ES2322620T3 - Compuestos de indolina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de sulfonilindolina, caracterizado porque se selecciona entre: i) los compuestos de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: - R1 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi total o parcialmente halogenado, - R2 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo trifluorometilo, - R3 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo trifluorometilo, con la condición de que R1, R2 y R3 no representen de manera simultánea un átomo de hidrógeno, - R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de C1-C4, - Y representa un grupo alquileno de C1-C8 lineal o ramificado sustituido opcionalmente por un grupo trifluorometilo o por un anillo de fenilo, o que comprende un grupo ciclopropilo o ciclohexilo, o representa un grupo -(CH2)n- W-, - W representa un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o un átomo de azufre, - n representa 2, 3 ó 4, - Z representa un grupo alquilo de C1-C4 de manera opcional, parcialmente halogenado, trifluorometilo, -CORa, -CH2-N(R)2, un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico seleccionado entre grupos fenilo, pirrolidinilo, pirrolidinilona, imidazolilo, piridinilo, óxido de piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo e indolinilona, y sustituido opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, un grupo alquilo de C 1-C 4, alcoxi de C 1-C 4, trifluorometilo, nitro, N(R) 2, -CH 2-N(R) 2, -O-(CH 2) n-N(R) 2, hidroxi, ciano, cianoalquilo de C2-C3, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o un grupo de formula -X-[C(R)2]p-CORa, - X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, -O-CH 2-, un átomo de azufre, un grupo -NR- o un grupo 1,1-ciclopropileno, - Ra representa OR o N(R)2, - R representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, - p es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; ii) las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (I).
Description
Compuestos de indolina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos capaces de modular la actividad de los receptores
nucleares LXR, a su procedimiento de fabricación y a las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los receptores X del hígado (LXR) son factores
de transcripción que pertenecen a la superfamilia de los receptores
nucleares, que también incluye los receptores del ácido retinoico
(RXR), los receptores X farnesoides (FXR) y los receptores
activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Con la unión a
los RXR, los LXR forman un heterodímero que se fija de manera
específica a los elementos de respuesta del ADN (LXRE), para
conducir a la transactivación de los genes diana (Genes Dev.
1995; 9: 1033-45).
Estos receptores están implicados en muchas
rutas metabólicas y participan particularmente en la homeostasis de
colesterol, ácidos biliares, triglicéridos y glucosa.
La modulación de la actividad de estos
receptores nucleares influye en el avance de los trastornos
metabólicos tales como la diabetes del tipo II, dislipidemias y el
desarrollo de la aterosclerosis.
El heterodímero de LXR/RXR puede activarse
mediante los ligandos de LXR y/o de RXR. La transactivación de los
genes diana requiere el reclutamiento de coactivadores tales como
Grip-1 (Nature 1996; 383:
728-31).
Los dos tipos de receptores LXR identificados
hasta ahora, a saber LXR\alpha y LXR\beta, tienen un alto grado
de similitud en su secuencia de aminoácidos, pero difieren en su
distribución en el tejido. El LXR\alpha se expresa en gran medida
en el hígado y en un menor grado en los riñones, el intestino, el
tejido adiposo y el bazo. El LXR\beta se distribuye de manera
ubicua (Gene 2000; 243: 93-103; N.Y. Acad. Sci.
1995; 761: 38-49).
Aunque los receptores LXR no son activados
directamente por el colesterol, son activados por los derivados
monooxidados del colesterol (oxiesteroles), más particularmente por
el 22(R)-hidroxicolesterol,
24(S)-hidroxicolesterol y
24(S),25-epoxicolesterol. Estos oxiesteroles
son considerados los ligandos fisiológicos de los LXR (Nature
1996; 383: 728-31; J. Biol. Chem. 1997; 272:
3137-40). También, se ha mostrado que el
oxiesterol 5,6,24(S),25-diepoxicolesterol es
un ligando específico del LXR\alpha, lo que sugiere que es posible
desarrollar ligandos específicos de LXR\alpha y/o LXR\beta
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999; 96: 26-71;
Endocrinology 2000; 141: 4180-4).
Por otro lado, ha sido posible demostrar que el
plasma humano contiene antagonistas naturales de LXR\alpha y
\beta (Steroids 2001; 66: 473-479).
A partir de hepatocitos de rata, ha sido posible
mostrar que los ácidos grasos no saturados aumentan sustancialmente
la expresión de LXR\alpha sin afectar a LXR\beta (Mol.
Endocrinol. 2000; 14: 161-171). Además, los
activadores de PPAR\alpha y \gamma también inducen la expresión
de LXR\alpha en los macrófagos primarios humanos.
Las altas concentraciones de LXR\alpha en el
hígado y la identificación de ligandos endógenos de LXR sugerían
que estos receptores juegan un papel esencial en el metabolismo del
colesterol. En condiciones fisiológicas, la homeostasis del
colesterol se mantiene mediante la regulación de las rutas de la
síntesis de novo y del catabolismo. Mediante un mecanismo de
retroalimentación "feedback" que implica a los factores
de transcripción tales como SREBP-1 y
SREBP-2, la acumulación de los esteroles en el
hígado conduce a la inhibición de la biosíntesis del colesterol
(Cell 1997; 89: 331-40). El exceso de
colesterol también activa otra ruta metabólica, que conduce a la
conversión del colesterol en ácidos biliares. El colesterol es
convertido en 7\alpha-hidroxicolesterol por una
enzima localizada en el hígado (CYP7A:
7\alpha-hidroxilasa) (J. Biol. Chem. 1997; 272:
313-40).
La implicación del LXR en la síntesis de los
ácidos biliares, y por lo tanto en la regulación de la homeostasis
del colesterol, se ha demostrado por medio de ratones deficientes en
LXR\alpha, que cuando se someten a una dieta grasa, acumulan
grandes cantidades de ésteres de colesterol en el hígado (Cell
1998; 93: 693-704). Los ratones deficientes en
LXR\beta tienen la misma resistencia fisiológica que los ratones
normales frente a una dieta enriquecida en grasas. La expresión de
LXR\beta sin cambio en los ratones deficientes en LXR tiende a
demostrar que el LXR\beta por sí mismo, es incapaz de aumentar
sustancialmente el metabolismo del colesterol (J. Clin. Invest.
2001; 107: 565-573).
Los receptores LXR expresados a nivel del
macrófago también juegan un papel importante en la regulación de
ciertas funciones de éste. Más particularmente, están implicados en
el control del transporte inverso del colesterol, que permite que
el exceso de colesterol sea exportado desde los tejidos periféricos
al hígado. El colesterol es tomado a cargo por los
pre-bHDL mediante apoA1 y ABCA1 para ser
transportado al hígado, donde es catabolizado a ácidos biliares y
después es eliminado.
ABCA1 es un miembro de la superfamilia de
proteínas de transporte (casete de unión a ATP), cuya importancia se
ilustra por el hecho de que una mutación en el gen ABCA1 es
responsable de la enfermedad de Tangier (Nat. Genet. 1999; 22:
336-45).
\newpage
La expresión de ABCA1 y el flujo de colesterol
son inducidos por la carga de los macrófagos humanos con colesterol
y la activación de los receptores LXR (Biochem. Biophys. Res.
Comm. 1999; 257: 29-33). Posteriormente,
también se ha demostrado que la expresión de ABCG1, ABCG5 y ABCG8,
otros miembros de la familia de transportadores del tipo ABC, en el
intestino, también es regulada por el heterodímero RXR/LXR (J.
Biol. Chem. 2000; 275: 14700-14707; Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 2000; 97: 817-22; J. Biol. Chem.
2002; 277: 18793-18800; Proc. Natl. Acad. Sci. USA
2002; 99: 16237-16242).
También se ha mostrado que los ligandos
agonistas de LXR reducían las lesiones ateromatosas en dos modelos
diferentes en ratón (ratones ApoE-/- y ratones LDLR-/-)
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 7604-7609;
FEBS Letters 2003; 536: 6-11). Estos resultados
sugieren que los ligandos LXR pueden constituir agentes terapéuticos
para el tratamiento de la aterosclerosis.
Finalmente, se sabe que los macrófagos juegan un
papel importante en la inflamación, particularmente en la
patogénesis de la aterosclerosis. Se ha mostrado que la activación
de los LXR inhibe la expresión de los genes implicados en la
inflamación a nivel del macrófago (Nature Medicine 2003; 9:
213-219). In vitro, se inhibe la
expresión de los mediadores tales como la óxido nítrico sintasa,
ciclooxigenasa-2 (COX-2) e
interleucina-6 (IL-6). Los
agonistas de LXR in vivo, reducen la inflamación en un
modelo de dermatitis e inhiben la expresión de los genes implicados
en la inflamación de aortas de ratones ateromatosos.
Debido a que la homeostasis del colesterol
también parece jugar un papel esencial en el funcionamiento del
sistema nervioso central y los mecanismos de neurodegeneración, la
expresión de ABCA1 también se ha estudiado en cultivos de neuronas
primarias, astrocitos y microglia aislada de cerebros de embriones
de rata. Los resultados de estos estudios muestran que la
activación de los LXR conduce a una disminución en la secreción del
amiloide \beta y en consecuencia, a una reducción de los
depósitos amiloides en el cerebro. Estos trabajos sugieren que la
activación de los LXR puede constituir un nuevo enfoque para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (J. Biol. Chem. 2003;
275 (15): 13244-13256; J. Biol. Chem. 2003; 278
(30): 27688-27694).
Los receptores LXR también están implicados en
la regulación de la expresión de la apolipoproteína E (ApoE). Esta
proteína está implicada en gran medida en la eliminación hepática de
las lipoproteínas y favorece el flujo del colesterol a partir de
macrófagos ricos en lípidos. Se ha demostrado que la activación de
los receptores LXR conduce a un aumento en la expresión de la ApoE
mediante un elemento de respuesta de LXR (LXRE) situado en la
secuencia del promotor de ApoE (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001;
98: 507-512).
La activación de receptores LXR también
favorecería el transporte inverso del colesterol mediante la
modulación de la expresión de la proteína CETP (proteína de
transferencia del éster de colesterol), que está implicada en la
transferencia del colesterol esterificado de las lipoproteínas HDL a
las lipoproteínas ricas en triglicéridos eliminadas por el hígado
(J. Clin. Invest. 2000; 105: 513-520).
En resumen, la activación de los receptores LXR
conduce a un aumento de la expresión de numerosos genes que
favorecen la eliminación del exceso de colesterol de los tejidos
periféricos. En el macrófago cargado con colesterol, la activación
de los receptores LXR aumenta la expresión de ABCA1, ABCG1, ABCG5,
ABCG8 y ApoE, causando un incremento en el flujo de colesterol de
los macrófagos al hígado, donde es excretado en forma de ácidos
biliares. La inducción de la expresión de CETP y CYP7A en el hígado,
conduce respectivamente a un aumento de la eliminación hepática de
los ésteres de colesterol de las lipoproteínas HDL y al catabolismo
del colesterol.
Por otro lado, también se ha demostrado que los
receptores LXR juegan un papel importante en el metabolismo de la
glucosa. El tratamiento de roedores diabéticos con un agonista de
LXR conduce a una disminución drástica en los niveles de glucosa en
plasma. Particularmente en la rata Zucker (fa/fa) resistente a la
insulina, la activación del LXR inhibe la expresión de los genes
implicados en la gluconeogénesis, incluyendo más particularmente,
la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) (J. Biol. Chem. 2003,
278 (2): 1131-1136).
Además, se ha mostrado que un agonista de LXR
aumenta la tolerancia a la glucosa en un modelo en ratón de
resistencia a la insulina y de obesidad (Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 2003; 100: 5419-5424). Los análisis de
expresión de los genes demuestran una regulación de los genes
implicados en el metabolismo de la glucosa en el hígado:
- -
- disminución de la expresión del coactivador-1\alpha del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1), de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y de glucosa-6-fosfatasa;
- -
- inducción de la expresión de glucoquinasa, que favorece la utilización de la glucosa hepática.
También se ha demostrado una inducción
transcripcional del transportador de glucosa sensible a la insulina
(GLUT4) en el tejido adiposo.
Estos resultados enfatizan la importancia de los
LXR en la coordinación del metabolismo de la glucosa.
También se sabe que los receptores LXR
participan en los procesos de regulación de la inflamación
(Nature Medicine 2003, 9: 213-219).
Los compuestos que modulan la actividad de los
receptores LXR se conocen en el estado de la técnica, especialmente
de los documentos WO 03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 o WO
03/082802, o también de los documentos WO 03/043985 y WO 04/005253,
que describen compuestos de tipo bencenosulfonamida, agonistas de
los receptores PPAR.
El documento WO 00/54759 describe compuestos
moduladores de la actividad de los receptores LXR que pueden ser
derivados de indol entre numerosas posibilidades.
El documento US 2003/008861 describe compuestos
que pueden ser derivados de sulfonilindolina que son antagonistas de
VLA-4 útiles para la inhibición o la prevención de
enfermedades vinculadas a la adhesión celular.
En este contexto, existe un interés
significativo en encontrar nuevos compuestos moduladores de la
actividad de los receptores LXR que puedan ser útiles en el
tratamiento de ciertas condiciones patológicas tales como
enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemias, dislipidemias,
infarto de miocardio, aterosclerosis, diabetes, obesidad,
inflamación y enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención está basada precisamente
en el descubrimiento de nuevos compuestos moduladores de la
actividad de los receptores LXR.
De este modo, de acuerdo con un primer aspecto,
el objeto de la presente invención es proteger, como nuevo producto
industrial, un compuesto de sulfonilindolina, caracterizado porque
se selecciona entre:
i) los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\newpage
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
ii) las sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un segundo aspecto, la invención
se refiere a los compuestos mencionados anteriormente para su uso
como sustancia farmacológicamente activa.
En particular, la invención se refiere al uso de
al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables como principio activo para la
preparación de un medicamento que se utilizará en compuestos
terapéuticos, especialmente para combatir hipercolesterolemias,
dislipidemias, hipertrigliceridemias, obesidad y las enfermedades
cardiovasculares que son la consecuencia de un desequilibrio de las
lipoproteínas en suero. Los compuestos de acuerdo con la invención
también son útiles como principios activos de medicamentos para la
prevención o el tratamiento de la aterosclerosis, infarto de
miocardio, ciertas enfermedades inflamatorias, por ejemplo,
dermatitis y neurodegeneraciones como por ejemplo, enfermedad de
Alzheimer. Los compuestos de acuerdo con la invención también son
útiles como principios activos de medicamentos para el tratamiento
de la diabetes y las hiperglucemias.
En el marco de la presente solicitud, se
entiende por:
- -
- grupo alquilo de C_{1}-C_{4} una cadena hidrocarbonada saturada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que es lineal o ramificada o que comprende un anillo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono como por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopropilo, metilciclopropilo o ciclopropilmetilo;
- -
- grupo alquilo de C_{1}-C_{4} parcialmente halogenado: un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} como se definió anteriormente, en el cual uno (o más) átomo(s) de hidrógeno ha (han) sido reemplazado(s) por un número correspondiente de átomos de halógeno;
- -
- grupo alcoxi de C_{1}-C_{4} un grupo O-alquilo de C_{1}-C_{4}, en el cual el grupo alquilo de C_{1}-C_{4} es como se definió anteriormente, como por ejemplo, los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 1-metiletoxi, 1-etiletoxi o 1- o 2-metilpropoxi;
- -
- grupo metoxi total o parcialmente hidrogenado: un grupo metoxi en el cual de 1 a 3 átomos de hidrógeno ha (han) sido reemplazado(s) por un número correspondiente de átomos de halógeno, como por ejemplo, grupos -O-CH_{2}F, -O-CHF_{2} u -O-CF_{3};
- -
- halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos los átomos de flúor y de cloro;
- -
- alquileno: una cadena hidrocarbonada saturada.
Los compuestos en los cuales R_{a} representa
OH, son ácidos carboxílicos que pueden utilizarse en forma de
ácidos libres o en forma de sales, obteniéndose dichas sales
combinando el ácido con una base mineral u orgánica no tóxica
farmacéuticamente aceptable. Entre las bases minerales, se utilizan
por ejemplo hidróxidos de sodio, potasio, magnesio y calcio. Entre
las bases orgánicas, se utilizan por ejemplo aminas, amino
alcoholes, aminoácidos básicos tales como lisina o arginina, o
también compuestos que portan una función amonio cuaternario, tal
como betaína o colina.
En el grupo de fórmula
-X-[C(R)_{2}]_{p}-COR_{a},
los sustituyentes R portados por el carbono pueden ser idénticos o
diferentes. Por ejemplo, uno puede representar un átomo de hidrógeno
y el segundo representa un grupo alquilo: en este caso el grupo
comprende un carbono asimétrico y el compuesto puede ser una mezcla
racémica o uno de los dos enantiómeros, R o S.
Los compuestos de acuerdo con la invención
comprenden un carbono asimétrico (que porta la función carboxamida
unida al grupo indolina), que puede ser ya sea racémico, o de
configuración R o también de configuración S (figura Ia). Entre
estas diferentes configuraciones, los compuestos preferidos de
fórmula (Ia) son aquéllos en los cuales el carbono asimétrico del
grupo indolina es de configuración S.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I), se
prefieren también aquéllos en los cuales el carbono asimétrico es de
configuración S y/o R_{1} representa un átomo de flúor o un grupo
trifluorometilo.
También se prefieren los compuestos en los
cuales Y representa un grupo -CH_{2}- o un
grupo
-(CH_{2})_{2}-O- y
Z es un anillo aromático sustituido por un grupo que contiene una
función ácido carboxílico, comprendiendo dicho anillo aromático
opcionalmente uno o dos sustituyentes diferentes seleccionados entre
un halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
preferentemente metilo, un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{4}, preferentemente metoxi, y un grupo
trifluorometilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento que implica las
etapas que consisten en:
a) hacer reaccionar un ácido de fórmula:
en la que PG representa un grupo
amino-protector, como por ejemplo un grupo Boc,
(1,1-dimetiletoxi-carbonilo), y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{4}, con una amina de
fórmula
(III)H_{2}N-Y-Z
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
en un disolvente anhidro tal como por ejemplo
diclorometano, y en presencia de un agente de acoplamiento tal como
EDCI (clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
DCC (diciclohexilcarbodiimida), ya sea libre o injertado en una
resina, o HOAT
(1-hidroxi-7-azabenzotriazol),
a una temperatura cercana a temperatura ambiente, durante de 2 a 20
horas, para obtener la amida de fórmula (IV):
en la que Y, Z, R_{4} y PG
conservan el mismo significado que en los compuestos de
partida,
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV)
obtenido anteriormente con ácido trifluoroacético en un disolvente
tal como diclorometano, a temperatura ambiente, durante de 2 a 20
horas, para obtener el compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R_{4} y Z conservan
el mismo significado que en el compuesto
(IV),
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V)
con un cloruro de bencenosulfonilo de fórmula (VI):
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
en un disolvente tal como por ejemplo
diclorometano, a temperatura ambiente, durante de 2 a 20 horas, para
obtener el compuesto de fórmula (VII)
en la que Y, Z, R_{3}, R_{4} y
Hal conservan el mismo significado que en los compuestos de
partida,
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(VII) obtenido anteriormente con un ácido fenilborónico de
fórmula:
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, Y y Z conservan el mismo significado que en los
compuestos de
partida,
\vskip1.000000\baselineskip
e) si fuera necesario, cuando el sustituyente Z
comprende un grupo éster, hidrolizando la función éster, por
ejemplo, mediante acción de litina o sosa si la hidrólisis puede
realizarse en un medio alcalino, o mediante acción de ácido
trifluoroacético si el éster es un éster
t-butílico, para obtener el derivado de ácido
carboxílico correspondiente,
f) si fuera necesario, a partir del ácido
obtenido anteriormente, preparar una sal con una base mineral u
orgánica de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en
la materia.
\vskip1.000000\baselineskip
Como variante del procedimiento descrito
anteriormente, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la
invención pueden obtenerse de acuerdo con un procedimiento que
consiste en:
hacer reaccionar un cloruro de bencenosulfonilo
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
con un derivado de indolina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
en un disolvente anhidro tal como diclorometano,
a temperatura ambiente y durante de 2 a 10 horas, para obtener el
compuesto de fórmula
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, Y y Z conservan el mismo significado que en los
compuestos de
partida.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra variante del procedimiento
de obtención de los compuestos de fórmula (I) se realizan las etapas
que consisten en:
a) hacer reaccionar un cloruro de
bencenosulfonilo de fórmula
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
con un éster de indolina de fórmula
en la que Rb representa un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4}, preferentemente un grupo
metilo, y R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi
de C_{1}-C_{4}, en condiciones análogas a las
del procedimiento anterior, para obtener el compuesto de
fórmula
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y Rb conservan el mismo significado que en los
compuestos de
partida,
\vskip1.000000\baselineskip
b) transformar el éster (XI) en ácido por acción
de una base en un medio hidroalcohólico, de acuerdo con técnicas
bien conocidas por los expertos en la materia, para obtener el ácido
de fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} permanecen sin cambios,
y
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar el compuesto ácido (XII) con
una amina primaria de fórmula (III):
(III)NH_{2}-Y-Z
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
de acuerdo con un procedimiento análogo al
descrito en la etapa (a) del procedimiento descrito en primer lugar
anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula (I):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, Y y Z conservan el mismo significado que en los
compuestos de
partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales Z
comprende un grupo amino, pueden obtenerse a partir de sus homólogos
nitrados por medio de una reacción de reducción química o de
hidrogenación catalítica de acuerdo con procedimientos
convencionales bien conocidos por los expertos en la materia. Estos
compuestos también son accesibles a partir de los compuestos de
fórmula I que comprenden un grupo ciano, que se reduce según
procedimientos conocidos por los expertos en la materia,
especialmente mediante hidrogenación catalítica.
Los compuestos en los cuales Z comprende un
grupo NH_{2} o NH libre también pueden obtenerse a partir de
aminas o heterociclos nitrogenados, en los cuales la función
NH_{2} o NH se habrá protegido primero mediante un grupo
aminoprotector tal como por ejemplo, un grupo Boc
(1,1-dimetiletoxicarbonilo), siendo este grupo
aminoprotector eliminado a continuación después de que la reacción
de acoplamiento se lleve a cabo para formar un enlace amida
-CONH- o sulfonamida -SO_{2}N=
del compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I en los cuales el
carbono asimétrico es de una configuración determinada, R o S, se
obtienen preferentemente a partir de ácidos
indolin-2-carboxílicos de
configuración R o S. Estos pueden obtenerse también mediante la
separación del compuesto racémico en una manera conocida per
se, aunque este segundo método es generalmente menos
ventajoso.
Los siguientes Ejemplos de preparación de
compuestos de acuerdo con la fórmula (I) permitirán entender mejor
la invención.
En estos Ejemplos, se designa como
"Preparación" los ejemplos que describen la síntesis de los
intermedios, por "Ejemplos" aquéllos que describen la síntesis
de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención. Entre
las abreviaturas, "mmol" significa milimoles. Los puntos de
fusión se miden en un banco Koffler o en un capilar y los valores
del espectro de resonancia magnética nuclear están caracterizados
mediante el desplazamiento químico calculado con respecto a TMS,
por el número de protones asociados con la señal y mediante la forma
de la señal (s para singlete, d para doblete, dd para doblete de
dobletes, t para triplete, q para cuadruplete, m para multiplete).
La frecuencia de operación y el disolvente utilizados se indican
para cada compuesto. La temperatura ambiente es de 20ºC \pm
2ºC.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la
descripción de estos Ejemplos y Preparaciones:
- HOAT:
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- HOBT:
- 1-hidroxibenzotriazol
- EDCl:
- clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- DBAD:
- azodicarboxilato de di-t-butilo
- DCC:
- diciclohexilcarbodiimida
- DCM:
- diclorometano
- DIAD:
- azodicarboxilato de diisopropilo
- DME:
- dimetoxietano
- DMF:
- dimetilformamida
- DMSO:
- dimetilsulfóxido
- MTBE:
- éter metil t-butílico
- TFA:
- ácido trifluoroacético
- THF:
- tetrahidrofurano
- PdCl_{2}dppf:
- dicloro-1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
I
Se prepara una solución de 2 g (7,6 mmoles) del
éster 1-(1,1-dimetiletílico) del ácido
2,3-dihidro-(2S)-1H-indol-1,2-dicarboxílico
en 15 ml de diclorometano y a continuación se añaden 1,74 g (9,11
mmoles) de EDCI (clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida)
y 206 mg (1,52 mmoles) de HOAT
(1-hidroxi-7-azabenzotriazol).
Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se
añaden 1,20 ml (9,11 mmoles) de
2-fluorobencenoetanamina. El medio de reacción se
agita a continuación a temperatura ambiente durante 20 horas. El
medio se trata a continuación mediante la adición de diclorometano
y la fase orgánica se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a continuación a presión
reducida. El producto en bruto obtenido se purifica a continuación
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una
mezcla de diclorometano/acetato de etilo (90/10; volumen/volumen).
De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un sólido
blanco (rendimiento = 84%).
P. f. = 133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
II
Se prepara una solución de 2,38 g (6,19 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación I en 25 ml de
diclorometano, y se añaden 9,3 ml de ácido trifluoroacético. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas,
y a continuación el disolvente se desecha a presión reducida. El
residuo de la evaporación se resuspende a continuación en agua y la
mezcla se neutraliza mediante adición de una solución saturada de
bicarbonato de sodio. Se forma un precipitado blanco, este último se
filtra y se lava con agua. El sólido obtenido se seca sobre
pentóxido de fósforo al vacío. De este modo se obtiene el compuesto
esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%).
P. f. = 135ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
III
Se prepara una solución de 100 mg (0,351 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación II en 2 ml de
diclorometano y se añaden 74 \mul de trietilamina y 117 mg (0,386
mmoles) de cloruro de 4-yodobencenosulfonilo. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas.
El medio se trata a continuación mediante la adición de
diclorometano y la fase orgánica se lava con agua. La fase orgánica
se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a continuación a
presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica a
continuación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de etilo (90/10;
volumen/volumen). De este modo se obtiene el producto esperado en
forma de un aceite incoloro (rendimiento = 57%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,26 (t,
NH); 7,92 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,3-7
(m, 7H); 4,71 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 2H); 3,1 (dd,
1H); 2,9-2,70 (dd y m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de reacción de microondas, se mezclan
102 mg (0,185 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación III en 2 ml de DME y se añaden 0,66 ml de agua, seguido
de 30 mg (0,278 mmoles) de carbonato de sodio, 15 mg (0,0185
mmoles) de PdCl_{2}dppf
{dicloro-1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio
(II)} y 71 mg (0,37 mmoles) de ácido
4-(trifluorometil)fenilborónico. El medio de reacción se
calienta durante 10 minutos a 110ºC en un horno microondas. Se
añaden 15 mg (0,0185 mmoles) adicionales de
dicloro-1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio
(II), y el medio de reacción se calienta nuevamente durante 30
minutos a 110ºC en el horno microondas. Después de enfriar, se
añade diclorometano al medio de reacción y la fase orgánica se lava
con una solución de carbonato de sodio, y a continuación con agua.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
tolueno/acetato de etilo (9/1; volumen/volumen). Se obtiene el
producto en forma de una espuma incolora (rendimiento = 66%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,30 (t,
NH); 8,0-7,8 (m, 8H); 7,50 (d, 1H);
7,4-7,15 (m, 3H); 7,12-6,95 (m, 4H);
4,78 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 2H); 3,1 (dd, 1H);
2,9-2,70 (dd y m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de reacción de microondas, se mezclan
100 mg (0,181 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación III en 2 ml de DME se añaden 0,66 ml de agua, seguido de
29 mg (0,272 mmoles) de carbonato de sodio, 15 mg (0,0185 mmoles) de
PdCl_{2}dppf y 69 mg (0,363 mmoles) de ácido
3-(trifluorometil)fenilborónico. El medio de reacción se
calienta durante 10 minutos a 110ºC en un horno microondas. Después
de enfriar, se añade diclorometano al medio de reacción y la fase
orgánica se lava con una solución de carbonato de sodio y a
continuación con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida.
El producto en bruto se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
tolueno/acetato de etilo (9/1; volumen/volumen),. Se obtiene el
producto en forma de una espuma blanca (rendimiento = 70%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,28 (t,
NH); 8,1-8,0 (m, 2H); 7,93 (d, 2H); 7,86 (d, 2H);
7,85-7,60 (m, 2H); 7,50 (d, 1H);
7,30-7 (m, 7H); 4,78 (dd, 1H);
3,5-3,2 (m, 2H); 3,08 (dd, 1H);
2,9-2,70 (dd y m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 2,
comenzando a partir del ácido
2-(trifluorometil)fenilborónico, el producto esperado se
obtiene en forma de una espuma rosa (rendimiento = 67%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,29 (t,
NH); 7,9-7,6 (m, 5H); 7,55-7,35 (m,
4H); 7,3-7,0 (m, 7H); 4,77 (dd, 1H);
3,5-3,2 (m, 2H); 3,05-2,07 (m,
4H).
\newpage
Preparación
IV
Se prepara una mezcla de 16,18 g (99,2 mmoles)
del ácido
(2S)-2,3-dihidroindol-2-carboxílico,
1700 ml de acetonitrilo, 400 ml de agua y 2,37 g (99,2 mmoles) de
litina. Esta mezcla se agita hasta que se disuelve, y se añaden 30
g (99,2 mmoles) de cloruro de 4-yodobencenosulfonilo
a temperatura ambiente. El medio de reacción se agita durante 15
horas a temperatura ambiente y se concentra a continuación a presión
reducida. El residuo de la evaporación se resuspende en una
solución de carbonato de sodio y la fase acuosa obtenida se lava con
200 ml de acetato de etilo y se acidifica a continuación a pH 2 con
ácido clorhídrico. El precipitado obtenido se filtra y se
recristaliza a partir de 500 ml de ácido acético. De este modo se
obtienen 32 g del ácido esperado en forma de cristales beige
(rendimiento = 76%).
P. f. = 194-198ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una mezcla de 20 g (46,6 mmoles) del
ácido obtenido anteriormente, 1700 ml de acetonitrilo, 9,73 g (51,2
mmoles) de ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico, 190 ml de
agua, 14,81 g (139,8 mmoles) de carbonato de sodio y 1,04 g (4,6
mmoles) de acetato de paladio. Esta mezcla se agita durante 3 horas
a temperatura ambiente. A continuación se añaden 400 ml de acetato
de etilo, y el medio se acidifica a pH 3 con una solución N de
ácido clorhídrico. La fase orgánica se separa, se lava con agua y a
continuación se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
presión reducida. El producto en bruto se resuspende en 200 ml de
una mezcla caliente de ácido acético/agua. Después de enfriar, los
cristales formados se separan mediante filtración y se secan. De
este modo se obtienen 19,2 g del ácido esperado en forma de
cristales beige (rendimiento = 92%).
P. f. = 108-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación I,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV y del éster metílico del ácido
3-(2-aminoetil)benzoico, el producto esperado
se obtiene en forma de una espuma blanca (rendimiento = 48%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,23 (t,
NH); 8,1-7,6 (m, 10H); 7,55-7,35 (m,
3H); 7,3-7,0 (m, 3H); 4,78 (dd, 1H);
3,5-3,2 (m, 2H); 3,07 (dd, 1H);
2,95-2,75 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 663 mg (1,08 mmoles) del éster
obtenido de acuerdo con el Ejemplo 4, con 5 ml de tetrahidrofurano
y 5 ml de agua, y se añaden 104 mg (4,35 mmoles) de litina a
temperatura ambiente, con agitación. Esta mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se
acidifica a pH 3 con una solución de ácido acético N, se diluye con
agua y a continuación se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se
concentran a presión reducida. De este modo se obtiene el producto
esperado en forma de una espuma blanca (rendimiento = 75%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 13 (s
ancho, CO_{2}H); 8,25 (t, NH); 8,1-7,65 (m, 10H);
7,55-7,30 (m, 3H); 7,3-6,95 (m, 3H);
4,78 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 2H); 3,08 (dd, 1H);
2,95-2,70 (m, 3H).
\newpage
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir de la
1-fenilciclohexanmetanamina, el producto esperado se
obtiene en forma de una espuma blanca (rendimiento = 33%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
8,05-8,0 (m, 2H); 7,93 (d, 2H); 7,86 (d, 2H);
7,82-7,67 (m, 2H); 7,47-7,38 (m, 1H
y NH); 7,37-7,30 (m, 4H); 7,28-7,17
(m, 2H); 7,11 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 4,87 (dd, 1H);
3,5-3,1 (m, 2H); 3,02 (dd, 1H); 2,73 (dd, 1H);
2,15-2,0 (m, 2H); 1,7-1,1 (m,
8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
V
Se prepara una solución de 2,15 g (4,66 mmoles)
del ácido
2,3-dihidro-1-[(4-yodofenil)sulfonil]-(2S)-1H-indol-2-carboxílico
obtenido de acuerdo con la Preparación IV(a) en 40 ml de
DME, y se añaden 13 ml de agua, seguido de 1,24 g (11,6 mmoles) de
carbonato de sodio, 380 mg (0,46 mmoles) de PdCl_{2}dppf y 1,77 g
(9,3 mmoles) de ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico. El
medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos
y a continuación a 90ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, se
añade agua y el medio se acidifica con ácido clorhídrico N. La
mezcla se extrae a continuación con acetato de etilo. La fase
orgánica obtenida se lava con agua, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se
purifica mediante cromatografía en fase inversa en gel de sílice
injertado en RP18, eluyendo con ayuda de una mezcla de
acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (8/2/0,02;
volumen/volumen/volumen). Se obtiene el producto en forma de un
aceite naranja (rendimiento = 80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta:
7,8-7,7 (m, 3H); 7,65 (d, 1H);
7,65-7,45 (m, 2H); 7,38 (d, 2H);
7,3-7,2 (m, 2H); 7,15-7,0 (m, 2H);
4,84 (dd, 1H); 3,23 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
VI
Se disuelven 1,57 g (3,5 mmoles) del ácido
obtenido de acuerdo con la Preparación V en 10 ml de tolueno. Se
añade 1 gota de DMF a temperatura ambiente y a continuación gota a
gota una solución de 0,603 ml (7,02 mmoles) de cloruro de oxalilo
en 5 ml de tolueno. El medio de reacción se agita durante 30 minutos
a temperatura ambiente. Se añade tolueno al medio de reacción y se
concentra a presión reducida para desechar el exceso de cloruro de
oxalilo. De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un
aceite marrón (rendimiento = 92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta:
7,85-7,65 (m, 3H); 7,60-7,45 (m,
3H); 7,45-7,35 (d, 2H); 7,3-7 (m,
4H); 5,11 (dd, 1H); 3,35-3,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
En una jeringa, se mezclan 168 mg (0,644 mmoles)
de resina de DIEA (resina de poliestireno injertada con un grupo
4-(diisopropilaminometil)fenilo), en 2 ml de diclorometano y
la resina se dejó hinchar. La resina se filtra y a continuación se
aclara con diclorometano. Se añade a continuación 1 ml de
diclorometano a esta resina, seguido de 27,5 mg (0,214 mmoles) de
1-piperidinetanamina y 100 mg (0,214 mmoles) del
cloruro del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación VI en 2 ml
de diclorometano. El medio de reacción se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente y a continuación se filtra el medio y la resina
se lava con diclorometano. Los filtrados se combinan y se
concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una
mezcla de diclorometano/etanol (95/5; volumen/volumen). Se obtienen
el producto en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 49%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,04 (t,
NH); 7,95-7,60 (m, 5H); 7,55-7,45
(m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,05 (t, 1H);
4,84 (dd, 1H); 3,4-3,05 (m, 2H); 2,98 (d, 2H);
2,45-2,2 (m, 6H); 1,6-1,25 (m,
6H).
Operando de forma análoga al Ejemplo 7,
comenzando a partir de las aminas conocidas, se obtiene:
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 68%; espuma incolora;
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,45 (t,
NH); 7,95-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,5-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (t, 1H);
7,15 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,5-2,8
(m, 10H); 2-1,7 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 75%; espuma incolora;
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,0 (s
ancho, NH); 7,95-7,8 (m, 3H);
7,8-7,6 (m, 2H); 7,5-7,45 (m, 3H);
7,36 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,82 (dd,
1H); 3,4-2,6 (m, 9H); 2-1,35 (m,
8H); 1,22 (d, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 72%; espuma incolora;
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,31 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (t, 1H);
7,15 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 4,81 (dd, 1H); 3,4-2,8
(m, 10H); 2-1,8 (m, 4H); 1,75-1,4
(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 81%; espuma incolora;
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,08 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,25 (t, 1H);
7,15 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,85 (t, 1H); 3,54 (t, 4H);
3,4-3,1 (m, 2H); 2,98 (d, 2H);
2,45-2,25 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 70%; espuma incolora;
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,17 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,2-2,85
(m, 4H); 2,5-2,1 (m, 10H); 2,20 (s, CH_{3});
1,65-1,50 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 30%; aceite incoloro;
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,19 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,4-3,25
(m, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,25-3,10 (m, 2H);
3,10-2,90 (m, 2H); 1,75-1,60 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 36%; aceite incoloro;
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,24 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,4-3,25
(m, 2H); 3,25-2,9 (m, 6H); 2,20 (t, 2H); 1,91
(quintuplete, 2H); 1,61 (quintuplete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 30%; aceite incoloro;
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,88 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (t, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 4,95 (dd, 1H); 4,15-3,8
(m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,91 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 36%; aceite incoloro;
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,33 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,58 (s, 1H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H);
7,25 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 2H); 7,06 (t, 1H); 6,88
(s, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,97 (t, 2H); 3,2-2,9 (m,
4H); 1,88 (quintuplete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 304 mg (2,01 mmoles) del ácido
4-(aminometil)benzoico con 25 ml de acetonitrilo, 7,3 ml de
agua y 4,8 ml de trietilamina. El medio de reacción es
transparente. Se añaden a continuación 624 mg (1,34 mmoles) de
cloruro del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación VI,
disuelto en 4,8 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita
a temperatura ambiente durante 1 hora y los disolventes se evaporan
a continuación a presión reducida. El producto residual en bruto se
resuspende a continuación en acetato de etilo y la fase orgánica se
lava con agua. A continuación se añade negro animal a la fase
orgánica y se filtra en un tampón de sílice. El filtrado se
concentra a continuación a presión reducida. De este modo se obtiene
el producto esperado en forma de una espuma blanca (rendimiento =
66%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,85 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 5H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,45-7,35
(m, 3H); 7,26 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 4,91 (dd, 1H);
4,40 (t, 2H); 3,2-2,9 (m, 2H).
Operando de forma análoga al Ejemplo 17,
comenzando a partir de las aminas conocidas se obtiene:
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 56%; espuma blanca;
P. f. = solidifica a 94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 23%; aceite incoloro;
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
12,1-11,9 (s ancho, COOH); 8,18 (t, NH);
7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 2H);
7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,13
(d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,25-2,85 (m,
4H); 2,22 (t, 2H); 1,6-1,3 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento = 29%; aceite incoloro;
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,34 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,04 (td, 1H); 4,78 (dd, 1H); 3,20 (c, 2H); 3,07 (dd,
1H); 2,94 (dd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H);
1,75-1,60 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 500 mg (1,11 mmoles)
del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación V en 6 ml de
diclorometano, y a continuación se añaden 235 mg (1,23 mmoles) de
EDCI, 167 mg (1,23 mmoles) de HOAT y 0,343 ml (2,46 mmoles) de
trietilamina. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura
ambiente, se añaden 265 mg (1,23 mmoles) del éster metílico del
ácido 4-(aminometil)bencenoacético. El medio de reacción se
agita a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas 30
minutos. El medio se trata a continuación mediante la adición de
diclorometano y la fase orgánica se lava con agua. A continuación la
fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica a
continuación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
ayuda de una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (98/2;
volumen/volumen).De este modo se obtiene el producto esperado en
forma de un aceite incoloro (rendimiento = 59%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,74 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H);
7,3-7,1 (m, 6H); 7,05 (t, 1H); 4,89 (dd, 1H); 4,31
(t, 2H); 3,64 (s, CH_{2}); 3,60 (s, CH_{3});
3,15-2,9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 379 mg (0,622 mmoles) del éster
obtenido de acuerdo con el Ejemplo 21 con 5 ml de tetrahidrofurano
y 2 ml de agua, y se añaden 60 mg (2,49 mmoles) de litina a
temperatura ambiente, con agitación. Esta mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 4 horas, a continuación se
acidifica a pH 3-4 con una solución de ácido
clorhídrico, se diluye con agua y a continuación se extrae con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida De este modo
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 93%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,72 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H);
7,3-7,1 (m, 6H); 7,05 (t, 1H); 4,89 (dd, 1H); 4,31
(t, 2H); 3,53 (s, CH_{2}); 3,15-2,9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir de la
3,3,3-trifluoropropanamina, el compuesto esperado se
obtiene en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 84%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,42 (t,
NH); 7,9-7,6 (m, 5H); 7,55-7,45 (m,
3H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,6 (t, 1H); 4,81
(dd, 1H); 3,5-3,25 (m, 2H);
3,15-2,85 (m, 2H); 2,55-2,3 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del éster t-butílico del ácido
4-(2-aminoetil)bencenoacético, el compuesto
esperado se obtiene en forma de una espuma blanca (rendimiento =
60%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,22 (t,
NH); 7,9-7,6 (m, 5H); 7,55-7,45 (m,
3H); 7,39 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,2-7,0 (m, 6H);
4,78.(dd, 1H); 3,49 (s, 2H); 3,4-3,2 (m, 2H);
3,05-2,8 (m, 2H); 2,71 (t, 2H); 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 541 mg (0,813 mmoles)
del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 24 en 5 ml de
diclorometano. Se añaden 1,2 ml de ácido trifluoroacético a
temperatura ambiente. El medio de reacción se agita durante 4 horas
a temperatura ambiente. El medio se concentra a continuación a
presión reducida, y se resuspende en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución de carbonato de sodio al 10% y a
continuación con agua. Las fases acuosas se extraen 3 veces con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. De este modo
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 89%).
P. f. = 152ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de manera idéntica al Ejemplo 21,
comenzando a partir del éster t-butílico del ácido
3-(2-aminoetil)bencenoacético, el compuesto
esperado se obtiene en forma de una espuma blanca (rendimiento =
80%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,25 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H);
7,3-7,15 (m, 2H); 7,15-7 (m, 5H);
4,80 (dd, 1H); 3,51 (s, 2H); 3,45-3,20 (m, 2H); 2,98
(dd, 1H); 2,88 (dd, 1H); 2,72 (t, 2H); 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de manera idéntica al Ejemplo 25,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 26,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 95%).
P. f. = 78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación I,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
V y del éster metílico del ácido 6-aminohexanoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 83%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,15 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,57 (s, CH_{3});
3,2-2,85 (m, 4H); 2,27 (t, 2H);
1,6-1,35 (m, 4H); 1,35-1,15 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 28,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 83%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,15 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,2-2,85
(m, 4H); 2,17 (t, 2H); 1,6-1,1 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 28,
comenzando a partir de la N,N-dimetilbutanodiamina,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 27%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,18 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,2-2,85
(m, 4H); 2,16 (t, 2H); 2,08 (s, 6H); 1,5-1,3 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 28,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-aminobutanoico, el compuesto esperado se obtiene
en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 33%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,26 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 4,77 (dd, 1H); 3,58 (s, CH_{3});
3,2-2,85 (m, 4H); 2,33 (t, 2H); 1,70 (quintuplete,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 31,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 57%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,24 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,24 (td, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,04 (td, 1H); 4,78 (dd, 1H); 3,2-3
(m, 3H); 2,93 (dd, 1H); 2,23 (t, 2H); 1,67 (quintuplete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
VIIa
Operando de forma análoga a la Preparación I,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV(a) y del éster metílico del ácido
4-(2-aminoetoxi)bencenoacético, el compuesto
esperado se obtiene en forma de un aceite blanco (rendimiento =
65%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,38 (t,
NH); 7,93 (dd, 2H); 7,54 (dd, 2H); 7,41 (d, 1H);
7,25-7,10 (m, 4H); 7,02 (td, 1H); 6,89 (dd, 2H);
4,82 (dd, 1H); 4,1-3,9 (m, 2H); 3,60 (s, 5H);
3,6-3,3 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,91 (dd, 1H).
\newpage
Preparación
VIIb
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
VIIa, el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 96%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 12,2 (s
ancho, COOH); 8,41 (t, NH); 7,93 (dd, 2H); 7,54 (dd, 2H); 7,41 (d,
1H); 7,25-7,10 (m, 4H); 7,02 (td, 1H); 6,88 (dd,
2H); 4,82 (dd, 1H); 4,1-3,9 (m, 2H); 3,48 (s, 2H);
3,6-3,2 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,91 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 1,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
VIIb y del ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico, el
compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma beige
(rendimiento = 78%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,42 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H); 7,8-7,6 (m,
2H); 7,55-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,2-7,1 (m, 3H); 7,05 (t, 1H); 6,87 (d, 2H); 4,88
(dd, 1H); 4,1-3,9 (m, 2H); 3,6-3,15
(m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,2-2,85 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del 4-cloro-ácido
3-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se
obtiene en forma de una espuma beige (rendimiento = 54%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,43 (t,
NH); 8,10 (d, 1H); 8,02 (dd, 1H); 8,00-7,8 (m, 5H);
7,48 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,03
(t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H);
3,65-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido
2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma beige
(rendimiento = 37%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,43 (t,
NH); 7,91 (d, 1H); 7,85-7,75 (m, 3H); 7,68 (d, 2H);
7,48 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,04
(t, 1H); 6,88 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H);
3,65-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,16 (dd, 1H); 2,94
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido
3-cloro-4-(trifluorometil)fenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma beige
(rendimiento = 60%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,42 (t,
NH); 8,10 (d, 1H); 8,02 (dd,1H); 7,95 (d, 2H); 7,89 (d, 2H); 7,83
(d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,2-7,1 (m,
3H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H);
3,65-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,94
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido
2-(trifluorometoxi)fenilborónico, el compuesto esperado se
obtiene en forma de una espuma beige (rendimiento = 74%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,42 (t,
NH); 7,86 (d, 2H); 7,65-7,45 (m, 7H); 7,24 (t, 1H);
7,2-7,1 (m, 3H); 7,03 (t, 1H); 6,88 (d, 2H); 4,89
(dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,3 (m, 4H);
3,1-2,9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido
3-(trifluorometoxi)fenilborónico, el compuesto esperado se
obtiene en forma de una espuma beige (rendimiento = 71%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 12,2 (s
ancho, COOH); 8,43 (t, NH); 7,90 (s, 4H), 7,76 (d, 1H); 7,70 (s,
1H); 7,63 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,2-7,1 (m, 3H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89
(dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s,
2H); 3,16 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido 3-(metoxi)fenilborónico, el
compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma marrón
(rendimiento = 69%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 12,2 (s
ancho, COOH); 8,42 (t, NH); 7,85 (s, 4H); 7,48 (d, 1H); 7,40 (t,
1H); 7,3-7,1 (m, 6H); 7,1-6,95 (m,
2H); 6,89 (d, 2H); 4,87 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,81 (s, OCH_{3});
3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,16 (dd, 1H); 2,92
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido
2-fluoro-fenilborónico, el compuesto
esperado se obtiene en forma de una espuma blanca (rendimiento =
71%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 12,2 (s
ancho, COOH); 8,42 (t, NH); 7,90 (d, 2H); 7,72 (d, 2H);
7,60-7,45 (m, 3H); 7,40-7,10 (m,
6H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H);
3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,17 (dd, 1H); 2,93
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido 2-metilfenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 78%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,40 (t,
NH); 7,83 (d, 2H); 7,55-7,4 (m, 3H);
7,35-7,10 (m, 8H); 7,03 (td, 1H); 6,90 (dd, 2H);
4,88 (dd, 1H); 4,0 (t, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,65-3,25
(m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H); 2,16 (s, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido
3-(1-metiletil)fenilborónico, el compuesto
esperado se obtiene en forma de una espuma beige (rendimiento =
79%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 12,2 (s
ancho, COOH); 8,40 (t, NH); 7,84 (s, 4H); 7,60-7,45
(m, 3H); 7,40 (t, 1H); 7,35-7,10 (m, 5H); 7,02 (t,
1H); 6,89 (d, 2H); 4,87 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H);
3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,14 (dd, 1H);
3,05-2,85 (m, 2H); 1,23 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido 2-(metoxi)fenilborónico, el
compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 63%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 12,2 (s
ancho, COOH); 8,41 (t, NH); 7,83 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,48 (d,
1H); 7,45-7,1 (m, 7H); 7,1-7,0 (m,
2H); 6,88 (d, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,75 (s, OCH_{3});
3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,18 (dd, 1H); 2,93
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido 3-clorofenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma beige
(rendimiento = 79%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,42 (t,
NH); 7,88 (s, 4H); 7,78 (dd, 1H); 7,75-7,65 (m, 1H);
7,55-7,45 (m, 3H); 7,24 (t, 1H);
7,2-7,1 (m, 3H); 7,02 (t, 1H); 6,88 (d, 2H); 4,88
(dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s,
2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido 4-clorofenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma beige
(rendimiento = 74%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,41 (t,
NH); 7,86 (s, 4H); 7,74 (dd, 2H); 7,52 (dd, 2H); 7,48 (d, 1H);
7,3-7,1 (m, 4H); 7,01 (t, 1H); 6,89 (dd, 2H); 4,88
(dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,48 (s,
2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido 2-clorofenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma beige
(rendimiento = 75%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 12,2 (s
ancho, COOH); 8,43 (t, NH); 7,88 (d, 2H); 7,65-7,55
(m, 3H); 7,51-7,49 (m, 4H); 7,25 (t, 1H);
7,2-7,1 (m, 3H); 7,03 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,89
(dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,25 (m, 2H); 3,48 (s,
2H); 3,15 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido 3-fluorofenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma beige
(rendimiento = 39%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 12,2 (s
ancho, COOH); 8,42 (t, NH); 7,88 (s, 4H); 7,65-7,45
(m, 4H); 7,31-7,09 (m, 5H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d,
2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,65-3,25 (m, 2H);
3,48 (s, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido
2-(trifluorometil)-fenilborónico, el compuesto
esperado se obtiene en forma de una espuma beige (rendimiento =
78%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,42 (t,
NH); 7,9-7,8 (m, 3H), 7,8-7,6 (m,
2H), 7,55-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,2-7,1 (m, 3H); 7,04 (td, 1H); 6,87 (dd, 2H); 4,88
(dd, 1H); 4,1-3,9 (m, 2H); 3,45 (s, 2H);
3,6-3,15 (m, 2H); 3,04 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 33,
comenzando a partir del ácido 3-metilfenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 85%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 12,2 (s
ancho, COOH); 8,41 (t, NH); 7,84 (d, 2H), 7,82 (d, 2H);
7,55-7,4 (m, 3H); 7,36 (t, 1H);
7,3-7,1 (m, 5H); 7,02 (td, 1H); 6,89 (dd, 2H); 4,88
(dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,6-3,4 (m,
2H); 3,13 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H); 2,36 (s, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
VIII
En un tubo de microondas, se mezclan 2,4 g (5,59
mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación V en 48 ml
de agua y se añaden 1,802 g (5,59 mmoles) de bromuro de
tetrabutilamonio, 1,062 g (5,59 mmoles) de ácido
2-(trifluorometil)fenilborónico, 50 mg (0,224 mmoles) de
acetato de paladio y 1,778 g (16,77 mmoles) de carbonato de sodio.
El medio de reacción se calienta durante 5 minutos a 150ºC en un
horno microondas. Después de enfriar, se añade diclorometano y a
continuación agua al medio de reacción, y la fase orgánica se
separa de la fase acuosa. La fase orgánica se lava a continuación
dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica
mediante cristalización en tolueno y se obtiene el producto en
forma de un sólido blanco (rendimiento = 100%).
P. f. = 128ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir de la
4-(2-aminoetil)piridina, el compuesto
esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
76%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,41 (dd,
2H); 8,29 (t, NH); 8,05-8,0 (m, 2H); 7,95 (d, 2H);
7,86 (d, 2H); 7,83-7,68 (m, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,26
(t, 1H); 7,19 (dd, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,04 (td, 1H); 4,79 (dd, 1H);
3,40 (dd, 2H); 3,06 (dd, 1H); 2,9-2,7 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 50,
comenzando a partir de la
3-(2-aminoetil)piridina, el compuesto
esperado se obtiene en forma de una espuma amarilla (rendimiento =
93%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
8,5-8,4 (m, 2H); 8,3 (t, NH);
8,05-8,0 (m, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,87 (d, 2H);
7,85-7,68 (m, 2H); 7,65-7,55 (m,
1H); 7,50 (d, 1H); 7,3-7,2 (m, 2H); 7,12 (d, 1H);
7,06 (t, 1H); 4,79 (dd, 1H); 3,5-3,3 (m, 2H);
3,2-3 (m, 1H); 2,9-2,7 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 50,
comenzando a partir de la 4-(aminometil)piridina, el
compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 78%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,9 (t,
NH); 8,49 (dd, 2H); 8,05-8,0 (m, 2H); 7,95 (d, 2H);
7,91 (d, 2H); 7,85-7,68 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,28
(dd, 2H); 7,35-7,20 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (t,
1H); 4,92 (dd, 1H); 4,38 (d, 2H); 3,21 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 50,
comenzando a partir de la 3-(aminometil)piridina, el
compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 74%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,86 (t,
NH); 8,51 (d, 1H); 8,46 (dd, 1H); 8,05-8,0 (m, 2H);
7,94 (d, 2H); 7,90 (d, 2H); 7,85-7,65 (m, 3H); 7,52
(d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,07 (td, 1H);
4,89 (dd, 1H); 4,38 (d, 2H); 3,19 (dd, 1H); 2,97 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
3-(2-aminoetoxi)benzoico, el compuesto
esperado se obtiene en forma de un sólido rosa (rendimiento =
28%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,43 (t,
NH); 8,1-8,0 (m, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,89 (d, 2H);
7,85-7,65 (m, 2H); 7,6-7,4 (m, 4H);
7,3-7,15 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 4,89
(dd, 1H); 4,10 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,7-3,4 (m,
2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 54,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 60%).
P. f. = 85-92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
IX
Operando de forma análoga a la Preparación I,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-(2-aminoetoxi)bencenoacético, el compuesto
esperado se obtiene en forma de una espuma blanca (rendimiento =
48%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
X
Operando de forma análoga a la Preparación II,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
IX, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido beige
(rendimiento = 89%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,03 (t,
NH); 7,16 (dd, 2H); 7,05-6,80 (m, 4H);
6,65-6,5 (m, 2H); 5,93 (d, NH); 4,22 (ddd, 1H); 3,99
(t, 2H); 3,59 y 3,58 (2d, 5H); 3,55-3,4 (m, 2H);
3,31 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XI
Se prepara una solución de 750 mg (2,12 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación X en 60 ml de
acetonitrilo, y se añaden 512 \mul (4,65 mmoles) de
N-metilmorfolina y 0,486 ml (2,75 mmoles) de
cloruro de
4-bromo-3-(trifluorometil)bencenosulfonilo.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4
horas. El medio se trata a continuación mediante la adición de
acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua. La fase
orgánica se seca a continuación sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se
purifica a continuación mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/acetato de etilo
(99/1, a continuación 90/10; volumen/volumen). De este modo se
obtiene el producto esperado en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 93%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,46 (t,
NH); 8,11 (d, 1H); 8,05-7,95 (m, 2H); 7,43 (d, 1H);
7,25 (td, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,06 (td, 1H); 6,89
(dd, 2H); 4,93 (dd, 1H); 4,0 (t, 2H); 3,60 (s, 5H);
3,6-3,35 (m, 2H); 3,17 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 2,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XI y del ácido fenilborónico, el compuesto esperado se
obtiene en forma de un aceite translúcido (rendimiento = 79%).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
56, el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 36%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 12,2 (s
ancho, COOH); 8,48 (t, NH); 8,13 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62 (d,
1H); 7,55-7,4 (m, 4H); 7,48-7,1 (m,
6H); 7,06 (td, 1H), 6,89 (d, 2H); 4,97 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H);
3,6-3,3 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,95
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
3-(2-aminoetoxi)bencenoacético, el compuesto
esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
33%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,43 (t,
NH); 8,08-8 (m, 2H); 7,94 (d, 2H), 7,89 (d, 2H);
7,85-7,65 (m, 2H); 7,49 (d, 1H);
7,3-7,2 (m, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,02 (td, 1H);
6,9-6,8 (m, 3H); 4,90 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,64
(s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,16 (dd,
1H); 2,94 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 58,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 85%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,42 (t,
NH); 8,08-8 (m, 2H); 7,94 (d, 2H), 7,89 (d, 2H);
7,85-7,65 (m, 2H); 7,49 (d, 1H);
7,3-7,2 (m, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,02 (td, 1H);
6,9-6,8 (m, 3H); 4,90 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,52
(s, 2H); 3,65-3,3 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,94 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del 2-(aminometil)nitrobenceno, el
compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 71%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,89 (t,
NH); 8,1-8,0 (m, 3H); 8,0-7,85 (m,
4H), 7,85-7,65 (m, 3H); 7,65-7,45
(m, 3H); 7,3-7,1 (m, 2H); 7,04 (dd, 1H); 4,97 (dd,
1H); 4,68 (dd, 1H); 4,60 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
683 mg (1.17 mmoles) del compuesto obtenido de
acuerdo con el Ejemplo 60, se disuelven en 10 ml de metanol. Se
añaden 68 mg de carbono paladiado al 10%. El medio de reacción se
agita a temperatura ambiente a presión atmosférica de hidrógeno
durante 2 horas. A continuación se filtra el medio de reacción y el
filtrado se concentra a presión reducida. El producto en bruto
obtenido se purifica a continuación mediante cromatografía en gel
de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/acetato
de etilo (98/2; volumen/volumen). De este modo se obtiene el
producto esperado en forma de una espuma blanca (rendimiento =
80%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,64 (t,
NH); 8,08-8 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,89 (d, 2H);
7,85-7,65 (m, 2H), 7,50 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,13
(d, 1H); 7,1-6,9 (m, 3H); 6,63 (dd, 1H); 6,51 (td,
1H); 5,03 (s ancho, NH_{2}); 4,91 (dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,14
(dd, 1H); 3,17 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XII
Se prepara una solución de 369 mg (3,02 mmoles)
de 9-BBN
(9-borabiciclo[3.3.1]nonano) en 6 ml
de THF anhidro en atmósfera de argón. A esta solución se le añaden
0,32 ml (3,02 mmoles) del éster metílico del ácido
3-butenoico. El medio se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se prepara una solución de 500 mg (2,75
mmoles) de 2-bromobenzonitrilo en 8 ml de THF
anhidro en un segundo matraz de fondo redondo. 445 mg (8,24 mmoles)
de metilato de sodio, 68 mg (0,08 mmoles) de PdCl_{2}dppf y la
solución previa se añaden gota a gota de manera sucesiva a esta
solución en argón. El medio de reacción se lleva a la temperatura de
reflujo posteriormente durante 2 horas y a continuación se agita a
temperatura ambiente durante 16 horas, y finalmente a reflujo
durante 3 horas. Se añade agua y acetato de etilo al medio de
reacción, y las dos fases se separan. La fase orgánica se lava con
agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a
presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica a
continuación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
ayuda de una mezcla de metilciclohexano/acetato de etilo (90/10;
volumen/volumen). De este modo se obtiene el producto esperado en
forma de un aceite incoloro (rendimiento = 36%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,78 (dd,
1H); 7,62 (td, 1H); 7,47 (dd, 1H), 7,41 (td, 1H); 3,58 (s,
CH_{3}); 2,81 (t, 2H); 2,36 (t, 2H); 1,88 (quintuplete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XIII
Se prepara una solución de 176 mg (0,866 mmoles)
del éster obtenido de acuerdo con la Preparación XII en 15 ml de
metanol y 0,1 ml de ácido clorhídrico 10 N. Se añaden 20 mg de
carbono paladiado al 10%, y se agita durante 6 horas a temperatura
ambiente a presión atmosférica de hidrógeno. El medio de reacción se
filtra a continuación y el filtrado se concentra a presión
reducida. El producto en bruto obtenido se purifica a continuación
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una
mezcla de diclorometano/metanol (95/5; volumen/volumen). De este
modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 50%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
7,5-7,35 (m, 1H); 7,35-7,1 (m, 3H);
3,97 (s, 2H); 3,60 (s, CH_{3}); 2,64 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 1,76
(quintuplete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
XIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite
incoloro (rendimiento = 48%).
^{1}H RMN (DMSO, 500 MHz) \delta: 8,65 (t,
NH); 8,08-8 (m, 2H); 7,93 (d, 2H), 7,91 (d, 2H);
7,77 (d, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,3-7,1
(m, 6H); 7,05 (t, 1H); 4,93 (dd, 1H); 4,41 (dd, 1H); 4,33 (dd, 1H);
3,60 (s, CH_{3}); 3,17 (dd, 1H); 2,97 (dd, 1H); 2,64 (t, 2H); 2,38
(t, 2H); 1,80 (quintuplete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster metílico obtenido de acuerdo con el
Ejemplo 62, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido
blanco (rendimiento = 81%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 12,1 (s
ancho, COOH); 8,67 (t, NH); 8,08-8 (m, 2H); 7,94 (d,
2H), 7,90 (d, 2H); 7,85-7,65 (m, 2H); 7,50 (d, 1H);
7,3-7,1 (m, 6H); 7,03 (td, 1H); 4,92 (dd, 1H); 4,41
(dd, 1H); 4,32 (dd, 1H); 3,17 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H); 2,63 (t, 2H);
2,28 (t, 2H); 1,76 (quintuplete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 100 mg (0,224 mmoles)
del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV en 2 ml de
diclorometano, y se añaden a continuación 47 mg (0,246 mmoles) de
EDCI y 33 mg (0,246 mmoles) de HOBT. Después de agitar durante 10
minutos a temperatura ambiente, se añaden 28 mg (0,224 mmoles) de
2-(aminometil)fenol. El medio de reacción se agita a
continuación a temperatura ambiente durante 1 hora 50 minutos. El
medio se trata a continuación mediante la adición de diclorometano
y la fase orgánica se lava con agua. A continuación la fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
reducida y de este modo se obtiene el producto esperado en forma de
una espuma blanca (rendimiento = 99%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 9,55 (s,
OH); 8,54 (t, NH); 8,1-8 (m, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,90
(d, 2H); 7,85-7,65 (m, 2H); 7,51 (d, 1H); 7,25 (t,
1H); 7,2-7,00 (m, 4H); 6,81 (dd, 1H); 6,73 (td, 1H);
4,97 (dd, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,23 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 2,98
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del 2-(aminometil)benzonitrilo, el
compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido rosa
(rendimiento = 23%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XIV
Se prepara una solución de 5,95 g (50 mmoles) de
3-hidroxibenzonitrilo en 60 ml de acetona y se
añaden 9,2 g (60 mmoles) de bromoacetato de metilo, 6,9 g de
carbonato de potasio y 0,15 g de yoduro de sodio. La mezcla se
agita a la temperatura de reflujo del disolvente durante 3 horas y
se concentra a continuación a presión reducida. El residuo se
resuspende en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a
continuación a presión reducida. El producto en bruto se
recristaliza primero en éter isopropílico y a continuación en 30 ml
de una mezcla de etanol/agua (1/1). De este modo se obtienen 6 g del
éster esperado en forma de cristales blancos (rendimiento =
62%).
P. f. = 66ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XV
Se prepara una solución de 1,9 g (10 mmoles) del
éster metílico del ácido
(3-cianofenoxi)acético en 60 ml de metanol y
1 ml de ácido clorhídrico 10 N. Se añaden 0,2 g de carbono paladiado
al 10%, y la mezcla se agita a presión atmosférica de hidrógeno a
temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se elimina
mediante filtración y el filtrado se concentra a presión reducida.
El producto en bruto se resuspende en 10 ml de metanol y la
solución se diluye con 50 ml de éter etílico. El producto,
cristalizado de esta manera, se separa por filtración y se seca a
presión reducida. De este modo se obtienen 2 g del éster esperado en
forma de cristales blancos (rendimiento = 86%).
P. f. = 118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación I,
comenzando a partir del ácido obtenido en la Preparación IV y de la
amina obtenida de acuerdo con la Preparación XV, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento =
47%).
P. f. = 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
(4-aminometil)fenoxiacético, el producto
esperado se obtiene en forma de un polvo blanco (rendimiento =
27%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,70 (t,
NH); 8,03 (m, 2H); 7,96-7,90 (m, 4H);
7,88-7,80 (m, 2H); 7,49 (d, 1H);
7,25-7,10 (m, 4H); 7,24 (t, 1H); 6,90 (d, 2H); 4,91
(dd, 1H); 4,77 (s, 2H); 4,27 (m, 2H); 3,69 (s. 3H);
3,3-3,1 (m, 1H); 3,00-2,93 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XVI
Se prepara una solución de 3,54 g (30 mmoles) de
4-aminobenzonitrilo en 10 ml de acetonitrilo, y se
añaden 2,16 g (30 mmoles) de propiolactona a la temperatura de
reflujo del disolvente. La mezcla se agita a la temperatura de
reflujo del disolvente durante 18 horas, y a continuación se enfría.
El residuo se resuspende en agua y se extrae con acetato de etilo.
El precipitado blanco formado se separa por filtración y se lava con
5 ml de éter etílico y a continuación se seca. De este modo se
obtienen 3,4 g del ácido esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 59%).
P. f. = 150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XVII
Se prepara una solución de 2 g (10,5 mmoles) del
ácido obtenido de acuerdo con la Preparación XVI en 50 ml de
metanol, y se añaden 2,5 g (21 mmoles) de cloruro de tionilo a 0ºC.
La mezcla se agita posteriormente durante 2 horas a la temperatura
de reflujo del disolvente y se concentra a continuación a presión
reducida. El residuo se resuspende en tolueno y se concentra
nuevamente a presión reducida. De este modo se obtienen 2,72 g de la
sal del éster esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
76%).
P. f. = 121ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XVIII
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XVII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 99%).
P. f. = 201ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XVIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 57%).
P. f. = 61ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
68, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 62%).
P. f. = 82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XIX
Operando de forma análoga a la Preparación XVI,
comenzando a partir de 3-aminobenzonitrilo, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido color crudo
(rendimiento = 14%).
P. f. = 119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XX
Operando de forma análoga a la Preparación XVII,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XIX, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido color blanco crudo (rendimiento = 99%).
P. f. = 102ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXI
Operando de forma análoga a la Preparación
XVIII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XX, el producto esperado se obtiene en forma de un
aceite amarillo (rendimiento = 84%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,40 (s
ancho, 3H); 7,14 (t, 1 H); 6,77-6,67 (m, 3H); 3,89
(m, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,39 (t, 2H); 2,71 (t, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXI, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 25%).
P. f. = 57ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
70, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 94%).
P. f. = 85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXII
Operando de forma análoga a la Preparación XVII,
comenzando a partir de la
N-(2-cianofenil)-\beta-alanina,
el producto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 70%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
7,47-7,39 (m, 2H); 6,80 (d, 1H); 6,66 (t, 1H); 6,05
(t, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,44 (c, 2H); 2,63 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXIII
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido amarillo pálido (rendimiento = 44%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,16 (s
ancho, 3H); 7,23-7,17 (m, 2H); 6,67 (d, 1H); 6,62
(m, 1H); 5,59 (s ancho, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,31 (t,
2H); 2,67 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 73%).
P. f. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
72, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 79%).
P. f. = 94ºC.
\newpage
Preparación
XXIV
Operando de forma análoga a la Preparación XVI,
comenzando a partir de 2-hidroxibenzonitrilo, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido marrón
(rendimiento = 90%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 12,42 (s
ancho, 1H); 7,73-7,66 (m, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,10
(t, 1H); 4,36 (t, 2H); 2,77 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXV
Operando de forma análoga a la Preparación XVII,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXIV, el producto esperado se obtiene en forma de un
aceite amarillo (rendimiento = 50%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
7,73-7,63 (m, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 4,36
(t, 2H); 3,64 (s, 3H); 2,86 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXVI
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXV, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido color crudo (rendimiento = 54%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,2 (s
ancho, 3H); 7,41-7,34 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,02 (t,
1H); 4,26 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 2,88 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXVI, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 25%).
P. f. = 131ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una mezcla de 22 mg (0,52 mmoles) de
litina y 53 mg (1,57 mmoles) de peróxido de hidrógeno al 30% en 2
ml de THF (tetrahidrofurano), y se añade una solución de 278 mg
(0,43 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 74
en 2 ml de THF. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 20 horas y se acidifica a continuación con ayuda
de una solución de ácido clorhídrico diluido y se extrae con 25 ml
de diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El producto en
bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (9/1;
volumen/volumen). De este modo se obtienen 141 mg del ácido esperado
en forma de un polvo blanco (rendimiento = 52%).
P. f. = 100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXVII
Se prepara una suspensión de 44 mg (1,1 mmoles)
de hidruro de sodio al 60% en aceite, en 8 ml de dimetilformamida
(DMF), y se añaden 238 mg (1,1 mmoles) de iminodicarboxilato de
di-t-butilo. La mezcla de
reacción se agita a 60ºC durante 30 minutos y a continuación se
enfría a temperatura ambiente. A continuación se añade una solución
de 230 mg (1 mmoles) del éster metílico del ácido
[3-(clorometil)feniltio]acético en 3 ml de DMF. El
medio de reacción se agita a 50ºC durante 90 minutos y a
continuación se enfría y se vierte en 30 ml de agua. La fase acuosa
obtenida se extrae con acetato de etilo (dos veces) y las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una
mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5; volumen/volumen). De este
modo se obtienen 300 mg del compuesto esperado en forma de un aceite
incoloro (rendimiento = 73%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
7,34-7,25 (m, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 4,64
(s, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 1,39 (s, 18).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXVIII
Se prepara una solución de 290 mg (0,7 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXVII en 4 ml
de dioxano saturado con cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción
se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra a
continuación a presión reducida. El producto en bruto se cristaliza
mediante trituración en éter etílico. De este modo se obtienen 150
mg del compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento
= 88%).
P. f. = 72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXVIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 63%).
P. f. = 51ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
76, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 98%).
P. f. = 75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(aminometil)benzoico, el producto esperado se obtiene en
forma de un sólido blanco (rendimiento = 51%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
78, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 50%).
P. f. = 120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
3-(aminometil)benzoico, el producto esperado se obtiene en
forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%).
P. f. = 50ºC.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,84 (t,
NH); 8,03 (m, 2H); 7,96-7,75 (m, 8H);
7,56-7,48 (m, 3H); 7,25 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,05
(t, 1H); 4,921 (dd, 1H); 4,41 (m, 2H); 3,84 (s, 3H);
3,2-3,1 (m, 1H); 3,0-2,93 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
80, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 82%).
P. f. = 96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXIX
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del éster t-butílico del ácido
2-cianobenzoico, el producto esperado se obtiene en
forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%).
P. f. = 177ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXIX, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 69%).
P. f. = 68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 25,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
82, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 90%).
P. f. = 118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(aminometil)bencenoacético, el producto esperado se obtiene
en forma de un sólido blanco (rendimiento = 83%).
P. f. = 120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
84, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 56%).
P. f. = 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85a
Se prepara una solución de 250 mg (0,42 mmoles)
del ácido obtenido de acuerdo con el Ejemplo 85 en 1 ml de
acetonitrilo, y se añaden 0,84 ml de una solución acuosa de potasa
0,5 N. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y a
continuación se diluye con 10 ml de agua pura y se liofiliza. De
este modo se obtiene la sal esperada en forma de un polvo
blanco.
P. f. = 150-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85b
Operando de forma análoga al Ejemplo 85a con
dietanolamina, la sal esperada se obtiene en forma de un polvo
blanco.
P. f. = 55-60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85c
Operando de forma análoga al Ejemplo 85a con una
solución de hidróxido de colina en metanol, la sal esperada se
obtiene en forma de un polvo blanco.
P. f. = 75-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85d
Operando de forma análoga al Ejemplo 85a con
2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol,
la sal esperada se obtiene en forma de un polvo blanco.
P. f. = 66-70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
3-(aminometil)bencenoacético, el producto esperado se obtiene
en forma de un sólido blanco (rendimiento = 66%).
P. f. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
86, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 62%).
P. f. = 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXX
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
(2E)-3-(4-cianofenil)-2-propenoico,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 72%).
P. f. = 215ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXX, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 91%).
P. f. = 61ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
88, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 53%).
P. f. = 85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del clorhidrato del éster etílico del ácido
3-[3-(aminometil)benceno]propanoico, el producto
esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
51%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,73 (t,
NH); 8,02 (m, 2H); 7,93 (m, 4H); 7,77-7,72 (m, 2H);
7,50 (d, 1H); 7,25-7,03 (m, 7H); 4,91 (dd, 1H); 4,31
(d, 2H); 4,02 (c, 2H); 3,2-2,9 (m, 2H); 2,81 (t,
2H); 2,58 (t, 2H); 1,14 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
90, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 81%).
P. f. = 135ºC.
\newpage
Preparación
XXXI
Operando de forma análoga a la Preparación XXX,
comenzando a partir del éster etílico del ácido
(2E)-3-(2-cianofenil)-2-propenoico,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 40%).
P. f. = 107-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXXI, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 60%).
P. f. = 48ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
92, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 77%).
P. f. = 94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXII
Operando de forma análoga a la Preparación
XXVII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-(clorometil)bencenobutanoico, el producto esperado se
obtiene en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 36%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 7,14 (s,
4H); 4,66 (s, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,56 (t, 2H); 2,27 (t, 2H); 1,79
(c, 2H); 1,39 (s, 18H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXIII
Operando de forma análoga a la Preparación
XXVIII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXXII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 80%).
P. f. = 205ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXXIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 71%).
P. f. = 55ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
94, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 91%).
P. f. = 75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXIV
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
3-cianobencenobutanoico, el producto esperado se
obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento = 84%).
P. f. = 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXXIV, el producto esperado se obtiene en forma de un
aceite incoloro (rendimiento = 81%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,72 (t,
NH); 8,02 (m, 2H); 7,93 (m, 4H); 7,78-7,72 (m, 2H);
7,50 (d, 1H); 7,25-7,03 (m, 7H); 4,91 (dd, 1H); 4,31
(d, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,2-3,1 (m, 1H);
3,0-2,94 (m, 1H); 2,55 (t, 2H); 2,32 (t, 2H); 1,80
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
96, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 92%).
P. f. = 76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXV
Operando de forma análoga a la Preparación VI,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV, el producto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXVI
Una solución de 3 g (9,1 mmoles) del ácido
4-[2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]bencenoacético
en 60 ml de cloroformo se enfría a -30ºC y se añaden 18
g (10,9 mmoles) de cloroformiato de etilo y 1,52 ml (10,9 mmoles)
de trietilamina. La mezcla se agita durante 1 hora a
-30ºC y a continuación se añaden 1,63 g (22 mmoles) de
t-butanol y 1,52 ml (10,9 mmoles) de trietilamina.
La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y se
concentra a continuación a presión reducida. El residuo de la
evaporación se resuspende en 100 ml de acetato de etilo y la fase
orgánica obtenida se lava con agua y a continuación se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto
en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metilciclohexano
(1/1; volumen/volumen). De este modo se obtienen 930 mg del
compuesto esperado (rendimiento = 26%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,46 (t,
1H); 7,38-7,28 (m, 5H); 7,13 (d, 2H); 6,86 (d, 2H);
5,03 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,36 (c, 2H); 1,38 (s,
9H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXVII
Se añaden 91 mg de carbono paladiado al 10% a
una solución de 910 mg (2,36 mmoles) del compuesto obtenido de
acuerdo con la Preparación XXXVI en 15 ml de THF y 1 ml de agua y
esta mezcla se agita a presión atmosférica de hidrógeno a
temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se elimina por
filtración a continuación y el filtrado se concentra a presión
reducida. De este modo se obtienen 575 mg del producto esperado en
forma de un aceite incoloro (rendimiento = 97%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,15 (d,
2H); 6,93 (d, 2H); 3,91 (t, 2H); 6,89 (d, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,45
(s, 2H); 1,38 (s, 9H); (protones no visibles de NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 1,1 g (2,35 mmoles)
del cloruro de ácido obtenido de acuerdo con la Preparación XXXV en
15 ml de diclorometano, y se añaden 575 mg (4,72 mmoles) de la amina
obtenida de acuerdo con la Preparación XXXVII y 0,658 ml de
trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente y se concentra a continuación a presión
reducida. El residuo de la evaporación se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
tolueno/acetato de etilo (9/1; volumen/volumen). De este modo se
obtienen 1,2 g del compuesto esperado en forma de un sólido beige
amorfo (rendimiento = 77%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,42 (t,
1H); 8,02 (m, 2H); 7,95-7,72 (m, 6H); 7,48 (d, 1H);
7,16-7,11 (m, 5H); 7,03 (t, 1H); 6,89 (d,2H); 4,89
(dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,57-3,42 (m, 4H);
3,20-2,89 (m, 2H); 1,38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 25,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
98, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 97%).
P. f. = 112-113ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 233 mg (1,288 mmoles)
del ácido 4-(2-aminoetoxi)benzoico en 3,73 ml
de agua y 2,13 ml de trietilamina. A continuación se añaden 12,8 ml
de acetonitrilo a temperatura ambiente, seguido de una solución de
300 mg (0,644 mmoles) del cloruro de ácido obtenido de acuerdo con
la Preparación XXXV en 2,13 ml de diclorometano. La mezcla de
reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y se
concentra a continuación a presión reducida. El residuo de la
evaporación se resuspende en diclorometano y se lava con una
solución de ácido acético al 3%. La fase orgánica se concentra a
presión reducida y el producto en bruto obtenido se purifica
mediante cromatografía de fase inversa en sílice injertado en RP18
eluyendo con ayuda de una mezcla de acetonitrilo/agua (55/45;
volumen/volumen). De este modo se obtienen 350 mg del producto
esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%).
P. f. = 95-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 177 mg (0,75 mmoles)
del éster t-butílico del ácido
4-(2-aminoetil)bencenoacético en 3 ml de
diclorometano. Se añaden a continuación 385 mg (equivalente a 1
mmol) de morfolina soportada en un copolímero de
estireno/divinilbenceno a temperatura ambiente, seguido de una
solución de 350 mg (0,75 mmoles) del cloruro de ácido obtenido de
acuerdo con la Preparación XXXV en 2,13 ml de diclorometano. La
mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente
y a continuación se filtra y se concentra a presión reducida. El
producto en bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel
de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de
etilo (8/2; volumen/volumen). De este modo se obtienen 430 mg del
producto esperado en forma de un aceite (rendimiento = 95%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,23 (t,
1H); 8,02-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,25 (t, 1H);
7,13-7,11 (m, 5H); 7,03 (t, 1H); 4,80 (dd, 1H); 3,50
(s, 2H); 3,38-3,29 (m, 2H); 3,07 (dd, 1H); 2,84 (dd,
1H); 2,72 (t, 2H); 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 25,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
101, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 69%).
P. f. = 110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del éster t-butílico del ácido
3-(2-aminoetil)bencenoacético, el producto
esperado se obtiene en forma de una pasta blanca (rendimiento =
95%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,26 (t,
1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H);
7,25-7,03 (m, 7H); 4,81 (dd, 1H); 3,51 (s, 2H);
3,36-3,30 (m, 2H); 3,21 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H);
2,73 (t, 2H); 1,38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 25,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
103, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 84%).
P. f. = 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir de la
2-(4-piridiniloxi)etanamina, el producto
esperado se obtiene en forma de una pasta blanca (rendimiento =
37%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,45 (t,
1H); 8,39-8,36 (m, 2H); 8,03-7,72
(m, 8H); 7,48 (d, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,03 (d, 1H);
6,98-6,95 (m, 2H); 4,87 (dd, 1H); 4,13 (t, 2H);
3,61-3,44 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir de la
2-(3-piridiniloxi)etanamina, el producto
esperado se obtiene en forma de una espuma blanca (rendimiento =
63%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,48 (t,
1H); 8,30 (dd, 1H); 8,17 (m, 1H); 8,03-7,65 (m, 8H);
7,50-7,02 (m, 6H); 4,89 (dd, 1H); 4,12 (t, 2H);
3,58-3,50 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 100,
comenzando a partir del ácido
\gamma(R)-aminobencenopentanoico, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 50%).
P. f. = 82-84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 100,
comenzando a partir del ácido
\alpha-(aminometil)bencenopropanoico, el producto esperado
se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento = 48%).
P. f. = 85-90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 100,
comenzando a partir del ácido 7-aminoheptanoico, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 14%).
P. f. = 65-70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 100,
comenzando a partir del ácido 9-aminononanoico, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 23%).
P. f. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una mezcla de 38,5 mg (0,215 mmoles)
del ácido \beta-(aminometil)bencenopropanoico, 2 ml de THF,
23 mg (0,217 mmoles) de carbonato de sodio y 0,7 mg (0,02 mmoles)
de bromuro de dodeciltrimetilamonio. La mezcla se agita durante 5
minutos a temperatura ambiente y se añaden 100 mg (0,215 mmoles) del
cloruro de ácido obtenido de acuerdo con la Preparación XXXV. El
medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas,
a continuación a la temperatura de reflujo del disolvente durante 16
horas y a continuación se enfría y se filtra. El sólido residual se
lava con 5 ml de THF y los filtrados combinados se concentran a
presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante
cromatografía de fase inversa en sílice injertado en RP18 eluyendo
con ayuda de una mezcla de agua/acetonitrilo (45/55;
volumen/volumen). De este modo se obtienen 26 mg del compuesto
esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 20%).
P. f. = 90ºC.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del éster t-butílico del ácido
(\betaS)-\beta-aminobencenobutanoico,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 67%).
P. f. = 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 25,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
112, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 98%).
P. f. = 78-82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXVIII
Se prepara una solución de 408,6 mg (3,43
mmoles) de 4-hidroxibenzonitrilo en 15 ml de
acetonitrilo, y se añaden 1,12 g (3,43 mmoles) de carbonato de
cesio y a continuación 803 mg (4,12 mmoles) del éster metílico del
ácido 5-bromopentanoico. La mezcla de reacción se
agita durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentra a
continuación a presión reducida. El residuo de la evaporación se
resuspende en acetato de etilo y la fase orgánica obtenida se lava
con agua y a continuación se seca y se concentra. El producto en
bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo
con ayuda de una mezcla de diclorometano/metilciclohexano (6/4;
volumen/volumen). De este modo se obtiene el producto esperado en
forma de un sólido pastoso (rendimiento = 71%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
7,78-7,72 (m, 2H); 7,12-7,06 (m,
2H); 4,06 (t, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,38 (t, 2H);
1,78-1,63 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XXXIX
Operando de forma análoga a la Preparación XV en
presencia de ácido clorhídrico, comenzando a partir del compuesto
obtenido de acuerdo con la Preparación XXXVIII, el producto esperado
se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento = 83%).
P. f. = 198-200ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XXXIX, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 98%).
P. f. = 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
114, el ácido esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 98%).
P. f. = 70ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación
XL
Operando de forma análoga a la Preparación
XXXVIII, comenzando a partir de
3-hidroxibenzonitrilo y del éster metílico del ácido
4-bromobutanoico, el éster esperado se obtiene en
forma de un líquido naranja (rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 7,49 (t,
1H); 7,40-7,37 (m, 2H); 7,29-7,22
(m, 1H); 4,05 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 2,51-2,45 (m,
2H); 2,05-1,93 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLI
Operando de forma análoga a la Preparación
XXXIX, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XL, el éster esperado se obtiene en forma de un sólido
blanco (rendimiento = 87%).
P. f. = 104ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XLI, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 96%).
P. f. = 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
116, el ácido esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 97%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLII
Se prepara una solución de 865 mg (4,45 mmoles)
del éster isopropílico del ácido
2-hidroxibencenoacético en 5 ml de acetonitrilo, y
se añaden 1,45 g (4,45 mmoles) de carbonato de cesio. La mezcla se
agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y a continuación se
añaden 500 mg (2,23 mmoles) de
(2-bromoetil)carbamato de
t-butilo. El medio de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 16 horas y se concentra a continuación
a presión reducida. El residuo de la evaporación se trata a
continuación con 4,7 ml de ácido trifluoroacético durante 2 horas a
temperatura ambiente y a continuación se diluye con agua y acetato
de etilo. La mezcla se neutraliza con una solución de sosa y se
extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra parcialmente a presión reducida.
El producto en bruto se fija en sílice sulfónico injertado (Varian
Megabond SCX) y se libera con una solución de amoniaco en metanol.
El producto esperado se obtiene en forma de base mediante la
concentración del líquido de elución, y a continuación se salifica
con una solución de cloruro de hidrógeno en éter etílico. De este
modo se obtiene la sal esperada en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 61%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,21 (s,
3H); 7,28-7,17 (m, 2H); 7,00-6,91
(m, 2H); 4,90 (hep, 1H); 4,17 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,15 (hex, 2H);
1,18 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XLII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 92%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,32 (t,
1H); 8,02-7,72 (m, 8H); 7,51 (d, 1H);
7,25-6,89 (m, 7H); 4,93-4,83 (m,
2H); 4,01 (t, 2H); 3,57-3,39 (m, 4H);
3,20-2,92 (m, 2H); 1,16 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
118, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 52%).
P. f. = 131-134ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir de la
4-(aminometil)-N,N-dimetilbencenocarboxamida,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 54%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLIII
Se colocan 1,3 g del ácido
4-(3-bromofenoxi)butanoico, 8 ml de isobuteno
líquido y 2 gotas de ácido sulfúrico en un reactor resistente a la
presión. El reactor se cierra y se agita a temperatura ambiente
durante 16 horas. La presión residual se libera suavemente y el
producto se resuspende en una solución de acetato de etilo y
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con agua y a
continuación se seca y se concentra a presión reducida. De este modo
se obtiene el éster esperado en forma de un líquido incoloro
(rendimiento = 94%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
7,26-7,21 (m, 1H); 7,13-7,09 (m,
2H); 6,96-6,92 (m, 1H); 3,98 (t, 2H); 2,34 (t, 2H);
1,95-1,86 (m, 2H); 1,41 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLIV
Se prepara una mezcla de 342 mg (1,98 mmoles) de
N-(2-etenil)ftalimida, 620 mg (1,98 mmoles)
del éster obtenido de acuerdo con la Preparación XLIII, 13,3 mg
(0,06 mmoles) de acetato de paladio, 450 \mul (2,5 mmoles) de
diisopropiletilamina y 53 \mul (0,22 mmoles) de
tri-t-butilfosfina en 8 ml de
acetonitrilo, y esta mezcla se calienta mediante microondas durante
20 minutos a 150ºC. Después de la eliminación del disolvente, el
producto en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de
sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de etilo
(95/5; volumen/volumen). De este modo se obtienen 568 mg del
compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
70%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,96-7,87 (m, 4H); 7,47-7,06 (m,
5H); 6,85-6,82 (m, 1H); 4,02 (t, 2H); 2,38 (t, 2H);
1,98-1,92 (m, 2H); 1,42 (s, 9H).
\newpage
Preparación
XLV
Se prepara una solución de 565 mg (1,38 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XLIV en 8 ml
de THF y 2 ml de etanol, y se añaden 209 mg de carbono paladiado al
10%. Esta mezcla se somete a hidrogenación a 3500 hPa a temperatura
ambiente y a continuación se filtra y se concentra a presión
reducida. De este modo se obtienen 536 mg del compuesto esperado en
forma de un sólido beige (rendimiento = 94%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,87-7,80 (m, 4H); 7,17-7,11 (m,
1H); 6,74-6,71 (m, 3H); 3,92-3,76
(m, 4H); 2,88 (t, 2H); 2,30 (t, 2H); 1,91-1,82 (m,
2H); 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLVI
Se prepara una solución de 250 mg (0,63 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XLV en 2,5 ml
de etanol, y se añaden 230 mg (0,46 mmoles) de hidrato de hidrazina.
Esta mezcla se calienta durante 30 minutos a la temperatura de
reflujo del disolvente, y a continuación se filtra y se concentra a
presión. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en
gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
diclorometano/metanol (95/5; volumen/volumen) que contiene el 1% de
amoniaco. De este modo se obtienen 244 mg del compuesto esperado en
forma de un aceite (rendimiento = 67%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,20-7,13 (m, 1H); 6,76-6,70 (m,
3H); 3,94 (t, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,58 (t, 2H); 2,35 (t, 2H);
1,96-1,88 (m, 2H); 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XLVI, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido beige (rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,26 (t,
1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H);
7,30-7,00 (m, 4H); 6,78-6,73 (m,
3H); 4,81 (dd, 1H); 3,94 (t, 2H); 3,42-3,30 (m, 2H);
3,06 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 2,71 (t, 2H); 2,35 (t, 2H);
1,93-1,88 (m, 2H); 1,37 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 25,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
121, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 89%).
P. f. = 70ºC.
Operando de forma análoga a las Preparaciones
XLIII a XLVI, comenzando a partir del ácido
3-(3-bromofenoxi)propanoico, los compuestos
siguientes se obtuvieron sucesivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XLVII
Líquido incoloro (rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,24 (t,
1H); 7,14-7,11 (m, 2H); 6,96-6,92
(m, 1H); 4,17 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 1,40 (s, 9H).
\newpage
Preparación
XLVIII
Sólido amarillo (rendimiento = 21%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,96-7,87 (m, 4H); 7,47-7,07 (m,
5H); 6,86-6,81 (m, 1H); 4,21 (t, 2H); 2,67 (t, 2H);
1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
IL
Aceite incoloro (rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
7,84-7,81 (m, 4H); 7,15 (t, 1H);
6,76-6,71 (m, 3H); 4,07 (t, 2H); 3,81 (t, 2H); 2,89
(t, 2H); 2,61 (t, 2H); 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
L
Aceite incoloro (rendimiento = 91%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,20-7,14 (m, 1H); 6,78-6,71 (m,
3H); 4,13 (t, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,66-2,56 (m, 4H);
1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación L, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido
beige (rendimiento = 81%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,23 (t,
1H); 8,02-7,72 (m, 8H); 7,48 (d, 1H);
7,30-7,11 (m, 3H); 7,02 (t, 1H);
6,77-6,74 (m, 3H); 4,80 (dd, 1H); 4,13 (t, 2H);
3,39-3,31 (m, 2H); 3,08 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H);
2,73-2,62 (m, 4H); 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 25,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
123, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 45%).
P. f. = 78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LI
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-[4-(cianometil)fenoxi]butanoico, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento =
68%).
P. f. = 168-172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LI, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,18 (t,
1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,26 (t, 1H);
7,13-7,01 (m, 4H); 6,80 (d, 2H); 4,80 (dd, 1H); 3,94
(t, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,40-3,30 (m, 2H); 3,04 (dd,
1H); 2,85 (dd, 1H); 2,66 (t, 2H); 2,46 (t, 2H);
2,00-1,89 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
125, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 75%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LII
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del ácido
3-[4-(cianometil)fenoxi]propanoico, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento =
23%).
P. f. = 216ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 115 mg (0,47 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LII en 1,3 ml
de agua, y se añaden 777 \mul de trietilamina y 4,7 ml de
acetonitrilo. Finalmente se añade una solución de 240,9 mg (0,51
mmoles) del cloruro de ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
XXXV en 2 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente, con agitación.
El medio de reacción se agita durante 30 minutos y se concentra a
continuación a presión reducida. El residuo de la evaporación se
resuspende en agua ligeramente acidificada y acetato de etilo. La
fase orgánica se separa, se lava con agua y a continuación se seca y
se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una
mezcla de diclorometano/acetato de etilo (95/5; volumen/volumen)
que contiene el 1% de ácido acético. De este modo se obtienen 144
mg del compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento
= 48%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LIII
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
5-(3-cianofenoxi)pentanoico, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento =
94%).
P. f. = 94-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,74 (t,
1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,51 (d, 1H);
7,24-7,03 (m, 4H); 6,86-6,80 (m,
3H); 4,92 (dd, 1H); 4,32 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,56 (s, 3H); 3,18
(dd, 1H); 2,97 (dd, 1H); 2,36 (t, 2H); 1,73-1,63 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
128, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 75%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LIV
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-(4-cianofenoxi)butanoico, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento =
63%).
P. f. = 218ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 127,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LIV, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 98%).
P. f. = 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
130, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 84%).
P. f. = 78-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LV
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del ácido
3-(3-cianofenoxi)propanoico, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento =
73%).
P. f. = 134-138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 127,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LV, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 98%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LVI
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del ácido
3-(4-cianofenoxi)propanoico, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento =
78%).
P. f. = 163-165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 127,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LVI, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 127,
comenzando a partir del ácido
4-(2-aminoetil)benzoico, el producto esperado
se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%).
P. f. = 106ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
VII
Se prepara una mezcla de 2,65 g (10,1 mmoles) de
trifenilfosfina en 20 ml de tolueno, y se añaden 2 ml (10,2 mmoles)
de DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) a 0ºC. La solución
obtenida se añade a una solución de 1 g (8,4 mmoles) de
4-hidroxibenzonitrilo y 1,30 ml (10,2 mmoles) del
2,2-dimetil-3-hidroxipropanoato
de metilo en 10 ml de tolueno a 0ºC. La mezcla de reacción se agita
posteriormente durante 30 minutos a 80ºC y se concentra a
continuación a presión reducida. El producto en bruto se purifica
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayudad de
tolueno. De este modo se obtiene el compuesto esperado en forma de
un aceite incoloro (rendimiento = 89%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 7,75 (d,
2H); 7,10 (d, 2H); 4,08 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 1,24 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LVIII
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LVII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 96%).
P. f. = 140-145ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la
Preparación LVIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 75%).
P. f. = 68-75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
135, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 74%).
P. f. = 98-105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la
Preparación LVIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
aceite incoloro (rendimiento = 51%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,66 (t,
1H); 8,03-7,70 (m, 8H); 7,50 (d, 1H);
7,24-7,12 (m, 4H); 7,03 (t, 1H); 6,86 (d, 2H); 4,88
(dd, 1H); 4,33-4,20 (m, 2H); 3,95 (s, 2H); 3,60 (s,
3H); 3,16 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H); 1,23 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
137, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 88%).
P. f. = 95-105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,028 ml (0,19 mmoles) de trietilamina
y 0,018 ml (0,19 mmoles) de sulfato de metilo a una solución de 100
mg (0,18 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 61
en 3 ml de éter etílico. La mezcla se calienta a la temperatura de
reflujo durante 8 horas y se concentra a continuación a presión
reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía
de fase inversa en sílice injertado en RP18 eluyendo con ayuda de
una mezcla de acetonitrilo/agua (6/4; volumen/volumen). De este modo
se obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 62%).
P. f. = 86ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 100 mg (0,18 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 61 en 2 ml de
acetonitrilo, y se añaden 0,07 ml (0,9 mmoles) de una solución
acuosa de formaldehído al 36% a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y a
continuación se añaden 23 mg (0,36 mmoles) de cianoborohidruro de
sodio. La mezcla se agita nuevamente durante 15 minutos, se añaden
0,05 ml de ácido acético y la agitación se continúa durante 2 horas
a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a continuación a
presión reducida y el residuo se resuspende en diclorometano. La
fase orgánica se lava con una solución de sosa N y a continuación
con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
tolueno/isopropanol (95/5; volumen/volumen). De este modo se obtiene
el producto esperado en forma de una espuma blanca (rendimiento =
95%).
P. f. = 66ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir del éster t-butílico del ácido
4-(2-aminoetil)bencenopropanoico, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido amorfo (rendimiento =
89%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,21 (t,
1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H);
7,30-7,03 (m, 7H); 4,81 (dd, 1H);
3,39-3,31 (m, 2H); 3,21 (dd, 1H);
2,88-2,66 (m, 5H); 2,50 (t, 2H); 1,35 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 25,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
141, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido beige
(rendimiento = 94%).
P. f. = 86ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LIX
Se prepara una solución de 957 mg (2,76 mmoles)
del éster metílico del ácido
3-cloro-4-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]tio]bencenoacético
en 7 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita
durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentra a
continuación a presión reducida. De este modo se obtiene el
compuesto esperado en forma de un aceite beige (rendimiento =
98%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 7,91 (s
ancho, 3H); 7,44 (dd, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,28 (dd, 1H); 3,71 (s,
2H); 3,62 (s, 3H); 3,22 (t, 2H); 3,04 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la
Preparación LIX, el producto esperado se obtiene en forma de un
aceite (rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,51 (t,
1H); 7,83-7,60 (m, 5H); 7,51-7,04
(m, 10H); 4,82 (dd, 1H); 3,68 (s, 2H); 3,61 (s, 3H);
3,41-2,99 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
143, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 66%).
P. f. = 86ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la
Preparación LIX, el producto esperado se obtiene en forma de un
aceite (rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 8,51 (t,
1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,53-7,47
(m, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,25-7,03 (m, 3H); 6,90 (td,
1H); 4,83 (dd, 1H); 3,66 (s, 2H); 3,61 (s, 3H);
3,42-2,95 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
145, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 83%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LX
Operando de forma análoga a la Preparación XLII,
comenzando a partir del éster isopropílico del ácido
2-hidroxibenzoico, el producto esperado se obtiene
en forma de un sólido amorfo (rendimiento = 37%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,20 (s
ancho, 3H); 7,67 (dd, 1H); 7,55 (td, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,07 (td,
1H); 5,11 (hep, 1H); 4,27 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 1,30 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LX, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 73%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,31 (t,
1H); 8,03-7,78 (m, 8H); 7,60 (dd, 1H);
7,52-7,46 (m, 2H); 7,13 (t, 1H);
7,12-6,99 (m, 4H); 5,11 (hep, 1H); 4,86 (dd, 1H);
4,09 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,20-2,92 (m, 2H); 1,29
(d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
147, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 11%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir de la
4-(aminometil)-N,N-dimetilbencenocarboxamida,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 80%).
P. f. = 105-106ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir de la
N,N-dimetil-1,4-bencenodimetanamina,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 32%).
P. f. = 53ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir de la
N,N-dimetil-1,4-bencenodimetanamina,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 25%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXI
Operando de forma análoga a la Preparación XLII,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
3-cloro-4-hidroxibencenoacético,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido amorfo
(rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,99 (s
ancho, 3H); 7,37 (d, 1H); 7,23-7,13 (m, 2H); 4,23
(t, 2H); 3,66 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,25 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXI, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido mal cristalizado (rendimiento = 49%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,36 (t,
1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,34 (s, 1H);
7,15-7,02 (m, 5H); 4,89 (dd, 1H); 4,12 (m, 2H);
3,63-3,44 (m, 7H); 3,20-2,92 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
152, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 80%).
P. f. = 96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir del clorhidrato de
2-(2-aminoetoxi)piridina, el producto
esperado se obtiene en forma de una espuma blanca (rendimiento =
84%).
P. f. = 85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir del clorhidrato de
3-nitrobencenometanamina, el producto esperado se
obtiene en forma de una espuma blanca (rendimiento = 97%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,97 (t,
1H); 8,17-7,72 (m, 11H); 7,64 (t, 1H); 7,53 (d, 1H);
7,26 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,04 (td, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,48 (d,
2H); 3,20 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 61,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
155, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 96%).
P. f. = 82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 4,
comenzando a partir del clorhidrato de la
4-nitrobencenometanamina, el producto esperado se
obtiene en forma de una espuma blanca (rendimiento = 79%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,96 (t,
1H); 8,19 (dd, 2H); 8,02-7,70 (m, 8H);
7,57-7,51 (m, 3H); 7,26-7,14 (m,
2H); 7,04 (td, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,55-4,40 (m,
2H); 3,21 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 61,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
157, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 98%).
P. f. = 84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXII
Se prepara una mezcla de 0,545 g (2,55 mmoles)
de clorhidrato del éster metílico del ácido
2,3-dihidro-(2S)-1H-indol-2-carboxílico
y 10 ml de acetonitrilo, y se añaden 0,9 g (3,32 mmoles) de cloruro
de
4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-sulfonilo
y 0,62 ml de N-metilmorfolina. La mezcla de
reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y se
concentra a continuación a presión reducida. El residuo se
resuspende en 100 ml de acetato de etilo y se lava 3 veces con 75
ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a continuación a presión reducida. El producto en bruto
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de etilo (98/2;
volumen/volumen). De este modo se obtienen 0,83 g del compuesto
esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 79%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,93-7,74 (m, 6H); 7,42 (d, 1H);
7,34-7,14 (m, 4H); 7,01 (t, 1H); 5,10 (dd, 1H); 3,73
(s, 3H); 3,38 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXIII
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 98%).
P. f. = 145-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 50 mg (0,126 mmoles)
del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII en 3 ml de
diclorometano con 140 mg de resina injertada en DCC (activada de
antemano lavándola con diclorometano), y se añaden 5 mg (0,036
mmoles) de HOAT y 18 mg (0,17 mmoles) de bencilamina. La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
añaden aproximadamente 50 mg de resina IR 120, y la mezcla se agita
nuevamente durante 3 horas. Las resinas se eliminan a continuación
por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. De
este modo se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido
blanco (rendimiento = 85%).
P. f. = 65ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 159,
comenzando a partir de la
2-(4-clorofenil)etanamina, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento =
91%).
P. f. = 126ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 159,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-(2-aminoetoxi)benzoico, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento =
94%).
P. f. = 70-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
161, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 94%).
P. f. = 108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
162a
La sal se obtiene mediante la liofilización de
la solución obtenida mezclando el ácido con una cantidad
equimolecular de hidróxido de sodio en agua.
P. f. = 214-224ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 159,
comenzando a partir de la
2-oxo-2-feniletanamina,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 51%).
P. f. = 80-82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 159,
comenzando a partir de la 2,2-difeniletanamina, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 86%).
P. f. = 80-82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 159,
comenzando a partir de la
(1S,2R)-2-fenilciclopropilamina,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 75%).
P. f. = 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 100 mg (0,252 mmoles)
del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII en 2 ml de
diclorometano, y se añaden 40,5 \mul de cloruro de tionilo y 77
\mul de trietilamina a 0ºC. La mezcla se agita durante 15 minutos
a 0ºC y se concentra a continuación a presión reducida. A
continuación se añade al cloruro de ácido obtenido de este modo,
una suspensión de 54 mg de ácido
4-(2-aminoetoxi)bencenoacético en 2 ml de
diclorometano y 77 \mul de trietilamina. El medio de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se
diluye con 10 ml de diclorometano y se lava con agua. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía
en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
diclorometano/metanol (95/5; volumen/volumen). De este modo se
obtienen 29 mg del compuesto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 20%).
P. f. = 81ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación I,
comenzando a partir del éster t-butílico del ácido
(\betaS)-\beta-aminobencenobutanoico,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido beige
(rendimiento = 62%).
P. f. = 67-73ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 25,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
167, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 44%).
P. f. = 87-90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 540 mg (0,91 mmoles)
del ácido obtenido de acuerdo con el Ejemplo 85 en 5 ml de THF, y
se añaden 0,905 ml de una solución acuosa de sosa 1 N a 0ºC. La
mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a 0ºC y se concentra
a continuación a presión reducida a un volumen residual de
aproximadamente 1,5 ml. El residuo se resuspende en una solución en
agua a temperatura ambiente y la solución se filtra y a
continuación se liofiliza. De este modo se obtiene la sal esperada
en forma de un polvo blanco.
P. f. = 138-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXIV
119 mg (4,90 mmoles) de virutas de magnesio se
añaden a una solución de 500 mg (2,44 mmoles) del ácido
4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
en 10 ml de metanol. La mezcla se agita durante 3 horas en un baño
a 10ºC, y a continuación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se
añaden 20 ml de ácido clorhídrico a 0ºC y la mezcla se agita durante
una hora. A continuación se añade una solución de amoniaco 3 N a pH
10, y la mezcla se extrae 3 veces con 50 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
se concentran a presión reducida. El residuo de la evaporación se
purifica mediante cromatografía en una columna de sílice eluyendo
con ayuda de una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (98/5, a
continuación 95/5; volumen/volumen). De este modo se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite marrón con un rendimiento
del 64%.
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 6,91 (t,
1H); 6,24-6,20 (m, 2H); 5,97 (d, 1H);
4,41-4,34 (m; 1H); 3,71 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,17
(dd, 1H); 2,97 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXV
Operando de forma análoga a la Preparación XI,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
LXIV y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo, el
compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con un
rendimiento del 87%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,95 (d,
2H); 7,59 (d, 2H); 7,20 (t, 1H); 6,97 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 5,07
(dd, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,24 (dd, 1H); 2,93 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXVI
Operando de forma análoga al Ejemplo 2,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
LXV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
con un rendimiento del 73%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
8,04-8,02 (m, 2H); 7,95 (s; 4H);
7,81-7,69 (m, 2H); 7,21 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,68
(d, 1H); 5,13 (dd, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,24 (dd, 1H);
2,95 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXVII
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
LXVI, el ácido esperado se obtiene en forma de un polvo blanco con
un rendimiento del 97%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 13,27 (s
ancho, 1H); 8,04-8,02 (m, 2H); 7,94 (s, 4H);
7,81-7,69 (m, 2H); 7,21 (t, 1H); 7,04 (d, 1H); 6,67
(d, 1H); 4,98 (dd, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,24 (dd, 1H); 2,89 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
LXVII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
con un rendimiento del 95%.
P. f. = 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
170, el ácido esperado se obtiene en forma de un polvo blanco con un
rendimiento del 97%.
P. f. = 100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXVIII
Operando de forma análoga a la Preparación
XXXVIII, comenzando a partir del éster bencílico del ácido
(2-bromoetil)carbámico y del éster metílico
del ácido
2-fluoro-4-hidroxibenzoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite con un
rendimiento del 42%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,82 (t,
NH); 7,40-7,20 (m, 6H); 6,95-6,80
(m, 2H); 5,01 (s, 2H); 4,08 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,38 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXIX
Se prepara una solución de 1,93 g (5,55 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXVIII en 10
ml de metanol, y se añaden 10 ml de una solución saturada de cloruro
de hidrógeno en metanol, seguido de 0,2 g de carbono paladiado al
10%. La mezcla se agita a presión atmosférica de hidrógeno a
temperatura ambiente durante 14 horas y a continuación se filtra y
se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 1,38 g del
compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
99%).
P. f. = 231-234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXX
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
3,5-dimetil-4-hidroxibenzoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite con un
rendimiento del 49%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,70-7,60 (m, 2H); 7,57 (t, NH);
7,45-7,20 (m, 5H); 5,05 (s, 2H);
3,90-3,70 (m, 5H); 3,50-3,30 (m,
2H); 2,24 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXI
Se prepara una solución de 0,802 g (2,24 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXX en 14 ml
de metanol, y se añaden 2,7 ml de ácido clorhídrico N y a
continuación 0,1 g de carbono paladiado al 10%. La mezcla se agita
a presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 17
horas y a continuación se filtra y se concentra a presión reducida.
El sólido residual se tritura en éter etílico y de este modo se
obtienen 0,516 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,29 (s
ancho, 3H); 7,67 (s, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,23 (t, 2H);
2,30 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXII
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
3-cloro-4-hidroxibenzoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con un
rendimiento del 68%.
P. f. = 81ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXIII
Operando de forma análoga a la Preparación LXXI,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco con un rendimiento del 99%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,26 (s
ancho, NH_{2}); 8,00-7,90 (m, 2H); 7,33 (d, 1H);
4,39 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,40-3,20 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXIV
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
3-fluoro-4-hidroxibenzoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con un
rendimiento del 80%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,85-7,70 (m, 2H); 7,40-7,30 (m,
5H); 6,95 (t, 1H); 5,29 (t, 1H); 5,12 (s, 2H); 4,16 (t, 2H); 3,89
(s, 3H); 3,66 (c, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXV
Operando de forma análoga a la Preparación LXIX,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXIV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco con un rendimiento del 98%.
P. f. = 240-247ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXVI
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
\alpha-metil-4-hidroxibencenoacético,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite con un
rendimiento del 53%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,5 (t,
NH); 7,40-7,05 (m, 7H); 6,87 (d, 2H); 5,03 (s, 2H);
3,96 (t, 2H); 3,72 (c, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,40-3,30
(m, 2H); 1,34 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXVII
Operando de forma análoga a la Preparación LXXI,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXVI, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido beige con un rendimiento del 76%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,19 (s
ancho, NH_{3}); 7,21 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 4,16 (t, 2H); 3,75 (c,
1H); 3,57 (s, 3H); 3,25-3,10 (m, 2H); 1,35 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXVIII
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-hidroxi-3-metoxibencenoacético,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo con
un rendimiento del 51%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,50-7,30 (m, 5H); 6,95-6,65 (m,
3H); 5,11 (s, 2H); 4,20-4,0 (m, 2H); 3,84 (s, 3H);
3,69 (s, 3H); 3,65-3,50 (m, 4H).
\newpage
Preparación
LXXIX
Operando de forma análoga a la Preparación LXXI,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXVIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco roto con un rendimiento del 86%.
P. f. = 77-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXX
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
2,6-difluoro-4-hidroxibenzoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con un
rendimiento del 75%.
P. f. = 95-97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXI
Operando de forma análoga a la Preparación LXIX,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXX, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco con un rendimiento del 70%.
P. f. = 185ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXII
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido pastoso
incoloro con un rendimiento del 51%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
8,25-8,05 (m, 2H); 7,50-7,25 (m,
6H); 5,01 (s, 2H); 4,25 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,43 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXIII
Operando de forma análoga a la Preparación LXIX,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXXII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco con un rendimiento del 99%.
P. f. = 220-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXIV
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 64%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
8,95-8,85 (m, 1H); 7,54 (t, NH);
7,45-7,25 (m, 7H); 5,03 (s, 2H); 4,16 (t, 2H); 3,83
(s, 3H); 3,42 (t, 2H).
\newpage
Preparación
LXXXV
Operando de forma análoga a la Preparación LXIX,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXXIV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco con un rendimiento del 93%.
P. f. = 172-175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXVI
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
3-metil-4-hidroxibenzoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo con
un rendimiento del 79%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,85-7,70 (m, 2H); 7,50 (t, NH);
7,40-7,35 (m, 5H); 7,03 (d, 1H); 5,04 (s, 2H); 4,07
(t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,50-3,40 (m, 2H); 2,17 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXVII
Operando de forma análoga a la Preparación LXIX,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXXVI, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido rosa con un rendimiento del 60%.
P. f. = 200-201ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXVIII
1 g (3,46 mmoles) del éster etílico del ácido
3-[(4-bromofenil)tio]propanoico y 0,62
g (7 mmoles) de cianuro cuproso se mezclan en 10 ml de DMF en un
reactor. La mezcla de reacción se agita a reflujo suave durante 7
horas y a continuación se enfría, se vierte en 50 ml de agua y se
extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava
con agua y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda
de una mezcla de tolueno/acetato de etilo (98/2; volumen/volumen).
De este modo se obtiene el producto esperado con un rendimiento del
98%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7,55
(d, 2H); 7,32 (d, 2H); 4,16 (c, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,68 (t, 2H);
1,26 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
LXXXIX
0,83 g (3,5 mmoles) del compuesto obtenido de
acuerdo con la Preparación LXXXVIII, 15 ml de etanol, 8 ml de
etanol saturado con amoniaco y 0,4 g de níquel Raney se introducen
en un reactor. La mezcla se agita a presión atmosférica de
hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se
filtra y se concentra a presión reducida. El residuo de la
evaporación se resuspende en éter etílico y se extrae con una
solución de ácido clorhídrico N. La fase acuosa ácida obtenida se
lava con 20 ml de éter etílico y a continuación se lleva a pH
básico mediante la adición de una solución concentrada de
bicarbonato de sodio, y se extrae con acetato de etilo. Esta fase
orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 360 mg del
producto esperado en forma de un aceite beige (rendimiento =
42%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,30 (m,
4H); 4,05 (c, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,12 (t, 2H); 2,57 (t, 2H); 1,17
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XC
Se prepara una solución de 3 g (21,4 mmoles) de
2-(hidroximetil)tiofenol en 30 ml de etanol absoluto, y se
añaden en porciones 1,46 g (21,4 mmoles) de etilato de sodio. La
mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y a
continuación se añaden 2,74 ml (21,4 mmoles) de éster etílico del
ácido 3-bromopropanoico. La mezcla se agita durante
30 minutos a temperatura ambiente y se concentra a continuación a
presión reducida. El residuo de la evaporación se resuspende en 25
ml de ácido clorhídrico 2 N y se extrae con acetato de etilo. La
fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y
se concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda
de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (80/20;
volumen/volumen). De este modo se obtiene el producto esperado en
forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 68%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,50-7,40 (m, 2H); 7,40-7,20 (m,
2H); 4,77 (s, 2H); 4,11 (c, 2H); 3,16 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,24
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCI
Se prepara una solución de 0,480 g (2 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XC en 10 ml de
DCM, y se añaden gradualmente 0,174 ml (2,4 mmoles) de cloruro de
tionilo a 0ºC. La mezcla se agita durante 30 minutos a esta
temperatura y se vierte a continuación en una solución saturada de
bicarbonato de sodio, y se extrae con 50 ml de DCM. La fase
orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el producto
esperado en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del
98%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,50-7,40 (m, 2H); 7,40-7,20 (m,
2H); 4,80 (s, 2H); 4,14 (c, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,62 (t, 2H); 1,26
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCII
Se prepara una solución de 0,260 g (1 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCI en 1 ml de
acetona, y se añaden 68 mg (1,05 mmoles) de azida de sodio en 0,5 ml
de agua. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y
a continuación se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se
lava con agua salada, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el producto
esperado en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del
90%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7,46
(dd, 1H); 7,40-7,20 (m, 3H); 4,54 (s, 2H); 4,14 (c,
2H); 3,18 (t, 2H); 2,62 (t, 2H); 1,26 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCIII
Se prepara una solución de 0,1 g (0,38 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCII en 2 ml de
THF en un reactor adaptado para la hidrogenación a presión, y se
añade 1 ml de metanol saturado con cloruro de hidrógeno y 10 mg de
carbono paladiado al 10%. La mezcla se agita durante 48 horas a
temperatura ambiente a una presión de hidrógeno de 5000 hPa, y a
continuación se filtra y se concentra a presión reducida De este
modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento del 98%, el cual se utilizó en las siguientes
etapas sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCIV
Se prepara una solución de 0,66 g (3,47 mmoles)
del ácido
3-[(2-cianofenil)amino]propanoico en
10 ml de metanol, y se añaden 0,3 ml de cloruro de tionilo. La
mezcla se agita durante 48 horas a reflujo suave de metanol, y se
concentra a continuación a presión reducida. El sólido residual se
resuspende en acetato de etilo y la fase orgánica obtenida se lava
con agua a pH 7, y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio
y se concentra a presión reducida De este modo se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite beige con un rendimiento del
90%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,50-7,35 (m, 2H); 6,80 (d, 1H); 6,66, (t, 1H); 6,07
(t, NH); 3,61 (s, 3H); 3,50-3,35 (m, 2H); 2,63 (t,
2H).
\newpage
Preparación
XCV
Se prepara una solución de 0,64 g (3,13 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCIV en 10 ml
de metanol en un reactor adaptado para la hidrogenación a presión, y
se añaden 0,26 ml de ácido clorhídrico concentrado y 128 mg de
carbono paladiado al 10%. La mezcla se agita durante 18 horas a
temperatura ambiente a una presión de hidrógeno de 10.000 hPa, y a
continuación se filtra y se concentra a presión reducida. El
producto en bruto se resuspende en acetato de etilo y se extrae con
ácido clorhídrico N. La fase acuosa ácida se lava con acetato de
etilo y a continuación se lleva a pH básico con una solución de
bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Esta fase
orgánica se lava con agua y se seca a continuación y se concentra a
presión reducida De este modo se obtiene el producto esperado en
forma de un aceite marrón claro con un rendimiento del 55%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7,18
(td, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,75-6,60 (m, 2H); 3,87 (s,
2H); 3,70 (s, 3H); 3,49 (t, 2H); 2,68 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCVI
Se prepara una solución de 1 g (6,53 mmoles) de
5-metil-2-nitrofenol
en 40 ml de THF, y se añaden 1,61 g (10 mmoles) del éster
t-butílico del ácido
2-hidroxietilcarbámico y 2,62 g (10 mmoles) de
trifenilfosfina. La mezcla se agita durante 10 minutos a
temperatura ambiente, y a continuación se añaden 1,98 g (9,8 mmoles)
de DIAD a 0ºC. El medio de reacción se agita durante 4 horas a
temperatura ambiente y se concentra a continuación a presión
reducida. El aceite amarillo obtenido se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
tolueno/acetato de etilo (98/2; volumen/volumen). De este modo se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo con un
rendimiento del 91%.
P. f. = 68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCVII
Operando de forma análoga a la Preparación
XXVIII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XCVI, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido beige con un rendimiento del 93%.
P. f. = 184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
XCVIII
Operando de forma análoga a la Preparación XCVI,
comenzando a partir del
5-fluoro-2-nitrofenol,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco fino
con un rendimiento del 96%.
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 7,99 (dd,
1H); 7,33 (dd, 1H); 6,95 (ddd, 1H); 4,18 (t, 2H);
3,40-3,20 (m, 2H); 1,37 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
IC
Operando de forma análoga a la Preparación
XXVIII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XCVIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco con un rendimiento del 84%.
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
8,40-8,10 (s ancho, NH_{3}); 8,05 (dd, 1H); 7,42
(dd, 1H); 7,03 (ddd, 1H); 4,42 (t, 2H); 3,30-3,10
(m, 2H).
\newpage
Preparación
C
Se prepara una solución de 1,27 g (9,07 mmoles)
de 3-mercaptobencenometanol en 20 ml de etanol en
atmósfera de argón, y se añade una solución de 0,93 g (13,7 mmoles)
de etilato de sodio en 6 ml de etanol. La mezcla se agita durante 5
minutos a temperatura ambiente y a continuación se añade una
solución de 1,81 g (10 mmoles) del éster etílico del ácido
3-bromopropanoico en 6 ml de etanol. La mezcla se
agita durante 72 horas a la temperatura de reflujo del disolvente y
a continuación se enfría, se vierte en agua y se extrae tres veces
con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y
a continuación se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a
presión reducida. El aceite naranja obtenido se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
DCM/metilciclohexano (98/2; volumen/volumen). De este modo se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo con un
rendimiento del 65%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,35-7,10 (m, 4H); 5,21 (t, OH); 4,47 (d, 2H); 4,06
(c, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,60 (t, 2H), 1,17 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CI
Se prepara una solución de 1,3 g (5,4 mmoles)
del éster obtenido de acuerdo con la Preparación C en 15 ml de DCM,
y se añaden 0,9 ml de cloruro de tionilo a 0ºC. La mezcla se agita
durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentra a
continuación a presión reducida. El producto residual se resuspende
en tolueno y se concentra nuevamente a presión reducida. El aceite
amarillo obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de
sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de acetato de
etilo/metilciclohexano (1/9; volumen/volumen). De este modo se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo con un
rendimiento del 93%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,50-7,20 (m, 4H); 4,74 (..., 2H); 4,06 (c, 2H);
3,18 (t, 2H); 2,62 (t, 2H), 1,17 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CII
Operando de forma análoga a la Preparación
XXVII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CI, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
aceite translúcido con un rendimiento del 68%.
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
7,40-7,00 (m, 4H); 4,66 (s, 2H); 4,05 (c, 2H); 3,14
(t, 2H); 2,59 (t, 2H), 1,38 (s, 18H); 1,17 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CIII
Operando de forma análoga a la Preparación
XXVIII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
aceite incoloro con un rendimiento del 22%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,40-7,10 (m, 4H); 4,05 (c, 2H); 3,68 (s, 2H); 3,15
(t, 2H); 2,60 (t, 2H), 1,88 (s ancho, NH_{2}); 1,17 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CIV
Operando de forma análoga a la Preparación IV,
comenzando a partir del ácido
4-fluoro-2-metilfenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo con
un rendimiento del 95%.
P. f. = 62-67ºC.
\newpage
Preparación
CV
Operando de forma análoga a la Preparación IV,
comenzando a partir del ácido
2,4-difluorofenilborónico, el compuesto esperado se
obtiene en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del
74%.
P. f. = 88-92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CVI
Operando de forma análoga a la Preparación IV,
comenzando a partir del ácido 3-metilfenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con un
rendimiento del 98%.
P. f. = 123-128ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CVII
Operando de forma análoga a la Preparación IV,
comenzando a partir del ácido
2-cloro-4-fluorofenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido mal
cristalizado con un rendimiento del 97%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,15 (d,
2H); 7,90-7,50 (m, 6H); 7,50-7,30
(m, 2H); 7,21 (t, 1H); 5,20 (dd, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,27 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CVIII
Operando de forma análoga a la Preparación IV,
comenzando a partir del ácido 3-clorofenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo
pálido con un rendimiento del 73%.
P. f. = 78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CIX
Operando de forma análoga a la Preparación IV,
comenzando a partir del ácido 3-etilfenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con un
rendimiento del 78%.
P. f. = 70-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CX
792 mg (8,08 mmoles) de acetato de potasio, 66
mg (0,081 mmoles) de PdCl_{2}dppf, 753 mg (2,96 mmoles) de
bis(pinacolato)diboro (o
4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano)
y 18 ml de DMSO previamente desgasificado se cargan en un matraz de
fondo redondo. 1,67 g (2,70 mmoles) del compuesto yodado obtenido
de acuerdo con la Preparación VIIa se añaden a continuación a
temperatura ambiente, con agitación. La mezcla de reacción se agita
posteriormente a 80ºC durante 3 horas y a continuación se enfría y
se diluye en tolueno. La fase orgánica se lava con agua, se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este
modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite marrón
claro con un rendimiento del 98%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,37 (t,
NH); 7,78 (s, 4H); 7,45 (d, 1H); 7,30-6,80 (m, 7H);
4,83 (dd, 1H); 4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,60-3,35
(m, 2H); 3,07 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H); 2,30 (s, 2H); 1,28 (s,
12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXI
Operando de forma análoga a la Preparación IV,
comenzando a partir del ácido
4-fluoro-2-metoxifenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido beige con un
rendimiento del 97%.
P. f. = 93-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXII
Operando de forma análoga a la Preparación IV,
comenzando a partir del ácido
2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborónico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido beige con un
rendimiento del 93%.
P. f. = 79-83ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 150 mg (0,38 mmoles)
del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII en 5 ml de
DCM, y se añaden 160 mg (0,84 mmoles) de EDCI, 114 mg (0,84 mmoles)
de HOAT, 3,32 ml (2,26 mmoles) de trietilamina y finalmente 76 mg
(0,38 mmoles) del éster metílico del ácido
4-(aminometil)benzoico (en forma de su clorhidrato). La
mezcla de reacción se agita posteriormente a temperatura ambiente
durante 20 horas y a continuación se diluye en 10 ml de DCM. La
fase orgánica se lava con una solución de ácido clorhídrico N y a
continuación con una solución de bicarbonato de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto
en bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de
sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de
etilo/ácido acético (8/2/0,1; volumen/volumen/volumen). De este
modo se obtiene el producto esperado en forma de un polvo beige con
un rendimiento del 57%.
P. f. = 66-73ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 172,
comenzando a partir del éster t-butílico del ácido
(\betaS)-\beta-aminobencenobutanoico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo beige
(rendimiento = 62%).
P. f. = 67-73ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de ácido se obtiene a partir del
ácido correspondiente operando de forma análoga a la Preparación
VI.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 17,
comenzando a partir del cloruro ácido anterior y de
2-clorobencilamina, el compuesto esperado se obtiene
en forma de un polvo blanco fino (rendimiento = 70%).
P. f. = 142-144ºC.
Los compuestos siguientes se obtienen operando
de forma análoga al Ejemplo 174:
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 83%).
P. f. = 68-74ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 70%).
P. f. = 127-129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 85%).
P. f. = 146-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 153-155ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 65%).
P. f. = 77-79ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación I,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV y de 1-fenilciclopropanmetanamina, el compuesto
esperado se obtiene en forma de un aceite beige (rendimiento =
56%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,08 (t,
NH); 8,05-7,95 (m, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,88 (d, 2H);
7,85-7,65 (m, 2H); 7,45 (d, 1H);
7,30-7,05 (m, 7H); 7,02 (td, 1H); 4,87 (dd, 1H);
3,53 (dd, 1H); 3,27 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H); 2,75 (dd, 1H);
1,00-0,60 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 64,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV y de 2-hidroxibencilamina, el compuesto esperado
se obtiene en forma de un sólido blanco fino (rendimiento =
99%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 9,55 (s,
OH); 8,54 (t, NH); 8,10-7,60 (m, 8H); 7,51 (d, 1H);
7,25 (t, 1H); 7,20-7,00 (m, 4H);
6,85-6,70 (m, 2H); 4,96 (dd, 1H);
4,40-4,15 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
302 mg (0,55 mmoles) del compuesto obtenido de
acuerdo con el Ejemplo 181 y 5 ml de acetonitrilo se mezclan en un
tubo de reacción de microondas, y se añaden 105 mg (0,55 mmoles) de
carbonato de cesio y 198 mg (1,1 mmoles) del éster metílico del
ácido 4-bromobutanoico. El medio de reacción se
calienta durante 1 hora a 110ºC en un horno microondas y el
acetonitrilo se desecha a continuación mediante evaporación a
presión reducida. El residuo se resuspende en agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda
de una mezcla de DCM/acetato de etilo (99/1; volumen/volumen). Se
obtiene el producto en forma de una espuma blanca (rendimiento =
49%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,50 (t,
NH); 8,10-7,60 (m, 8H); 7,51 (d, 1H);
7,30-7,10 (m, 4H); 7,10-6,85 (m,
3H); 4,95 (dd, 1H); 4,40-4,15 (m, 2H); 4,2 (t, 2H);
3,60 (s, 3H); 3,18 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H); 2,52 (t, 2H);
2,10-1,90 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
182, el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite
translúcido (rendimiento = 93%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 12,12 (s
ancho, COOH); 8,51 (t, NH); 8,10-7,60 (m, 8H); 7,52
(d, 1H); 7,30-7,10 (m, 4H);
7,10-6,85 (m, 3H); 4,95 (dd, 1H);
4,40-4,15 (m, 2H); 4,02 (t, 2H); 3,17 (dd, 1H); 2,99
(dd, 1H); 2,43 (t, 2H); 2,10-1,90 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de ácido se obtiene a partir del
ácido correspondiente (Preparación CIV) operando de forma análoga a
la Preparación VI.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del cloruro ácido anterior y del clorhidrato del
éster metílico del ácido
4-(2-aminoetoxi)bencenoacético, el compuesto
esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
25%).
P. f. = 58-62ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
184, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido beige
(rendimiento = 89%).
P. f. = 99-105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 184,
comenzando a partir de un equivalente del clorhidrato del éster
metílico del ácido 4-(aminometil)bencenoacético, el compuesto
esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
35%).
P. f. = 71-75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
186, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido beige
(rendimiento = 86%).
P. f. = 95-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 186,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XCV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 30%).
P. f. = 78-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
188, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 94%).
P. f. = 118-126ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XCV y del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CVII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 46%).
P. f. = 70-73ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
190, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 87%).
P. f. = 105-111ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 184,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CXI y del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCV, el
compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 28%).
P. f. = 78-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
192, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 49%).
P. f. = 121-125ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 192,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 51%).
P. f. = 63-66ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
194, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 87%).
P. f. = 106-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la
Preparación LXXXIX, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
aceite (rendimiento = 30%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,78 (t,
NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85
(m, 4H); 7,85-7,65 (m, 2H); 7,51 (d, 1H);
7,35-7,20 (m, 5H); 7,15 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 4,90
(dd, 1H); 4,32 (t, 2H); 4,05 (c, 2H); 3,30-3,05 (m,
3H); 2,95 (dd, 1H); 2,58 (t, 2H); 1,17 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
196, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 53%).
P. f. = 77-81ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV y del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCIII, el
compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite (rendimiento =
53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,80-7,05 (m, 16H); 4,73 (dd, 1H);
4,75-4,50 (m, 2H); 4,14 (c, 2H); 3,32 (dd, 1H); 3,14
(t, 2H); 2,84 (dd, 1H); 2,60 (t, 2H); 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
198, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 51%).
P. f. = 85-89ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 198,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXI, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 51%).
P. f. = 81-83ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
200, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 59%).
P. f. = 120-126ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 200,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
LXIII, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 68%).
P. f. = 91ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
202, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 59%).
P. f. = 124-128ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 172,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV y el compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXIII, el
compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 42%).
P. f. = 84-88ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
204, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 46%).
P. f. = 135-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 204,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
LXIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 55%).
P. f. = 84-90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
206, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 56%).
P. f. = 175-182ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 204,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 50%).
P. f. = 65-70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
208, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 64%).
P. f. = 96-104ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 206,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 56%).
P. f. = 82-87ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
210, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 56%).
P. f. = 118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 204,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXVII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 49%).
P. f. = 71-74ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
212, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 93%).
P. f. = 92-96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir de un equivalente del compuesto obtenido de
acuerdo con la Preparación LXXIX, el compuesto esperado se obtiene
en forma de un polvo blanco (rendimiento = 40%).
P. f. = 52-60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
214, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 86%).
P. f. = 89-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 198,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico de la
N-[4-(aminometil)fenil]glicina, el compuesto esperado
se obtiene en forma de un polvo blanco (rendimiento = 32%).
P. f. = 85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
216, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 40%).
P. f. = 139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 198,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXXI, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 65%).
P. f. = 68-71ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 218,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
LXIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 55%).
P. f. = 83ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 198,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXXIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de
un sólido blanco (rendimiento = 74%).
P. f. = 92-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
220, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 51%).
P. f. = 111-116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 220,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
LXIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido
blanco (rendimiento = 69%).
P. f. = 90-95ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
222, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 85%).
P. f. = 139-142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 198,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXXV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 48%).
P. f. = 75-79ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 224,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
LXIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido
blanco (rendimiento = 83%).
P. f. = 62-70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 198,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXXVII, el compuesto esperado se obtiene en forma de
un sólido blanco (rendimiento = 21%).
P. f. = 68-74ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
226, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 83%).
P. f. = 102-108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 226,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
LXIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido rosa
(rendimiento = 61%).
P. f. = 81-85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
226, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 48%).
P. f. = 112-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 228,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXIX, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 58%).
P. f. = 77-81ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
230, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido beige
(rendimiento = 52%).
P. f. = 109-113ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 198,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXIX, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 22%).
P. f. = 63-70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
232, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 90%).
P. f. = 97-105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 480 mg (1,07 mmoles)
del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV en 10 ml de
diclorometano, y a continuación se añaden 226 mg (1,18 mmoles) de
EDCI y 30 mg (0,22 mmoles) de HOAT. Después de agitar durante 10
minutos a temperatura ambiente, se añaden 250 mg (1,07 mmoles) del
compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCVII y 0,315 ml
(2,25 mmoles) de trietilamina. El medio de reacción se agita a
continuación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se
trata a continuación mediante adición de diclorometano y la fase
orgánica se lava con agua. A continuación la fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra a continuación a presión
reducida. El producto en bruto obtenido se purifica a continuación
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una
mezcla de diclorometano/acetato de etilo (99/1; volumen/volumen).
De este modo se obtiene el producto esperado en forma de una espuma
beige (rendimiento = 42%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,37 (t,
NH); 8,10-7,60 (m, 9H); 7,49 (d, 1H);
7,30-6,85 (m, 5H); 4,86 (dd, 1H);
4,30-4,10 (m, 2H); 3,70-3,40 (m,
2H); 3,12 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H); 2,37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 61,
comenzando a partir del derivado nitrado obtenido de acuerdo con el
Ejemplo 234, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido
blanco (rendimiento = 86%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,46 (t,
NH); 8,10-7,60 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (td, 1H);
7,13 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 6,70-6,40 (m, 3H); 4,86
(dd, 1H); 4,57 (s ancho, NH_{2}); 3,95 (t, 2H);
3,70-3,40 (m, 2H); 3,18 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H);
2,14 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 234,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación IC, el compuesto esperado se obtiene en forma de una
espuma amarilla brillante (rendimiento = 54%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,37 (t,
NH); 8,10-7,60 (m, 9H); 7,49 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H);
7,24 (td, 1H); 7,20-6,90 (m, 3H); 4,85 (dd, 1H);
4,30-4,10 (m, 2H); 3,70-3,40 (m,
2H); 3,15 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 235,
comenzando a partir del derivado nitrado obtenido de acuerdo con el
Ejemplo 236, el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma
rosa pálido (rendimiento = 90%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,49 (t,
NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (td, 1H);
7,12 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 6,73 (dd, 1H);
6,65-6,40 (m, 2H); 4,85 (dd, 1H); 4,72 (s ancho,
NH_{2}); 3,98 (t, 2H); 3,70-3,40 (m, 2H); 3,18
(dd, 1H); 2,96 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 234,
comenzando a partir de la
2-(2-nitrofenoxi)etanamina, el compuesto
esperado se obtiene en forma de una espuma amarilla (rendimiento =
51%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,39 (t,
NH); 8,10-7,65 (m, 9H); 7,63 (td, 1H); 7,49 (d, 1H);
7,39 (d, 1H); 7,25 (td, 1H); 7,20-7,10 (m, 2H); 7,02
(td, 1H); 4,86 (dd, 1H); 4,30-4,15 (m, 2H);
3,65-3,40 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 235,
comenzando a partir del derivado nitrado obtenido de acuerdo con el
Ejemplo 238, el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma
blanca (rendimiento = 59%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,48 (t,
NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,23 (td, 1H);
7,12 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 6,78 (dd, 1H);
6,75-6,60 (m, 2H); 6,55-6,40 (m,
1H); 4,86 (dd, 1H); 4,76 (s ancho, NH_{2}); 3,96 (t, 2H);
3,65-3,40 (m, 2H); 3,18 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 129 mg (0,29 mmoles)
del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV en 3 ml de
diclorometano, y a continuación se añaden 61 mg (0,32 mmoles) de
EDCI y 44 mg (0,32 mmoles) de HOAT. Después de agitar durante 10
minutos a temperatura ambiente, se añaden 69 mg (0,29 mmoles) del
clorhidrato del éster etílico del ácido
3-[[3-(aminometil)fenil]tio]propanoico
(Preparación CIII). El medio de reacción se agita a continuación a
temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se trata a
continuación mediante adición de diclorometano y la fase orgánica
se lava con agua. A continuación la fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto
en bruto obtenido se purifica a continuación mediante cromatografía
en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
diclorometano/acetato de etilo (98/2; volumen/volumen). De este modo
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite translúcido
(rendimiento = 49%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,79 (t,
NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,51 (d, 1H);
7,35-7,00 (m, 7H); 4,91 (dd, 1H); 4,34 (d, 2H); 4,05
(c, 2H); 3,30-3,10 (m, 3H); 2,97 (dd, 1H); 2,60 (t,
2H); 1,16 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
240, el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite
translúcido (rendimiento = 22%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 12,30 (s
ancho, COOH); 8,79 (t, NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,51
(d, 1H); 7,35-7,00 (m, 7H); 4,90 (dd, 1H); 4,34 (dd,
2H); 3,30-3,05 (m, 3H); 2,97 (dd, 1H);
2,60-2,40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CVII y del éster etílico del ácido
3-amino-4,4,4-trifluorobutanoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 55%).
P. f. = 57-60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 234 (con 3
equivalentes de trietilamina), comenzando a partir del diclorhidrato
de la
3-amino-4-piridinmetanamina,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 85%).
P. f. = 105-108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 234,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(3-aminopropil)bencenoacético, el compuesto
esperado se obtiene en forma de un aceite blanco (rendimiento =
98%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,25 (t,
NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,20-7,10 (m, 5H); 7,02 (td, 1H); 4,81 (dd, 1H);
3,62 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,25-3,05 (m, 3H); 2,94
(dd, 1H); 2,57 (t, 2H); 1,80-1,60 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
244, el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 99%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,25 (t,
NH); 8,10-7,65 (m, 8H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,20-7,10 (m, 5H); 7,02 (td, 1H); 4,81 (dd, 1H);
3,50 (s, 2H); 3,25-3,05 (m, 3H); 2,94 (dd, 1H); 2,57
(t, 2H); 1,80-1,60 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación XXXV,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la
Preparación CV, se obtiene el cloruro de ácido, el cual se hace
reaccionar con (2-nitrofenil)metanamina de
acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 98. De este
modo se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 64%).
P. f. = 99-102ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación
XCIII, pero sin la adición del cloruro de hidrógeno, comenzando a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 246, el
compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 49%).
P. f. = 93-96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 246,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CIV, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido naranja
(rendimiento = 87%).
P. f. = 64-66ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 247,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
248, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 58%).
P. f. = 92-96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 192,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(2-aminoetoxi)bencenoacético, el producto
esperado se obtiene en forma de un sólido blanco (rendimiento =
64%).
P. f. = 70-75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
250, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 82%).
P. f. = 102-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 192,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(aminometil)bencenoacético, el producto esperado se obtiene
en forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%).
P. f. = 77-79ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
252, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 95%).
P. f. = 106-111ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 240,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CXI y de (2-aminofenil)metanamina, el
producto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 64%).
P. f. = 92-97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 186,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 59%).
P. f. = 68-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
255, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 81%).
P. f. = 117-121ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 250,
comenzando a partir del cloruro de ácido obtenido de acuerdo con la
Preparación CV, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 49%).
P. f. = 60-64ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
257, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 82%).
P. f. = 92-99ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 186,
comenzando a partir del cloruro de ácido obtenido de acuerdo con la
Preparación CVI, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 62%).
P. f. = 66-68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
259, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 98%).
P. f. = 118-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 184,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CVII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido rosa
(rendimiento = 57%).
P. f. = 68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
261, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 92%).
P. f. = 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 186,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CVII, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido beige
(rendimiento = 62%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
263, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 85%).
P. f. = 119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 254,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CVII, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 53%).
P. f. = 85-90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 186,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CVIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido color
blanco crudo (rendimiento = 64%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
266, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 85%).
P. f. = 120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 186,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CIX, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo beige
(rendimiento = 60%).
P. f. = 70-75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
268, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 74%).
P. f. = 98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 1,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CX y de
1-bromo-4-fluoro-2-(trifluorometil)benceno,
el producto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 44%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,41 (t,
NH); 7,90-7,70 (m, 3H); 7,60 (td, 1H);
7,55-7,40 (m, 4H); 7,30-7,10 (m,
4H); 7,03 (t, 1H); 6,88 (d, 2H); 4,88 (dd, 1H);
4,10-3,95 (m, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,59 (s, 3H);
3,60-3,30 (m, 2H); 3,03 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
270, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 99%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,41 (t,
NH); 7,90-7,70 (m, 3H); 7,60 (td, 1H);
7,55-7,40 (m, 4H); 7,23 (td, 1H);
7,20-7,10 (m, 3H); 7,03 (td, 1H); 6,86 (dd, 2H);
4,88 (dd, 1H); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,45 (s, 2H);
3,60-3,30 (m, 2H); 3,03 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 270,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CX y de
2-bromo-5-fluorobenzonitrilo,
el producto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 73%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,44 (t,
NH); 8,10-7,85 (m, 3H); 7,80-7,65
(m, 4H); 7,48 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,20-7,10 (m,
3H); 7,03 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,90 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,60
(s, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,60-3,30 (m, 2H); 3,14 (dd,
1H); 2,94 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
272, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 99%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 12,24 (s
ancho, COOH); 8,44 (t, NH); 8,05-7,9 (m, 3H);
7,80-7,65 (m, 4H); 7,48 (d, 1H); 7,24 (td, 1H);
7,20-7,10 (m, 3H); 7,02 (t, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,91
(dd, 1H); 4,10-3,90 (m, 2H); 3,48 (s, 2H);
3,60-3,30 (m, 2H); 3,14 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 1,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación VIIa y del ácido 4-clorofenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un aceite marrón
(rendimiento = 96%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,41 (t,
NH); 7,87 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,74 (dd, 2H);
7,60-7,40 (m, 3H); 7,30-7,10 (m,
4H); 7,02 (td, 1H); 6,89 (d, 2H); 4,87 (dd, 1H);
4,10-3,95 (m, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,59 (s, 3H);
3,60-3,40 (m, 2H); 3,15 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 274,
comenzando a partir del ácido
2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de una espuma beige
(rendimiento = 51%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,44 (t,
NH); 7,90 (d, 2H); 7,90-7,80 (m, 3H); 7,67 (d, 2H);
7,47 (d, 1H); 7,23 (td, 1H); 7,20-7,10 (m, 3H); 7,03
(td, 1H); 6,89 (dd, 2H); 4,89 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,60 (s, 2H);
3,59 (s, 3H); 3,60-3,40 (m, 2H); 3,16 (dd, 1H); 2,94
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 274,
comenzando a partir del ácido
2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo rosa
(rendimiento = 89%).
P. f. = 52-55ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
276, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 94%).
P. f. = 81-84ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al Ejemplo 274,
comenzando a partir del ácido
2-fluoro-5-metilfenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo rosa
(rendimiento = 90%).
P. f. = 55-58ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
278, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo beige
(rendimiento = 95%).
P. f. = 82-85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 274,
comenzando a partir del ácido
2-metoxi-5-metilfenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo rosa
(rendimiento = 91%).
P. f. = 57-60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
280, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 96%).
P. f. = 85-88ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 274,
comenzando a partir del ácido
2,5-dimetilfenilborónico, el producto esperado se
obtiene en forma de un polvo rosa (rendimiento = 91%).
P. f. = 56-59ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
282, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo beige
(rendimiento = 96%).
P. f. = 81-84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 274,
comenzando a partir del ácido
2-metoxi-5-(trifluorometil)fenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo rosa
(rendimiento = 85%).
P. f. = 61-64ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
284, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 99%).
P. f. = 85-88ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 274,
comenzando a partir del ácido
2-metil-5-(trifluorometil)fenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo rosa
(rendimiento = 80%).
P. f. = 46-49ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
286, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 95%).
P. f. = 80-84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 274,
comenzando a partir del ácido
2-cloro-5-metilfenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo rosa
(rendimiento = 69%).
P. f. = 50-53ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
288, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 96%).
P. f. = 77-81ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 274,
comenzando a partir del ácido
2,5-diclorofenilborónico, el producto esperado se
obtiene en forma de un polvo amarillo (rendimiento = 82%).
P. f. = 61-65ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
290, el producto esperado se obtiene en forma de polvo amarillo
(rendimiento = 82%).
P. f. = 80-86ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 272,
comenzando a partir del
1-bromo-2-cloro-5-fluorobenceno,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 60%).
P. f. = 52-56ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
292, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 97%).
P. f. = 78-84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del ácido
1-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-(2S)-indol-2-carboxílico
(Preparación CXII) y del éster t-butílico
del ácido 4-(2-aminoetoxi)benzoico, el
producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 87%).
P. f. = 75-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 25,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
294, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 87%).
P. f. = 117-121ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
reemplazando el HOAT por HOBT, comenzando a partir del ácido
obtenido de acuerdo con la Preparación CXII y del éster
t-butílico del ácido
4-[(2-aminoetil)amino]benzoico, el
producto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 59%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,40 (t,
NH); 7,90 (d, 2H); 7,85-7,75 (m, 2H);
7,75-7,60 (m, 4H); 7,51 (d, 1H); 7,25 (t, 1H);
7,15-7,05 (m, 2H); 7,02 (t, 1H); 6,60 (d, 2H); 4,93
(dd, 1H); 3,50-3,00 (m, 5H); 2,96 (dd, 1H); 1,49 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CXII y del éster metílico del ácido
4-[(2-aminoetil)amino]benzoico
(obtenido haciendo reaccionar el éster metílico del ácido
4-aminobenzoico con 2-bromoetilamina
a 120ºC), el producto esperado se obtiene en forma de un sólido
blanco (rendimiento = 53%).
P. f. = 96-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 220 mg (0,31 mmoles)
del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 296 en 5 ml de acetato
de etilo. Se añaden 1,5 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4
M en dioxano a 0ºC. El medio de reacción se agita durante 16 horas
a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a continuación a
presión reducida y el producto en bruto obtenido se purifica
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una
mezcla de diclorometano/metanol (98/2; volumen/volumen). De este
modo se obtiene el producto esperado en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 23%).
P. f. = 130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del éster etílico del ácido
4-[(2-aminoetil)amino]bencenoacético,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 72%).
P. f. = 55-63ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
299, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 41%).
P. f. = 110-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
LXXIX, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
fino (rendimiento = 62%).
P. f. = 51-58ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
301, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 96%).
P. f. = 74-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXIII
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxílico, el
producto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 58%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,40-7,30 (m, 7H); 6,82 (d, 2H); 5,22 (s ancho, 1H);
5,22 (s, 2H); 4,03 (t, 2H); 3,65-3,55 (m, 5H);
1,65-1,55 (m, 2H); 1,20-1,10 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXIV
Operando de forma análoga a la Preparación LXXI,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 96%).
P. f. = 119-122ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXIV, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco fino (rendimiento = 78%).
P. f. = 64-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
303, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 22%).
P. f. = 111ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXIX, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco fino (rendimiento = 38%).
P. f. = 84-85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
305, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 72%).
P. f. = 98-104ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXXV, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco fino (rendimiento = 71%).
P. f. = 79ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
307, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 20%).
P. f. = 102-109ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación LXXXI, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco fino (rendimiento = 61%).
P. f. = 78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
309, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 56%).
P. f. = 103-114ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro del ácido obtenido de acuerdo con la
Preparación CV se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito
para la Preparación VI y se le hace reaccionar con el ácido
4-(aminometil)benzoico de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 17. De este modo se obtiene el producto
esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 69%).
P. f. = 115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 311,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CVII, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 61%).
P. f. = 111-124ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
LXXVII, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
fino (rendimiento = 30%).
P. f. = 55-63ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
313, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 98%).
P. f. = 91-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXV
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
3-fluoro-4-hidroxibencenoacético,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con
un rendimiento del 69%.
P. f. = 44-45ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXVI
Operando de forma análoga a la Preparación LXXI,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco con un rendimiento del 94%.
P. f. = 143-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CXVI, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
fino (rendimiento = 86%).
P. f. = 56-62ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
315, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 86%).
P. f. = 100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXVII
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
2-metil-4-hidroxibencenoacético,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 22%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,47 (t,
1H); 7,45-7,25 (m, 5H); 7,07 (d, 1H);
6,80-6,60 (m, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,95 (t, 2H);
3,70-3,50 (m, 5H); 3,45-3,25 (m,
2H); 2,18 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXVIII
Operando de forma análoga a la Preparación LXXI,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXVII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido beige con un rendimiento del 75%.
P. f. = 168-171ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CXVIII, el producto esperado se obtiene en forma de un aceite
incoloro (rendimiento = 53%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,80-7,20 (m, 9H); 7,15-7,05 (m,
3H); 6,75-6,65 (m, 2H); 4,68 (dd, 1H);
4,10-3,95 (m, 2H); 3,80-3,50 (m,
5H); 3,57 (s, 2H); 3,28 (dd, 1H); 2,82 (dd, 1H); 2,27 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
317, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 46%).
P. f. = 110-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
LXI, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 63%).
P. f. = 68-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
319, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 89%).
P. f. = 108-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 319,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
LXIII, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 63%).
P. f. = 68-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
321, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 85%).
P. f. = 102-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXIX
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
\alpha,\alpha-dimetil-4-hidroxibencenoacético,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo con
un rendimiento del 62%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,48 (t,
1H); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,20 (d, 2H); 6,87 (d, 2H);
5,02 (s, 2H); 3,97 (t, 2H); 3,56 (s, 3H); 3,35 (c, 2H); 1,47 (s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXX
Operando de forma análoga a la Preparación LXXI,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXIX, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido amarillo con un rendimiento del 88%.
P. f. = 108-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CXX, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 61%).
P. f. = 66-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
323, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 23%).
P. f. = 92-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXI
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
2-cloro-4-hidroxibenzoico,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con un
rendimiento del 84%.
P. f. = 88-90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXII
Se prepara una solución de 500 mg (1,37 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXXI en 5 ml
de diclorometano, y se añaden 3,7 ml (20 mmoles) de una solución al
45% de bromuro de hidrógeno en ácido acético a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente y a continuación se diluye con éter etílico.
El precipitado obtenido se filtra y se aclara en el filtro con éter
etílico y a continuación se seca a 40ºC al vacío. De este modo se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco con un
rendimiento del 91%.
P. f. = 195-197ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CXXII, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 73%).
P. f. = 70-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
325, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 46%).
P. f. = 106-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 325,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
LXIII, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo rosa
(rendimiento = 70%).
P. f. = 70-79ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 325,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 83%).
P. f. = 63-67ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
328, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 39%).
P. f. = 104-108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXIII
Operando de forma análoga a la Preparación
LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
\alpha-(1-metiletil)-4-hidroxibencenoacético,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento del 79%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,48 (t,
1H); 7,45-7,00 (m, 7H); 6,88 (d, 2H); 5,03 (s, 2H);
3,97 (t, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,45-3,25 (m, 2H); 3,18
(d, 1H); 2,30-2,10 (m, 1H); 0,95 (d, 3H); 0,64 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXIV
Operando de forma análoga a la Preparación
CXXII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXXIII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
aceite con un rendimiento del 37%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,94 (s
ancho, NH_{2}); 7,25 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 4,14 (t, 2H); 3,56 (s,
3H); 3,20 (c, 2H); 2,30-2,10 (m, 1H); 0,94 (d, 3H);
0,63 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CXXIV, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 56%).
P. f. = 68-75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
330, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 18%).
P. f. = 134-143ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 330,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 63%).
P. f. = 68-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
332, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 14%).
P. f. = 84-88ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV y del clorhidrato del éster metílico del ácido
2-(aminometil)bencenopentanoico, el producto esperado se
obtiene en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 80%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,61 (t,
NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85
(m, 4H); 7,85-7,70 (m, 2H); 7,50 (d, 1H);
7,30-7,10 (m, 6H); 7,03 (td, 1H); 4,93 (dd, 1H);
4,45-4,25 (m, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,18 (dd, 1H); 2,96
(dd, 1H); 2,62 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 1,65-1,45 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
334, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 98%).
P. f. = 98-99ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXV
Operando de forma análoga a la Preparación XCVI,
comenzando a partir del éster bencílico del ácido
[(2-hidroxifenil)metil]carbámico y de
3-(dimetilamino)propanol, el producto esperado se obtiene en
forma de un aceite incoloro (rendimiento = 81%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,63 (t,
1H); 7,40-7,15 (m, 7H); 6,95-6,80
(m, 2H); 5,04 (s, 2H); 4,19 (d, 2H); 4,00 (t, 2H); 2,39 (t, 2H);
2,14 (s, 6H); 1,85 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXVI
Operando de forma análoga al Ejemplo 61, pero
trabajando en etanol, comenzando a partir del compuesto obtenido de
acuerdo con la Preparación CXXV, el producto esperado se obtiene en
forma de un aceite incoloro (rendimiento = 97%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,29 (d,
1H); 7,18 (td, 1H); 6,95-6,85 (m, 2H); 4,00 (t, 2H);
3,69 (s, 1H); 2,39 (t, 2H); 2,14 (s, 6H); 1,90-1,80
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación I,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV y de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación CXXVI, se
obtiene un aceite, el cual se acidifica con una solución de cloruro
de hidrógeno en acetato de etilo para obtener el clorhidrato en
forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%).
P. f. = 129-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXVII
Se prepara una solución de 1 g (3,9 mmoles) del
éster bencílico del ácido
[(2-aminofenil)-metil]carbámico
en 10 ml de acetonitrilo en un reactor adaptado para las reacciones
en microondas, y se añaden 1,06 g (5,85 mmoles) del éster metílico
del ácido 4-bromobutanoico y 0,81 g (5,85 mmoles) de
carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calienta con
microondas durante 1 hora a 150ºC, y a continuación se enfría y se
resuspende en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa,
se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
a presión reducida. El aceite amarillo obtenido se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
metilciclohexano/acetato de etilo (7/3; volumen/volumen). De este
modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
con un rendimiento del 35%.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,68 (t,
NH); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,06 (td, 1H); 6,99 (dd,
1H); 6,60-6,50 (m, 2H); 5,05 (s ancho, NH + 2H);
4,07 (d, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,06 (c, 2H); 2,42 (t, 2H); 1,78
(quintuplete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXVIII
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CXXVII, el producto esperado se obtiene en forma de un aceite
(rendimiento = 93%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 12,06 (s,
COOH); 7,69 (t, NH); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,04 (td,
1H); 6,97 (dd, 1H); 6,60-6,50 (m, 2H); 5,05 (s
ancho, NH + 2H); 4,07 (d, 2H); 3,05 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 1,78
(quintuplete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXIX
Operando de forma análoga a la Preparación
XXXVII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXXVIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 80%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta:
7,10-7,00 (m, 2H); 6,50-6,54 (m,
2H); 3,72 (s, 2H); 3,08 (t, 2H); 2,24 (t, 2H); 1,81 (c, 2H).
\newpage
Preparación
CXXX
Este compuesto se obtiene de forma análoga a la
Preparación VI, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo
con la Preparación IV, y se utiliza directamente en la siguiente
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 17,
comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
Preparaciones CXXIX y CXXX, el compuesto esperado se obtiene en
forma de un sólido blanco (rendimiento = 17%).
P. f. = 77-81ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación I,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV y de la
7-(aminometil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido naranja
(rendimiento = 12%).
P. f. = 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 230,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CVII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 52%).
P. f. = 71-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
339, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 71%).
P. f. = 98-102ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 230,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CXI, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 66%).
P. f. = 73-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
341, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 62%).
P. f. = 88-95ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 230,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 53%).
P. f. = 65-68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
343, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 85%).
P. f. = 91-94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 230,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CIV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 83%).
P. f. = 66-75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
345, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 80%).
P. f. = 109-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 98,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
6-aminohexanoico, el compuesto esperado se obtiene
en forma de una pasta incolora (rendimiento = 52%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,16 (t,
NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85
(m, 4H); 7,85-7,72 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (td,
1H); 7,13 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 4,80 (dd, 1H); 3,57 (s, 3H);
3,20-3,00 (m, 3H); 2,92 (dd, 1H); 2,28 (t, 2H);
1,60-1,35 (m, 4H); 1,35-1,20 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
347, el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 81%).
P. f. = 50ºC.
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 11,97 (s,
COOH), 8,17 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H);
8,00-7,85 (m, 4H); 7,85-7,72 (m,
2H); 7,49 (d, 1H); 7,24 (td, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,02 (td, 1H); 4,80
(dd, 1H); 3,20-3,00 (m, 3H); 2,92 (dd, 1H); 2,19 (t,
2H); 1,60-1,35 (m, 4H); 1,35-1,20
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
IV y de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación CXVIII, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 61%).
P. f. = 53-57ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
349, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 51%).
P. f. = 87-90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 349,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
V, el producto esperado se obtiene en forma de una pasta blanca
(rendimiento = 90%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,40 (t,
NH); 7,90-7,80 (m, 3H); 7,80-7,70
(m, 2H); 7,50-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (t,
1H); 7,13 (d, 1H); 7,04 (t, 2H); 6,80-6,70 (m, 2H);
4,88 (dd, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,58 (s, 5H); 3,58-3,40
(m, 2H); 3,10-2,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
351, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 68%).
P. f. = 85-95ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXI
Se añaden 0,85 ml (6,11 mmoles) de trietilamina
a una solución de 0,55 g (3,06 mmoles) de éster metílico del ácido
2-metil-4-hidroxibencenoacético
en 22 ml de DCM. La mezcla se enfría a 0ºC, y se añaden 0,62 ml
(3,67 mmoles) de anhídrido trifluorometanosulfónico. La mezcla de
reacción se agita a 0ºC durante 1 hora y a continuación se diluye
con 60 ml de DCM y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto
en bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de
sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de ciclohexano/acetato de
etilo (9/1; volumen/volumen): De este modo se obtienen 670 mg del
producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
70%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 7,38 (d,
1H); 7,33 (d, 1H); 7,26 (dd, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,27
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXII
0,564 mg (1,8 mmoles) del compuesto obtenido de
acuerdo con la Preparación CXXXI, 5 ml de DMF, 208 mg de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 211 mg (1,8
mmoles) de cianuro de zinc se introducen en un reactor de
microondas. La mezcla de reacción se agita a 150ºC durante 5
minutos y a continuación se diluye con 25 ml de acetato de etilo y
se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto
obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo
(8/2; volumen/volumen). De este modo se obtienen 150 mg del producto
esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 44%).
P. f. = 52-54ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXIII
Operando de forma análoga a la Preparación LXIX,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CXXXII, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 98%).
P. f. = 218-220ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 349,
comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la
Preparación CXXXIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
sólido blanco (rendimiento = 80%).
P. f. = 60-67ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXIV
Operando de forma análoga a la Preparación VIIa,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-(aminometil)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en
forma de un sólido blanco (rendimiento = 92%).
P. f. = 80-85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXV
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CXXXIV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 98%).
P. f. = 110-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 1,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CXXXV y del ácido
2-metoxi-5-metilfenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 23%).
P. f. = 153-165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos siguientes se obtienen operando de
forma análoga al Ejemplo 354, comenzando a partir de diferentes
ácidos fenilborónicos:
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 62%).
P. f. = 105-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 84%).
P. f. = 115-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 81%).
P. f. = 126-136ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido beige (rendimiento = 71%).
P. f. = 120-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido beige (rendimiento = 51%).
P. f. = 118-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido amarillo (rendimiento = 74%).
P. f. = 122-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido beige (rendimiento = 76%).
P. f. = 120-128ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 37%).
P. f. = 104-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtienen operando
de forma análoga a las Preparaciones CXXXI a CXXXIII, comenzando a
partir del éster metílico del ácido
4-hidroxi-3-metoxibencenoacético:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXVI
Sólido blanco (rendimiento = 94%).
P. f. = 57-59ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXVII
Sólido blanco (rendimiento = 36%).
P. f. = 57-60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXVIII
Sólido amarillo claro (rendimiento = 98%).
P. f. = 180-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 353,
comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la
Preparación CXXXVIII, el producto esperado se obtiene en forma de
una pasta blanca (rendimiento = 82%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,48 (t,
NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85
(m, 4H); 7,85-7,70 (m, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,15 (td,
1H); 7,20-7,10 (m, 2H); 7,03 (td, 1H); 6,90 (d, 1H);
6,79 (dd, 1H); 4,95 (dd, 1H); 4,30-4,15 (m, 2H);
3,80 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,16 (dd, 1H); 2,97 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
363, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 95%).
P. f. = 99-105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 353,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(aminometil)-3-fluorobencenoacético,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 85%).
P. f. = 50-57ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
365, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 95%).
P. f. = 99-105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 353,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(aminometil)-3-clorobencenoacético,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 59%).
P. f. = 124-126ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
367, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 85%).
P. f. = 95-106ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al Ejemplo 353,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-(aminometil)-3-clorobenzoico, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 89%).
P. f. = 78-87ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
369, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 88%).
P. f. = 110-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 353,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
4-(aminometil)-3-metoxibenzoico, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 76%).
P. f. = 78-85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
371, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 93%).
P. f. = 108-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 349,
comenzando a partir del
4-(2-aminoetoxi)benzonitrilo, el compuesto
esperado se obtiene en forma de un polvo blanco (rendimiento =
71%).
P. f. = 70-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CV y de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación LXXXI, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 59%).
P. f. = 69-77ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 374,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CXI, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 58%).
P. f. = 65-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 374,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CVII, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 60%).
P. f. = 68-74ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
376, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 55%).
P. f. = 75-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 1,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación XI y del ácido 4-metilfenilborónico, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco fino
(rendimiento = 81%).
P. f. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
378, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 95%).
P. f. = 92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 378,
comenzando a partir del ácido 4-clorofenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco fino
(rendimiento = 80%).
P. f. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
380, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 92%).
P. f. = 92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 378,
comenzando a partir del ácido 4-fluorofenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco fino
(rendimiento = 80%).
P. f. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
382, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 97%).
P. f. = 92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXXXIX
Operando de forma análoga a la Preparación XI,
comenzando a partir del cloruro de
4-bromo-3-fluorobencenosulfonilo,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una pasta blanca
(rendimiento = 67%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,42 (t,
NH); 7,95-7,81 (m, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H);
7,35-7,10 (m, 4H); 7,03 (td, 1H);
6,95-6,80 (m, 2H); 4,89 (dd, 1H);
4,10-3,90 (m, 2H); 3,59 (s, 5H);
3,59-3,40 (m, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 378,
comenzando a partir del ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico
y del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXXXIX, el
producto esperado se obtiene en forma de una espuma rosa
(rendimiento = 69%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,46 (t,
NH); 7,92-7,70 (m, 7H); 7,48 (d, 1H);
7,30-7,10 (m, 4H); 7,03 (td, 1H);
6,95-6,85 (m, 2H); 4,95 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,59
(s, 5H); 3,59-3,40 (m, 2H); 3,25 (dd, 1H); 2,96 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
384, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 93%).
P. f. = 82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXL
Operando de forma análoga a la Preparación XI,
comenzando a partir del cloruro de
4-bromo-3-clorobencenosulfonilo,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 87%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,44 (t,
NH); 8,01 (d, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H);
7,30-7,10 (m, 4H); 7,04 (td, 1H);
6,95-6,85 (m, 2H); 4,91 (dd, 1H); 4,00 (t, 2H); 3,59
(s, 5H); 3,59-3,40 (m, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,92 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 384,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXL, el producto esperado se obtiene en forma de una
espuma amarilla (rendimiento = 84%).
P. f. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
386, el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 98%).
P. f. = 92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLI
Operando de forma análoga a la Preparación XI,
comenzando a partir del cloruro de
4-bromo-3-metilbencenosulfonilo,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 87%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,36 (t,
NH); 7,80 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,50-7,40 (m, 2H);
7,35-7,10 (m, 4H); 7,02 (td, 1H);
6,95-6,85 (m, 2H); 4,86 (dd, 1H); 4,00 (t, 2H); 3,60
(s, 5H); 3,60-3,35 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,91 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 384,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXLI, el producto esperado se obtiene en forma de un
polvo blanco (rendimiento = 84%).
P. f. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
388, el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 94%).
P. f. = 92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLII
0,715 g (10 mmoles) de zinc, una cuantas escamas
de yodo y 0,845 ml (5,4 mmoles) de bromoacetato de
t-butilo en 10 ml de THF se introducen en un
reactor de microondas. La mezcla se calienta mediante microondas
durante 5 minutos a 110ºC, y a continuación se filtra y se añade a
una solución de 0,5 g (2,7 mmoles) de
6-bromo-3-piridincarbonitrilo
en 15 ml de THF.
Se añaden 316 mg de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio y la mezcla de
reacción se agita con microondas a 120ºC durante 5 minutos, y a
continuación se enfría, se diluye con una solución de cloruro de
amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava
con agua y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda
de una mezcla de metilciclohexano/acetato de etilo (9/1;
volumen/volumen). De este modo se obtienen 254 mg del producto
esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 43%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,95 (d,
1H); 8,27 (dd, 1H); 7,57 (d, 1H); 3,87 (s, 2H); 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLIII
Se prepara una solución de 90 mg (0,41 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXLII en 5 ml
de metanol, y se añaden 1520 mg de níquel Raney. La mezcla se agita
a presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3
horas y a continuación se filtra y se concentra a presión reducida.
De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite
amarillo (rendimiento = 90%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,41 (d,
1H); 7,68 (dd, 1H); 7,24 (d, 1H); 3,70 (s, 2H); 3,68 (s, 2H); 1,39
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 349,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXLIII, el producto esperado se obtiene en forma de una
espuma amarilla (rendimiento = 75%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 349,
comenzando a partir de 3-(aminometil)benzonitrilo, el
compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 96%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,88 (t,
NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,90
(m, 4H); 7,80 (d, 1H); 7,75-7,70 (m, 3H);
7,70-7,60 (m, 1H); 7,60-7,50 (m,
2H); 7,26 (td, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,04 (td, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,41
(d, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación XV,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
391, el compuesto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 96%).
P. f. = 116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 349,
comenzando a partir de la
2-amino-3-piridinmetanamina,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 32%).
P. f. = 94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLIV
Se prepara una solución de 33 g (0,17 mol) del
éster t-butílico del ácido
4-hidroxibenzoico en 550 ml de acetonitrilo, y se
añaden 43,8 g (0,17 moles) de éster bencílico del ácido
2-bromoetilcarbámico y 55,3 g (0,17 moles) de
carbonato de cesio. La mezcla se agita durante 1 hora a 50ºC y a
continuación durante 16 horas a temperatura ambiente. Este medio de
reacción se filtra a continuación y se concentra a presión reducida.
El residuo de la evaporación se resuspende en acetato de etilo, se
lava con una solución de hidróxido de sodio 2 N y a continuación
con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la
concentración de esta fase orgánica a presión reducida, el producto
en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/acetato de etilo
(98/2; volumen/volumen). De este modo se obtienen 37 g del compuesto
esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 58%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,83 (d,
2H); 7,50 (t, NH); 7,40-7,35 (m, 5H); 7,01 (d, 2H);
5,03 (s, 2H); 4,06 (t, 2H); 2,39 (c, 2H); 1,52 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLV
Operando de forma análoga al Ejemplo 61,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CXLIV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido rosa (rendimiento = 96%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,84 (d,
2H); 7,01 (d, 2H); 4,00 (t, 2H); 2,91 (t, 2H); 2,80 (s ancho,
NH_{2}); 1,52 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLVI
Operando de forma análoga a la Preparación I,
comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
Preparaciones IVa y CXLV, el compuesto esperado se obtiene en forma
de una espuma blanca (rendimiento = 96%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,42 (t,
NH); 7,93 (d, 2H); 7,84 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,22
(td, 1H); 7,13 (d 1H); 7,05-6,95 (m, 3H); 4,81 (dd,
1H); 4,10 (t, 2H); 3,60-3.40 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H);
2,90 (dd, 1H); 1,53 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 1,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CXLVI y del ácido
4-fluoro-2-metilfenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 91%).
P. f. = 84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 298,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
394, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 98%).
P. f. = 96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 394,
comenzando a partir del ácido
2,4-difluorofenilborónico, el producto esperado se
obtiene en forma de un polvo beige (rendimiento = 88%).
P. f. = 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 298,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
396, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 99%).
P. f. = 92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 394,
comenzando a partir del ácido
2-cloro-4-fluorofenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 95%).
P. f. = 78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 298,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
398, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 98%).
P. f. = 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 394,
comenzando a partir del ácido
4-fluoro-2-metoxifenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 94%).
P. f. = 86ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 298,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
400, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 94%).
P. f. = 102ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLVII
Operando de forma análoga a la Preparación IV,
comenzando a partir del ácido
1,2-dihidroindol-2-carboxílico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo rosa
(rendimiento = 73% para el derivado del intermedio yodado y 60% para
el compuesto esperado).
P. f. = 166-170ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 84,
comenzando a partir del ácido racémico obtenido de acuerdo con la
Preparación CXLVII, el producto esperado se obtiene en forma de un
polvo blanco (rendimiento = 90%).
P. f. = 74ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
402, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 84%).
P. f. = 96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del ácido racémico obtenido de acuerdo con la
Preparación CXLVII y del clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(2-aminoetoxi)bencenoacético, el producto
esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo claro (rendimiento
= 62%).
P. f. = 85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
404, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 75%).
P. f. = 92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 170,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(2-aminoetoxi)bencenoacético, el producto
esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo claro (rendimiento
= 81%).
P. f. = 64ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
406, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 78%).
P. f. = 96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CXLVIII
Operando de forma análoga a la Preparación
CXLVII, comenzando a partir del ácido
2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 95% para la segunda parte del procedimiento).
P. f. = 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 404,
comenzando a partir del ácido racémico obtenido de acuerdo con la
Preparación CXLVIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
polvo blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
408, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 75%).
P. f. = 84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CIL
Se prepara una mezcla de 208 mg (0,35 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 373 en 4 ml de
etanol, y se añaden 100 mg (1,54 mmoles) de hidroxilamina y 0,23 ml
(1,6 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agita durante 7 horas a
la temperatura de reflujo del disolvente. Este medio de reacción se
filtra a continuación y se concentra a presión reducida. El
producto en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de
sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/etanol
(97/3; volumen/volumen). De este modo se obtiene el compuesto
esperado en forma de un sólido gris (rendimiento = 84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 182 mg (0,29 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CIL en 8 ml de
piridina, y se añaden 0,07 ml (0,73 mmoles) de cloroformiato de
etilo. La mezcla se agita durante 24 horas a 100ºC y a continuación
se enfría y se diluye en 50 ml de acetato de etilo, se lava con una
solución ácido clorhídrico N y a continuación con agua y se seca
sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración de esta fase
orgánica a presión reducida, el producto en bruto se purifica
mediante cromatografía HPLC de fase inversa en una columna de
sílice injertada C18 eluyendo con ayuda de una mezcla de
acetonitrilo/agua/TFA al 0,1% en gradiente. De este modo se obtiene
el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
30%).
P. f. = 123-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 373,
comenzando a partir de 4-(aminometil)benzonitrilo, el
compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 39%).
P. f. = 80-89ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CL
Operando de forma análoga a la Preparación CIL,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
411, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 88%).
P. f. = 110-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 410,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CL, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
polvo blanco (rendimiento = 58%).
P. f. = 171-173ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLI
Se prepara una solución de 3,10 g (14,8 mmoles)
de 4-(bromometil)bencenoacetonitrilo en 15 ml de etanol, y
se añaden 20 mg de yoduro de litio, 25 mg de sulfato de
tetrabutilamonio y 1,06 g (16,3 mmoles) de azida de sodio. La
mezcla se agita durante 1 hora a reflujo y se concentra a
continuación a presión reducida y se resuspende en 50 ml de MTBE.
El precipitado blanco formado se elimina por filtración en un lecho
de sílice y el filtrado se concentra a presión reducida. Se obtiene
el compuesto esperado en forma de un aceite naranja (rendimiento =
96%).
\vskip1.000000\baselineskip
2,45 g (14,2 mmoles) del compuesto obtenido
anterior y 33 ml de THF se mezclan y se añaden 5,58 g (21,3 mmoles)
de trifenilfosfina. El medio de reacción se agita durante 15 minutos
a temperatura ambiente, a continuación se añaden 1,3 ml de agua y
la mezcla se agita durante 12 horas. La mezcla se concentra a
temperatura ambiente a presión reducida y se resuspende en 150 ml
de ácido clorhídrico N. Esta fase acuosa se lava dos veces con 50
ml de DCM y a continuación se lleva a pH básico mediante adición de
una solución de hidróxido de sodio diluido, y se extrae con 100 ml
de DCM. La fase orgánica se lava una vez con agua, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtiene
el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
80%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,35 (d,
2H); 7,27 (d, 2H); 3,98 (s, 2H); 3,47 (s, 2H); 2,70 (s ancho,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 198,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CLI, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
polvo blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 75-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 198,
comenzando a partir de la
2-(3-piridaziniloxi)etanamina, el compuesto
esperado se obtiene en forma de un polvo blanco (rendimiento =
37%).
P. f. = 65-71ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
Preparaciones CIV y LXXXI, el compuesto esperado se obtiene en forma
de un polvo blanco (rendimiento = 42%).
P. f. = 65-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
415, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 58%).
P. f. = 97-111ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLII
Operando de forma análoga a la Preparación
CXLIV, comenzando a partir del éster metílico del ácido
2-fluoro-4-hidroxibencenoacético,
el compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 51%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,50 (t,
NH); 7,45-7,30 (m, 5H); 7,23 (t, 1H);
6,85-6,70 (m, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,64
(s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,45-3,30 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLIII
Operando de forma análoga al Ejemplo 61, en
presencia de ácido clorhídrico N en el medio de hidrogenación,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CLII, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
sólido amarillo claro (rendimiento = 98%).
P. f. = 199ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
Preparaciones CXII y CLIII, el compuesto esperado se obtiene en
forma de un aceite incoloro (rendimiento = 22%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,85-7,35 (m, 6H); 7,35-20 (m, 3H);
7,20-7,05 (m, 3H); 6,70-6,50 (m,
2H); 4,66 (dd, 1H); 4,10-3,95 (m, 2H);
3,80-3,55 (m, 7H); 3,32 (dd, 1H); 2,83 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
417, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 80%).
P. f. = 105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtienen operando
de forma análoga al Ejemplo 21, pero reemplazando el HOAT por HOBT,
para el acoplamiento, y al Ejemplo 22 para obtener los Ejemplos en
forma ácida, comenzando a partir de los ácidos y aminas descritas
anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 60%).
P. f. = 82-84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 50%).
P. f. = 114ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 47%).
P. f. = 81ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 67%).
P. f. = 123ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo beige (rendimiento = 70%).
P. f. = 90-93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 63%).
P. f. = 129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 53%).
P. f. = 65ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 88%).
P. f. = 113-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 68%).
P. f. = 85-89ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 67%).
P. f. = 122ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 65%).
P. f. = 87ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 73%).
P. f. = 106-108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 69%).
P. f. = 84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 64%).
P. f. = 118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 51%).
P. f. = 58-61ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 105-110ºC
(descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 67%).
P. f. = 74-79ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 51%).
P. f. = 97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 72%).
P. f. = 202-205ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 56%).
P. f. = 65-70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 69%).
P. f. = 218-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 50%).
P. f. = 87ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 46%).
P. f. = 124ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 51%).
P. f. = 88ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 47%).
P. f. = 116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 67%).
P. f. = 74ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 49%).
P. f. = 119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite incoloro (rendimiento = 34%).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ácido se obtiene mediante la saponificación
del éster anterior con sosa.
Polvo blanco (rendimiento = 40%).
P. f. = 108-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 45%).
P. f. = 67ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco amorfo (rendimiento = 32%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Sólido amarillo (rendimiento = 59%).
P. f. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco amorfo (rendimiento = 57%).
P. f. = 84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco amorfo (rendimiento = 52%).
P. f. = 59-63ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 60%).
P. f. = 82-84ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco (rendimiento = 47%).
P. f. = 68-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ácido se obtiene de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 298, comenzando a partir del
éster anterior.
Polvo blanco (rendimiento = 80%).
P. f. = 106-111ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 48%).
P. f. = 88-100ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 80 mg (0,14 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 457 en 2 ml de
cloroformo, y se añaden 51 mg (0,28 mmoles) del ácido
3-cloroperbenzoico. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas y a continuación se diluye con una
solución de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio
y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una
mezcla de DCM/metanol (95/5; volumen/volumen). Se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
43%).
P. f. = 135-147ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLIV
Operando de forma análoga a la Preparación LVII
(reemplazando el DIAD por DBAD), comenzando a partir del éster
metílico del ácido
6-hidroxi-3-piridincarboxílico
y de (2-hidroxietil)carbamato de
t-butilo, el compuesto esperado se obtiene en
forma de un aceite, que cristaliza (rendimiento = 45%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLV
Operando de forma análoga a la Preparación II,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CLIV, el compuesto esperado se obtiene en forma de un
aceite amarillo (rendimiento = 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 296,
comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
Preparaciones CVII y CLV, el compuesto esperado se obtiene en forma
de un polvo blanco (rendimiento = 89%).
P. f. = 78-85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
459, el compuesto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 81%).
P. f. = 88-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLVI
Operando de forma análoga al Ejemplo 66,
comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
Preparaciones IVa y XXIII, el producto esperado se obtiene en forma
de un sólido blanco (rendimiento = 93%).
P. f. = 67-75ºC.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
CLVII
Se prepara una solución de 300 mg (0,48 mmoles)
del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLVI en 4 ml
de acetonitrilo, y se añaden 0,18 ml (2,4 mmoles) de
paraformaldehído, seguido, después de la agitación durante 15
minutos a temperatura ambiente, de 60 mg (0,96 mmoles) de
borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 15 minutos y a continuación se añaden 0,15 ml de ácido
acético. El medio de reacción se agita durante 5 horas a
temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo
se diluye en DCM y se lava con una solución de hidróxido de sodio N
y a continuación con agua. Se obtiene el producto en forma de un
aceite incoloro (rendimiento = 98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 1,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CLVII y del ácido
2-cloro-4-fluorofenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 96%).
P. f. = 88ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 22,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
461, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 96%).
P. f. = 75-83ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 21,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CVII y del diclorhidrato de la
(3-amino-4-piridinil)metanamina,
el compuesto esperado se obtiene en forma de una pasta blanca
(rendimiento = 80%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,75 (t,
NH); 7,94 (s, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,72 (d, 1H);
7,65-7,55 (m, 3H); 7,55-7,40 (m,
2H); 7,40-7,10 (m, 3H); 7,05 (t, 1H); 6,96 (d, 1H);
5,22 (s, NH_{2}); 4,93 (dd, 1H); 4,17 (t, 2H); 3,19 (dd, 1H); 2,99
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 458,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo
463, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 58%).
P. f. = 142-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLVIII
Operando de forma análoga a la Preparación LXV,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
2,3-dihidro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido beige
(rendimiento = 81%).
P. f. = 154ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLIX
Operando de forma análoga al Ejemplo 1,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CLVIII y del ácido 2,4-difluorofenilborónico, el
producto esperado se obtiene en forma de una espuma (rendimiento =
77%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,87 (d,
2H); 7,71 (d, 2H); 7,70-7,55 (m, 1H);
7,45-7,30 (m, 2H); 7,22 (td, 1H);
6,85-6,70 (m, 2H); 5,08 (dd, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,68
(s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,04 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLX
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CLIX, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma
amarilla (rendimiento = 83%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 7,87 (d,
2H); 7,70 (d, 2H); 7,70-7,55 (m, 1H);
7,45-7,30 (m, 2H); 7,22 (td, 1H);
6,85-6,70 (m, 2H); 4,92 (dd, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,17
(dd, 1H); 2,98 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXI
Operando de forma análoga a la Preparación VI,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CLX, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma amarilla
(utilizada sin purificación adicional para el siguiente
acoplamiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 17,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CLXI y del ácido 4-(aminometil)benzoico, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 36%).
P. f. = 143ºC.
Este compuesto racémico se resuelve mediante
cromatografía HPLC preparativa en una columna llena de 250 x 20 mm
de una fase quiral de 5 \mum Chiralpack AD-H
(Daicel). El eluyente utilizado es una mezcla que consiste en el
20% de hexano y el 80% de 2-propanol con el 0,05% de
ácido fórmico, y el caudal es de 18,9 ml/minuto. La detección se
efectúa mediante UV a 205 nm, y la temperatura de trabajo se ajusta
a 40ºC. Los compuestos separados se analizan mediante cromatografía
en una columna quiral de 5 \mum de 250 x 4,6 mm Chiralpack
AD-H. El eluyente es una mezcla que consiste en el
50% de hexano y el 50% de 2-propanol con el 0,05% de
ácido fórmico, y el caudal es de 1 ml/minuto. La detección se
efectúa mediante UV a 205 nm y la temperatura de trabajo es de
40ºC. En estas condiciones, los tiempos de retención son de 10,70
minutos y 12,42 minutos, respectivamente. El exceso enantiomérico es
mayor del 95,5% para cada uno de los enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 294,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CLX, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 73%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,38 (t,
NH); 7,90-7,75 (m, 4H); 7,69 (dd, 2H); 7,62 (td,
1H); 7,42 (d, 2H); 7,20 (td, 1H); 7,01 (d, 2H); 6,81 (dd, 1H); 6,72
(d, 1H); 4,83 (dd, 1H); 4,09 (t, 2H); 3,67 (s, 3H);
3,60-3,35 (m, 2H); 3,05-2,80 (m,
2H); 1,52 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 298,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
466, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido beige
(rendimiento = 76%).
P. f. = 91ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXII
Operando de forma análoga a la Preparación LXVI,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
LXV y del ácido 4-fluorofenilborónico, el compuesto
esperado se obtiene en forma de una espuma naranja (rendimiento =
64%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 7,91 (d,
2H); 7,84 (d, 2H); 7,80-7,65 (m, 2H); 7,32 (t, 2H);
7,22 (t, 1H); 7,04 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 5,11 (dd, 1H); 3,74 (s,
3H); 3,72 (s, 3H); 3,26 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXIII
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CLXII, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 94%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 7,92 (d,
2H); 7,89 (d, 2H); 7,80-7,65 (m, 2H); 7,32 (t, 2H);
7,20 (t, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,97 (dd, 1H); 3,72 (s,
3H); 3,24 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 294,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CLXIII, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma
blanca (rendimiento = 70%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,42 (t,
NH); 7,90-7,70 (m, 8H); 7,40-7,15
(m, 3H); 7,10 (d, 1H); 7,02 (d, 2H); 6,68 (d, 1H); 4,88 (dd, 1H);
4,11 (t, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,65-3,40 (m, 2H); 3,02
(dd, 1H); 2,78 (dd, 1H); 1,53 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 298,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
468, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 80%).
P. f. = 113ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXIV
Operando de forma análoga a la Preparación
CLXII, comenzando a partir del ácido
2,4-difluorofenilborónico, el producto esperado se
obtiene en forma de un sólido marrón (rendimiento = 98%).
P. f. = 162ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXV
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CLXIV, el producto esperado se obtiene en forma de un aceite
(rendimiento = 95%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,94 (d,
2H); 7,71 (d, 2H); 7,75-7,55 (m, 1H);
7,50-7,35 (m, 1H); 7,30-7,15 (m,
2H); 7,02 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,97 (dd, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,25
(dd, 1H); 2,90 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 294,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CLXV, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 66%).
P. f. = 135ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 298,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
470, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido beige
(rendimiento = 84%).
P. f. = 206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXVI
Operando de forma análoga a la Preparación VI,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CLXV, el producto esperado se obtiene en forma de una pasta beige
(utilizada sin purificación adicional para el siguiente
acoplamiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 17,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación CLXVI y del ácido 4-(aminometil)benzoico, el
producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 10%).
P. f. = 139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 472,
comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido
4-(aminometil)bencenoacético, el producto esperado se obtiene
en forma de un aceite (rendimiento = 77%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,72 (t,
NH); 7,91 (dd, 2H); 7,71 (dd, 2H); 7,70-7,55 (m,
1H); 7,45-7,30 (m, 1H); 7,30-7,15
(m, 6H); 7,12 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,32 (t, 2H);
3,72 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,07 (dd, 1H); 2,82 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
473, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma blanca
(rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,70 (t,
NH); 7,90 (dd, 2H); 7,71 (dd, 2H); 7,70-7,55 (m,
1H); 7,50-7,35 (m, 1H); 7,30-7,15
(m, 6H); 7,12 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,32 (t, 2H);
3,72 (s, 3H); 3,54 (s, 2H); 3,07 (dd, 1H); 2,82 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXVII
Operando de forma análoga a la Preparación LXIV,
comenzando a partir del éster metílico del ácido
7-metoxi-2-indolcarboxílico,
el producto esperado se obtiene en forma de un aceite beige
(rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta:
6,75-6,50 (m, 3H); 5,33 (d, NH); 4,37 (ddd, 1H);
3,74 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,32 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXVIII
Operando de forma análoga a la Preparación
CLVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido
2,3-dihidro-7-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 62%).
P. f. = 161ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXIX
Operando de forma análoga a la Preparación
CLXIV, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la
Preparación CLXVIII, el producto esperado se obtiene en forma de un
aceite beige (rendimiento = 57%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,01 (d,
2H); 7,76 (d, 2H); 7,75-7,65 (m, 1H);
7,50-7,35 (m, 1H); 7,30-7,15 (m,
1H); 7,05 (t, 1H); 6,84 (d, 2H); 5,50 (dd, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,50
(s, 3H); 3,45 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXX
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CLXIX, el producto esperado se obtiene en forma de una espuma beige
(rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,05 (d,
2H); 7,80-7,60 (m, 3H); 7,50-7,35
(m, 1H); 7,30-7,15 (m, 1H); 7,04 (t, 1H); 6,83 (d,
2H); 5,35 (dd, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,33 (dd, 1H); 3,11 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 470,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CLXX, el producto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 81%).
^{1}H RMN (DMSO, 250 MHz) \delta: 8,25 (t,
NH); 7,91 (dd, 2H); 7,80 (dd, 2H); 7,70-7,50 (m,
3H); 7,45-7,30 (m, 1H); 7,28-7,10
(m, 1H); 7,10-6,90 (m, 3H);
6,90-6,75 (m, 2H); 5,26 (dd, 1H); 4,08 (t, 2H); 3,53
(s, 3H); 3,60-3,40 (m, 2H); 3,19 (dd, 1H); 2,92 (dd,
1H); 1,52 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 298,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
475, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 83%).
P. f. = 234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación CLXVI
y al Ejemplo 472, comenzando a partir del compuesto obtenido de
acuerdo con la Preparación CLXX, el producto esperado se obtiene en
forma de un sólido blanco (rendimiento = 24%).
P. f. = 218ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXI
Operando de forma análoga al Ejemplo 2,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
LXV y del ácido
2-cloro-4-fluorofenilborónico,
el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 78%).
P. f. = 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXII
Operando de forma análoga al Ejemplo 5,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación
CLXXI, el producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 82%).
P. f. = 137-138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación CLXVI
y el Ejemplo 472, comenzando a partir del compuesto obtenido de
acuerdo con la Preparación CLXXII, el producto esperado se obtiene
en forma de un sólido blanco (rendimiento = 36%).
P. f. = 225-234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 470,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CLXXII, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 94%).
P. f. = 79-85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 298,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
479, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido naranja
pálido (rendimiento = 65%).
P. f. = 190-204ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXIII
Este compuesto se obtuvo en forma de un aceite
(sin purificar) calentando a la temperatura de reflujo una mezcla de
2-bromo-5-fluorofenol
y bromodifluoroacetato de etilo en acetona durante una noche en
presencia de carbonato de potasio.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
CLXXIV
Operando de forma análoga a la Preparación CX,
comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la
Preparación IVa, se obtiene el ácido
(2S)-2,3-dihidro-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfonil]-1H-indol-2-carboxílico;
que se hace reaccionar a continuación de acuerdo con el Ejemplo 1
con el compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLXXIII,
para obtener el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 52%).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 470,
comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación
CLXXIV, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 61%).
P. f. = 60-70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al Ejemplo 298,
comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo
481, el producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 78%).
P. f. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la Preparación CLXVI
y el Ejemplo 472, comenzando a partir del compuesto obtenido de
acuerdo con la Preparación CLXXIV, el producto esperado se obtiene
en forma de un sólido blanco (rendimiento = 26%).
P. f. = 92-97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtienen operando
de forma análoga a la Preparación CLXXIV y a los Ejemplos 481 a
483:
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 71%).
P. f. = 60-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 98%).
P. f. = 69-73ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco (rendimiento = 60%).
P. f. = 230-240ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Las estructuras químicas de los compuestos
descritos anteriormente se enumeran en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las pruebas de transactivación se basan en la
capacidad de los receptores nucleares para:
(1) unirse a una secuencia de ADN específica (RE
= Elemento de Respuesta) localizada en la parte frontal de un
promotor, mediante su dominio de unión al ADN (DBD);
(2) aumentar la transcripción de un gen bajo el
control de este promotor en presencia de un ligando agonista,
mediante su dominio de unión al ligando (LBD).
El objeto de la prueba de transactivación en
células COS-7 desarrollada en la presente invención
es evaluar el efecto de los compuestos sobre la actividad de los
LXR humanos: hace posible validar la interacción de los compuestos
con los LXR y determinar la CE_{50} de la interacción. Esta prueba
se basa en el uso de proteínas quiméricas
"Gal4-LXR" que contienen el LBD del LXR
(LXR\alpha humano o LXR\beta humano) fusionado con el DBD de
Gal4. De este modo, las células COS-7 son
cotransfectadas de manera transitoria con:
- un vector de expresión que codifica la
proteína quimérica
"Gal4(DBD)-LXR\alpha(LBD)" o un
vector de expresión que codifica la quimera
"Gal4(DBD)-LXR\beta(LBD)";
- un vector informador que contiene el elemento
de respuesta Gal4-RE (Gal4-Elemento
de Respuesta) que reconoce el DBD de Gal4, y localizado en la parte
frontal del promotor mínimo P_{TK} que controla el gen de la
luciferasa.
La actividad de la luciferasa producida de este
modo genera luminiscencia en presencia de un exceso de sustrato,
dato cuantificable que refleja la interacción del compuesto con el
LBD del LXR.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
evalúan con respecto a un compuesto de referencia
(T-0901317, CAS RN:
293754-55-9).
En esta prueba los compuestos de acuerdo con la
invención tienen una CE_{50} por debajo de 1 \muM, algunos
compuestos tienen un valor de 3 a 4 nM.
Las propiedades biológicas de los compuestos de
acuerdo con la invención demuestran su interés potencial y su
utilidad para la aplicación como sustancias activas de medicamentos
para el tratamiento o prevención de enfermedades que dependen de la
desregulación de las funciones de los receptores LXR\alpha y
LXR\beta, especialmente hipercolesterolemias y dislipidemias, así
como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, ciertos
tipos de neurodegeneraciones y enfermedades inflamatorias.
La invención también se refiere a las
composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de
las enfermedades mencionadas anteriormente, cuando contienen al
menos uno de los compuestos de fórmula I, de acuerdo con la
invención, como principio activo.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
formularse de manera convencional y comprender al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado de acuerdo con
la forma farmacéutica y el modo de administración deseados.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden administrarse por vía oral, parenteral o cualquier vía
deseada, en forma de dosis unitarias que contienen de 5 a 250 mg de
principio activo, pudiendo administrarse estas dosis de una a tres
veces al día.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención pueden administrarse por vía oral en forma de comprimidos
o grageas que comprenden excipientes convencionales tales como
estabilizantes, tensioactivos, aglutinantes, lubricantes y
disgregantes, como por ejemplo lactosa, almidón, manitol, derivados
de celulosa, derivados de pirrolidona, lauril sulfato sódico y
estearato de magnesio.
Claims (12)
1. Compuesto de sulfonilindolina,
caracterizado porque se selecciona entre:
i) los compuestos de fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un
grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}, un grupo
trifluorometilo o un grupo metoxi total o parcialmente
halogenado,
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o un
grupo trifluorometilo,
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o un
grupo trifluorometilo, con la condición de que R_{1}, R_{2} y
R_{3} no representen de manera simultánea un átomo de
hidrógeno,
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alcoxi de C_{1}-C_{4},
- Y representa un grupo alquileno de
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado sustituido
opcionalmente por un grupo trifluorometilo o por un anillo de
fenilo, o que comprende un grupo ciclopropilo o ciclohexilo, o
representa un grupo
-(CH_{2})_{n}-W-,
- W representa un átomo de oxígeno, un grupo
-NH- o un átomo de azufre,
- n representa 2, 3 ó 4,
- Z representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} de manera opcional, parcialmente
halogenado, trifluorometilo, -COR_{a},
-CH_{2}-N(R)_{2}, un anillo
aromático, heteroaromático o heterocíclico seleccionado entre grupos
fenilo, pirrolidinilo, pirrolidinilona, imidazolilo, piridinilo,
óxido de piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo,
morfolinilo e indolinilona, y sustituido opcionalmente por uno, dos
o tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre
halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, nitro,
N(R)_{2},
-CH_{2}-N(R)_{2},
-O-(CH_{2})_{n}-N(R)_{2},
hidroxi, ciano, cianoalquilo de C_{2}-C_{3},
5-oxo-1,2,4-oxadiazolidinilo
o un grupo de formula
-X-[C(R)_{2}]_{p}-COR_{a},
- X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, -O-CH_{2}-, un átomo de azufre, un grupo
-NR- o un grupo
1,1-ciclopropileno,
- R_{a} representa OR o
N(R)_{2},
- R representa el átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4},
- p es igual a 0, 1, 2, 3 ó 4;
ii) las sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos de fórmula (I).
2. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque el carbono asimétrico
del grupo indolina es de configuración S.
3. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{1} representa
un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo.
4. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque Y representa un
grupo
-CH_{2}- o un grupo -(CH_{2})_{2}-O- y Z representa un anillo aromático sustituido por un grupo que contiene una función ácido carboxílico, comprendiendo dicho anillo aromático opcionalmente uno o dos sustituyentes diferentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}, preferentemente metoxi y un grupo trifluorometilo.
-CH_{2}- o un grupo -(CH_{2})_{2}-O- y Z representa un anillo aromático sustituido por un grupo que contiene una función ácido carboxílico, comprendiendo dicho anillo aromático opcionalmente uno o dos sustituyentes diferentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}, preferentemente metoxi y un grupo trifluorometilo.
5. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para su uso como sustancia
farmacológicamente activa.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de neurodegeneraciones, enfermedades
cardiovasculares, inflamatorias, hipercolesterolemias,
dislipidemias, obesidad y diabetes.
7. Composición farmacéutica,
caracterizada porque contiene al menos un compuesto de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, como sustancia
activa.
8. Composición de acuerdo con la reivindicación
7, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
hipercolesterolemias, dislipidemias y obesidad.
9. Composición de acuerdo con la reivindicación
7, para el tratamiento de la diabetes.
10. Composición de acuerdo con la reivindicación
7, para el tratamiento de neurodegeneraciones.
11. Composición de acuerdo con la reivindicación
7, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
12. Procedimiento de preparación de un compuesto
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque comprende las etapas que consisten
en:
hacer reaccionar un cloruro de bencenosulfonilo
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de indolina de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en un disolvente anhidro tal como,
por ejemplo, diclorometano, a temperatura ambiente y durante de 2 a
10 horas, para obtener el compuesto de
fórmula
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, Y y Z conservan el mismo significado que en los
compuestos de partida y Z representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} de manera opcional, parcialmente
halogenado, trifluorometilo, COR_{a},
CH_{2}-N(R)_{2}, un anillo
aromático, heteroaromático o heterocíclico seleccionado entre grupos
fenilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidinilona,
1-imidazolilo, piridinilo,
1-piperidinilo,
4-alquil-1-.piperazinilo,
piridazinilo, 4-morfolinilo, indolinilona,
sustituido opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes idénticos
o diferentes seleccionados entre halógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, nitro,
N(R)_{2},
-CH_{2}-N(R)_{2},
-O-(CH_{2})_{n}-N(R)_{2},
hidroxi, ciano, cianoalquilo de C_{2}-C_{3}, o
un grupo de formula
-X-[C(R)_{2}]_{p}-COR_{a}.
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