JPS632542B2 - - Google Patents
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Description
本発明はｐ−クロロフエノキシ酢酸から誘導せ
られる新規化合物、ｐ−クロロフエノキシ酢酸１
−アミノアダマンタン−２−エチルエステル ならびにその製薬的に許容しうる塩、それらの製
造法、およびそれらを主成分として含む中枢神経
機能障害改善剤に関するものである。 上記式（）で表わされる化合物ならびに塩は
新規化合物で、中枢神経系に作用し各種の病理学
的症状の治療に有用である。この新規化合物の適
用が推奨される症状には下記が包含せられる。 神経衰弱、注意力欠如、記憶力減退、学習困
難、精神集中能力不全、老齢精神衰退、記憶喪
失、パーキンソン氏病治療の補助、肉体ならびに
精神無力状態、うつ状癖、機能低下に基づくいら
いらならびに社会適応欠如、神経酸素不足、脳代
謝不全、急性脈管合併症、脳循環機能障害の神経
的後遺症、脈管性、中毒性、ならびに外傷性昏
睡、ならびに脳粥状硬化症。 本発明にかかる有効成分化合物は例えば錠剤、
パル、糖衣丸、カプセル、注射液等通常の任意の
剤型で投与せられる。例えば 錠剤：主成分50〜500mg含有、１日２〜８回 シロツプ：主成分10〜200mg／ml 本発明に従いｐ−クロロフエノキシ酢酸１−ア
ミノアダマンタン−２−エチルエステルを製造す
るには式（）のアシル化合物 （式中ＸはOHまたはハロゲン、例えばCl、Br） と式（）の１−アミノアダマンタン−２−エタ
ノール とを適当な不活性溶媒中で反応せしめる。 化合物（）の塩は上記反応で得られた生成物
を化学量論的割合の酸（例えば塩酸、硫酸、酒石
酸等）で処理することにより得られる。本発明の
特徴は特許請求の範囲に示されている。しかしな
がら発明の構成、操作、他の発明目的ならびに利
点は以下の明細書の記載から充分理解されよう。 式（）の化合物の製法例を下記実施例に示
す。 実施例 １ ｐ−クロロフエノキシ酢酸ハライドを用いての
ｐ−クロロフエノキシ酢酸１−アミノアダマン
タン−２−エチルエステルの製造 ベンゼン250mlにとかした22ｇ（0.11モル）の
１−アミノアダマンタン−２−エタノールを機械
的撹拌器を付した500mlフラスコに滴下ロートを
用いて注入した。撹拌下に23ｇ（0.11モル）のｐ
−クロロフエノキシアセチルクロライドを滴下
し、次いで混液を30分間撹拌した。次に炭酸ナト
リウム10％液120mlを加え混液を10分間撹拌した。
有機相をデカントし、ベンゼンを留去した。残渣
を石油エーテルを用いて結晶化させ白色固体37ｇ
（収率93％）を得た。 元素分析値 計算値：C66.01；H7.15；Cl9.77；N3.85 実測値：C66.2 ；H7.05；Cl9.68；N3.78 融点 235〜237℃ 赤外スペクトル： 3350、2920、1770、1580、1490、1190、1080、
830に強い吸収帯 核磁気共鳴： 1H−NMR（d6−DMSO；δ.
ppm）： 7.4／dd（4H）；5.0／ｓ（2H）；4.6／ｔ（2H）；
3.2／ｔ（2H）；1.5〜2.3／ｍ（15H） 質量分析：MS（70eV；ｍ／ｚ（％））： 365（1.25） 363（4.0） 308（2.7） 306（7.8） 188（1.5） 186（4.6） 164（100） 135（94） 120（56） 実施例 ２ ｐ−クロロフエノキシ酢酸を用いてのｐ−クロ
ロフエノキシ酢酸１−アミノアダマンタン−２
−エチルエステルの製造 デイーンスターク分液管および還流冷却管を付
した１リツトルフラスコに20.5ｇ（0.11モル）の
ｐ−クロロフエノキシ酢酸、22ｇ（0.11モル）の
１−アミノアダマンタン−２−エタノール、98ｇ
の濃硫酸および700mlのトルエンを加え24時間加
熱沸騰させた。次に混合物を５％炭酸ナトリウム
水溶液で処理してアルカリ性PHとなし水洗した。
次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、トルエン
を減圧留去させた。得られた粗生成物を石油エー
テルで結晶化させ35.2ｇ（88％）の白色固体を得
た。 元素分析値 計算値：C66.02；H7.15；Cl9.77；N3.85 実測値：C66.1 ；H7.10；Cl9.75；N3.80 本化合物は実施例１で得られた化合物と同じｐ
−クロロフエノキシ酢酸１−アミノアダマンタン
−２−エチルエステルであることが同定された。 実施例 ３ ｐ−クロロフエノキシ酢酸１−アミノアダマン
タン−２−エチルエステル塩酸塩の製造 エーテル300mlにｐ−クロロフエノキシ酢酸１
−アミノアダマンタン−２−エチルエステル60ｇ
（0.16モル）をとかした溶液に、固体生成物の沈
澱が生じなくなるまでHClガスを通じた。冷蔵庫
中で６時間冷却し、次いでろ過した。得られた固
体をエーテルおよびメタノールの混液で再結晶し
61ｇ（92％）の生成物を得た。 元素分析値 計算値：C66.00；H6.75；Cl17.75；N3.50 実測値：C66.2 ；H6.70；C17.8 ；N3.55 実施例 ４〜６ 実施例３と同様方法で下記の塩を得た。
られる新規化合物、ｐ−クロロフエノキシ酢酸１
−アミノアダマンタン−２−エチルエステル ならびにその製薬的に許容しうる塩、それらの製
造法、およびそれらを主成分として含む中枢神経
機能障害改善剤に関するものである。 上記式（）で表わされる化合物ならびに塩は
新規化合物で、中枢神経系に作用し各種の病理学
的症状の治療に有用である。この新規化合物の適
用が推奨される症状には下記が包含せられる。 神経衰弱、注意力欠如、記憶力減退、学習困
難、精神集中能力不全、老齢精神衰退、記憶喪
失、パーキンソン氏病治療の補助、肉体ならびに
精神無力状態、うつ状癖、機能低下に基づくいら
いらならびに社会適応欠如、神経酸素不足、脳代
謝不全、急性脈管合併症、脳循環機能障害の神経
的後遺症、脈管性、中毒性、ならびに外傷性昏
睡、ならびに脳粥状硬化症。 本発明にかかる有効成分化合物は例えば錠剤、
パル、糖衣丸、カプセル、注射液等通常の任意の
剤型で投与せられる。例えば 錠剤：主成分50〜500mg含有、１日２〜８回 シロツプ：主成分10〜200mg／ml 本発明に従いｐ−クロロフエノキシ酢酸１−ア
ミノアダマンタン−２−エチルエステルを製造す
るには式（）のアシル化合物 （式中ＸはOHまたはハロゲン、例えばCl、Br） と式（）の１−アミノアダマンタン−２−エタ
ノール とを適当な不活性溶媒中で反応せしめる。 化合物（）の塩は上記反応で得られた生成物
を化学量論的割合の酸（例えば塩酸、硫酸、酒石
酸等）で処理することにより得られる。本発明の
特徴は特許請求の範囲に示されている。しかしな
がら発明の構成、操作、他の発明目的ならびに利
点は以下の明細書の記載から充分理解されよう。 式（）の化合物の製法例を下記実施例に示
す。 実施例 １ ｐ−クロロフエノキシ酢酸ハライドを用いての
ｐ−クロロフエノキシ酢酸１−アミノアダマン
タン−２−エチルエステルの製造 ベンゼン250mlにとかした22ｇ（0.11モル）の
１−アミノアダマンタン−２−エタノールを機械
的撹拌器を付した500mlフラスコに滴下ロートを
用いて注入した。撹拌下に23ｇ（0.11モル）のｐ
−クロロフエノキシアセチルクロライドを滴下
し、次いで混液を30分間撹拌した。次に炭酸ナト
リウム10％液120mlを加え混液を10分間撹拌した。
有機相をデカントし、ベンゼンを留去した。残渣
を石油エーテルを用いて結晶化させ白色固体37ｇ
（収率93％）を得た。 元素分析値 計算値：C66.01；H7.15；Cl9.77；N3.85 実測値：C66.2 ；H7.05；Cl9.68；N3.78 融点 235〜237℃ 赤外スペクトル： 3350、2920、1770、1580、1490、1190、1080、
830に強い吸収帯 核磁気共鳴： 1H−NMR（d6−DMSO；δ.
ppm）： 7.4／dd（4H）；5.0／ｓ（2H）；4.6／ｔ（2H）；
3.2／ｔ（2H）；1.5〜2.3／ｍ（15H） 質量分析：MS（70eV；ｍ／ｚ（％））： 365（1.25） 363（4.0） 308（2.7） 306（7.8） 188（1.5） 186（4.6） 164（100） 135（94） 120（56） 実施例 ２ ｐ−クロロフエノキシ酢酸を用いてのｐ−クロ
ロフエノキシ酢酸１−アミノアダマンタン−２
−エチルエステルの製造 デイーンスターク分液管および還流冷却管を付
した１リツトルフラスコに20.5ｇ（0.11モル）の
ｐ−クロロフエノキシ酢酸、22ｇ（0.11モル）の
１−アミノアダマンタン−２−エタノール、98ｇ
の濃硫酸および700mlのトルエンを加え24時間加
熱沸騰させた。次に混合物を５％炭酸ナトリウム
水溶液で処理してアルカリ性PHとなし水洗した。
次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、トルエン
を減圧留去させた。得られた粗生成物を石油エー
テルで結晶化させ35.2ｇ（88％）の白色固体を得
た。 元素分析値 計算値：C66.02；H7.15；Cl9.77；N3.85 実測値：C66.1 ；H7.10；Cl9.75；N3.80 本化合物は実施例１で得られた化合物と同じｐ
−クロロフエノキシ酢酸１−アミノアダマンタン
−２−エチルエステルであることが同定された。 実施例 ３ ｐ−クロロフエノキシ酢酸１−アミノアダマン
タン−２−エチルエステル塩酸塩の製造 エーテル300mlにｐ−クロロフエノキシ酢酸１
−アミノアダマンタン−２−エチルエステル60ｇ
（0.16モル）をとかした溶液に、固体生成物の沈
澱が生じなくなるまでHClガスを通じた。冷蔵庫
中で６時間冷却し、次いでろ過した。得られた固
体をエーテルおよびメタノールの混液で再結晶し
61ｇ（92％）の生成物を得た。 元素分析値 計算値：C66.00；H6.75；Cl17.75；N3.50 実測値：C66.2 ；H6.70；C17.8 ；N3.55 実施例 ４〜６ 実施例３と同様方法で下記の塩を得た。
【表】
下記の薬物学的活性が評価された。
ヌートロパ活性
電気シヨツクによる記憶喪失を評価する方法を
用いラツテで試験を行なつた。記憶喪失は迷路
（Giurgea C.J.Pharmacol（Paris）３、１、17
（1972））から出口をさがしだすまでのエラー数に
関係するものとして決定された。本発明にかかる
化合物（）は極めて活性で第１表に示す如く
46.5％の記憶喪失保護率を与えた。 学習力に及ぼす作用 この作用は習得迷路（Giurgea C.J.Pharmacol
（Paris）３、１、17（1972））での学習力試験法で
研究した。学習力はエラー数の減少および出口に
達するに要する時間の減少で示される。 別の学習力試験（条件反射ケージ）に於て、動
物をケージに入れ電気シヨツクを与えた。このシ
ヨツクはセルからセルへと移ることによりさける
ことができる。Sara、S.J.等Psychpharmacol
（ber.）25、32（1972）．第１表に見られる如く化
合物（）は学習力増の結果を与えた。 機能低減阻止作用 この作用はマウス群での死物狂いの行動をしら
べる方法（Porsalt、T.D.、Arch.Int.
Pharmacodyn229、327（1977））で評価した。 動物を逃亡不可能な水の入つたシリンダー内に
入れ死物狂いの状態にすると、動物は踏み車を踏
みつづけざるを得ぬ様になる。はげしい活動の後
マウスは特徴的な静止姿態となり、この様子は各
種の機能低減阻止剤を用いることにより変えられ
る。第１表にみられる如く化合物（）の投与で
適度の機能低減阻止効果が認められた。 強硬阻止作用 この作用はフルフエナジンにより引きおこされ
るラツテでの強硬抗作用に基づくモルパーゴ試験
法（Arch.Int.Pharmacodyn.137、84（1962））で
実施した。 化合物（）は第１表に示される如くフルフエ
ナジンの強硬作用を幾分低減させた。
用いラツテで試験を行なつた。記憶喪失は迷路
（Giurgea C.J.Pharmacol（Paris）３、１、17
（1972））から出口をさがしだすまでのエラー数に
関係するものとして決定された。本発明にかかる
化合物（）は極めて活性で第１表に示す如く
46.5％の記憶喪失保護率を与えた。 学習力に及ぼす作用 この作用は習得迷路（Giurgea C.J.Pharmacol
（Paris）３、１、17（1972））での学習力試験法で
研究した。学習力はエラー数の減少および出口に
達するに要する時間の減少で示される。 別の学習力試験（条件反射ケージ）に於て、動
物をケージに入れ電気シヨツクを与えた。このシ
ヨツクはセルからセルへと移ることによりさける
ことができる。Sara、S.J.等Psychpharmacol
（ber.）25、32（1972）．第１表に見られる如く化
合物（）は学習力増の結果を与えた。 機能低減阻止作用 この作用はマウス群での死物狂いの行動をしら
べる方法（Porsalt、T.D.、Arch.Int.
Pharmacodyn229、327（1977））で評価した。 動物を逃亡不可能な水の入つたシリンダー内に
入れ死物狂いの状態にすると、動物は踏み車を踏
みつづけざるを得ぬ様になる。はげしい活動の後
マウスは特徴的な静止姿態となり、この様子は各
種の機能低減阻止剤を用いることにより変えられ
る。第１表にみられる如く化合物（）の投与で
適度の機能低減阻止効果が認められた。 強硬阻止作用 この作用はフルフエナジンにより引きおこされ
るラツテでの強硬抗作用に基づくモルパーゴ試験
法（Arch.Int.Pharmacodyn.137、84（1962））で
実施した。 化合物（）は第１表に示される如くフルフエ
ナジンの強硬作用を幾分低減させた。
【表】
作用 硬の阻止
p＜0.01
本発明にかかる化合物（）の毒性をアーウイ
ンあるいはスクリーニング マルチデイメンジヨ
ナルテスト（Phsychopharmacologia（Berl）、
13、222〜257（1968））法で試験した。非毒性量で
の効果に関しては明確な結果が得られなかつた。
有毒量で身ぶるいおよび全身けいれんを伴なう死
をもたらせた。ラツテおよびマウスで化合物
（）のLD50は下記の通りであつた。
p＜0.01
本発明にかかる化合物（）の毒性をアーウイ
ンあるいはスクリーニング マルチデイメンジヨ
ナルテスト（Phsychopharmacologia（Berl）、
13、222〜257（1968））法で試験した。非毒性量で
の効果に関しては明確な結果が得られなかつた。
有毒量で身ぶるいおよび全身けいれんを伴なう死
をもたらせた。ラツテおよびマウスで化合物
（）のLD50は下記の通りであつた。
【表】
臨床試験
フエース：
健康体志願者群で本発明にかかるｐ−クロロ
フエノキシ酢酸１−アミノアダマンタン−２−
エチルエステル（以下アダフエノキシエートと
称す）の各種用量の一回経口投与による副作用
効果を調べた。1200mgまでは何ら問題はなく、
1800mgまで副作用と認められる効果は皆無であ
り、また2400mgでは心因性効果の発現が認めら
れた。 フエース： (A) 連続投与による副作用 抑欝症患者ならびに精神的無力症の45〜65
歳（男女）の患者20名を２群に分け、一方に
アダフエノキシエート300mg／日を、他に900
mg／日を13〜17日間連続し経口投与した。
300mg／日投与群では全投与期間終了後、何
らの行動的変化を認めず、副作用は全くなか
つた。900mg／日投与群では治療後、明白な
行動的改善が認められた。尚、２名に発疹
が、また１名に胃痛が認められたが、これら
は何れも対症治療により消失し、アダフエノ
キシエート投与によるものとは認められなか
つた。 (B) 臨床試験 中枢神経機能障害で記憶喪失、頭痛、不眠
症精神的無力症状、集中力低下、精神的錯
乱、昏迷などに悩み、また多くの場合パーキ
ンソン氏病、アルコール中毒、高血圧症、て
んかんなどの合併症をも有する41〜63歳（男
女）の患者21名を３群に分け、アダフエノキ
シエートを Ａ群には８時間毎に50mgづつ １日量として150mg、 Ｂ群には８時間毎に125mgづつ １日量として375mg、 Ｃ群には８時間毎に300mgづつ １日量として900mg を経口投与し、１ケ月間の治療を行つた。試
験結果は下記第３表、第４表、第５表の如く
であつた。
フエノキシ酢酸１−アミノアダマンタン−２−
エチルエステル（以下アダフエノキシエートと
称す）の各種用量の一回経口投与による副作用
効果を調べた。1200mgまでは何ら問題はなく、
1800mgまで副作用と認められる効果は皆無であ
り、また2400mgでは心因性効果の発現が認めら
れた。 フエース： (A) 連続投与による副作用 抑欝症患者ならびに精神的無力症の45〜65
歳（男女）の患者20名を２群に分け、一方に
アダフエノキシエート300mg／日を、他に900
mg／日を13〜17日間連続し経口投与した。
300mg／日投与群では全投与期間終了後、何
らの行動的変化を認めず、副作用は全くなか
つた。900mg／日投与群では治療後、明白な
行動的改善が認められた。尚、２名に発疹
が、また１名に胃痛が認められたが、これら
は何れも対症治療により消失し、アダフエノ
キシエート投与によるものとは認められなか
つた。 (B) 臨床試験 中枢神経機能障害で記憶喪失、頭痛、不眠
症精神的無力症状、集中力低下、精神的錯
乱、昏迷などに悩み、また多くの場合パーキ
ンソン氏病、アルコール中毒、高血圧症、て
んかんなどの合併症をも有する41〜63歳（男
女）の患者21名を３群に分け、アダフエノキ
シエートを Ａ群には８時間毎に50mgづつ １日量として150mg、 Ｂ群には８時間毎に125mgづつ １日量として375mg、 Ｃ群には８時間毎に300mgづつ １日量として900mg を経口投与し、１ケ月間の治療を行つた。試
験結果は下記第３表、第４表、第５表の如く
であつた。
【表】
【表】
【表】
【表】
以上より、中枢神経機能障害患者に対しアダフ
エノキシエートは375mg／日〜900mg／日経口投与
で極めて有効であることが認められた。尚、本試
験中での血液検査結果によれば、 ヘモグラム（赤血球、白血球、血小板など）
の変化はなく、 血清ビリルビン、トランスアミナーゼなどの
分析で、肝機能変化もなく、 グリケミア、尿毒症などのきざしも認められ
ず、 血中クレアチン評価で腎機能変化なく、 リピドグラムも正常であることが確かめられ
た。 本発明の新規なｐ−クロロフエノキシ酢酸誘導
体、その製法、薬剤組成物、用途につき説明して
きたが、本発明の精神から逸脱することなく各種
の改変が可能であるので、本発明は上記に限定さ
れるものではない。
エノキシエートは375mg／日〜900mg／日経口投与
で極めて有効であることが認められた。尚、本試
験中での血液検査結果によれば、 ヘモグラム（赤血球、白血球、血小板など）
の変化はなく、 血清ビリルビン、トランスアミナーゼなどの
分析で、肝機能変化もなく、 グリケミア、尿毒症などのきざしも認められ
ず、 血中クレアチン評価で腎機能変化なく、 リピドグラムも正常であることが確かめられ
た。 本発明の新規なｐ−クロロフエノキシ酢酸誘導
体、その製法、薬剤組成物、用途につき説明して
きたが、本発明の精神から逸脱することなく各種
の改変が可能であるので、本発明は上記に限定さ
れるものではない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式（） で表されるｐ−クロロフエノキシ酢酸１−アミノ
アダマンタン−２−エチルエステルならびにその
製薬的に許容しうる塩。 ２ 構造式（） （式中Ｘは水酸基あるいはハロゲン原子） で表されるアシル化合物と構造式（） で表される１−アミノアダマンタン−２−エタノ
ールとを不活性溶剤中で反応せしめ、所望により
酸で処理し、塩に導くことを特徴とする構造式
（） で表されるｐ−クロロフエノキシ酢酸１−アミノ
アダマンタン−２−エチルエステルならびにその
製薬的に許容しうる塩の製造法。 ３ ハロゲン原子が塩素または臭素である特許請
求の範囲第２項記載の方法。 ４ 酸が塩酸、硫酸あるいは酒石酸である特許請
求の範囲第２項記載の方法。 ５ 構造式（） で表されるｐ−クロロフエノキシ酢酸１−アミノ
アダマンタン−２−エチルエステルあるいはその
製薬的に許容しうる塩を主成分として含む中枢神
経機能障害改善剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES506669 | 1981-10-29 | ||
| ES506669A ES8206435A1 (es) | 1981-10-29 | 1981-10-29 | Procedimiento para la obtencion de un nuevo compuesto deri- vado del acido p-clorofenoxiacetico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5883662A JPS5883662A (ja) | 1983-05-19 |
| JPS632542B2 true JPS632542B2 (ja) | 1988-01-19 |
Family
ID=8483149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57188907A Granted JPS5883662A (ja) | 1981-10-29 | 1982-10-26 | ｐ−クロロフエノキシ酢酸誘導体、その製法ならびに中枢神経機能障害改善剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476319A (ja) |
| EP (1) | EP0078518B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5883662A (ja) |
| AT (1) | ATE11530T1 (ja) |
| DE (1) | DE3262166D1 (ja) |
| ES (1) | ES8206435A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2175614T3 (es) * | 1997-04-10 | 2002-11-16 | Pfizer | Derivados fluorosustituidos de adamantano. |
| WO2023281112A1 (en) * | 2021-07-08 | 2023-01-12 | Nls Pharmaceutics Ag | Melafenoxate and derivatives thereof for use in treating circadian rhythm sleep disorders with or without neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2628973A (en) * | 1951-02-24 | 1953-02-17 | Searle & Co | Aryloxyacetates of basically substituted arylakanols and derivatives thereof |
| NL6410363A (ja) * | 1964-09-05 | 1966-03-07 | ||
| US3546273A (en) * | 1967-06-01 | 1970-12-08 | Merck & Co Inc | Ester derivatives of 2-(4-halophenoxy)alkanoic acids |
| JPS5019542A (ja) * | 1973-06-20 | 1975-03-01 | ||
| JPS5135896B2 (ja) * | 1973-06-20 | 1976-10-05 |
-
1981
- 1981-10-29 ES ES506669A patent/ES8206435A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-10-26 JP JP57188907A patent/JPS5883662A/ja active Granted
- 1982-10-27 US US06/436,960 patent/US4476319A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-28 DE DE8282109995T patent/DE3262166D1/de not_active Expired
- 1982-10-28 EP EP82109995A patent/EP0078518B1/en not_active Expired
- 1982-10-28 AT AT82109995T patent/ATE11530T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5883662A (ja) | 1983-05-19 |
| EP0078518B1 (en) | 1985-01-30 |
| US4476319A (en) | 1984-10-09 |
| ES506669A0 (es) | 1982-08-16 |
| ES8206435A1 (es) | 1982-08-16 |
| DE3262166D1 (en) | 1985-03-14 |
| EP0078518A1 (en) | 1983-05-11 |
| ATE11530T1 (de) | 1985-02-15 |
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