLXXII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%).
M.p. = 79-85°C. Preparação 480
Ácido 4-[2-[[|l-[(2'-Cloro-4'-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)suIfonil]-2,3- dihidro-4-metoxi-lH-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 298 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 479, o produto esperado é obtido na forma de um sólido laranja pálido (rendimento = 65%).
M.p. = 190-204°C.
Preparação CLXXIII
2-(Difluorometoxi)-4-fluorobromobenzeno
Este composto é obtido na forma de um óleo (não purificado) através do refluxo de uma mistura de 2-bromo-5-fluorofenol e etil bromodifluoroacetato em acetona por uma noite na presença de carbonato de potássio.
Preparação CLXXIV
Ácido (2S)-2,3-dihidro-l-[[2'-(difIuorometoxi)-4'-fluoro[l,r-bifenil]-4- il]-sulfonil]-li/-indol-2-carboxílico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CX começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação IVa, ácido (2S)-2,3-dihidro-l-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-diozaborolan-2-il)fenil]sulfonil]- lH-indol-2-carboxílico é obtido; este é então reagido de acordo com o Exemplo 1 com o composto obtido de acordo com a Preparação CLXXIII para dar o produto esperado na forma de um sólido bege (rendimento = 52%).
Exemplo 481
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[[2'-(difluorometoxi)-4'-fluoro[l,r-bifenii]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-iI]carbonil]aminoJetoxi]benzóico 1,1- dimetiletil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 470 começando a partir do ácido obtido de acordo com a Preparação CLXXIV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 61%).
M.p. = 60-70°C.
Exemplo 482
Ácido 4-[2-[[[(2S)-l-[[2'-(difluorometoxi)-4,-fluoro[l,l'-bifenil]-4- iI]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]ainino]etoxi]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 298 começando a partir do éster obtido de acordo com o Exemplo 481, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 78%).
M.p. = 70°C.
Exemplo 483
Ácido4-[[[[(2S)-l-[[2'-(difluorometoxi)-4'-fluoro[l,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]carbonil]aiminol]metil]benzóico
Seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CLXVI e ao Exemplo 472 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação CLXXIV, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 26%).
M.p. = 92-97°C.
Os compostos abaixo são obtidos seguindo-se um procedimento análogo à Preparação CLXXIV e aos Exemplos 481 a 483:
Exemplo 484
Ácido4-[2-[[[l-[[2'-(Difluorometoxi)-4'-fluoro[l,1'-bifenil]-4- il]sulfonil]-2,3-dihidro-4-metoxi-lH-indol-2- il]carbonil]amino]etoxi]benzóico, 1,1-dimetil éster
Sólido branco (rendimento = 71%).
M.p. = 60-76°C.
Exemplo 485
Ácido 4-[2-[[[l-[[2'-(Difluorometoxi)-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4- iI]suIfoniI]-2,3-dihidro-4-metoxi-lH-indoI-2- il]carbonil]amino]etoxi]benzóico
Sólido branco (rendimento = 98°C).
M.p. = 69-73°C.
Exemplo 486
Ácido 4-[[[[l-[[2,-(Difluorometoxi)-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il]sulfonil]- 30 2,3-dihidro-4-metoxi-lH-indol-2-il]carbonil]amino]metil]benzóico
Sólido branco (rendimento = 60%). M.p. = 230-240°C. As estruturas químicas dos compostos descritos acima são listadas na Tabela abaixo:
<table>table see original document page 197</column></row><table> <table>table see original document page 198</column></row><table> <table>table see original document page 199</column></row><table> <table>table see original document page 200</column></row><table> <table>table see original document page 201</column></row><table> <table>table see original document page 202</column></row><table> <table>table see original document page 203</column></row><table> <table>table see original document page 204</column></row><table> <table>table see original document page 205</column></row><table> <table>table see original document page 206</column></row><table> <table>table see original document page 207</column></row><table> <table>table see original document page 208</column></row><table> <table>table see original document page 209</column></row><table> <table>table see original document page 210</column></row><table> <table>table see original document page 211</column></row><table> <table>table see original document page 212</column></row><table> <table>table see original document page 213</column></row><table> <table>table see original document page 214</column></row><table> <table>table see original document page 215</column></row><table> <table>table see original document page 216</column></row><table> <table>table see original document page 217</column></row><table> <table>table see original document page 218</column></row><table> <table>table see original document page 219</column></row><table> <table>table see original document page 220</column></row><table> <formula>formula see original document page 221</formula> <table>table see original document page 222</column></row><table> <table>table see original document page 223</column></row><table> <table>table see original document page 224</column></row><table> <table>table see original document page 225</column></row><table> <table>table see original document page 226</column></row><table> <table>table see original document page 227</column></row><table> <table>table see original document page 228</column></row><table> <table>table see original document page 229</column></row><table> <table>table see original document page 230</column></row><table> <table>table see original document page 231</column></row><table> <table>table see original document page 232</column></row><table> <table>table see original document page 233</column></row><table> <table>table see original document page 234</column></row><table> <table>table see original document page 235</column></row><table> <table>table see original document page 236</column></row><table> <table>table see original document page 237</column></row><table> <table>table see original document page 238</column></row><table> <table>table see original document page 239</column></row><table> <table>table see original document page 240</column></row><table> <table>table see original document page 241</column></row><table>
iPr = 1-metiletil (ou isopropil)
* Os compostos 170, 171, 406, 407, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 478, 479, 480, 484, 485 e 486 são derivados do ácido racêmico 4-metoxi-indolina-2-carboxílico.
¤ Os compostos 465, 466 e 467 são derivados do ácido racêmico 5-metoxi- indolina-2-carboxílico.
# Os compostos 475, 476 e 477 são derivados do ácido racêmico 7-metoxi- indolina-2-carboxílico. Atividade Biológica
Testes para a transativação de quimeras de GAL4-RHX após transfecção transiente em células COS-7:
Os testes de transativação são baseados na capacidade dos receptores nucleares de:
(1) ligarem-se a uma seqüência de DNA específica (RE = elemento de reação) localizada à frente de um promotor, através de seus domínios de ligação de DNA (DBD); e
(2) aumentarem a transcrição de um gene sob o controle deste promotor na presença de um ligando agonístico, através de seus domínios de ligação de ligando (LBD).
A meta dos testes de transativação de células COS-7 aqui desenvolvidos é avaliar o efeito de compostos na atividade de RHX humanos: torna-se possível a validação da interação dos compostos com os RHX e a determinação da Ec50 da interação. Este teste é baseado no uso de proteínas quiméricas "Gal4-RHX" contendo o LBD do RHX (RHXa humano ou RHX β humano) fundido ao DBD de Gal4. As células COS-7 são assim co-transfectadas transientemente com:
um código de vetor de expressão para a proteína quimérica "Gal4(DBD)-RHXa(LBD)" ou um código de vetor de expressão para a quimera "Gal4(DBD)-RHXp(LBD)"; e
um vetor transmissor contendo Gal4-RE (Elemento de Reação -Gal4) que reconhece o DBD de Gal4, e que se localiza à frente do promotor mínimo Ptk que controle o gene de luciferase.
A atividade da luciferase produzida desta forma gera luminescência na presença de um excesso de substrato, sendo isto um parâmetro quantifícável que reflete a interação do composto com o LBD do RHX.
Os compostos de acordo com a invenção são avaliados em relação a um composto de referência (T-0901317, CAS RN: 293754-55-9).
Neste teste, os compostos de acordo com a invenção têm uma Ec50 menor do que 1 μΜ, alguns compostos tendo um valor de 3 até 4 nM. As propriedades biológicas dos compostos de acordo com a invenção demonstram seu valor potencial e sua utilidade para a aplicação como substâncias ativas de remédios objetivados para o tratamento ou a prevenção de doenças dependentes da desregulação das funções dos receptores RHXa e RHXP, especialmente da hipercolesterolemia e da dislipidemia, assim como da obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares, certos tipos de doenças neurodegenerativas e inflamatórias.
A invenção se refere ainda às composições farmacêuticas objetivadas para a prevenção ou o tratamento das doenças acima mencionadas quando elas contêm ao menos um dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção como princípio ativo.
Estas composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional e compreendem ao menos um excipiente farmacologicamente aceitável escolhido de acordo com a forma farmacológica desejada e com o modo de administração desejado.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados pela via oral, parenteral ou qualquer outra rota desejável na forma de doses de unidades contendo de 5 a 250 mg de princípio ativo, sendo possível que estas doses sejam administradas de uma até três vezes ao dia.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados oralmente na forma de tabletes ou de cápsulas compreendendo excipientes convencionais, tais como estabilizadores, surfatantes, ligadores, lubrificantes e desintegradores, citando-se como exemplos a lactose, o amido, manitol, derivados de celulose, derivados de pirrolidona, laurilsulfato de sódio e estereato de magnésio.

Claims (12)

1. Composto de sulfonil-indolina, caracterizado por ser selecionado dentre: i) os compostos da fórmula: R1 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo trifluorometil ou um grupo metoxi totalmente ou parcialmente halogenado, R2 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil, R3 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil, com a provisão de que R1, R2 e R3 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcoxi C1-C4, Y é um grupo alceno C1-C8 linear ou ramificado opcionalmente substituído por um grupo trifluorometil ou por um anel benzênico, ou contendo uma parte cíclica com 3 a 6 átomos de carbono, ou é um grupo - (CH2)n-W-, W é um átomo de oxigênio, um grupo -NH- ou um átomo de enxofre, η é igual a 2, 3 ou 4, - Z é um grupo alquila C1-C4 opcionalmente parcialmente halogenado, trifluorometil, CORa, CH2-N(R)2, ou um anel aromático, hetero-aromático ou heterocíclico selecionado dentre os grupos fenil, -1-pirrolidinil, 1-pirrolidinilona, 1-imidazolil, piridinil, 1-piperidinil, 4-alquila-l- piperazinil, piridazinil, 4-morfolinil e indolinilona, e opcionalmente substituído por um, dois ou três substitutos idênticos ou diferentes selecionados dentre um halogênio, um grupo alquila CrC4, alcoxi CrC4, trifluorometil, nitro, N(R)2, - CH2-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroxila, ciano, C2-C3 ciano-alquila e um grupo da fórmula -X-[C(R)2]p-CORa, - Ra é OR ou N(R)2, - R é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1- C4, e - p é igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; e ii) os sais farmacologicamente aceitáveis dos referidos compostos da fórmula (I).
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo carbono assimétrico do grupo indolina ser de configuração S.
3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizado por R1 ser um átomo de flúor ou um grupo trifluorometil.
4. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Y ser um grupo -CH2- ou um grupo -(CH2)2-O-, e por Z ser um anel aromático substituído por um grupo que contém um grupo ácido carboxílico, o referido anel aromático contendo opcionalmente um ou dois outros substitutos selecionados dentre um halogênio, um grupo alquila C1-C4, preferivelmente o metil, um grupo alcoxi C1-C4, preferivelmente o metoxi, e um grupo trifluorometil.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por ser utilizado como uma substância farmacologicamente ativa.
6. Uso de um composto de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por ser para a fabricação de um remédio para o tratamento de neurodegeneração, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidade e diabetes.
7. Composição farmacêutica, caracterizada por conter ao menos um composto de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4 como substância ativa.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser utilizada para o tratamento de doenças cardiovasculares, hipercolesterolemia, dislipidemia e obesidade.
9. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser utilizada para o tratamento de diabetes.
10. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser utilizada para o tratamento da neurodegeneração.
11. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser utilizada para o tratamento de doenças inflamatórias.
12. Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por envolver as etapas que consistem em: reação de um cloreto de benzenosulfonil da fórmula: <formula>formula see original document page 246</formula> na qual: R1 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo trifluorometil ou um grupo metoxi totalmente ou parcialmente halogenado, R2 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil, e R3 é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo trifluorometil, com a provisão de que R1, R2 e R3 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogênio, com um derivado de indolina da fórmula: <formula>formula see original document page 247</formula> na qual: R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcoxi C1- C4, - Y é um grupo alceno C1-C8 linear ou ramificado opcionalmente substituído por um grupo trifluorometil ou por um anel benzênico, ou contendo uma parte cíclica com 3 a 6 átomos de carbono, ou é um grupo - (CH2)n-W-, W é um átomo de oxigênio, um grupo -NH- ou um átomo de enxofre, η é igual a 2, 3 ou 4, Z é um grupo alquila C1-C4 opcionalmente parcialmente halogenado, trifluorometil, CORa, CH2-N(R)2, ou um anel aromático, hetero-aromático ou heterocíclico selecionado dentre os grupos fenil, 1-pirrolidinil, 1-pirrolidinilona, 1-imidazolil, piridinil, 1-piperidinil, 4-alquila-l- piperazinil, piridazinil, 4-morfolinil e indolinilona, e opcionalmente substituído um, dois ou três substitutos idênticos ou diferentes selecionados dentre um halogênio, um grupo alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometil, nitro, N(R)2, - CH2-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroxila, ciano, Q-C3 ciano-alquila e um grupo da fórmula -X-[C(R)2Jp-CORa, X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo NH ou um grupo 1,1-ciclopropileno, Ra é OR ou N(R)2, R é um grupo alquila C1-C4, e -pé igual a 0, 1, 2, 3 ou 4, em um solvente anidro tal como o diclorometano, em temperatura ambiente, por 2 a 10 horas, para dar o composto da fórmula: <formula>formula see original document page 248</formula> (I) na qual R], R2, R3, R4, YeZ são como definidos nos compostos iniciais.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2869904B1 (fr) * 2004-05-07 2006-07-28 Fournier S A Sa Lab Modulateurs des recepteurs lxr
GB0526257D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AR071375A1 (es) * 2008-04-22 2010-06-16 Solvay Pharm Gmbh Formulaciones para ingredientes farmaceuticos activos de permeabilidad deficiente, proceso de preparacion y producto
TWI748194B (zh) * 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
CN114773190A (zh) * 2022-04-20 2022-07-22 江西天宇化工有限公司 一种制备2,4-二氯苯氧乙酸异辛酯的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316503B1 (en) * 1999-03-15 2001-11-13 Tularik Inc. LXR modulators
US6855708B2 (en) * 2001-03-20 2005-02-15 Merck & Co., Inc. N-arylsulfonyl aza-bicyclic derivatives as potent cell adhesion inhibitors
TW200303742A (en) * 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
DE10229777A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
FR2869904B1 (fr) * 2004-05-07 2006-07-28 Fournier S A Sa Lab Modulateurs des recepteurs lxr

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