HU186983B - Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof - Google Patents

Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU186983B
HU186983B HU823444A HU344482A HU186983B HU 186983 B HU186983 B HU 186983B HU 823444 A HU823444 A HU 823444A HU 344482 A HU344482 A HU 344482A HU 186983 B HU186983 B HU 186983B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
acid
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
HU823444A
Other languages
English (en)
Inventor
Vesperto Torelli
Josette Benzoni
Roger Deraedt
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU186983B publication Critical patent/HU186983B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 3-«-amino-5-pregnénszármazékok és ásványi vagy szerves savakkal képezett sóinak előállítására.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket és azok savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol a képletben
X jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, ahol a hullámvonal azt jelöli, hogy a megfelelő csoport«- vagy β-konfigurációjú,
R’ jelentése hidrogénatom vagy ha X jelentése (1) képletű csoport, metilcsoport is lehet,
R= jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy természetes «-aminosavból levezethető aminoacil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy
R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomból eltérő.
Az (T) általános kcplctű vegyülőtökben és az alábbiakban előnyösen a 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, metoxi-, etoxi-, vagy propiloxikarbonil-csoportot jelenthet. Az a-aminosavakból levezethető csoportok a következők lehetnek: Alá, Val, Leu, He, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, Pro, Xva, Nle, Orn; ezek az aminosavak T) vagy' L formában fordulnak elő, valamint a Gly.
Általánosan elfogadott, hogy az α-aminosavak Ό vagy L konfigurációjúak lehetnek, így például az Alá megnevezés az alanin Ώ ' agy L formáját jelenti.
A jelen találmányban az IUPAC nómenklatúrát használjuk, amelynek szabályai megtalálhatók a Biochem. T. 126, 773—780, (1972) irodalmi helyen.
Az ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sók például sósavval, hidrogénbromiddal salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsawal, benzoésawal, maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsavval, aszparaginsawal, alkán-szulfonsavakkal, például metán- vagy etánszulfonsawal, aril-szulfonsavakkal, például benzol- vagy paratoluolszulfonsavval és aril-karbonsavval képezett sók.
A találmány tárgyát képező eljárás szerint előállított termékek közül kiemeljük azokat a fenti (T) általános képletű származékokat, valamint ezek ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóit, ahol az (Γ) általános képletben
R1 hidrogénatomot jelent,
R2 α-aminósavból levezethető gyököt jelent.
Ezek közül különösen azokat a származékokat emeljük ki, amelyekben az (I) általános képletben X jelentése (1) vagy olyan (2) képletű csoport, amelynek hidroxilcsoportja 20 «-helyzetű, még közelebbről a 3«-metilamino-5-pregnén-20-ont és más származékokat, amelyeket a példákban előállítottunk.
A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek származékait és savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy aj olyan (T) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és X jelentése a fenti, egy (II) általános képletű amint — a képletben X és azon belül a hullámvonal jelentése a fenti — egy (III) általános képletű halogeniddel — a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
R’2 jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport — reagáltatunk, a kapott terméket izoláljuk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése egy természetes «-aminosavból levezethető aminoacil-csoport, X és azon belül a hullámvonal jelentése a fenti, egy (II) általános képletű amint — a képletben X és azon belül a hullámvonal jelentése a fenti — egy természetes «-aminosavval reagáltatunk, amelyet előzőleg savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoporttal megvédünk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott terméket izoláljuk és adott esetben sóvá alakítjuk;
vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése (1) képletű csoport, a (II) általános képletű amint — a képletben X jelentése a fenti — egy klórformiáttal reagáltatjuk, majd a 20-oxocsoport átmeneti védése után redukáljuk, a kapott terméket izoláljuk és kívánt esetben ca) sóvá alakítjuk, vagy eb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és X jelentése a fenti és R2 jelentése egy természetes a-aminosavból levezethető aminoacil-csoport, egy természetes «-aminosavval — amelynek aminocsoportját savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen lehasítható védőcsoporttal védjük — reagáltatjuk, a kapott terméket izolál juk cs kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint.
a) A (TI) általános képletű amin és (IIT) általános képletű halogenid reakcióját savmegkötőszar, különösen alkálifém-hidroxid, -karbonát, -bikarbónát, -acetát (például kálium-) vagy alkáliföldfém-karbonát (például kalcium-) vagy tercier amin (például trialkilamin vagy piridin) vagy alkálifém-alkoholát (például nátriumetilát) jelenlétében végezzük. A reakciót inért oldószerben vagy szuszpenzióközegben, például dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban vagy halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-kloridban hajthatjuk végre.
A (TI) általános képletű amin vagy az R2 helyén hidrogénatomot és R1 helyén nietil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és α-aminosav, illetve a könnyen lehasítható védőcsoporttal védett aminosav reakcióját kondenzálószer jelenlétében végezzük. A kondenzálószer szerepe ebben az esetben az, hogy az aminosav savcsoportját aktiválja.
Kondenzálőszerként a (3) képletű karbodiimidet használjuk, ahol A, és Bi jelentése adott esetben dialkil-amino-csoportot tartalmazó 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkil-csoport.
Karhodiimidként megemlíthetjük például a diciklohexil-karbodiimidet vagy az l-etil-3-(3—dimetilaminopropilj-karbodiimidet, a két említett vegyület közül az utóbbi az előnyösebb.
Használhatunk ezenkívül 2-klór-K-metil-pridiniumhalogenidet, például jodidot is.
Alkalmazható továbbá a klórhangyasav-alkilészter, például a klórhangyasav-metil-, -etil-, vagy -izobutilészter és valamely alkil-pirofoszfit, például etil-pirofoszfit is.
18698:
Könnyen lehasítható védőcsoportként megemlíthető például kívánt esetben a benziloxikarbonil-csoport (Z) vagy a terc-butiloxi-karbonilcsoport (BOC).
A könnyen lehasítható védőcsoport eltávolítására előnyösen lehasítószerként savat, például sósavat használunk, és a lehasítást például sósav alkoholos oldatának segítségével vagy vízmentes sósav segítségével végezhetjük oly módon, hogy utóbbi vegyületeket nitrometánban buborékoltatjuk. Használhatunk ezenkívül savakat, például paratoluol-szulfonsavat, hangyasavat, vagy trifluorecetsavat is. Palládium jelenlétében hidrogént is használhatunk a (Z) védőcsoport eltávolítására.
A (II) általános képletű amin karbamátját halogénhangyasav-alkilészterrel, különösen az etilésztcrrcl állíthatjuk elő, ezután a karbamátot pl. litium-alumínium-hibriddel rekukáljuk.
Abban az esetben, ha X jelentése (1) képletű csoport, akkor szükséges a 20-helyzetű keton megvédése etilénglikol segítségével, majd a ketált a redukció után hidrolizálni kell, például ásványi savval, így sósavval.
Az (I) általános képletű származékok bázikus természetűek, kivéve azokat a származékokat, ahol R2 jelentése alkoxikarbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű származékot sztöchiometrikus mennyiségű ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk. A sókat a megfelelő bázisok izolálása nélkül állíthatjuk elő.
A találmány szerint előállított származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen alkalmasak immún-reakeiók kiváltására.
Ezeket a tulajdonságokat az alábbi kísérleti részben írjuk le.
Ezek a tulajdonságok indokolják, hogy a 3-amino-5pregnén-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerként alkalmazzuk.
Gyógyszerként tekinthetők előnyösen azok a jelen találmány szerinti (I) általános képletű új 3-amino-5pregnén-származékok, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése egy α-aminosavból levezethető csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett addíciós sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése (1) vagy olyan (2) képletű csoport, ahol a hídroxilcsoport 20 α-helyzetű, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett addíciós sói.
Különösen előnyösek az alábbi származékok: 2-amino-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-acetamid, (2S)-2-aminoN-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-propion-amid és 3a-metilamino-5-pregnén-20-on, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket például bizonyos limfociták hiányából adódó autoimmun betegségek kezelésére használhatjuk, ezek lehetnek egy szerv kötőszövetének nem specifikus megbetegedései, például artritisz vagy szisztémás lupusz eritematozus, vagy a szerv specifikus betegségei is lehetnek, például pajzsmirigygyulladás, pemfigus vagy haemolizáló anaemia.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket az antibioterápiáhan kiegészítő kezelésre vagy rákellenes kemoterápiában használhatjuk.
A származéktól függően a szokásos dózis a kezelendő betegtől és a panasztól függően változhat, pl. 10 mg— 1 g-ig naponta orális adagolásnál emberen, a 4. példában használt származék esetében, ha azt antibioterápiában használjuk adjuvánsként.
Az (I) általános képletű származékok és gyógyászatiiag elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a nevezett származékokat, vagy azok sóit tartalmazzák hatóanyagként.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddí2Íós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények az emésztőrendszeren keresztül vagy parentálisan juttathatók a szervezetbe.
Ezek a gyógyszerkészítmények szilárd vagy folyékony formában állíthatók elő, ilyen formák a humángyógyászatban szokásos gyógyszerkiszerelési formák, például sima vagy bevonatos tabletták, gélek, granulátumok, kúpok és injektálható készítmények, melyek előállítása a szokott módon történik. A hatóanyagokat segédanyagokkal keverjük össze. Ilyen segédanyagok például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes eldószerek, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, paraffin-származékok, glikolok különböző nedvesítő-, liszpergáló- vagy emulgeálószerek és tartósítószerek.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben X jelentése (2) képletű csoport, a következőképpen állíthatjuk elő; valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyet pl. a 837180 számú francia szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő, alkáli fém, például nátrium segítségével redukálunk, alacsony szénatomszámú alifás alkoholos közegben, és így (VI) általános képletű terméket kapunk — ahol a hullámvonal jelentése a fenti. A kapott termék 20 a- és 20 β-izomerek keveréke, amelyeket például úgy választunk el, hogy előállítjuk az alkohol és amin trífluoracetil-származékát, azt kromatografáljük, majd az elválasztott izomerekről a trifluoracetii-csoportokat hidrolízissel eltávolítjuk.
A (II) általános képletű termékek ilyen módon történő előállítását a kísérleti részben mutatjuk be.
A találmány további részleteit példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.
Z. példa
K-metilamino-5-pregnén-20-on-hidroklorid
A) lépés: etil-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-karhamát g 3a-amino-5-pregnén-20-ont (holamin) feloldunk 100 cm3 metilén-kloridban, majd 22 ml I n vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk 5—10 °C-on, majd 10 percen belül 2 cm3 etil-kloroformátot adagolunk és 1 órán keresztül keverjük.
Az oldatot megsavanyítjuk 15 cm3 2 n vizes sósav hozzáadásával, majd dekantáljuk. Ezután a szerves fádst vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A keletkezett maradékot feloldjuk 70 cm3 etil-éterben, megszárítjuk. Ilyen módon 6,25 g kívánt terméket kapunk. Op.: 202 °C.
B) lépés: etil-N-20,20-etiléndioxi-5-pregnén-3a-il)-karbamát
Az előző lépésben előállított termékből 100 g-t feloldunk 54,5 cm3 etilénglikol és 22 cm3 etil-orto-formiát keverékében, majd az oldatot inért atmoszféra alkalmazása mellett felmelegítjük 50 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 220 mg p-toluol-szulfonsav monohidrátot és 3 órán keresztül keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük 20 °C hőmérsékletre és keverés közben vízzel mossuk, 60 °C-on szárítjuk. Ily módon 12 g kívánt terméket kapunk. Op.: ~ 200 °C.
C) lépés: 3a-metilamino-5-pregnén-20-on (N-metil-holamin) és hidrogén-klorid-sója
1,145 g alumínium- és lítium-hidrid-et szuszpendálunk 110 cm3 tetrahidrofuránban, inért atmoszféra alkalmazása mellett, majd 30 pere múlva 6,51 g B) lépésben előállított termék tetrahidrofurános oldatát adagoljuk a keverékhez reflux mellett. 1 óra 5 percig reflux alatt tartjuk a keveréket, majd 15—20 °C hőmérsékleten 15 cm3 vizet adagolunk óvatosan a keverékhez, majd 15 cm3 tömény sósavat és a keverést 1 óra 45 percig folytatjuk. Ezután a keveréket meglúgosítjuk 25 cm3 káliumhidroxid és 5 cm3 tömény ammónia hozzáadásával, további 10 percig keverjük, majd 100 cm3 Seignette só-oldatot adunk a keverékhez. Ezt követően a reakciókeveréket dekantáljuk, extraháljuk etil-acetáttal, majd nátriumklorid telített vizes oldatával átmossuk, szárítjuk és csökkentett nyomás mellett kiszárítjuk, végül etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 4,07 g kívánt terméket kapunk. Op.: 139 °C.
Hidrogén-klorid-só előállítása
1,5 g bázist feoldunk 30 cm3 etil-acetátban 25—30 °C hőmérsékleten, majd feleslegben sósav etil-acetátos oldatát adjuk az oldathoz. Ezután a terméket jéggel lehűtjük, etil-aeetáttal mossuk és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomás mellett szárítjuk, végül etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,31 g kívánt terméket kapunk. Op 270 °C.
C22H36HOC1(M = 365,99) képletre az analízis eredményei:
C% H% N% Cl%
számított: 72,20 9,91 3,83 9,69
mért: 72,4 10,1 3,8 9,7
2. példa
2-amino-N-metil-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-acetamid és fumarát-sója
A) lépés: 2-(fenil-metoxi-karbonil)-amino-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-N-metil-acetamid 4,43 g 1. példa szerinti bázist feloldunk 130 ml kloroformban és inért atmoszféra alkalmazása mellett hozzáadunk 27 cm3 trietil-amint és 5,6 g N-(benziloxi-karbonil)-glicint (Z glicin) majd 20 percen belül keverés közben 3,89 g 2-klór-N-metil-piridinium-jodidot. 1 óra múlva további 800 g piridinium-sót adagolunk a keverékhez, és 20 perc múlva újabb 400 mg piridinium-sót adagolunk és 20 percig keverjük. Ezután 1 n sósavval, majd 1 n nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilium-dioxid-oszlopon kromatografáljuk (eluálószer:metilén-klorid: etil-acetát = 9 : 1 elegy) és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 5,8 g kívánt terméket kapunk. Op.: 130—150 °C.
B) lépés: 2-amino-N-metil-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-aeetamid és fumarát-sója
6,2 g A) lépésben előállított terméket feloldunk 60 cm3 tetrahidrofuránban inért atmoszféra alkalmazása mellett. Ezután 1,2 g palládiumos szenet adunk hozzá és hidrogént buborékoltatunk át az elegyen. Két óra múlva a reakciókeveréket leszűrjük, a katalizátort metilén-kloriddal átmossuk és kiszárítjuk. Ilyen módon 4,55 g kívánt, gyantaformájú terméket kapunk. Fumorát-só előállítása g fent leírt módon előállított bázist feloldunk 4 cm3 forró etanolban 95 °C hőmérsékleten. Az oldathoz hozzáöntjük 95 °C-os 560 mg fumársav 6 cm3 etanolos oldatát, megindul a kristályosodás, 1 órán keresztül jégfürdőn tartjuk, majd leszivatjuk. Jeges etanollal mossuk, 60 °C-on vákuum alatt szárítjuk. Ily módon 2,02 g kívánt szemi-hidrát-sót kapunk. Op.: 160 °C. C24H38N2O2, C4H404, 1/2 H2O (M= 511,63) képletre az analízis eredményei:
G% H% N%
számított: 65,73 8,67 5,47
mért: 65,6 8,5 5,4
3. példa
(2S)-2-amino-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-propionamid és hidrogén-klorid-sója
A) lépés: 2-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-N-(20oxo-5-pregnén-3a-il)-propionamid 3,15 g holamint és 2,08 g terc-butiloxi-karbonil-Lilanint (BOC L-alanin) feloldunk 75 cm3 kloroform és 15 cm3 pridin keverékében inért atmoszféra alkalmazása mellett, majd a reakciókeverékhez hozzáadunk 2,1 g l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbo-diimid-hidOklorátot és 1 óra 15 percig keverjük. A terméket 2 n sósav vizes oldatával, majd nátrium-bikarbonát vizes oldatával mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk csökkentett nyomás mellett. Szilícium-dioxid-oszlopon kromatografáljuk (eluálószer: benzol(metil — etil-keton = 1 : 1) Ily módon 4,5 g kívánt, olajszerű terméket kapunk.
B lépés: (2S)-2-amino-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-propionamid hidrogén-klorid-sója
4,5 g Aj lépésben előállított terméket keverés közben, inért atmoszféra alkalmazása mellett feloldunk 30 cm3 2 n füstölgő sósav metanolos oldatában. A terméket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd 30 cm3 etil-acetátból átkristályosítjuk és leszívatjuk. Ezután a terméket reflux mellett feloldjuk 15 cm3 metanolban, majd leszűrjük. 50 cm3 etil-acetát hozzáadása után az oldat térfogatát szívatással a felére csökkentj ik, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 2,5 g kívánt terméketkapunk. Op.:260°C.
C24H39C1N2O2 (M = 423,03) képletre az analízis eredményei
0% H% N% Cl%
számított: 68,14 9,29 6,62 8,38
mért: 68,4 9,3 6,5 8,5
18698.3
4. példa
2-amino-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-acetamid hidrogén-kló rid-sój a
A kívánt terméket a 2. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő; Z-glicin vagy N-(benziloxi-karbonil) glicin és holamin reakciójával. A kapott terméket etilacetátból átkristályosítjuk. Op.: 295 °C.
C23H3eN2O2, HCl (M = 409,019) képletre az analízis ered-
ményei: C% H% Cl% N%
számított: 67,54 9,12 8,67 6,85
mért: 67,8 9,1 8,5 6,7
5. példa (2S)-2-amino-N-(20-oxo-B-pregnén-3a-il)-3-(lH-indol3-il)-propionamid furmarátja
A kívánt terméket a .3. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. BOC L-triptofán és holamin reakciójával. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. Op.: 180 °C.
C32H43N3O2, HOOC-CH = CH-COOH, CH30H (M= 617,76) képletre az analízis eredményei:
C% H% N%
számított: 68,39 7,91 6,47
mért: 68,1 8,0 6,5
6. példa
2-amino-N-[(20S)-20-hidroxi-5-pregnén-3o!-il]-acetamid hidrogén-klorid-sója
A kívánt terméket a 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő; Z-glicin és (20S) 3a-amino-5-pregnén20-ol reakciójával. Etil-acetátból átkristályosítjuk. Op.: 264 °C (bomlik).
C23H3S, K2O2, HCl (M= 447,495) képletre az analízis
eredményei
p 0/ V zo H% Cl % N %
számított: 67,20 9,c6 8,63 6,82
mért: 67,3 9,6 8,7 6,8
A (20S)-3a-amino-5-pregnén-20-ol kiindulási anyagot
a következőképpen állítjuk elő:
1. lépés: 3a-amino-5-pregnén-20-ol
100 cm3 rcflux alatt tartott propanolhoz 20 perc alatt párhuzamosan hozzáadunk 5 g nátriumot és 5 g holamin 5 cm3 propanolos oldatát és a keveréket továbbra is reflux alatt tartjuk, 1 óra 25 perc múlva hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd jéggel hűtjük. Ecetsavval megsavanyítva az oldat pH-ját 6-ra beállítjuk, majd kálium-karbonát hozzáadásával a pH-t 8-ra állítjuk be, felhígítjuk 500 cm3 víz hozzáadásával, majd az oldószer egy részét elpárologtatjuk, a maradékot feltöltjük 300 cm3 vízzel és 24 órára jégszekrénybe helyezzük kikristályosítani. Ezután leszűrjük, a kristályokat vízzel átöblítjük, azután feloldjuk 10 cm3 etilén-klorid, 50 cm3 etil-acetát és 30 cm3 izopropil-éter keverékében, majd a metilén-kloridot elpárologtatjuk és az oldatot 16 óra időtartamra jégszekrénybe helyezzük kikristályosítani. Ilyen módon 3 g kívánt terméket kapunk, Op.: 160 °C.
2. lépés: (20S) [3a-(trifluor-acetil-amino)-5-pregnén-20il]-trifluor-acetát
5,5 g 1. lépésben előállított terméket feloldunk 55 cm’ metilén-kloridban és hozzáadunk 5,5 cm3 piridint. Az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 5 perc alatt hozzáadunk 5,5 cm3 trifluor-ecetsavanhidridet és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, szárazra pároljuk, majd feltöltjük ciklohexánnal, szűréssel megszárítjuk. Ezután a terméket szilicium-dioxid-oszlopon kromatografáljuk (eluálószer: ciklohexán: etil-acetát = 9:1), ily módon három frakciót nyerünk. Az első (20R) izomer, a második 3,36 g (20R—20S) izomerkeverék és a harmadik 1,5 g (20S) izomer. Op.: 140 °C.
3. lépés: (20S)-3a-amino-5-pregnén-20-ol
2,4 g, 2. lépésben előállított terméket szuszpendálunk 24 cm3 metanolban és jégfürdőbe helyezzük, majd 12 cm3 2 n vizes nátrium-hidroxidot adunk a keverékhez. 2 óra 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, vízzel felhígítjuk, a szerves fázist metilén-kloriddal extraháljuk és telített nátrium-klorid-oldattal átmossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 1,42 g kívánt terméket kapunk. Op.: 190 C.
7. példa
Következő összetételű tablettákat állítjuk elő: 2-amino-N - (20-oxo-5-pregrén-3a-il)-acetamid hidrogénklorid sója 20 mg segédanyag 1 tablettához 100 mg-ra kiegészítve (segédanyag-összetétel: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát)
Fa rmakológia i vizsgalat
7. Anafilaxiás sokk-adjuváns
Elv:
Az állatoknak olyan terméket adagolunk, amely az immúnrendszer aktivitását képes stimulálni és ezt a hatást annak az antigén adagolására előidézett reakcióra fellépő sokk fokozódásával fejezzük ki, melyre az állatot szenzitizáltuk.
30—35 g súlyú hímegereket marhaszérum albuminnal szenzitizáltunk intra-plantáris úton. 8 nap múlva az állatok intravénás úton kapják ugyanezt az antigént. Minimális szenzitizálási feltételek mellett a kontroli-állatok az utolsó adagolás idejekor nem szenvednek halálos sokkot.
A tesztelendő terméket intra-plantárisan injektáltuk, antigénnel kevertük, ha ez a termék adjuváns, akkor a szenzitizálást növeli és az intravénás adagolással történő adagoláskor ennek eredménye halálos sokk lesz.
Aktív dózisnak tekintjük azt a dózist, amely 50 %bán vagy ennél nagyobb százalékban okoz mortalitást az állatoknál.
Eredmények:
Példa száma Dózis/állat mg-ban
1
4
-510
2. Rozetta teszt bárány vörös vértestekkel
Elv:
Az állatoknak az immun-rendszer aktivitását stimuláló terméket adagolunk és a hatást az immunogén termék injektálásával kiváltott reakció kapacitásnövekedésben fejezzük ki.
Hímnemű 3 hónapos patkányokat bárány eritrocitákkal szenzitizálunk intra-peritoneális úton (0. nap). 7 nappal később (7. nap) az állatok lépét eltávolítottuk és a lépsejteket érintkeztettük a bárányok eritrocitáival: ezután kiszámítottuk azoknak a leukocitáknak a százalékos értékét, melyek körül az eritrociták rozettákat képeztek. A vizsgálandó terméket per os adagoltuk a —1 naptól az 1, napig naponta.
Immuno-stimuláló dózisnak tekintjük azt a dózist, amely a kontroll állatokban megfigyelt rozetták százalékos értékét körülbelül megkétszerezi.
Eredmények:
Példa száma
Dózis/állat mg/kg-ban 2 5
3. Akut toxicitás-vizsgalat
A különböző vegyületek LD0 nem-halálos dózisait egéren értékeltük ki orális úton történő adagolás után.
A maximális dózist, amely a 8. nap végén nem okoz mortalitást LD„-nak nevezzük.
Az eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze:
Példa száma
6
LD0 mg/kg-ban >400
600 >400

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás új, (I) általános képletű 3a-amino-5-pregnén-származékok és ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóik előállítására — amely (I) általános képletben
    X jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, ahol a hullámvonal azt jelöli, hogy a megfelelő csoport a- vagy β-konfigurációjú,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy ha X jelentése (1) képletű csoport, metilcsoport is lehet,
    R2 jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy természetes α-aminosavból levezethető aminoacil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy Rt és R2 közül az egyik hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és X jelentése a fenti, egy (II) általános képletű amint — a képletben X és azon belül a hullámvonal jelentése a fenti — egy (III) általános képletű halogeniddel — a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R’ 2 jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport
    5 — reagáltatunk, a kapott terméket izoláljuk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rx jelentése hidrogénatom, R2 jelentése egy természetes α-aminosavból levezethető
    10 aminoacil-csoport, X és azon belül a hullámvonal jelentése a fenti, egy (Π) általános képletű amint — a képletben X és azon belül a hullámvonal jelentése a fenti — egy természetes α-aminosavval reagáltatunk, amelyet előzőleg savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel
    15 lehasítható védőcsoporttal megvédünk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott terméket izoláljuk és adott esetben sóvá alakítjuk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására,
    29 amelynek képletében Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése (1) képletű csoport, a (II) általános képletű amint — a képletben X jelentése a fenti — egy klórformiáttal reagáltatjuk, majd a 20-oxocsoport átmeneti védése után redukáljuk, a ka25 pott terméket izoláljuk és kívánt esetben ca) sóvá alakítjuk, vagy eb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt és X jelentése a fenti és R2 jelentése egy természetes α-aminosavból levezethető aminoacil-csoport, egy természetes a-amino39 savval — amelynek aminocsoportját savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen lehasítható védőcsoporttal védjük — reagáltatjuk, a kapott terméket izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás azzal
    35 jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben X jelentése (1) vagy olyan (2) képletű csoport, ahol a hidroxilcsoport 20a-helyzetű.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eb) eljárás azzal j e 11 e 40 m e z v e, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben X jelentése (1) képletű csoport, védőcsoporttal ellátott természetes α-aminosavként pedig N-(benziloxi-karbonil)glicint.
    45
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) vagy eb) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (Π) általános képletű vegyületet használunk, amelyben X jelentése (1) képletű csoport, természetes a-aminosavként pedig terc-butiloxi-karbonil L-alanint.
  5. 5C 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely
    1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű terméket — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy azok gyógyászatilag elfo55 gadható ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóit a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy vívőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé szereljük ki.
    Egy lap képletekkel
    Kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2597— Kossuth Nyomda, Budapest. Felelős vezető: Bede István vezérigazgató
HU823444A 1981-10-27 1982-10-27 Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof HU186983B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8120135A FR2515188A1 (fr) 1981-10-27 1981-10-27 Nouveaux derives du 3-amino-pregn-5-ene, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186983B true HU186983B (en) 1985-10-28

Family

ID=9263427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823444A HU186983B (en) 1981-10-27 1982-10-27 Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4444767A (hu)
JP (1) JPS5883700A (hu)
AT (1) AT387023B (hu)
BE (1) BE894805A (hu)
CA (1) CA1193247A (hu)
CH (1) CH655936A5 (hu)
DE (1) DE3239823C2 (hu)
DK (1) DK160561C (hu)
ES (2) ES8401497A1 (hu)
FR (1) FR2515188A1 (hu)
GB (1) GB2110212B (hu)
HU (1) HU186983B (hu)
IE (1) IE54278B1 (hu)
IT (1) IT1158025B (hu)
LU (1) LU84439A1 (hu)
NL (1) NL8204159A (hu)
PT (1) PT75756B (hu)
SE (1) SE456423B (hu)
ZA (1) ZA827745B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4842862A (en) * 1986-07-03 1989-06-27 International Minerals & Chemical Corp. Immunostimulating agents
US5504074A (en) * 1993-08-06 1996-04-02 Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents
US20040214807A1 (en) * 1993-08-06 2004-10-28 D'amato Robert J. Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US6908910B2 (en) * 1993-08-06 2005-06-21 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US5571933A (en) * 1994-11-17 1996-11-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use
US6346510B1 (en) * 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US7087592B1 (en) 1999-08-23 2006-08-08 Entre Med, Inc. Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same
US7135581B2 (en) * 2000-08-18 2006-11-14 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
US6995278B2 (en) * 2000-08-18 2006-02-07 Entre Med, Inc. Antiangiogenic agents
US20050192258A1 (en) * 2000-08-18 2005-09-01 Agoston Gregory E. Antiangiogenic agents
JP2006526025A (ja) * 2003-05-28 2006-11-16 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生剤
US20070004689A1 (en) * 2004-03-12 2007-01-04 Agoston Gregory E Antiangiogenic agents
JP2007529426A (ja) * 2004-03-12 2007-10-25 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生薬
AU2005309455A1 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Entremed, Inc. A method of administering anti-angiogenic agents and a method of treating disease using same
US20070185069A1 (en) * 2005-11-14 2007-08-09 Plum Stacy M Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents
US20070176403A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Dennis Calderone Air adjustable seat
WO2007109312A2 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Entremed, Inc. Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol
US20080234243A1 (en) * 2007-01-31 2008-09-25 Lavallee Theresa M Method of treating amyloidosis mediated diseases
EP3140007A1 (en) * 2014-05-05 2017-03-15 Apicore US LLC Methods of making netupitant and intermediates thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663020A (hu) *
US3374252A (en) * 1958-08-19 1968-03-19 Oletta Sa Pharmaceutical product obtained from plants of the genus holarrhena (apocynaceae)
GB948485A (en) * 1959-04-30 1964-02-05 Oletta Sa New alkaloids and other new compounds from holarrhena species and processes for obtaining the same
US3244696A (en) * 1959-04-30 1966-04-05 Oletta Sa Extraction of alkaloids from plants of genus holarrhena
DE1468577A1 (de) * 1961-06-02 1969-05-29 Biochemische Forschung Biofor Verfahren zum Herstellen neuartiger Steroidverbindungen
BE672238A (hu) * 1965-11-12 1966-03-01
BE687512A (hu) * 1966-09-28 1967-03-01
FR7512M (hu) * 1966-11-14 1969-12-15
BE701968A (hu) * 1967-07-28 1968-01-02
GB1439605A (en) * 1972-07-14 1976-06-16 Akzo Nv 2beta-hydroxy-3-alpha-amino-steroids and derivatives thereof and the processes for their preparation
FR2463777A1 (fr) * 1979-08-17 1981-02-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 5a-pregnan-20-ol, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ES8405035A1 (es) 1984-05-16
ES516825A0 (es) 1983-12-01
IE54278B1 (en) 1989-08-16
GB2110212B (en) 1985-10-30
JPH0411559B2 (hu) 1992-02-28
JPS5883700A (ja) 1983-05-19
DK473182A (da) 1983-04-28
CA1193247A (fr) 1985-09-10
DE3239823A1 (de) 1983-05-05
DE3239823C2 (de) 1994-06-16
IT8249354A0 (it) 1982-10-25
PT75756A (fr) 1982-11-01
FR2515188B1 (hu) 1984-09-28
ES8401497A1 (es) 1983-12-01
AT387023B (de) 1988-11-25
DK160561C (da) 1991-09-09
SE8204918D0 (sv) 1982-08-27
BE894805A (fr) 1983-04-26
FR2515188A1 (fr) 1983-04-29
IT1158025B (it) 1987-02-18
DK160561B (da) 1991-03-25
US4444767A (en) 1984-04-24
SE8204918L (sv) 1983-04-28
SE456423B (sv) 1988-10-03
ES524922A0 (es) 1984-05-16
NL8204159A (nl) 1983-05-16
PT75756B (fr) 1985-11-20
ZA827745B (en) 1983-11-30
ATA391282A (de) 1988-04-15
GB2110212A (en) 1983-06-15
CH655936A5 (fr) 1986-05-30
IE822581L (en) 1983-04-27
LU84439A1 (fr) 1983-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186983B (en) Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof
NZ244985A (en) Peptide compounds, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH0229080B2 (hu)
JPS61263998A (ja) 新規なｎ−（アシルジペプチジル）−アミノグリコ−ル化合物
NL192575C (nl) Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptiden.
JPS59163356A (ja) Ｎ−フエニルベンズアミド誘導体ならびにその製造法および応用
US4623639A (en) Peptide derivatives
JPH01157998A (ja) Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物
HU193569B (en) Process for producing new tri-and tetra-peptides and pharmaceutical compositions containing them
JP6333267B2 (ja) アザインドリン
US5508432A (en) Modulators of cholecystokinin
JPH0359920B2 (hu)
HU185022B (en) Process for the preparation of biologically active tetrapeptide derivatives
HU180925B (en) Process for producing tripeptide-amides trh-analogues,effectives on the central nerve systhem
KR900004148B1 (ko) 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체
JPS61100564A (ja) ペプチドで置換された複素環免疫促進剤
EP0348564A1 (en) Orally active antiandrogens
WO1993006127A1 (en) Novel amino acid prodrug renin inhibitors
JPH064628B2 (ja) ２位置がアミノ官能基で置換された４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸の新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用
JPH0696558B2 (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
JPS60105698A (ja) 新規なエンケフアリン誘導体
US4609657A (en) Ergot peptide alkaloid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4452783A (en) Derivatives of substituted phenylacetic acids and compositions containing them
US4505898A (en) Derivatives of acetylsalicylic acid and substituted phenylacetic acids and compositions containing them
US4247543A (en) Organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee