DE3239823A1 - Neue 3-amino-pregn-5-en-derivate, deren salze, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue 3-amino-pregn-5-en-derivate, deren salze, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen

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DE3239823A1 DE19823239823 DE3239823A DE3239823A1 DE 3239823 A1 DE3239823 A1 DE 3239823A1 DE 19823239823 DE19823239823 DE 19823239823 DE 3239823 A DE3239823 A DE 3239823A DE 3239823 A1 DE3239823 A1 DE 3239823A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Amino-pregn-5-en-Derivate sowie deren Salze, deren Herstellungsverfahren, die Verwendung dieser neuen Derivate als Arzneimittel und die sie enthaitend en Zus ammense tzungenο
Die Erfindung betrifft neue 3-Amino-pregn-5-en-Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I):
(D
worin X eine Gruppe C
oder
CH
CH
bedeutet, die gewell-
0 OH
ten Linien anzeigen, daß sich der betreffende Rest in der einen oder anderen der α- oder ß-Konfiguration. befindet, Rx.. ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R? ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen von
BAD ORIGIMAf
einer oc~AmInosäure oder einem 2 oder 3 Aminosäuren enthaltenden Peptid abgeleiteten Rest, dessen Amin entweder frei oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, bedeutet, wobei einesteils R. und R? nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten und anderenteils, wenn die Aminogruppe sich in 3ß-Stellung
befindet, CH
I 3
i) wenn X eine Gruppe C bedeutet, R1 und R2 nicht
gleichzeitig einen Hydroxyäthylrest bedeuten können,
CH3
ii) wenn X eine Gruppe CH bedeutet, wenn R„ ein Wasser-
stoffatom bedeutet, R„ keinen Äthoxycarbonylrest bedeutet, wobei ferner in der vorstehenden*Formel (I), in der
/CH3
X eine Gruppe "^^ bedeutet, R ein Wasserstoff atom
bedeutet, Rp einen Methylrest bedeutet'und die Aminogruppe sich in 3a-Steilung befindet»
In der allgemeinen Formel (I) und im folgenden bezeichnet der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" z.3, einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylrest, bezeichnet der Ausdruck "Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen" ζβΒ» einen Hydroxyäthyl- oder Hydroxypropylrest; bezeichnet der Ausdruck "Acylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen" ζ«B0 einen Propionyl-, n-Butyryl- oder Isobutyrylrest; bezeichnet der Ausdruck "AIkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen" z.B. einen Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxycarbonylrest; kann der von einer α-Aminosäure abgeleitete Rest ausgewählt werden beispielsweise unter Ala, VaI, Leu, lie, Asp, Asn, GIu, GIn, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, Pro, Nva, Nie, Hyp, Orn, wobei diese Aminosäuren sich in der D- oder L-Form befinden können, sowie unter Sar und GIy; bedeutet Rp einen von einem 2 oder 3 cc~Aminosäuren enthaltenden Peptid
BAD
abgeleiteten Rest, so kann dieser ausgewählt werden unter den vorstehenden α-Aminosäuren.
Sind die α-Aminosäuren oder die Peptide N-mono- oder -dialkyl iert, so sind sie dies vorzugsweise durch die Methyl-, Äthyl- oder Propylreste.
Nach Übereinkunft stellen die Symbole der α-Aminosäuren diese Säuren in ihrer D- oder L-Konfiguration dar (beispielsweise bedeutet die Bezeichnung "AIa" Alanin in der D-Form oder in der L-Form).
Die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Nomenklatur ist die IUPAC-Nomenklatur, deren Regeln insbesondere in Biochem«J. (1972) 126, 773-780 veröffentlicht sind.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die gebildet werden mit Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie die Methan- oder Äthansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie die Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäuren.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden Formel Γ entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I die Aminogruppe sich in 3a-Stellung befindet, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und R„ einen von einer α-Aminosäure oder einem 2 oder 3 Aminosäuren enthaltenden Peptid abgeleiteten Rest darstellt.
Unter diesen kann man vor allem die Derivate nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel X eine Gruppe
CH, CH-.
I 3 L 3
C oder CH bedeutet, deren Hydroxid sich in
Λ oder Λ
OH
20a-Stellung befindet, und ganz besonders das Sa-Methy1-amino-pregn-5-en-20-on und weitere in den Beispielen hergestellten Derivate»
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel I sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin der Formel II:
(II)
worin die gewellte Linie und X die angegebene Bedeutung besitzen,
entweder mit einem Halogenid der Formel III:
HaI-R! 2 (III)
worin Hai ein Chlor—, Brom- oder Jodatom bedeutet und R' einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R^ ein Viasserstoff atom bedeutet, Rp einen Rest R'? wie vorstehend definiert bedeutet, X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel I man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
oder mit einer Säure oder einem Säureanhydrid der Formel III1 :
A-O-R"2 (III1)
worin A ein Wasserstoffatom oder einen Rest R"2 bedeutet und R"p einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R. ein Wasserstoffatom bedeutet, R„
R"p wie vorstehend definiert bedeutet und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel I man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
oder mit einer α-Aminosäure oder einem 2 oder 3 Aminosäuren enthaltenden Peptid, deren Aminfunktion durch einen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest mono- oder disubstituiert ist oder auch frei ist, und wenn sie frei ist, durch eine leicht, insbesondere durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse, abspaltbare Gruppe geschützt ist, umsetzt, dann zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R. ein Wasserstoff atom bedeutet, Rp einen von einer α-Aminosäure oder einem 2 oder 3 α-Aminosäuren enthaltenden Peptid abgeleiteten Rest bedeutet und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
oder mit einem Hydroxyalkylhalogenid mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, dessen Halogen ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umsetzt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin das Amin in 3~Stellung durch einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Hydroxyalkylrest mono- oder disubstituiert ist und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen,
oder, wenn X eine Gruppe -C-CH- bedeutet und wenn die Amino-
gruppe sich in 3a-Stellung befindet, mit einem Methylhalogenid umsetzt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin X eine Gruppe -C-CH^ bedeutet, R. ein Wasserstoff-
atom bedeutet, Rp einen Methylrest bedeutet und die Aminogruppe sich in 3a-Stellung befindet, welches Produkt der Formel I man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder, wenn R0 ein Wasserstoffatom bedeutet,
1 ' c.
das Produkt der Formel I mit einem Halogenid der Formel IV:
HaI-R1 "2 (IV)
worin R'''p einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoff-,
atomen, einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R,, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp einen Rest R111,, wie vorstehend definiert darstellt und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt, oder, wenn R0 ein Wasserstoffatom bedeutet, das
1 _ C.
Produkt der Formel I mit einer α-Aminosäure oder einem 2 oder 3 Aminosäuren enthaltenden Peptid, deren Aminfunktion durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert oder durch eine leicht, insbesondere durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse, abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist, umsetzt, danach gegebenenfalls zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R. einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R„ einen von einer α-Aminosäure oder einem 2 oder 3 α-Aminosäuren enthaltenden Peptid abgeleiteten Rest bedeutet und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man isoliert und ge— wünschtenfalls in ein Salz überführte
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß
a) die Umsetzung des Amins der Formel II mit dem Halogenid der Formel III in Gegenwart eines Säuren-bindenden Mittels, insbesondere eines Alkali- (z.B. Natrium- oder Kalium-)carbonats, -bicarbonats oder -acetats, eines Erdalkali- (z»B„ Calcium-)carbonats, eines tertiären Amins (zoBo Trialkylamin oder Pyridin) oder eines Alkalialkoholats (z„B« Natriumäthylat) durchgeführt wird; die Umsetzung kann z.B. in Lösungsmitteln oder in inerten Suspensions-Milieus, wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchgeführt werden.
3AD QR1G5WÄL
b) Die Umsetzung des Amins der Formel II mit einer Säure der Formel III1 wird mit einem Aktivierungsmittel, wie einem Carbodiimid, durchgeführt. Andere Techniken, wie die beispielsweise in "The Peptides", Band 1, Academic Press, 19 79 beschriebenen, sind verwendbar.
c) Die Umsetzung des Amins der Formel II oder des Produkts der Formel I, worin R? ein Wasserstoffatom bedeutet und R. einen Hydroxyalkylrest darstellt, mit der α-Aminosäure oder dem Peptid, deren Aminfunktion monosubstituiert oder disubstituiert oder durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist, findet in Gegenwart eines Kondensationsmittels statt. Das Kondensationsmittel bezweckt in diesem Fall eine Aktivierung der Säurefunktion der Aminosäure.
Als Kondensationsmittel kann man ein Carbodiimid der Formel:
verwenden, worin A und B einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine Dialkylaminogruppe trägt, bedeuten oder einen Cycloalkylrest darstellen.
Man kann beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Äthyl 3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, vorzugsweise dieses letztere, nennen.
Man kann auch ein 2-Chlor-N-methyl-pyridinium-halogenid, wie das Jodid, verwenden.
Man kann auch ein Alkylchlorformiat, wie z.B. Methylchlor- · forrniat, Äthyl- oder Isobutylchlorformiat, verwenden; man kann auch ein Alkylpyrophosphit, wie z.B. Äthylpyrophosphit, verwenden.
Als leicht abspaltbare Schutzgruppe kann man entsprechend dem jeweiligen Fall vorzugsweise die Benzyloxycarbonyl— gruppe (Z) oder die tert.-Butyloxycarbonylgruppe (BOC) verwenden.
Zur Entfernung der vorstehenden leicht abspaltbaren Schutzgruppe verwendet man vorzugsweise als Abspaltungsmittel eine Säure, wie Chlorwasserstoffsäure; man arbeitet beispielsweise mit Hilfe einer alkoholischen Chlorwasserstoffsäurelösung oder mit Hilfe einer wasserfreien Chlorwasserstoffsäure durch Einbringen in Nitrornethano Man kann auch Säuren,' wie p-Toluol- . ■ sulfonsäure, Ameisensäure oder'Trifluoressigsäure, verwenden. Man kann gleichfalls Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, beispielsweise bei der Schutzgruppe Z5 verwenden»
d) Die Umsetzung des Amins der Formel II mit dem Methyl- oder Hydroxyalkylhalogenid erfolgt in Gegenwart der gleichen Säurenbindenden Mittel und Lösungsmittel wie bei der Umsetzung mit dem Halogenid der Formel IIIO
Die Hydroxyfunktion des Hydroxyalkyls wird vorteilhafterweise durch eine leicht, insbesondere durch saure Hydrolyse, abspaltbare Schutzgruppe blockierte
e) Die Umsetzung des Produkts der Formel I, worin R„ ein Wasserstoff atom bedeutet, R einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, mit dem Halogenid der Formel IV wird entsprechend der Natur von R''' unter vorstehend für die Umsetzung des Amins der Formel II mit dem Halogenid der Formel III beschriebenen Bedingungen durchgeführt»
Zur Herstellung von N~methylierten Produkten der Formel I kann es interessant sein, in spezieller Weise vorzugehen: Man kann ein Carbamat des Amins des Produkts der Formel II, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhaloformiat,wie Äthylhaloformiat, herstellen und dann das Carbamat mit Hilfe von Aluminiumlithiumhydrid reduzieren.
0
If
Bedeutet X einen Rest C , muß man während der Reduktion
CH3
das Keton in 20-Stellüng beispielsweise durch Umsetzung mit Äthylenglykol schützen, dann nach der Reduktion das Ketal
beispielsweise mit Hilfe einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure, hydrolysieren.
Die Derivate der Formel I mit Ausnahme derjenigen, worin R~ einen Acyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeutet, besitzen einen basischen Charakter. Man kann vorteilhaft die Additionssalze der Derivate der Formel I herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineralsäure oder organische Säure mit dem Derivat der Formel I umsetzt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen sehr interessante pharrnakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere mit bemerkenswerten immunotherapeutischen Eigenschaften ausgestattet. Sie sind vor allem befähigt, immunitäre Reaktionen zu stimulieren.
Diese Eigenschaften v/erden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht»
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der 3-Aminopregn-5~en-Derivate sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der 3-Amino-pregn-5-en~Derivate der Formel I sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säur'en als Arzneimittel.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen 3-Amino-pregn-5-en-Derivaten der Formel" Ϊ, worin die Aminogruppe sich in 3a-' ■ Stellung befindet, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und R? einen von einer α-Aminosäure oder einem 2 oder 3 Aminosäuren enthaltenden Peptid abgeleiteten Rest bedeutet, oder aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren "bestehen.
BAD OftiGINAL
Unter diesen greift man insbesondere auf diejenigen der Formel I zurück, worin X eine Gruppe
fH3 - fH3
C5. oder CH -darstellt, deren Hydroxyl-
/ Ό ' OH
gruppe sich in 20a-Stellung befindet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren»
Unter diesen letzteren greift man vor allem auf die Derivate mit den folgenden Bezeichnungen zurück:
2~Amino-N-(20~oxo-pregn-5-en-3a-yl)-acetamid, (2s)-2-Amino-N- (20-oxo-pregn~5-en-3oc-yl )-propionamid, 3a-Methylamino-pregn-5-en-20-on
'sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren»
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden Verwendung beispielsweise bei der Behandlung von Immundefekten und insbesondere von autoimmunen Erkrankungen, die von einem Hangel an bestimmten Lymphozyten herrühren, sei es, daß es sich um nicht-spezifische Erkrankungen des Bindegewebes eines Organs, xvie beispielsweise rheumatoide Arthritis, systemischer erythematöser Lupus handelt oder daß es sich um spezifische Erkrankungen eines Organs handelt, wie die Thyreoiditis, der Pemphigus oder die hämolytische Anämie,
Die erfindungsgemäßen Produkte können auch zur unterstützenden Behandlung der Antibiotherapie und der anti-kanzerösen Chemotherapie verxvendet werden.
Die übliche Dosis, die gemäß de:n verwendeten Derivat, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung variieren kann, kann beispielsweise 10 mg bis 1 g je Tag bei oraler Verabreichung des Derivats von Beispiel 4 als Antibiotherapie-Adjuvans an den Menschen betragen»
Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein vorstehendes Derivat oder eines
IRiQf^Al
seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Derivate und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren pharmazeutischen Zusammensetzungen einverleibt werden, die für die Verabreichung über den Verdauungsweg oder par— enteralen Weg bestimmt sind«
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie ZoB. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glykole, verschiedene Netz—, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittelc
Die Ausgangsprodukte der Formel II, worin X eine Gruppe CH3
CH bedeutet, können wie folgt hergestellt werden.
Man reduziert ein Produkt der Formel V:
(V)
worin die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetalls, wie Natrium, in einem Lösungsmittel, wie einem niedrigen aliphatischen
Alkohol, wie Äthanol, um ein Produkt der Formel II
worin die gewellten Linien die angegebene Bedeutung besitzen, in Form eines Gemisches der 20a- und 20ß-Isomeren zu erhalten, welches man beispielsweise durch Herstellen des Trifluoracetyl-Derivats des Amins und des Alkohols trennt, chromatographiert und dann die Trifluoracetylgruppen der getrennten Isomeren hydrolysiert»
Ein Beispiel für eine derartige Herstellung ist nach stehend im experimentellen Teil angegebene
Die Aminosäuren oder Peptide, deren Aminfunktion mono- oder disubstituiert ist, können, soweit sie nicht bekannt sind, nach klassischen Alkylierungsmethoden der Amine hergestellt werdenο
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,,
Beispiel 1 3a-Methylamino-pregn-5-en-20-on-hydroch_lorid
Stufe A: Äthyl-(2ö-oxo-preqn-5-en-3a-yl.)-carbamat
3 Man löst G g 3a-Amino-pregn-5-en-20-on (Holamin) in 100 cm
Methylenchlorid, gibt zwischen..+5 und +100C 22 cm n-wäßrige
3 ·· Natronlauge hinzu, dann während 10 Minuten 2 cm Athylchlorformiat und rührt 1 Stunde«
Man säuert mit 15 cm einer 2n-wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelös ung an. dekantiert, .wascht die organische Phase mit V/asser, trocknet und bringt zur Trockne« Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 70 cm Äthyläther auf, bringt zum Rückfluß, saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 6,25 g des erwarteten Produkts. F = 2O2°C
BAD ORIGINAL
Man erwärmt auf 50 C unter inerter Atmosphäre 10,9 g des in
3 der vorausgegangenen Stufe erhaltenen Produkts mit 54,5 cm Äthylenglykol und 22 cm Athylorthoformiat. Man gibt 220 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zu und rührt etwa 3 Stunden. Man kühlt auf 200C ab, gibt 4,2 cm Triethylamin zu, gießt
3
unter Rühren auf 550 cm V/asser, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 60°C und erhält 12 g des erwarteten Produkts. F ώ 2000C.
Man suspendiert unter inerter Atmosphäre 1,145 g Lithiumalu-.. miniumhydrid in 110 crn Tetrahydrofuran und bringt während 30 Minuten 6,51 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen
3
Produkts in Lösung in 6 5 cm Tetrahydrofuran unter Rückfluß ein. Nach 1 Stunde 5 Minuten Rückfluß führt man auf 15 bis 200C zurück, gibt vorsichtig 15 cm Wasser, dann 15 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu und rührt 1 Stunde 45 Mi-
3
nuten. Man macht mit 25 crn konzentrierter Kalilauge und
3
5 cm konzentriertem Ammoniak alkalisch, rührt 10 Minuten,
3
gibt 100 cm Seignette-Salzlösung zu, dekantiert, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet, bringt unter vermindertem Druck zur Trockne, kristallisiert aus Äthylacetat um und gewinnt 4,07 g des erwarteten Produkts. F 1^ 139°C„
Bi 1 duncT de S1 Hydrochlor ids
Man löst 1,5 g Base in 30 cm3 Äthylacetat bei 25 bis 300C, gibt einen Überschuß an in Äthylacetat gelöster Chlorwasserstoff säure zu, kühlt, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet bei 40°C unter vermindertem Druck, kristallisiert aus Äthanol um und gewinnt 1,31 g des erwarteten Produkts. F - 270 C, Analyse für C„nHorN0Cl = 365,99
Berechnet: C 72,20 K 9,91 N 3,83 Cl 9,69 % Gefunden: 72,4 10,1 3,8 9,7 %
BAD ORiGINAt
~ 21 —
Beispiel 2
2-Amino-H-methyl-N-(20~oxo-pregn~5-en-3o!,-yl· )-acetamid~fumarat
Stufe A: 2- {[ (Phenylmethoxy) -carbonyl ]-aminoj_~N-[(20-oxo) pregn-5-en-3a-yl]-N-raethylacetamid
Man löst unter inerter Atmosphäre" 4,43 g der Base von Bei-
3 3
spiel 1 in 130 cm Chloroform und 27 cm Triäthylamin, gibt 5,6 g N-(Benzyloxycarbonyl)—glycin (Z-Glycin), danach während 20 Minuten unter Rühren 3,89 g 2~Chlor-N-methylpyridiniumjodid ZUo Eine Stunde danach gibt man erneut 800 mg des vorstehenden Pyridiniumsalzes zu, rührt 20 Minuten, gibt noch 400 mg Pyridiniumsalz zu, rührt noch während 20 Minuten, wäscht mit einer η-wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, dann mit n-Hatronlauge, mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid [Eluierungsmittel: Methylenchlorid/Äthylacetat (9/l)]und kristallsiert aus Äthylacetat um, um 5,8 g des erwarteten Produkts zu erhalten., F = 1300C, dann 1500C0
Stufe_B: 2-Amino-N-methyl—N-^20-oxo-gregn~5-en-3a-yl2-acetamid und dessen Fumarat
Man löst unter inerter Atmosphäre 6,2 g des in Stufe A erhol-
tenen Produkts in 60 cm Tetrahydrofuran, gibt 1,2 g 5 % Palladium enthaltende Aktivkohle zu und leitet Wasserstoff ein». Nach 2 Stunden filtriert man, wäscht den Katalysator mit Hethylenchlorid, bringt zur Trockne und erhält 4,55 g des erwarteten Produkts in Form eines Harzes»
Bildung des_ Fumarate
3 Man löst in der Wärme 1,9 g der vorstehenden Base in 4 cm Äthanol von 9 5°, gibt eine warme Lösung von 560 mg Fumarsäure in 6 era" Äthanol von 95 zu, leitet die Kristallisation ein, kühlt 1 Stunde, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem ÄtVmnol, trocknet bei 60 C unter Vakuum und erhalt 2,02 g des erwarteten Produkts in Form des Hemihvdrats«, F ~ 16O0C.
BAD ORIGINAL
Analyse für C 24H38N2°2' C4H4°4' l/2H2° = 511>62 Berechnet: C 65,73 H 8,67 N 5,47 %
Gefunden: 65,6 8,5 5,4 %
Beispiel 3
(2S )-2-Amino-N-( 20-oxo-pregn-5-en-3oc-yl )-propionamid und dessen Kydrochlorid
StufeA£ 2-£(I^ 1
Man löst unter inerter Atmosphäre 3,15 g Holamin und 2,08 g terte-Butyloxycarbonyl-L-alanin (BOC-L-Alanin) in 75 cm
3
Chloroform und 15 cm Pyridin, gibt 2,1 g l-Athyl-3-(3-dimethylaminopropyD-carbodiirnid-hydrochlorid zu und rührt 1 Stun-"de 15 Minuten» Man wäscht mit einer 2n~wäßrigen Chlorwasserstoff säurelösung, mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid [Eluierungsmittel: Benzol/Hethyläthylketon (l/l)] und erhält 4,5 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls»
Stuf e_3: (_2S ) — 2—Amino—N-_(20-oxo~pregn~5-en-3C£^yl)-propion£reid— hydrochlorid
Man rührt 2 Stunden 30 Minuten unter inerter Atmosphäre 4,5 g
3 des in Stufe A erhaltenen Produkts in Lösung in 30 cm" einer 2n-Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Methanol. Man destilliert unter vermindertem Druck bei 300C zur Trockne, kristallisiert in 30 cm Äthylacetat, saugt ab, löst in 15 cm
3 ·■
Methanol unter Rückfluß, filtriert, gibt 50 cm Athylacetat zu, engt auf die Hälfte des Volumens ein, saugt ab, trocknet bei 40 C unter vermindertem Druck und gewinnt 2,5 g des erwarteten Prodiakts. F = 26O°C.
Berechnet: C 68,14 Gefunden: 68,4
°2 29 423 6 03 Cl 8, 38 ο/
/ο
9, 3 N 6 ,62 8, 5 O/
9,
BAD ORIGINAL
Beispiel 4 2-Amino-N-(20-oxo-preqn-5-en-3q,-yl)-acetamid-hydrochlorid
Indem man gemäß einem Verfahren analog dem vorstehend für Beispiel 2 beschriebenen arbeitet und Z-Glycin oder N-(Benzyloxycarbonyl)-glycin mit Holamin umsetzt, stellt man das erwartete Produkt her„ F = 295°C nach Kristallisation in Äthylacetat ο
Analyse für C23H35N2O2OHCl = 409,019 Berechnet: C 67,54 H 9,12 Cl 8,67 N 6,85 % Gefunden; 67,8 9,1 8,5 6,7 %
Beispiel 5
..(2S)i -2-Amino-N-(20-oxo-preqn-5-en—3a-yl )-lH-indol-2-propanamid-fumarat
Indem man nach einem Verfahren analog dem vorstehend für Beispiel 3 beschriebenen arbeitet und BOC-L-Tryptophan mit Holamin umsetzt, erhält man das erwartete Produkt= F = 180 C nach Kristallisation in Methanol.
Analyse für C32H43N3O2, H00C-CH=CH-C00H, CH3OH = 617,76 Berechnet: C 68,39 H 7,91 N 6,47 % Gefunden: 68,1 8,0 6,5■ %
Beispiel 6
2-AmJnO-N-[(2 0 S)-hy droxy-preqn-5-en-3a-yl]-ace te raid-hydro-Chlorid
Indem man gemäß einem Verfahren identisch dem vorstehend für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen arbeitet und Z-Glycin mit (20 S)-3a-Amino-pregn-5-en-20-ol umsetzt, stellt man das erwartete Produkt her. F = 264°C (Zers.) nach Kristallisation in Äthylacetatο
Analyse für c 23H3eN ? 02*HC1 = 447,495 Berechnet: C 67,20 H 9,56 Cl 8,63 N 6,82 % Gefunden: 67,3 9,6 8,7 6,8 %
BAD
Das (20 S)-3a-Aminor-pregn-5-en-20-ol-Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
3
Man bringt 100 cm Propanol zum Rückfluß, gibt innerhalb von 20 Minuten und gleichzeitig 5 g Natrium in kleinen Anteilen und eine Lösung von 5 g Holamin in 5 cm Propanol zu und behält den Rückfluß bei. Nach 1 Stunde 25 Minuten läßt man auf Raumtemperatur zurückkehren, kühlt, säuert mit Essigsäure auf pH 6 an, kehrt auf pH 8 mit Hilfe von Kaliumcarbonat zurück,
3
verdünnt mit 500 cm Wasser, verdampft teilweise, nimmt mit 300 cm Wasser auf, laßt 24 Stunden im Kühlschrank kristallisieren, filtriert, spült die Kristalle mit Wasser, löst sie
3 3 ·· ^
in 10 cm Methylenchlorid, gibt 50 cm Athylacetat und 30 cm" Isopropyläther zu, verdampft das Methylenchlorid, läßt 16 Stunden im Kühlschrank kristallisieren und gewinnt 3 g des erwarteten Produkts. P = 1600C0
Stufe_2j_
trifluoracetat
3 Man löst 5,5 g des wie vorstehend erhaltenen Produkts in 55 cm Methylenchlorid, gibt 5,5 cm Pyridin zu, bringt auf O0C,
3
gibt 5,5 cm Trifluoressigsäureanhydrid während 5 Minuten zu, rührt bei Raumtemperatur 15 Minuten, bringt zur Trockne, nimmt mit Cyclohexan auf, filtriert, engt zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid [Eluierungsmittel: Cyclohexan/Äthylacetat (9/l)] .und gewinnt drei Fraktionen, wobei die erste dem (20R)-Isomeren, die zweite (3,56 g) einem (20. R,20 S)-Gemisch und die dritte (1,5 g) dem gewünschten (20 S)-.Isomeren entspricht« F = 1400C
S )-3a-Amino-grean~5-en-20-O1
Man kühlt in einem Eisbad eine Suspension von 2,4 g des wie
3 vorstehend erhaltenen Produkts in 24 cm Methanol ab, gibt
12 cm 2n-wäßrige Natronlaugelösung zu, rührt 2 Stunden 30 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit mih Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet, dampft ein und gewinnt
BAD QRiGIWAl
- 25 1,42 g der erwarteten Base«, F = 190°C
Beispiel 7
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
2-Amino-N-(20~oxo-pregn~5-en-3a-yl)-acetarnid-
hydrochlorid 20 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit
einem Endgewicht von 100 mg
(Bestandteile des Excipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
Pharmakologische Untersuchung
Io Adjuvans des anaphylaktischen^Schpcks Prinzig
Die Verabreichung an Tiere eines Produkts, das befähigt ist, die Aktivität der immunitären Systeme zu stimulieren, äußert. sich in einer Erhöhung des Schocks als Reaktion auf die Verabreichung eines Antigens, mit dem das Tier sensibilisiex't. worden isto
Männliche Mäuse mit einem Gewicht von 30 bis 35 g werden auf intraplantarem Weg mit Rinderserumalbumin sensibilisiert« 8 Tage später erhalten sie dieses Antigen auf intravenösem Weg. Unter Bedingungen einer minimalen Sensibilisierung erleiden die Vergleichstiere keinen tödlichen Schock während dieser letzten Verabreichung«
Das zu untersuchende Produkt wird auf intraplantarem Weg mit dem Antigen gemischt: ist dieses Produkt ein Adjuvans, wird es die Sensibilisierung erhöhen und zu einem tödlichen Schock während einer Verabreichung auf intravenösem Weg führenο
Man bezeichnet als aktive Dosis die Dosis, die eine Mortalität entsprechend oder höher als 50 % der Tiere herbeiführt...
BAD ORIGINAL
Ergebnisse:
Produkt von
Beispiel		 Dosis je Tier
in mg
4
6		 1
4
2· Rosetten-Test mit roten Blutkörperchen des Schafes Prinzip
Die Verabreichung an Tiere eines Produkts, das befähigt ist, die Aktivität der immunitären Systeme zu stimulieren, äußert sich in einer Erhöhung ihrer Reaktionsfähigkeit auf die Injektion eines immunogenen Produkts»
Männliche Ratten mit einem Alter von 3 Monaten werden auf intraperitonealem Weg mit Schaf-Erythrozyten sensibilisiert (Tag 0)» 7 Tage später (Tag 7) wird ihre Milz entnommen, und die Splenozyten werden mit den Schaf-Erythrozyten in Kontakt gebracht» Man zählt darauf den Prozentanteil der Leukozyten, um die herum die Erythrozyten Rosetten gebildet haben»
Das zu untersuchende Produkt wird per os täglich vom Tag -1 bis zum Tag 1 verabreicht»
Man bezeichnet als immuhostimulierende Dosis die Dosis, die den bei den Vergleichstieren beobachteten Prozentanteil an Rosetten um etwa 2 vervielfacht»
Ergebnisse:
Produkt von
Beispiel		 Dosis je Tier
in mg/kg per os
3
4		 2
5
3o Untersuchung der akuten Toxizität
Man ermittelte die nicht-letalen Dosen (LDQ) der verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen nach Verabreichung auf oralem Weg an die Maus«.
Man bezeichnet als LD die maximale Dosis, die keine Mortalität innerhalb von 8 Tagen herbeiführt«,
Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:
Produkt von
Beispiel		 LD in mg/kg
3
4
6		 >400
600
>400

Claims (1)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Or. V=. Asijnann - Dr. ^. Koenigsberger Dipl.-lng. F. KIingseiseri - Dr. F. Zumstein jun.
    PATENTANWÄLTE
    D-8000 München 2 · Bräuhausstraße 4 -Telefon (089) 225341 -Telegramme Zumpat -Telex 529979
    Cas 2018 D
    P at entansprüc he
    1„ /Neue 3-Amino-pregn-5-en-Derivate sowie deren Additions- ^-' salze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I):
    (I)
    entsprechen, worin
    f3 iH3
    X eine Gruppe c. oder CH bedeutet, wobei die ge
    c. oder CH
    wellten Linien anzeigen, daß der betreffende Rest sich in der einen oder anderen der oc~ oder ß-Konfigurationen befinden kann,
    R. ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkylrest mit
    2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R2 ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Acylrest mit
    3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen von einer α-Aminosäure oder einem 2 oder 3 Aminosäuren enthaltenden Peptid abgeleiteten Rest, dessen Amin entweder frei oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, bedeutet, wobei
    BAD ORIGIMAL
    einesteils R^. und Rp nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten und anderenteils,; wenn sich die Aminogruppe in der ß-Stellung befindet,
    CH3
    i) wenn X eine Gruppe C bedeutet, R. und R2
    ' x)
    nicht gleichzeitig einen Hydroxyathylrest bedeuten,
    CH3
    ii) wenn X eine Gruppe CH bedeutet, wenn R. ein
    / ^0H
    Wasserstoffatom bedeutet, Rp keinen Äthoxycarbonylrest bedeutet,
    und wobei ferner in der vorstehenden allgemeinen
    ^CH Formel" (I), in der X eine Gruppe -C bedeutet, R.
    ein Wasserstoffatom bedeutet,'Rp einen'Methylrest bedeutet und die Aminogruppe sich in 3a-Stellung befindet.
    2ο Neue 3-Amino-pregn-5-en-Derivate gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I)
    (I)
    entsprechen, worin
    X eine Gruppe A, oder CH bedeutet, die gewell-
    CH3
    ten Linien anzeigen, daß der betreffende Rest sich in der einen oder anderen der α- oder ß-Konfigurationen befinden kann,
    BAD ORIGINAL
    R,. ein Viasserstoff atom oder einen Hydroxyalkylrest mit
    2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    Rp ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen AIkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen sich von einer α-Aminosäure oder einem 2 oder
    3 Aminosäuren enthaltenden Peptid ableitenden Rest, dessen Amin frei, durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, bedeutet, wobei
    einesteils R^ und R„ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten und anderenteils, wenn die Aminogruppe. sich in 3ß-Steilung befindet,
    ■ f 3
    i) wenn X eine Gruppe C bedeutet, R^ und Rp nicht
    gleichzeitig einen HydroxyäthyIrest bedeuten können,
    I 3
    ii) wenn X eine Gruppe CH bedeutet, wenn R^, ein
    / ^0H
    serstoffatom bedeutet, R„ keinen Äthoxycarbonylrest bedeutet«
    3«. Neue 3—Amino-pregn-5—en-Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Aminogruppe in 3a-Stellung befindet, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und R? einen sich von einer oc-Aminosäure oder einem 2 oder 3 Aminosäuren enthaltenden Peptid ableitenden Rest darstellt»
    4. Neue 3—Amino—pregn—5—en-Derivate gemäß Anspruch 3 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe
    -» 4 —
    CHJ, CH,
    ,3 ,3
    Λ oder Λ
    deren Hydroxylrest sich in 20a-Stellung befindet, bedeutet.
    5. 2-Amino~N-(20~oxo-pregn-5-en-3oc-yl)-acetamid, C 2S)-2-Amino-N-(20-oxo-pregn~5-en-3a-yl)-propionamid sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren. ...
    6» 3a-Methylamino-pregn-5-en-20-on sowie dessen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säurene
    •7c Verfahren zur Herstellung der 3-Amino-pregn-5-en~Deri-^ vate der Formel (I).gemäß Anspruch 1 sowie von deren .Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel (II):
    (II)
    worin die gewellte Linie und X die angegebene Bedeutung besitzen,
    entweder mit einem Halogenid der Formel (III):
    HaI-R"2 (III)
    worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, R' einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, Rg einen Rest R'p wie vorstehend definiert be-
    deutet und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (I) man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
    oder mit einer Säure oder einem Säureanhydrid der Formel (III«):
    A-O-R"2 (III·)
    worin A ein Wasserstoffatom oder einen Rest R"^ darstellt und R"ρ einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis . 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten, worin R. ein Wasserstoffatom bedeutet, R? R"p wie vorstehend definiert bedeutet und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (T) man isoliert und gewünschtenf alls in ein Salz überführt,
    oder mit einer α-Aminosäure oder einem 2 oder 3 Aminosäuren enthaltenden Peptid} dessen Aminfunktion durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert oder frei ist, und wenn sie frei ist, durch eine leicht, insbesondere durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse, abspaltbare Gruppe geschützt ist, umsetzt, danach zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, urn ein Produkt der Formel (I) zu erhalten, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, R„ einen von einer α-Aminosäure oder einem 2 oder 3 α-Aminosäuren enthaltenden Peptid abgeleiteten Rest bedeutet, X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
    oder mit einem Hydroxyalky!halogenid mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, dessen Halogen ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umsetzt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten, worin das Amin in 3-Stellung durch einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen,
    oder, wenn X eine Gruppe .-C-CH„ bedeutet und wenn sich
    die Aminogruppe in 3a-Stellung befindet, mit einem Methy!.halogenid umsetzt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten, worin X eine Gruppe -C-CH, bedeutet, R. ein
    Il
    Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen Methylrest darstellt und die Aminogruppe sich in 3a-Stellung befindet, welches Produkt der Formel (I) man entweder isoliert und gewünschtenf alls in ein Salz überführt, oder wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, das Produkt der Formel (I) mit einem Halogenid der Formel (IV):
    . HaI-R·'·2 (IV)
    worin R111O einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten, worin R. einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 einen Rest R'''2 wie vorstehend definiert bedeutet und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt, oder wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, das Produkt der Formel (I) mit einer ot-Aminosäure oder einem 2 oder 3 Aminosäuren enthaltenden Peptid, deren Aminfunktion durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist.oder durch eine leicht, insbesondere durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse, abspaltbare Gruppe geschützt ist, umsetzt, danach gegebenenfalls zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten, worin R^. einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 einen von einer α-Aminosäure oder einem 2 oder 3 Aminosäuren enthaltenden Peptid abgeleiteten Rest darstellt und X und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
    "ί
    - ί
    8ο Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen S-Amino-pregn-S-en-Derivaten gemäß Anspruch 1 oder aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen«,
    9ο Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen 3~Amino~pregn-5~en-Derivaten gemäß Anspruch 2 oder deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen,,
    10o Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen 3-Amino-pregn-5-en-Derivaten gemäß Anspruch 3, oder 5 oder aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren besteheno
    11«, Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
    3a-Methylamino-pregn-5-en-20-on oder aus dessen Addi-• tionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren besteheno
    12ο Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11 enthalten«
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ZA (1) ZA827745B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571933A (en) * 1994-11-17 1996-11-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4842862A (en) * 1986-07-03 1989-06-27 International Minerals & Chemical Corp. Immunostimulating agents
US6908910B2 (en) * 1993-08-06 2005-06-21 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US20040214807A1 (en) * 1993-08-06 2004-10-28 D'amato Robert J. Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US5504074A (en) * 1993-08-06 1996-04-02 Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents
US6346510B1 (en) * 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US7087592B1 (en) 1999-08-23 2006-08-08 Entre Med, Inc. Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same
US6995278B2 (en) * 2000-08-18 2006-02-07 Entre Med, Inc. Antiangiogenic agents
US20050192258A1 (en) * 2000-08-18 2005-09-01 Agoston Gregory E. Antiangiogenic agents
US7135581B2 (en) * 2000-08-18 2006-11-14 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
US7371741B2 (en) * 2003-05-28 2008-05-13 Entremed, Inc. Estradiol derivatives and pharmaceutical compositions using same
US20070004689A1 (en) * 2004-03-12 2007-01-04 Agoston Gregory E Antiangiogenic agents
JP2007529426A (ja) * 2004-03-12 2007-10-25 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生薬
AU2005309455A1 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Entremed, Inc. A method of administering anti-angiogenic agents and a method of treating disease using same
WO2007059111A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Entremed, Inc. Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents
US20070176403A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Dennis Calderone Air adjustable seat
AU2007227256B2 (en) * 2006-03-20 2012-10-04 Entremed, Inc. Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol
US20080234243A1 (en) * 2007-01-31 2008-09-25 Lavallee Theresa M Method of treating amyloidosis mediated diseases
WO2015171489A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-12 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2335827C2 (de) * 1972-07-14 1984-09-20 Akzo N.V., Arnhem 2β-Hydroxy-3α-aminosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3031161C2 (de) * 1979-08-17 1988-09-29 Roussel-Uclaf, Paris, Fr

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663020A (de) *
US3374252A (en) * 1958-08-19 1968-03-19 Oletta Sa Pharmaceutical product obtained from plants of the genus holarrhena (apocynaceae)
US3244696A (en) * 1959-04-30 1966-04-05 Oletta Sa Extraction of alkaloids from plants of genus holarrhena
GB948485A (en) * 1959-04-30 1964-02-05 Oletta Sa New alkaloids and other new compounds from holarrhena species and processes for obtaining the same
DE1468577A1 (de) * 1961-06-02 1969-05-29 Biochemische Forschung Biofor Verfahren zum Herstellen neuartiger Steroidverbindungen
BE672238A (de) * 1965-11-12 1966-03-01
BE687512A (de) * 1966-09-28 1967-03-01
FR7512M (de) * 1966-11-14 1969-12-15
BE701968A (de) * 1967-07-28 1968-01-02

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2335827C2 (de) * 1972-07-14 1984-09-20 Akzo N.V., Arnhem 2β-Hydroxy-3α-aminosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3031161C2 (de) * 1979-08-17 1988-09-29 Roussel-Uclaf, Paris, Fr

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Org. Chem. 1981, 46, S. 4314-4315 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571933A (en) * 1994-11-17 1996-11-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
ATA391282A (de) 1988-04-15
SE456423B (sv) 1988-10-03
SE8204918L (sv) 1983-04-28
BE894805A (fr) 1983-04-26
ES8405035A1 (es) 1984-05-16
DK473182A (da) 1983-04-28
DK160561B (da) 1991-03-25
SE8204918D0 (sv) 1982-08-27
IE822581L (en) 1983-04-27
ES8401497A1 (es) 1983-12-01
DK160561C (da) 1991-09-09
US4444767A (en) 1984-04-24
FR2515188B1 (de) 1984-09-28
AT387023B (de) 1988-11-25
IT8249354A0 (it) 1982-10-25
HU186983B (en) 1985-10-28
NL8204159A (nl) 1983-05-16
LU84439A1 (fr) 1983-06-13
ZA827745B (en) 1983-11-30
GB2110212B (en) 1985-10-30
CH655936A5 (fr) 1986-05-30
GB2110212A (en) 1983-06-15
DE3239823C2 (de) 1994-06-16
ES516825A0 (es) 1983-12-01
CA1193247A (fr) 1985-09-10
IE54278B1 (en) 1989-08-16
JPH0411559B2 (de) 1992-02-28
FR2515188A1 (fr) 1983-04-29
PT75756B (fr) 1985-11-20
ES524922A0 (es) 1984-05-16
PT75756A (fr) 1982-11-01
IT1158025B (it) 1987-02-18
JPS5883700A (ja) 1983-05-19

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