DE3587148T2

DE3587148T2 - Indolsaeureverbindungen und ihre anwendung als antiallergische heilmittel.

Info

Publication number: DE3587148T2
Application number: DE8585308948T
Authority: DE
Inventors: David T Connor; S Russell Stabler; Paul C Unangst
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1984-12-10
Filing date: 1985-12-10
Publication date: 1993-07-15
Anticipated expiration: 2005-12-11
Also published as: DK174104B1; NO854941L; ES549768A0; CN85109061A; FI854821A; FI84719C; DK568885A; PT81637B; KR890000292B1; DK568885D0; AU576131B2; EP0186367B1; ATE86252T1; KR860004882A; FI84719B; CA1259317A; JPS61191683A; FI854821A0; ES8700252A1; AU5050885A

Description

Die vorliegende Erfindung sieht neue saure Indolverbindungen, neue Verfahren zur Synthese derselben, ausgewählte neue Zwischenprodukte, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verwendungen der neuen Verbindungen, insbesondere als antiallergische Mittel, vor. Zusätzlich verhindern die Verbindungen die Freisetzung von Mediatoren, wie Leukotrienen aus Basophilen und Neutrophilen, wodurch eine sowohl bei kardiovaskulären Erkrankungen als auch bei der Behandlung zur Entzündungshemmung und von Migräne nützliche Aktivität bewirkt wird. Siehe: B. Samuelsson, /Leukotrienes: Mediators of Immediate Hypersensitivity Reactions and Inflammation,. Science, Bd. 20, Seite 568 (1983), P.J. Piper, /Leuktorienes,. Trends in Pharmacological Sciences, Seiten 75 & 77 (1983) und J.L. Romson, et al, /Reduction of the Extent of Ischemic Myocardial Injury by Neutrophil Depletion in the Dog,. Circulation, Bd. 67, Seite 1016 (1983).
Die Europäische Patentanmeldung 71 935 offenbart Indolderivate. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen jedoch Unterschiede zu den Verbindungen in der EP 71 935, die durch ihre Offenbarung nicht gedeckt sind.
Weiters liegt die nun gefundene antiallergische Nützlichkeit der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht innerhalb des Bereichs der Lehren für die Indolderivate, welche durch den EP 71 935-Hinweis geoffenbart sind.
Die USP 4 316 904 offenbart bestimmte Indolopyrontetrazole und Carboxamidotetrazol, welche als antiallergische Mittel nützlich sind.
Die USP 4 432 986 offenbart bestimmte Verbindungen, welche als antiallergische Mittel nützlich sind, die aus Carboxamidotetrazolen und Dibenzofuranen, Dibenzothiophenen, Naphthalinen und 2,3-Ethylendioxobenzolen gebildet werden.
Eine weite Vielfalt von Benzofuranen und Benzothiophenen ist in der EP-A-0 146 243 für die Verwendung als Hemmer des 5-Lipoxigenase-Enzymsystems bei Säugern geoffenbart.
Unsere gleichzeitig anhängige Anmeldung, EP-A-0 187 487, offenbart bestimmte Benzofurane und Benzothiophene, welche antiallergische Aktivität aufweisen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind eine Verbindung der Formel I
worin (1) R¹ und Q jedes für sich, unabhängig voneinander, H, Alkyl mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 einschließlich Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy bedeutet; R¹ zweimal genommen wird, wobei jedes jeweils an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist, so daß die zwei R¹ zusammen Methylendioxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino oder Halogen bedeuten; (2) R² H, Alkyl mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl oder Benzyl ist; (3) R³ für H, Alkyl mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Phenylthio, substituiertes Phenylthio, Alkylsulfinyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfinyl, substituiertes Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, substituiertes Phenylsulfonyl, Amino und substituiertes Amino steht; und (4) R&sup4; für Carboxamidotetrazol (A) oder Tetrazol (B) steht, worin substituiertes Phenyl ein Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy oder Halogen, ist, und substituiertes Amino Mono- oder Dialkylamino, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon vorgesehen,
Weiters umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹, Q, R², R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung haben, welches das Behandeln einer Verbindung der Formel III, worin R¹, Q, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, umfaßt, wodurch, wie im Schema I dargestellt, die Verbindung der Formel I erhalten wird.
Das Verfahren, welches das Behandeln der Verbindung der Formel III umfaßt, wobei die Verbindung der Formel I&sub1;, worin R&sup4; der Formel I der von A dargestellte Teil ist, erhalten wird, umfaßt das Kontaktieren der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Kupplungsmittels. Siehe Schema II.
Eine Verbindung der Formel III ist bekannt oder kann leicht aus in der Literatur bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel III, worin R³ ein Amino oder ein substituiertes Amino Ist, auf eine Weise analog zu und abgeleitet von dem von P.C. Unangst, J. Heterocyclic Chem., Bd. 20, 495 (1983), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Unangst beschreibt Verbindungen, worin der Substituent ein Amino ist. Substituierte Aminogruppen können aus den Aminoverbindungen mittels Standardverfahren hergestellt werden.
Ein alternativer Weg zu Verbindungen der Formel III, welche R³ als Amino- oder substituierte Aminogruppen aufweisen, kann analog zu einer von M.A. Khan, et al, Chem. Pharm. Bull., Bd. 25, 3110 (1977), beschriebenen Umsetzung sein.
Verbindungen der Formel III, worin R³ ein Mercapto oder Alkylthio ist, sind in der vorliegenden Erfindung dargestellt oder können mittels Verfahren analog zu den von K. Nagarajan, et al, Indian Journal of Chem., Bd. 20 B, 672 (1981), erläuterten Verbindungen hergestellt werden. Ebenso können Verbindungen der Formel III, worin R³ Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist, durch Oxidieren der entsprechenden Alkylthioverbindungen mittels der der Fachwelt bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das Verfahren, welches das Behandeln der Verbindung der Formel III zum Erhalt der Verbindung der Formel I&sub2;, worin R&sup4; der Formel I, der von B dargestellte Teil ist, umfaßt, ist eines, worin die Verbindung der Formel III (1) mit Ammoniak kontaktiert und das resultierende Amid dehydratisiert wird, um eine Verbindung der Formel IV, worin R¹, Q, R² und R³ die obenstehende Bedeutung haben, ,zu ergeben, und (2) die Verbindung der Formel IV dann auf eine Weise, analog zu jener hierin nachstehend als Hinweis zitierten von K. Sisido, behandelt wird, um die Verbindung der Formel I&sub2; zu ergeben. Siehe Schema III.
Zusätzlich umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I&sub3;, worin R¹, Q und R² die obenstehende Bedeutung haben, und OR&sup6;, worin R&sup6; Benzyl oder Alkyl mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen ist, welches (1) das Verestern einer Verbindung der Formel VII, (2) das Behandeln des Veresterungsprodukts zum Erhalt einer Verbindung der Formel VI mittels einer Umsetzung, welche analog zu jener von K. Sisido, et al, J. Organometallic Chem., Bd. 33, 337 (1971) beschriebenen ist, das Schützen der Verbindung der Formel VI, worin Y eine geeignete Schutzgruppe ist, und das Cyclisieren der geschützten Verbindung und schließlich das Alkylieren mit einer Verbindung HalR&sup6;, worin R&sup6; die obenstehende Bedeutung hat, und dann das Entschützen, wobei die Verbindung I&sub3; erhalten wird, umfaßt. Das Cyclisieren wird im allgemeinen durch Behandeln der geschützten Verbindung der Formel VI mit Kaliumbutoxid in Tetrahydrofuran durchgeführt. Siehe Schema IV.
Die Cyclisierung kann auch zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV des Schemas III zur Verwendung als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Verbindungen der oben beschriebenen Formel I&sub3; eingesetzt werden. Beispielsweise kann auf das Verestern einer Verbindung der Formel VIII, worin R¹ und R² die obenstehende Bedeutung haben, die Cyclisierung folgen, wodurch die Verbindung IV erhalten wird. Siehe Schema V.
Die Antiallergie-Wirkung der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung wurde mittels des gut bekannten Schultz- Dale-Verfahrens, welches von N. Chand, et al, Agents and Actons, Bd. 8, 171 (1978), beschrieben wurde, oder mittels des Herxheimer-in-vivo-Antiallergietests, welcher von H. Herxheimer in J. Physiol. (London), Bd. 117, 251 (1952), beschrieben wurde, bestimmt.
Aufgrund dieser Antiallergie-Aktivität sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung einer allergischen Überempfindlichkeitsreaktion (AHR) mit vielfältigen Symptomen nützlich. Beispielsweise können die Symptome Dermatitis, Tränenfluß, Nasenausfluß, Husten, Niesen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Atembeschwerden, Schmerz, Entzündung und in schweren Fällen anaphylaktischen Schock, Kreislaufkollaps und sogar Tod umfassen. Die AHR wird sowohl beim Menschen als auch bei anderen Tieren, welche an Bronchialasthma, säsonaler Pollinose (z. B. Heufieber), allergischer Rhinitis, Urticaria, allergischer Konjunktivitis, Nahrungsmittelallergien und anaphylaktoiden Reaktionen leiden, gefunden.
In einem AHR beeinflußt ein Antikörper (Reagin beim Menschen) die Zellmembran einer Mastzelle durch Reagieren mit einem Antigen, wobei Reaktionen innerhalb der Mastzelle ausgelöst werden, welche schließlich die Freisetzung von Mediatoren (bioaktiven Verbindungen), wie Bradykinin, Slow reacting substance A (SRS-A), Histamin, Serotonin (5MT), gegebenenfalls einiger Prostaglandine oder anderer noch nicht bekannter Substanzen bewirken. Der Mediator wird aus der Mastzelle freigesetzt, wonach er sich an geeignete Rezeptorstellen (z. B. an der glatten Muskulatur) bindet, was AHR-Anfall-Symptome zur Folge hat. Verschiedene Methoden werden eingesetzt, um die AHR-Symptome zu bekämpfen. Es ist jedoch nicht bekannt, welcher Mechanismus bei der antiallergischen Verwendung der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung beeinflußt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzungen werden aus der als die vorliegende Erfindung beschriebenen Verbindung der Formel I und Salzen hievon zusammen mit inerten pharmazeutischen Trägern hergestellt. Die Zusammensetzungen können fest bzw. flüssig sein.
Ein Arzt oder Veterinär mit üblicher Ausbildung kann einen Patienten, der AHR-Symptome zeigt, leicht diagnostizieren. Unabhängig vom ausgewählten Verabreichungsweg werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu pharmazeutisch annehmbaren Dosisformen mittels herkömmlicher Methoden, welche in der pharmazeutischen Technik bekannt sind, formuliert.
Die Verbindungen können in solchen oralen Dosiseinheitsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern oder Granulaten verabreicht werden. Sie können auch rektal oder vaginal in solchen Formen, wie Suppositorien oder Bougies verabreicht werden; sie können auch parenteral (z. B. subkutan, intravenös oder intramuskulär) eingebracht werden, wobei in der pharmazeutischen Technik bekannte Formen verwendet werden. Sie werden auch direkt auf ein betroffenes Gebiet (z. B. in Form von Augentropfen oder durch Inhalation) aufgebracht. Zur Behandlung von AHR-induzierten Zuständen, wie Erythema, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in Form von Salben, Cremen oder Gels äußerlich verabreicht werden. Im allgemeinen ist die orale Verabreichung der bevorzugte Verabreichungsweg.
Eine wirksame aber nicht toxische Menge der Verbindung wird bei der Behandlung eingesetzt. Der üblich ausgebildete Arzt oder Veterinär wird die wirksame Menge des Anti-AHR-Mittels, welche das Fortschreiten des Zustandes verhindert oder stoppt, leicht bestimmen und verschreiben können. Bei diesem Vorgehen könnte der Arzt oder Veterinär zunächst relativ niedrige Dosierungen einsetzen und in der Folge die Dosis erhöhen, bis eine maximale Reaktion erhalten wird.
Anfangsdosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I liegen üblicherweise im Bereich von 10 mg bis zu 2 g pro Tag oral, vorzugsweise 10 mg bis 500 mg pro Dosis oral, welche ein- bis viermal täglich oder nach Bedarf verabreicht werden. Wenn andere Verabreichungsformen eingesetzt werden, werden äquivalente Dosen verabreicht.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch als pharmakologisch annehmbare Salze, welche mit anorganischen und organischen Basen, wie NaOH, KOH, Mg(OH&sub2;), Ca(OH)&sub2;, NH&sub4;OH, substituierten Ammoniumsalzen, L-Arginin, Cholin und N-Methylglucamin, leicht hergestellt werden können, verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden aufgrund eines Stickstoff enthaltenden heterocyclischen fünfgliedrigen Rings, welcher mit einem Phenylring verschmolzen ist, als Indolderivate bezeichnet. Die verschmolzen- Ringe sind entgegen dem Uhrzeigersinn ausgehend vom Stickstoffatom in Stellung 1, wie im Ringsystem- der Formel I' dargestellt, numeriert.
Bestimmte Verbindungen innerhalb des Bereichs der Formel I sind bevorzugt, da sie eine vorteilhaftere pharmakologische Wirkung aufweisen. Bevorzugte Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel I, worin Q Wasserstoff ist. Bevorzugtere Verbindungen der Formel I sind die folgenden Verbindungen: (i) 5-Methoxy-3- (1-methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid und (2) 3-Ethoxy-5-methoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl- 1H-indol-2-carboxamid.
Von den obigen ist die am meisten bevorzugte Verbindung 5- Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol- 2-carboxamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, z. B. seine Arginat- und Natriumsalze.
Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder isomere Formen derselben.
Alkyl mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen ist Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, usw. und umfaßt isomere Formen des Alkyls mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen. Alkyl mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ist bevorzugt.
Alkoxy mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen ist Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, usw. und umfaßt isomere Formen von Alkoxy mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen. Alkoxy mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ist bevorzugt.
Substituiertes Phenyl ist ein Phenyl mit zumindest einem Substituenten und insbesondere einem oder zwei Substituenten, wie Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy oder Halogen.
Substituiertes Amino ist Mono- oder Dialkylamino, worin Alkyl 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethyl.
Die Verbindungen dieser Erfindung werden, wie in den Schemata I-V dargestellt, synthetisiert.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I, wie sie im Schema I dargestellt sind, durch Behandeln einer Indol-2- carbonsäure der Formel III, worin R¹, Q, R² und R³ dieselbe Bedeutung wie oben haben, hergestellt.
Ein 3-Alkoxyester der Formal IX, worin R¹, Q und R² dieselbe Bedeutung wie oben haben, R&sub3; für Alkoxy steht, und R&sup5; Benzyl oder Alkyl mit 1 bis, einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ist, wie im Schema VI dargestellt, kann mittels Verfahren analog zu jenen aus der Literatur bekannten hergestellt werden. Siehe beispielsweise H. Plieninger, et al, Chem. Ber., Bd. 104, 1863 (1971), und J. Galun, et al, J. Heterocyclic Chem., Bd. 16, 221 (1979). Wenn in der Formel IX R³ für Hydroxy steht, muß es beispielsweise durch Behandeln mit einer Verbindung der Formel R&sup6;X, worin R&sup6; Alkyl mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist, und X für Halogen, Sulfonat oder dergleichen steht, geschützt werden, wobei Bedingungen analog zu jenen in der Technik bekannten eingesetzt werden. Das Schützen von anderen R¹-, Q-, R²- oder R³-Gruppen wird von der Fachwelt auch leicht verstanden.
Der 3-Alkoxyester wird dann in die Carbonsäuren der Formel III, worin R¹, Q und R² dieselbe Bedeutung wie oben haben, und R³ für Alkoxy steht, übergeführt.
Das Überführen wird durch Verwenden von Standardbedingungen, wie dem Verwenden einer starken Base, z. B. NaOH oder KOH, oder analogen organischen Basen, wie Kalium-tert.-butoxid, gefolgt von Ansäuerung, durchgeführt. (Siehe ein ähnliches Verfahren der Indolchemie in dem oben zitierten A. Galun, et al-Hinweis.)
Weiters kann die allgemeine Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für A steht, R³ Amino oder substituiertes Amino ist, und R¹, Q und R² die oben angegebene Bedeutung haben, auch wie in Schema VII dargestellt hergestellt werden. Das heißt, eine Mischung einer Verbindung der Formel XX, worin R¹, Q und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und eines Alkylaldehyds mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, mit Natriumcyanborhydrid behandelt. Die resultierende Verbindung der Formel XXI, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R¹ und Q wie oben definiert sind, wird dann mit R²Cl oder R²Br, worin R² die obige Bedeutung hat, umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel IX erhalten wird. Eine derartige Verbindung der Formel IX, worin R¹, Q, R&sub2; und R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind, kann mit der Verbindung der Formel II in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamin direkt gekuppelt oder wie in den Scheinata VI dargestellt behandelt und weiters gegebenenfalls, wie für die Schemata I, II oder III- oben beschrieben, behandelt werden.
Eine Verbindung der Formel XX, worin R¹ für 5-Methoxy steht, und Q Wasserstoff ist, ist bekannt und wird mittels des von S.V. Simakov, et al, in Khim-Farm. Zh., 17, Seite 1183 (1983), beschriebenen Verfahrens hergestellt. Andere Bedeutungen für R¹ und Q in der Verbindung der Formel XX können mittels analoger Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung von XXI wird allgemein durch die als reduktive Aminierung bekannten Verfahren durchgeführt, und die weitere Umsetzung zum überführen der Verbindung der Formel XXI in die Verbindung der Formel IX&sub1; erfolgt analog zur Umsetzung mit Bedingungen, die als Ullmann-Reaktion bekannt ist.
Auch die Verbindung der Formel I, worin R&sup4; für A steht, und R³ Alkylthio oder Alkylsulfonyl ist, kann mittels der im Schema VIII dargestellten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel xxx, worin R¹ und Q wie oben definiert sind, werden mittels bekannter Verfahren, zu bekannten Verfahren analoger Verfahren hergestellt oder sind im Handel erhältlich und werden mit R²Br oder R²Cl, worin R² die obige Bedeutung hat, umgesetzt, wobei Bedingungen verwendet werden, die zu jenen als Ullmann- Reaktion beschriebenen analog sind, und als Schritt 2 des Schemas VIII dargestellt sind. Dann wird die Carbonsäuregruppe geschützt, beispielsweise durch Umsetzen mit CH&sub3;I, um einen Ester der Formel XXXII, worin R¹, Q und R² die obigen Bedeutungen haben, zu bilden, und dann mit Thionylchlorid in einer Umsetzung, die jener von J. Szmuszkovicz in J. Org. Chem., 29, Seite 178 (1964), beschriebenen ähnlich ist, behandelt, wobei das Sulfinylchlorid der Formel XXXIII, worin R¹, Q und R² die obigen Bedeutungen haben, erhalten wird.
Die Verbindung der Formel XXXIII reagiert mit einem Grignard- Reagens oder einem Alkylcuprat-Reagens, um Alkylsulfinyl- oder Phenyl- oder substituierte Phenylsulfinylindole der Formel XXXIV, worin R&sup9; für Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, zu ergeben. Die Sulfinylindole der Formel XXXIV können dann mit Trifluoressigsäureanhydrid und Natriumiodid zur Verbindung der Formel IX reduziert oder weiters umgesetzt werden, wobei die Verbindung der Formel IX&sub3; erhalten wird. Wieder kann die Formel IX mit 5-Aminotetrazol mittels verschiedener oben beschriebener Verfahren gekuppelt werden, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R³ für SR&sup9;, worin R&sup9; die obige Bedeutung hat, steht, und R¹, Q und R² ebenso die obigen Bedeutungen haben, erhalten wird. Eine Verbindung der Formel I, worin R¹ für SR&sup9; steht, kann natürlich mit Standard-Oxidationsreagenzien, wie Kaliumpermanganat oder Metachlorperbenzoesäure, weiter behandelt werden, wobei Bedingungen, welche analog zu den für ähnliche Umsetzungen bekannten sind, verwendet werden, um eine Verbindung der Formel I&sup4;, worin R&sup9; die oben angegebene Bedeutung hat, zu erhalten. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R³ eine wie hierin oben beschriebene schwefelhaltige Gruppe ist, ist in Schema VIII dargestellt.
Insbesondere schließen die oben beschriebenen Verfahren Verbindungen, worin R¹ für 5-Methoxy steht, Q Wasserstoff ist, und R² Phenyl oder Benzyl bedeutet, ein, ausgehend von einer im Handel erhältlichen Verbindung bzw. einer von Y. Murakami, et al, in Synthesis, Seite 738 (1984), beschriebenen Verbindung.
Die 3-Alkoxycarbonsäuren der Formel III können mittels herkömmlicher Verfahren gereinigt oder ohne Trennung in dem im Schema I dargestellten Schritt eingesetzt werden.
Dieser Schritt wird mittels in der Technik bekannter Verfahren, z. B. durch Kuppeln der 3-Alkoxycarbonsäuren der Formel III mit 5-Aminotetrazol der Formel II in Anwesenheit von Kupplungsmitteln durchgeführt. Derartige Mittel umfassen 1,1'-Carbonyldilmidazol und Dicyclohexylcarbodiimid. Siehe Schema II. Geeignete Lösungsmittel für den im Schema II dargestellten Schritt können beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF), Acetonitril, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dichlormethan sein. Die Umkristallisation der Verbindungen der Formel I kann in verschiedenen Lösungsmitteln, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), entweder allein oder in Kombination mit H&sub2;O, Acetonitril in Kombination mit Wasser oder mit DMF und Wasser, Aceton, Ethylacetat, Methanol allein oder in Kombination mit Wasser, 2-Methoxyethanol in Kombination mit Wasser, 2-Propanol entweder in Kombination mit Wasser oder in Kombination mit DMF und Wasser, durchgeführt wer den.
Die für die in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren erforderlichen Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich bzw. können sie mittels Verfahren, die in der Technik der organischen Chemie bekannt sind, synthetisiert werden. Beispielsweise wird ein Säurezwischenprodukt der Formel III, worin R¹, Q und R² Wasserstoff sind, R³ für Methoxy steht, von N.T. Modi, et al, J. Org. Chem., Bd. 35, Seite 2228 (1970), und ein Methylester der Verbindung der Formel III, worin R¹ und Q Wasserstoff sind, R² für Methyl steht, im Französischen Patent Nr. 1 503 908 [siehe: Chem. Abst., Bd. 70, 37, 651 (1969)] beschrieben. Ähnlich kann ein Ester der Säure der Formel III, worin R¹ für Methoxy oder Chlor steht, Q Wasserstoff bedeutet, R² Phenyl oder 4-Methoxyphenyl ist, R³ Hydroxy darstellt, auf eine Weise, analog zu der von - P. Friedlander, et al, Chem. Ber., Bd. 55, 1597 (1922), beschriebenen, hergestellt werden. Auch können verschiedene Ester von Säuren von Indolverbindungen zur Verwendung als Vorläufersubstanzen in einem Verfahren der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf die Ausführungen von P.C. Unangst, et al, in J. Heterocyclic Chem., Bd. 21, 709 (1984), hergestellt werden.
Unter bestimmten Umständen ist es erforderlich, den N bzw. den O von Zwischenprodukten im oben angegebenen Verfahren mit geeigneten schutzgruppen, welche bekannt sind, zu schützen. Das Einführen und Entfernen derartiger geeigneter Sauerstoff- und Stickstoff-Schutzgruppen sind in der Technik der Organischen Chemie gut bekannt; siehe beispielsweise (1) "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Ed., (New York, 1973), Seiten 43ff, 95ff; (2) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Bd. 3, 191-281 (1963); (3) R.A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry, Bd. 3, 159-190 (1963), und (4) J.F.W. McOmle, Chem. & Ind., 603 (1979).
Beispiele für geeignete Sauerstoff-Schutzgruppen sind Benzyl, t-Butyldimethylsilyl und Ethoxyethyl. Der Schutz eines N-H-haltigen Anteils ist für einige der hierin beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung erforderlich. Geeignete Stickstoff-Schutzgruppen sind Benzyl, Triphenylmethyl, Trialkylsilyl, Trichlorethylcarbamat, Trichlorethoxycarbonyl und Vinyloxycarbamat.
Unter bestimmten Umständen ist es erforderlich, zwei verschiedene Sauerstoffe mit ungleichen Schutzgruppen so zu schützen, daß eine selektiv entfernt werden kann, während die andere an ihrem Platz verbleibt. Die Benzyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen werden auf diese Weise eingesetzt; jede ist in Gegenwart der anderen entfernbar, wobei Benzyl durch katalytische Hydrogenolyse und t-Butyldimethylsilyl beispielsweise durch Umsetzen mit Tetra-n-butylammoniumfluorid entfernt wird.
In dem hierin beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung werden die Erfordernisse für Schutzgruppen im allgemeinen von einem Fachmann der Technik der organischen Chemie gut erkannt, und demgemäß ergibt sich die Verwendung von geeigneten Schutzgruppen notwendigerweise aus den hierin in den Schemata dargestellten Verfahren, obwohl sie nicht ausdrücklich veranschaulicht ist.
Die Produkte der hierin beschriebenen Umsetzungen werden mittels herkömmlicher Methoden, wie Extraktion, Destillation und Chromatographie isoliert.
Die Herstellung der Salze der oben beschriebenen Verbindungen der Formel I erfolgt durch Umsetzen der geeigneten Base mit einem stöchiometrischen Äquivalent der sauren Indolverbindungen der Formel I, wobei pharmakologisch annehmbare Salze derselben erhalten werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in hydratisierten oder solvatisierten Formen existieren.
Das Verfahren dieser Erfindung wird weiters durch die repräsentativen Beispiele wie folgt erläutert. Die Beispiele 1 bis 23, 30 bis 33 und 35 bis 38 stellen die Herstellung von Zwischenprodukten dar. Die verbleibenden Beispiele veranschaulichen die Verwendung dieser Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäure

Eine Mischung von 4,6 g (0,096 Mol) 50 % Natriumhydrid/Mineralöl in 100 ml N,N-Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde in einem Eisbad gekühlt. Zu der gerührten Mischung wurde während 45 Minuten eine Lösung von 19,5 g (0,089 Mol) 3- Methoxy-1H-indol-2-carbonsäure-ethylester [A. Galun, A. Markus und A. Kampf, J. Heterocyclic Chem., 16, 221 (1979)] in 50 ml N,N-Dimethylformamid hinzugefügt. Die Mischung wurde während weiterer 30 Minuten gerührt, eine Lösung von 11,6 ml (16,7 g, 0,098 Mol) Benzylbromid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde während 15 Minuten zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt, die Mischung wurde während weiterer 16 Stunden gerührt und dann zu 800 g Eiswasser hinzugefügt. Das Rohesterzwischenprodukt wurde durch Extrahieren mit Dichlormethan (4·250 ml) entfernt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3· 500 ml) rückgewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft, wobei ein roher Rückstand von 3-Methoxy-1- (phenylinethyl)-1H-indol-2-carbonsäure-ethylester plus eine kleine Menge N,N-Dimethylformamid erhalten wurden.
Der gesamte oben beschriebene rohe Rückstand wurde in 180 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 14,2 g (0,25 Mol) Kaliumhydroxid in 180 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluß während drei Stunden gerührt, abgekühlt, auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens (Rotationsverdampfer) kondensiert und zwischen 750 ml Wasser und 300 ml Dichlormethan verteilt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit frischem Dichlormethan (2·300 ml) gewaschen, filtriert und in Eis gekühlt. Ansäuern mit 4,0 N Salzsäure ergab das rohe Carbonsäureprodukt. Das Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 17,1 g (68% Ausbeute) des Endprodukts erhalten wurden. Eine aus Ethylacetat/Hexan umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 115-117ºC.

Beispiel 2

1-Hexyl-3-methoxy-1H-indol-2-carbonsäure

Hergestellt mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 27,0 g (0,12 Mol) 3-Methoxy-1H-indol-2-carbonsäureethylester [A. Galun, A. Markus und A. Kampf, J. Heterocyclic Chem., 16, 221 (1979)], alkyliert mit 22,1 g (0,13 Mol) 1-Bromhexan.
Die Verseifung von 20,7 g (0,068 Mol) des rohen Zwischenprodukts, 1-Hexyl-3-methoxy-1H-indol-2-carbonsäure-ethylester, wie im Beispiel 1 beschrieben, ergab 14,1 g (75% Ausbeute) des rohen Carbonsäureprodukts. Eine mehrere Male aus Hexan umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 65-67ºC.

Beispiel 3

3,5-Dimethoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Eine Mischung von 10,8 g (0,036 Mol) 3-Hydroxy-5-methoxy-1- phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester [P.C. Unangst und M.E. Carethers, J. Heterocyclic Chem., 21, 709 (1984)] und 5,5 g (0,040 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton wurde mit 3,7 ml (4,9 g; 0,039 Mol) Dimethylsulfat behandelt. Die Mischung wurde gerührt und unten Rückfluß während 16 Stunden erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mehrere Male mit frischem Aceton gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft (Vakuum), wobei ein roher Rückstand von 3,5- Dimethoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-ethylester erhalten wurde.
Der gesamte oben beschriebene rohe Rückstand wurde mit 6,3 g (0,11 Mol) Kaliumhydroxid mittels des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens verseift. 9,8 g (91% Ausbeute) der rohen Carbonsäure wurden erhalten. Umkristallisation aus wässerigem Aceton ergab das Carbonsäureprodukt in analytischer Reinheit, Fp. 150ºC, zers.

Beispiel 4

3-Methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Eine Suspension von 3,9 g (0,081 Mol) 50% Natriumhydrid/Mineralöl in 85 ml N,N-Dimethylformamid unter einer Stickstoffatomsphäre wurde in Eis gekühlt und während 90 Minuten mit 17,1 g (0,064 Mol) 3-Hydroxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester [P. Friedlander und K. Kunz, Chem. Ber., 55, 1597 (1922)] portionsweise behandelt. Die Mischung wurde während einer zusätzlichen Stunde in Eis gerührt, 7,9 ml (10,5 g; 0,083 Mol) Dimethylsulfat wurden während 15 Minuten tropfenweise hinzugefügt, das Eisbad wurde entfernt, und das Rühren wurde während einer Gesamtzeit von 65 Stunden fortgesetzt. Die Reaktlonsmlschung wurde zu 600 g Eiswasser gegeben, mit 4,0 N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan (4·250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3·500 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft, wobei ein roher Rückstand von 3-Methoxy-1-phenyl-1H- indol-2-carbonsäuremethylester plus eine kleine Menge N,N-Dimethylformamid erhalten wurden.
Der gesamte oben beschriebene rohe Rückstand wurde mit 11,4 g (0,20 Mol) Kaliumhydroxid mittels des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens verseift. 11,4 g (84% Ausbeute) rohes Carbonsäureprodukt wurden erhalten. Eine aus Ethylacetat/Hexan umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 115ºC, zers.

Beispiel 5

1-Phenyl-3-(phenylmethoxy)-1H-indol-2-carbonsäuremethylester

Eine Mischung von 1,2 g (0,025 Mol) 50% Natriumhydrid/Mineralöl-Suspension in 20 ml Hexamethylphosphoramid unter einer Stickstoffatomosphäre wurde in Eis gekühlt und während 15 Minuten mit einer Lösung von 5,3 g (0,020 Mol) 3-Hydroxy-1-phenyl- 1H-indol-2-carbonsäuremethylester [P. Friedlander und K. Kurz, Chem. Ber., 55, 1597 (1922)] in 25 ml Hexamethylphosphoramid behandelt. Die Mischung wurde in Eis während einer weiteren Stunde gerührt, 2,6 ml (2,9 g; 0,023 Mol) Benzylchlorid wurden in einer Portion zugesetzt, das Eisbad wurde entfernt, und das Rühren wurde während insgesamt 18 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zu 200 g Eiswasser hinzugefügt, während einer Stunde gerührt, und das abgesetzte Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus wässerigem Methanol ergab 3,8 g (54% Ausbeute) des Esterprodukts. Eine zusätzliche Umkristallisation wie oben ergab analytisch reinen Ester, Fp. 117-119ºC.

Beispiel 6

1-Phenyl-3-(phenylmethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure

Eine Mischung von 11,9 g (0,033 Mol) des im Beispiel 5 beschriebenen Esters in 200 ml Dimethylsulfoxid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 7,4 g (0,066 Mol) Kalium-tert.-butoxid behandelt. Die Mischung wurde gerührt und während zwei Stunden auf 65ºC erhitzt, abgekühlt und zu 2,5 kg Eiswasser hinzugegeben. Die wässerige Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde in Eis gekühlt und mit 6,0 N Salzsäure angesäuert, wobei das rohe Carbonsäureprodukt als Niederschlag erhalten wurde. Das Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 9,7 g (89% Ausbeute) des Endprodukts erhalten wurden. Eine aus Ethylacetat/Hexan umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 140-142ºC.

Beispiel 7

5-Methoxy-1-phenyl-3-(phenylmethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure

Eine Mischung von 155 g (0,52 Mol) 3-Hydroxy-5-methoxy-iphenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester [P.C. Unangst und M.E. Carethers, J. Heterocyclic Chem., 21, 709 (1984)], 83,0 g (0,60 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 68 ml (97,8 g; 0,57 Mol) Benzylbromid in 2250 ml Aceton wurde unter Rückfluß während 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, und der Filterkuchen wurde mehrere-Male mit frischem Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft (Vakuum), wobei ein roher Rückstand von 5-Methoxy-1-phenyl-3-(phenylmethoxy)-1H-indol-2-carbonsäuremethylester erhalten wurde. Der gesamte oben beschriebene rohe Rückstand wurde in 1,0 l Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit einer Lösung von 83 g (1,48 Mol) Kaliumhydroxid in 1,0 l Wasser behandelt, und die neue Mischung wurde unter Rückfluß während drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde zu 7,0 kg Eiswasser hinzugegeben. Die wässerige Lösung wurde in Eis gekühlt und mit Eisessig angesäuert, wobei das rohe Carbonsäureprodukt als Niederschlag erhalten wurde. Das Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 174 g (89% Ausbeute) Endprodukt erhalten wurden. Eine aus wässerigem Aceton umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 123ºC, zers.

Beispiel 8

5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Eine gerührte Mischung von 24,8 g (0,22 Mol) Kalium-tert.butoxid in 100 ml Dimethylsulfoxid (unter einer Stickstoffatmosphäre) wurde in ein kaltes Wasserbad gegeben. Eine Lösung von 44,6 g (0,15 Mol) 3-Hydroxy-5-methoxy-1-phenyl-1H-indol-2- carbonsäuremethylester [P.C. Unangst und M.E. Carethers, J. Heterocyclic Chem., 21, 709 (1984)] in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde während 30 Minuten zugesetzt. Die neue Mischung wurde während zusätzlichen 45 Minuten gerührt und 25,0 ml (32,8 g; 0,27 Mol) 2-Brompropan wurden in einer Portion zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 45 Stunden gerührt, dann zu 2,5 kg Eiswasser hinzugefügt. Das rohe Esterzwischenprodukt wurde durch Extrahieren mit Dichlormethan (4·800 ml) entfernt. Die gereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1·2,0 l), 5% wässerigem Natriumbicarbonat (2·2,0 l) und wieder mit Wasser (1·2,0 l) gewaschen, bevor sie mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden. Das Eindampfen (Vakuum) ergab einen rohen Rückstand von 5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester.
Der gesamte oben beschriebene rohe Rückstand wurde in 300 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde mit einer Lösung von 22,5 g (0,40 Mol) Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluß während drei Stunden gerührt, abgekühlt und auf einem Rotationsverdampfer kondensiert, bis sich ein Niederschlag zu bilden begann. Nach dem Stehenlassen während mehrerer Stunden wurde das abgesetzte Carbonsäurekaliumsalz filtriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Der Feststoff wurde in 850 ml Wasser plus 140 ml Aceton durch leichtes Erwärmen gelöst. Die neue Lösung wurde in Eis gekühlt und mit 10 ml Eisessig behandelt, wobei das Rohprodukt als Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 33,4 g (68% Ausbeute) des Carbonsäureprodukts erhalten wurden. Eine aus wässerigem Methanol umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 110ºC, zers.

Beispiel 9

3-Ethoxy-5-methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Hergestellt mittels des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens aus 30,0 g (0,10 Mol) 3-Hydroxy-5-methoxy-1-phenyl-1H- indol-2-carbonsäuremethylester, alkyliert mit 67,5 ml (79,4 g; 0,51 Mol) Diethylsulfat.
Das rohe 3-Ethoxy-5-methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylesterzwischenprodukt wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verseift, wobei 27,5 g (88% Ausbeute) des rohen Carbonsäureprodukts erhalten wurden. Eine mehrere Male aus wässerigem Methanol umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 130ºC, zers.

Beispiel 10

3-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-2-carbonsäuremethylester

Hergestellt auf analoge Weise zum mehrstufigen Verfahren, welches [P. Friedlander und K. Kunz, Chem. Ber., 55, 1597 (1922)] für die Herstellung von 3-Hydroxy-1-phenyl-1H-indol-2- carbonsäuremethylester beschrieben wurde, wobei 2-(4-Methoxyphenylamino)-benzoesäure durch 2-(Phenylamino)-benzoesäure im ersten Schritt der Synthesesequenz ersetzt wurde. Das endgültige Indolprodukt wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei das analytisch reine Produkt, Fp. 153-155ºC, erhalten wurde.

Beispiel 11

1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methylethoxy)-1H-indol-2-carbonsäuremethylester

Hergestellt mittels des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens aus 5,0 g (0,017 Mol) 3-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H- indol-2-carbonsäuremethylester, alkyliert mit 3,6 ml (4,77 g; 0,038 Mol) 2-Brompropan. Nach dem Hinzufügen der gesamten Reaktionsmischung zu Wasser wurde das Präzipitat filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 5,6 g (95 Ausbeute) rohes Esterprodukt erhalten wurden. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 129-131ºC.

Beispiel 12

1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methylethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure

Hergestellt mittels des im Beispiel 7 beschriebenen Verseifungsverfahrens aus 5,0 g (0,015 Mol) 1-(4-Methoxyphenyl)-3- (1-methylethoxy)-1H-indol-2-carbonsäuremethylester und 12,0 g (0,20 Mol) Kaliumhydroxid. Das Rohprodukt wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, wobei 3,8 g (78% Ausbeute) analytisch reines Carbonsäureprodukt, Fp. 129ºC, zers., erhalten wurden.

Beispiel 13

5-Chlor-3-hydroxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester

Hergestellt auf analoge Weise zum mehrstufigen Verfahren, welches [P. Friedlander und K. Kunz, Chem. Ber., 55, 1597 (1922)] für die Herstellung von 3-Hydroxy-1-phenyl-1H-indol-2- carbonsäuremethylester beschrieben wurde, wobei 2-(Phenylamino)benzoesäure durch 5-Chlor-2-(phenylamino)-benzoesäure im ersten Schritt der Synthesesequenz ersetzt wurde. Das endgültige Indolprodukt wurde aus wässerigem 2-Methoxyethanol umkristallisiert, wobei das analytisch reine Produkt, Fp. 170-173ºC, erhalten wurde.

Beispiel 14

5-Chlor-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Hergestellt mittels des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens aus 13,9 g (0,046 Mol) 5-Chlor-3-hydroxy-1-phenyl-1H-indol- 2-carbonsäuremethylester, alkyliert mit 7,7 ml (10,1 g; 0,082 Mol) 2-Brompropan.
Das rohe 5-Chlor-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-1H-indol-2- carbonsäuremethylesterzwischenprodukt (14,8 g; 0,043 Mol) wurde mit 6,4 g (0,11 Mol) Kaliumhydroxid wie im Beispiel 1 beschrieben verseift, wobei 10,2 g (72 Ausbeute) des rohen Carbonsäureprodukts, Fp. 120ºC, zers., erhalten wurden. Dieses Material wurde ohne zusätzliche Reinigung für die weitere Synthese verwendet.

Beispiel 15

3-Methoxy-1-nonyl-1H-indol-2-carbonsäure

Hergestellt mittels des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 20,0 g (0,091 Mol) 3-Methoxy-1H-indol-2-carbonsäureethylester [A. Galun, A. Markus und A. Kampf, J. Heterocyclic Chem., 16, 221 (1979)], alkyliert mit 19 ml (20,6 g; 0,099 Mol) n-Nonylbromid.
Das rohe 3-Methoxy-1-nonyl-1H-indol-2-carbonsäureethylesterzwischenprodukt wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verseift, wobei 18,0 g (62% Ausbeute) des rohen Carbonsäureprodukts erhalten wurden. Dieses Material wurde für die weitere Synthese ohne zusätzliche Reinigung verwendet.

Beispiel 16

3-(1-Methylethoxy)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Hergestellt mittels des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens aus 9,5 g (0,036 Mol) 3-Hydroxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester [P. Friedlander und K. Kunz; Chem. Ber., 55, 1597 (1922)], alkyliert mit 5,9 ml (7,7 g; 0,063 Mol) 2-Brompropan.
Das rohe 3-(1-Methylethoxy)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylesterzwischenprodukt wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verseift, wobei 8,3 g (79% Ausbeute) des rohen Carbonsäureprodukts, Fp. 100ºC, zers., erhalten wurden. Dieses Material wurde für die weitere Synthese ohne zusätzliche Reinigung verwendet.

Beispiel 17

5-Methoxy-3-(n-nonyloxy)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Hergestellt mittels des im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens aus 20,0 g (0,067 Mol) 3-Hydroxy-5-methoxy-1-phenyl-1H- indol-2-carbonsäuremethylester[P.C. Unangst und M.E. Carethers, J. Heterocyclic Chem., 21, 709 (1984)], alkyliert mit 14 ml (15,2 g; 0,073 Mol) n-Nonylbromid.
Eine 1,0 g (0,0024 Mol) Probe des rohen 5-Methoxy-3-(nnonyloxy)-1-phenyl-1H-Indol-2-carbonsäuremethylesterzwischenprodukts wurde wie im Beispiel 6 beschrieben verseift (außer daß die Verseifung bei 25ºC während 18 Stunden durchgeführt wurde), wobei 0,35 g (36% Ausbeute) das rohen Carbonsäureprodukts, Fp. 81-84ºC, erhalten wurden. Dieses Material wurde für die weitere Synthese ohne zusätzliche Reinigung verwendet.

Beispiel 18

3-(n-Dodecyloxy)-5-methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Hergestellt mittels des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens aus 10,0 g (0,034 Mol) 3-Hydroxy-5-methoxy-1-phenyl-1H- indol-2-carbonsäuremethylester [P.C. Unangst und M.E. Carethers, J. Heterocyclic Chem., 21, 709 (1984)], alkyliert mit 12,6 g (0,037 Mol) n-Dodecyl-p-toluolsulfonat [C.S. Marvel und V.C. sekera, Organic Syntheses Coll., Bd. 3, Seite 366].
Eine 1,0 g (0,0022 Mol) Probe des rohen 3-(n-Dodecyloxy)-5- methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylesterzwischenprodukts wurde wie im Beispiel 6 beschrieben (außer daß die Umsetzung bei 25ºC während 21 Stunden durchgeführt wurde) verseift, wobei 0,38 g (39% Ausbeute) des rohen Carbonsäureprodukts, Fp. 85-87ºC, erhalten wurden. Dieses Material wurde für die weitere Synthese ohne zusätzliche Reinigung verwendet.

Beispiel 19

2-[(Carboxvmethyl)-methylamino]-5-methoxybenzoesäure

Eine Mischung von 244 g (0,91 Mol) des Kaliumsalzes der 2- Brom-5-methoxybenzoesäure (hergestellt durch Behandeln einer Lösung der Stammcarbonsäure in 2-Propanol mit überschüssigem methanolischem Kaliumhydroxid), 196 g (1,54 Mol) des Kallumsalzes von N-Methylglycin (wie oben hergestellt), 13 g (0,82 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,66g (0,01 Mol) Kupferpulver in 220 ml Wasser wurde unter Rückfluß während fünf Stunden gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, zu 4,0 kg Eiswasser hinzugefügt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei das Rohprodukt als Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 186 g (86% Ausbeute) des Carbonsäureprodukts erhalten wurden. Eine aus wässerigem 2-Methoxyethanol umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 196ºC, zers.

Beispiel 20

2-[(Carboxymethyl)-methylamino]-5-methoxybenzoesäuredemethylester

Eine Mischung von 186 g (0,78 Mol) 2-[(Carboxymethyl)methylamino]-5-methoxybenzoesäure in 1,0 l N,N-Dimethylformamid wurde gerührt und mit einer 25% wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (62,2 g; 1,56 Mol) behandelt. Die Mischung wurde während zusätzlicher 20 Minuten gerührt, und 139 ml (316 g; 2,22 Mol) Iodmethan wurden in einer Portion zugesetzt. Nach dem Rühren während 16 Stunden wurde die Mischung zu 4,0 kg Eiswasser hinzugefügt, und das Esterprodukt wurde durch Extrahieren mit Dichlormethan (4·1,5 l) entfernt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1·2,0 l), gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (3·2,0 l) und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft. Der rohe Esterrückstand (enthaltend etwas verbleibendes N,N-Dimethylformamid) wurde ohne zusätzliche Reinigung zum entsprechenden Indol cyclisiert.

Beispiel 21

3-Hydroxy-5-methoxy-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester

Der im Beispiel 20 beschriebene gesamte rohe Diesterrückstand wurde in 1,0 l Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Der gerührten Mischung wurden 54,6 g (1,01 Mol) Natriummethoxid in einer Portion zugesetzt. Die Mischung wurden unter Rückfluß während drei Stunden gerührt, gekühlt, zu 4,0 kg Eiswasser hinzugefügt und mit Eisessig angesäuert, wobei das Produkt als Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewischen, wobei 71,7 g (39% Ausbeute) des Indolprodukts erhalten wurden. Eine aus wässerigem Methanol umkristallisierte Probe war analytisch rein und enthielt 0,25 Mol Hydratwasser, Fp. 103-105ºC.

Beispiel 22

5-Methoxy-1-methyl-3-(1-methylethoxy)-1H-indol-2-carbopnsäuremethylester

Hergestellt mittels des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens aus 69,6 g (0,30 Mol) 3-Hydroxy-5-methoxy-1-methyl-1H- indol-2-carbonsäuremethylester, alkyliert mit 27,8 ml (36,3 g; 0,30 Mol) 2-Brompropan. Nach dem Zusetzen der gesamten Reaktionsmischung zu Wasser, wurde der Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 45 g (55% Ausbeute) des rohen Esterprodukts erhalten wurden eine aus wässerigem Methanol umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 87-89ºC.

Beispiel 23

5-Methoxy-1-methyl-3-(1-methylethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure

Hergestellt mittels des im Beispiel 7 beschriebenen Verseifungsverfahrens aus 41,2 g (0,15 Mol) 5-Methoxy-1-methyl-3-(1- methylethoxy)-1H-indol-2-carbonsäuremethylester und 16,7 g (0,30 Mol) Kaliumhydroxid. Das rohe Säureprodukt hatte 18,3 g (47% Ausbeute). Eine aus wässerigem 2-Methoxyethanol umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 110-112ºC.

Beispiel 24 (Verfahren A)

3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid

Eine Mischung von 3,0 g (0,011 Mol) 3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäure und 3,7 g (0,023 Mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurde gerührt und auf dem Dampfbad unter einer Stickstoffatmosphäre während 20 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, 1,3 g (0,013 Mol) 5-Aminotetrazolmonohydrat wurden hinzugefügt, und das Erhitzen wurde während weiterer 20 Minuten fortgesetzt. Die agekühlte Reaktionsmischung wurde zu 150 g Eiswasser hinzugegeben. Ansäuern mit 4,0 N Salzsäure ergab das Carbamoyltetrazol produkt. Das Rohprodukt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus 2-Methoxyethanol/Wasser umkristallisiert, wobei ein analytisch reines Produkt erhalten wurde. 2,3 g (63% Ausbeute) des Produkts, Fp. 230ºC, zers., wurden erhalten.

Beispiel 25 (Verfahren B)

5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamid

Eine Mischung von 20,0 g (0,062 Mol) 5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure und 11,3 g (0,070 Mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 375 ml Acetonitril wurde unter Rückfluß (unter einer Stickstoffatmosphäre) während 90 Minuten gerührt. Die Mischung wurde gekühlt, und 6,2 g (0,073 Mol) wasserfreies 5-Aminotetrazol, gefolgt von 20,6 ml (15 g; 0,15 Mol) Triethylamin, wurden zugesetzt. Nach dem Rühren unter Rückfluß während weiterer 16 Stunden wurde die Mischung abgekühlt, zu 1,5 kg Eis/Wasser hinzugefügt und mit Eisessig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus wässerigem Acetonitril ergab 19,0 g (79% Ausbeute) des analytisch reinen Carbamoyltetrazolprodukts, Fp. 227ºC, zers.
Zusätzlich können die folgenden Verbindungen der Formel I mittels analoger Methoden zu den obigen Verfahren A und B hergestellt werden:
3-Methoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid, Fp. 235ºC, zers.
3-Methoxy-1-methyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid, Fp. 240ºC, zers.;
1-Hexyl-3-methoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid, Fp. 210ºC, zers.;
3-Methoxy-1-nonyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid, Fp. 199-200aC;
3-Methoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid, Fp. 215ºC, zers.
1-Phenyl-3-(phenylmethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid, Fp. 208ºC, zers.
3-(1-Methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid, Fp. 203-205ºC.
1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamld, Fp. 166ºC, zers.
5-Chlor-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol- 2-carboxamid, Fp. 228ºC, zers.
5-Methoxy-1-methyl-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamid, Fp. 222-225ºC.
3,5-Dimethoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid, Fp. 220ºC, zers.
3-Ethoxy-5-methoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid, Fp. 226ºC, zers.
5-Methoxy-1-phenyl-3-(phenylmethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamld, Fp. 212ºC, zers.
5-Methoxy-3-(n-nonyloxy)-1-phenyl -N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid, Fp. 203-204ºC.
3-(n-Dodecyloxy)-5-methoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol- 2-carboxamid, Fp. 185-186ºC.

Beispiel 26

5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamid-L-arginatsalz

Eine Suspension von 2,76 g (0,007 Mol) 5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid in 40 ml Methanol wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit einer Lösung von 1,22 g (0,007 Mol) L-Arginin, gelöst In einer minimalen Menge heißem Wasser, behandelt. Die Mischung wurde digeriert, bis sie beinahe eine Phase war, und heiß filtriert. Das Abkühlen auf Raumtemperatur führte zum Ausfällen des Argininsalzprodukts. Der Feststoff wurde filtriert und mehrere Male mit kaltem Aceton gewaschen, wobei 2,77 g (70% Ausbeute) des analytisch reinen Argininsalzes, enthaltend 0,50 Mol Hydratwasser, Fp. 218ºC, zers., erhalten wurden.

Beispiel 27

5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamidnatriumsalz

Eine Suspension von 7,85 g (0,020 Mol) 5-Methoxy-3-(1- methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid in 175 ml Methanol wurde auf dem Dampfbad erwärmt und mit 10,0 ml 2,0 N wässeriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Mischung wurde während einiger Minuten digeriert, heiß filtriert, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde wieder gelöst und in 50% Aceton/Methanol mehrere Male wieder eingedampft. 7,5 g (90% Ausbeute) des amorphen Natriumsalzprodukts, enthaltend 1,0 Äquivalent Hydratwasser, Fp. 205ºC, zers., wurden analytisch rein erhalten.

Beispiel 28

3-Ethoxy-5-methoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid-L-arginatsalz

Hergestellt mittels des im Beispiel 26 beschriebenen Verfahrens aus 2,8 g (0,0074 Mol) 3-Ethoxy-5-methoxy-1-phenyl-N-1H- tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid und 1,3 g (0,0075 Mol) L-Arginin, außer daß das Lösungsmittel Ethanol statt Methanol war. Es wurden 2,6 g (63% Ausbeute) des Argininsalzprodukts, enthaltend 1,0 Äquivalent Hydratwasser, Fp. 165ºC, zers., analytisch rein erhalten.

Beispiel 29

3-Ethoxy-5-methoxy-1-pheny-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamidnatriumsalz

Hergestellt mittels des im Beispiel 27 beschriebenen Verfahrens aus 7,57 g (0,020 Mol) 3-Ethoxy-5-methoxy-1-phenyl-N-1H- tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid und 10,0 ml 2,0 N wässeriger Natriumhydroxidlösung. Es wurden 7,27 g (91% Ausbeute) des amorphen Natriumsalzprodukts, enthaltend 0,50 Äquivalente Hydratwasser, Fp. 195ºC, zers., analytisch rein erhalten.

Beispiel 30

2-[(Cyanomethyl)-phenylamino]-5-methoxybenzoesäuremethylester

Eine Mischung von 7,1 g (0,025 Mol) 2-[(Cyanomethyl)-phenyl amino]-5-methoxybenzoesäure [P.C. Unangst und M.E. Carethers, J. Heterocyclic Chem., 21, 709 (1974)], 4,0 g (0,029 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3,0 ml (4,0 g; 0,032 Mol) Dimethylsulfat in 290 ml Acetonitril wurde während 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert, und der Filterkuchen wurde mehrere Male mit frischem Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zu einem Öl eingedampft, welches nach Stehenlassen bei Raumtemperatur kristallisierte. Die Umkristallisation aus wässerigem Methanol ergab 5,1 g (68% Ausbeute) des Esterprodukts. Eine Probe, die wieder wie oben umkristallisiert wurde, war analytisch rein, Fp. 107-109ºC.

Beispiel 31

3-Hydroxy-5-methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonitril

Eine Mischung von 8,4 g (0,075 Mol) Kalium-tert.-butoxid in 200 ml Tetrahydrofuran (unter einer Stickstoffatomosphäre) wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 13,7 g (0,046 Mol) 2-[(Cyanomethyl)-phenylamino]-5-methoxybenzoesäuremethylester in 150 ml Tetrahydrofuran wurde während zwei Stunden zugesetzt, das Eisbad wurde entfernt, und die neue Mischung wurde während zusätzlicher 42 Stunden gerührt. Die gesamte Reaktionsmischung wurde zu 1,1 kg Eiswasser gegeben und mit 12,0 ml Eisessig angesäuert, wobei das Rohprodukt als Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei 10,3 g (84% Ausbeute) des Nitrilprodukts erhalten wurden. Eine wieder wie oben umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 182ºC, zers.

Beispiel 32

3-Ethoxy-5-methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonitril

Hergestellt mittels des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens aus 2,2 g (0,0083 Mol) 3-Hydroxy-5-methoxy-1-phenyl-1H- indol-2-carbonitril, alkyliert mit 3,3 ml (3,9 g; 0,025 Mol) Diethylsulfat. Das Rohprodukt wurde aus wässerigem Propanol umkristallsiert, wobei 1,6 g (67% Ausbeute) des alkylierten Nitrilprodukts erhalten, wurden. Zusätzliche Umkristallisation wie oben ergab eine analytisch reine Probe, Fp. 97-99ºC.

Beispiel 33

3-(Diethylamino)-5-methoxy-1H-indol-2-carbonsäureethylester

Eine gerührte Lösung von 12,0 g (0,051 Mol) 3-Amino-5- methoxy-1H-indol-2-carbonsäure-ethylester [S.V. Simakov, et al, Khim-Farm Zh., 17, 1183 (1983)] und 11,5 g (0,26 Mol) Acetaldehyd in 250 ml Acetonitril (unter einer Stickstoffatmosphäre) wurde vorsichtig mit 14,0 g (0,22 Mol) Natriumcyanohydrid behandelt. Nach fünfzehnminütigem Rühren wurden 4,0 ml (4,2 g; 0,07 Mol) Essigsäure während zwei Stunden in Portionen zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über eine Mischung von Eis und 400 ml 1,0 N Natriumhydroxidlösung gegossen, und die neue Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mehrere Male mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und zu einem orangen Öl eingedampft. Reinigung des verbleibenden Öls mittels Flash- Chromatographie [Silicagel, Methylenchlorid/Ethylacetat/Hexan (1:6:3) Eluierung] ergab 11,5 g (76% Ausbeute) des analytisch reinen Esterprodukts, Fp. 85-89ºC.

Beispiel 34

3-(Diethylamino)-5-methoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamid

Eine Mischung von 3,0 g (0,010 Mol) 3-(Diethylamino)-5- methoxy-1H-indol-2-carbonsäure-ethylester, 5,0 g (0,036 Mol) Kaliumcarbonat, 0,50 g (0,009 Mol) Kaliumhydroxid, 0,30 g (0,001 Mol) Kupfer(I)-bromid und 30,0 ml (44,7 g; 0,28 Mol) Brombenzol unter einer Argonatmosphäre wurde gerührt und unter Rückfluß während 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde während sie heiß war durch ein Bett von Celite®-Filterhilfe filtriert. Der Filterkuchen wurde zweimal mit warmem Toluol gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Dichlormethan gelöst und mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, 15% Ethylacetat in Hexan Eluierung) gereinigt, wobei 2,4 g (66% Ausbeute) des Zwischenprodukts, 3-(Diethylamino)-5-methoxy-1-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure-ethylester, als Öl erhalten wurden.
Eine Lösung von 2,0 ml (1,44 g; 0,014 Mol) Diisopropylamin in 20 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurde auf -10ºC abgekühlt und mit 5,4 ml (0,014 Mol) 2,6 M n-Butyllithium in Hexan behandelt. Nach fünfminütigem Rühren wurde eine Lösung von 0,43 g (0,0051 Mol) wasserfreiem 5-Aminotetrazol in 20 ml 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während zwei Stunden bei -10ºC gerührt, und dann wurde eine Lösung von 1,7 g (0,0046 Mol) des vorstehend beschriebenen 3-(Diethylamino)-5-methoxy-1-phenyl-1H- indol-2-carbonsäure-ethylesters tropfenweise zugegeben. Die neue Mischung wurde während drei Stunden bei -10ºC gerührt, dann durch das Zusetzen von wässeriger gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt. Die gesamte Reaktionsmischung wurde zu 100 ml Eiswasser gegeben und zweimal mit Ether extrahiert (die organischen Schichten wurden verworfen). Die wässerige Phase wurde in Eis gekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 angesäuert, wobei 0,25 g (13% Ausbeute) des Carbamoyltetrazolprodukts, Fp. 105-112ºC, als Niederschlag erhalten wurden.

Beispiel 35

5-Methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Eine Mischung von 60,0 g (0,32 Mol) 5-Methoxy-1H-indol-2- carbonsäure, 35,0 ml (52,2 g; 0,32 Mol) Brombenzol, 36,0 g (0,64 Mol) Kaliumhydroxid und 10,0 g (0,13 Mol) Kuper(II)-oxid in 750 ml N,N-Dimethylformamid wurde gerührt und unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre sechs Stunden erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde zu 1,5 kg Eiswasser gegeben und durch ein Bett Celite®-Filterhilfe filtriert. Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure bewirkte das Ausfällen des Produkts. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 83,0 g (95% Ausbeute) des rohen Säureprodukts erhalten wurden. Eine aus Ether/Hexan umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 197-204ºC.

Beispiel 36

5-Methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 30,0 g (0,11 Mol) 5-Methoxy-1-phenyl-1H- indol-2-carbonsäure in 300 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 9,6 g (0,12 Mol) 50% wässeriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Die neue Mischung wurde während 15 Minuten gerührt, 8,0 ml (18,4 g; 0,13 Mol) Iodmethan wurden zugesetzt, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur während vier Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zu 1,0 l kaltem Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Petrolether ergab 25 g (82% Ausbeute) des analytisch reinen Esterprodukts, Fp. 67-68ºC.

Beispiel 37

5-Methoxy-3-(methylsulfinyl)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester

Eine Mischung von 4,0 g (0,014 Mol) 5-Methoxy-1-phenyl-1H- indol-2-carbonsäuremethylester in 7,0 ml (11,4 g; 0,096 Mol) Thionylchlorid (unter einer Stickstoffatmosphäre) wurde bei Umgebungstemperatur während zehn Minuten gerührt. Nach dem Zusetzen von 50 ml 20% Hexan in Etherlösung wurde die neue Mischung während 30 Minuten in Eis gekühlt, wobei das rohe Sulfinylchlorid-Zwischenprodukt als Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde filtriert und mit Hexan gewaschen, wobei 3,0 g (63% Rohausbeute) 3-(Chlorsulfinyl)-5-methoxy-1-phenyl-1H-indol-2- carbonsäuremethylester erhalten wurden.
Das gesamte oben beschriebene Rohzwischenprodukt (3,0 g; 0,0087 Mol) wurde gelöst (unter einer Stickstoffatmosphäre) in 100 ml Tetrahydrofuran und auf -70ºC abgekühlt. Nach dem tropfenweisen Zusetzen von 15,0 ml (0,015 Mol) Methylmagnesiumbromid (1,0 M in Ether) wurde die neue Mischung bei -70ºC während 15 Minuten gerührt, dann durch vorsichtiges Zusetzen von 10,0 ml 10% wässeriger Salzsäure gestoppt. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mehrere Male mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat). Das Eindampfen der Etherlösung ergab ein Öl, welches der Flash-Chromatographie (Silicagel, 50% Ethylacetat/Chloroform Eluierung) unterworfen wurde, wobei 2,7 g (57 Ausbeute) des analytisch reinen Methylsulfinylindolprodukts, Fp. 140-144ºC, erhalten wurden.
Durch Variieren des eingesetzten Grignard-Reagens im zweiten Teil des obigen Verfahrens wurden auch:
5-Methoxy-3-[(1-methylethyl) -sulfinyl]-1-phenyl-1H-indol-2- carbonsäuremethylester, Fp. 103-104ºC; und
5-Methoxy-1-phenyl-3-(phenylsulfinyl)-1H-indol-2-carbonsäuremethylester, Fp. 146-148ºC
hergestellt.

Beispiel 38

5-Methoxy-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Eine Mischung von 8,0 g (0,023 Mol) 5-Methoxy-3-(methylsulfinyl)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester und 10,0 g (0,067 Mol) Natriumiodid in 200 ml Aceton (unter einer Stickstoffatmosphäre) wurde bei 0-5ºC gehalten und mit 10,0 ml (14,9 g; 0,071 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise behandelt. Die Reaktionsmischung wurde während zehn Minuten gerührt, dann in 300 ml Eis/5% Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit 5% wässeriger Natriumthiosulfatlösung, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei 7,5 g (100% Ausbeute) rohes Zwischenprodukt, 5-Methoxy-3- (methylthio)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester, als Öl erhalten wurden.
Der gesamte oben beschriebene rohe Zwischenproduktester (7,5 g, 0,023 Mol) wurde in 200 ml Methanol gelöst und mit 55,0 ml (0,11 Mol) 2,0 N wässeriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Mischung wurde bei 600 während 2,5 Stunden gerührt, abgekühlt und zu 500 g Eiswasser hinzugefügt. Ansäuern mit 10% Salzsäure, gefolgt von Filtrieren und Waschen mit Wasser, ergab 5,0 g (67% Ausbeute) des analytisch reinen Carbonsäureprodukts, Fp. 161-163ºC, zers.
Auf ähnliche Weise wurden mittels der obigen Verfahren aus den geeigneten Sulfinylestern:
5-Methoxy-1-phenyl-3-(phenylthio)-1H-indol-2-carbonsäure. Fp. 153-156ºC und
5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)-thio]-1-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure und
5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)-thio]-1-phenylmethyl-1H-indol- 2-carbonsäure
hergestellt; die letzteren zwei Verbindungen waren nicht kristallin und wurden ohne besondere Reinigung in die Carbamoyltetrazole übergeführt.

Beispiel 39

5-Methoxy-3-(methylthio)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamid

Eine Mischung von 1,2 g (0,0038 Mol) 5-Methoxy-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure und 0,74 g (0,0046 Mol) 1,1'-Carbonylbis-(1H-imidazol) in 50 ml Acetonitril wurde bei 50ºC unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde leicht abgekühlt und mit einer Mischung von 0,40 g (0,0047 Mol) wasserfreiem 5-Aminotetrazol und 1,1 ml (0,80 g; 0,0079 Mol) Triethylamin in 25 ml warmem Acetonitril behandelt. Die neue Mischung wurde dann bei 50- während 16 Stunden gerührt, abgekühlt und zu 200 g Eiswasser hinzugefügt. Durch Ansäuern auf pH 4 mit Essigsäure wurde das Rohprodukt ausgefällt, welches filtriert und mit Wasser gewaschen wurde. Umkristallisation aus 30% Acetonitril In 2-Propanol ergab 0,92 g (64% Ausbeute) analytisch reines Carbamoyltetrazolprodukt, Fp. 252-253ºC.
Auf ähnliche Weise wurden aus der geeigneten Carbonsäure mittels des obigen Verfahrens:
5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)-thio]-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5- yl-1H-indol-2-carboxamid, Fp. 247-250ºC (zers.),
5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)-thio]-1-phenylmethyl-N-1H- tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid, Fp. 254-256ºC (zers.), und
5-Methoxy-1-phenyl-3-(phenylthio)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamid, Fp. 243-245ºC (zers.), hergestellt.

Beispiel 40

5-Methoxy-3-(methylsulfonyl)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamid

Eine Lösung von 1,2 g (0,0032 Mol) 5-Methoxy-3-(methylthio)- 1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid in 75 ml Wasser, enthaltend 0,27 g (0,0032 Mol) Natriumbicarbonat, wurde mit einer Aufschwemmung von 2,0 g (0,013 Mol) Kaliumpermanganat in 75 ml Aceton behandelt. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur während zwei Stunden wurde die Mischung durch ein Bett von Celite®-Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde in Eis gekühlt und mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert, wobei das rohe Sulfonprodukt als Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus 2-Propanol/Acetonitril/Wasser (10/20/1) umkristallisiert, wobei 0,38 g (28% Ausbeute) des analytisch reinen Sulfonprodukts, Fp. 263ºC, zers., erhalten wurden.

Beispiel 41

5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)-sulfonyl]-1-phenyl-1H-indol-2- carbonsäure

Eine Lösung von 3,0 g (0,0081 Mol) 5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)-sulfinyl]-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester in 250 ml Aceton wurde mit einer Aufschwemmung von 2,6 g (0,016 Mol) Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser behandelt. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur während vier Stunden wurde das überschüssige Oxidationsmittel durch Zusetzen von festem Kaliumiodid eliminiert. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Bett von Celite®-Filterhllfe filtriert, und ein Volumen Wasser, welches dem des Filtrats äquivalent war, wurde zugesetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 1,2 g (40% Ausbeute) des Zwischenprodukts, Sulfon-5- methoxy-3-[(1-methylethyl)-sulfonyl]-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester, Fp. 164-166ºC, erhalten wurden.
Eine 1,0 g (0,0026 Mol) Probe des obigen Sulfonesters wurde, wie im Beispiel 38 beschrieben, mit Natriumhydroxid verseift, wobei 0,75 g (77% Ausbeute) der entsprechenden Sulfoncarbonsäure, Fp. 171-173ºC, erhalten wurden.

Beispiel 42

5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)-sulfinyl]-1-phenylmethyl-1H- indol-2-carbonsäure-ethylester

Eine Suspension von 7,0 g (0,023 Mol) 5-Methoxy-1-phenyl methyl-1H-indol-2-carbonsäure-ethyiester [Y. Murakami, et al, Synthesis, 738 (1984)] in 75 ml n-Heptan unter einer Argonatmosphäre wurde in Eis gekühlt und mit 15,0 ml (24,5 g; 0,21 Mol) Thionylchlorid behandelt. Die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt, und das ausgefällte Sulfinylchloridzwischenprodukt wurde filtriert und mehrere Male mit Hexan gewaschen, wobei 7,3 g (76% Ausbeute) 3-(Chlorsulfinyl)-5-methoxy-1- phenylmethyl-1H-indol-2-carbonsäure-ethylester erhalten wurden.
Das gesamte oben beschriebene rohe Zwischenprodukt wurde mit Isopropylmagnesiumbromid auf eine analoge Weise zu der im Beispiel 37 beschriebenen behandelt. Die Reinigung mittels Flash- Chromatographie (Silicagel, 10% Ethylacetat in Hexan Eluierung) des anfänglichen Ölprodukts ergab 4,2 g (46% Ausbeute) des analytisch reinen (1-Methylethyl)-sulfinyl-indolesterprodukts, Fp. 97-99ºC.

Beispiel 43

3-(Diethylamino)-5-methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure

Eine Mischung von 2,4 g (0,0066 Mol) 3-(Diethylamino)-5- methoxy-1-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure-ethylester (hergestellt wie im Beispiel 34 beschrieben) und 1,6 g (0,040 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Ethanol plus 15 ml Wasser wurde bei 650 während vier Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, zu 250 g Eis/Salzlösung hinzugefügt und mit verdünnter Salzlösung auf pH 2 angesäuert. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat). Das Eindampfen der Etherlösung hinterließ einen festen Rückstand, welcher mit Ether/Hexan trituriert wurde, wobei 1,55 g (70% Ausbeute) des rohen Säureprodukts erhalten wurden. Eine aus Ether/Hexan umkristallisierte Probe war analytisch rein, Fp. 141-143ºC. SCHEMA I SCHEMA II SCHEMA III SCHEMA IV SCMEMA V SCHEMA VI SCHEMA VII SCHEMA VIII SCHEMA VIII (fortgesetzt) FORMEL

Claims

1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I):

und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon, worin:

R¹ und Q jedes für sich, unabhängig voneinander, H, ein Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Mercapto, ein Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe oder ein Halogen bedeutet, wobei R¹ weiters ausgewählt ist aus einem Methylendioxyrest, der an die benachbarten Kohlenstoffatome des Benzolrings gebunden ist;

R² H, ein Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest oder ein Benzylrest ist;

R³ für H, ein Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Mercapto, ein Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylthiorest, einen substituierten Phenylthiorest, ein Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylsulfinylrest, einen substituierten Phenylsulfinylrest, ein Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylsulfonylrest, einen substituierten Phenylsulfonylrest, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe steht; und

R&sup4; für

steht, worin substituiertes Phenyl ein Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy oder Halogen, ist und substituiertes Amino Mono- oder Dialkylamino, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4;

ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4;

ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ für Alkoxy steht.

5. Verbindung nach Anspruch 4, mit einem der folgenden Namen:

3-Methoxy-1-methyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid;

1-Hexyl-3-methoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid;

3-Methoxy-1-nonyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamid;

3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-N-1H-tetrazol-5-yl1H-indol-2- carboxamid;

3-Methoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid;

3-(1-Methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid;

1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carbox amid;

5-Chlor-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol- 2-carboxamid;

5-Methoxy-1-methyl-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamid;

3,5-Dimethoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid;

3-Ethoxy-5-methoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid;

5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamid;

3-Methoxy-N-1H -tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid;

3-Methoxy-1-nonyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid;

5-Methoxy-3-(n-nonyloxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid; und

3-(n-Dodecyloxy)-5-methoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol- 2-carboxamid.

6. Verbindung nach Anspruch 2 mit einem der folgenden Namen:

3-(Diethylamino)-5-methoxy-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol- 2-carboxamid;

5-Methoxy-3-(methylthio)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1-H-indol- 2-carboxamid;

5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)-thio]-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl- 1H-i ndol-2-carboxamid;

5-Methoxy-1-phenyl-3-(phenylthio)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid;

5-Methoxy-3-(methylsulfonyl)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl-1H- indol-2-carboxamid; und

5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)-thio]-1-phenylmethyl-N-1H-tetrazol- 5-yl-1H-indol-2-carboxamid.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

8. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchten Verbindung oder einer wie im Anspruch 7 beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung bei einer Methode zur Behandlung von Allergien bei Säugern.

9. Verfahren zu Herstellung einer wie im Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I, worin R&sup4; für A steht, welches Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)

worin R¹, Q, R² und R³ dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, mit einer Verbindung der Formel (II)

in Gegenwart eines Kopplungsmittels umfaßt.

10. Verfahren zur Herstellung einer wie im Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I, worin R&sup4; für B steht, welches das Behandeln einer Verbindung der Formel (IV)

worin R¹, Q, R² und R³ dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 oben haben, mittels eines bekannten Verfahrens oder einer Variante desselben umfaßt.

11. 5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-1H-tetrazol-5-yl- 1H-indol-2-carboxamid oder sein L-Arginat oder Natriumsalz.

12. 5-Methoxy-1-phenyl-3-(phenylmethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-1- 1H-indol -2-carboxamid.

13. 1-Phenyl-3-(phenylmethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-1H-indol-2- carboxamid.