SE456423B - Nya amino-pregn-5-en-derivat, deras salter, sett for framstellning av dem samt farmaceutiska kompositioner innehallande dem - Google Patents

Description

456 4-23 .: 2 Det framhàlles att genom konvention symbolerna i de 0f-amínera- de syrorna representerar dessa syror i deras D- eller L-konfígu- ration (t.ex. betyder uttrycket Ala Alanin i D- eller L-form).

Den nomenklatur, som användes i föreliggande ansökan är IUPAC- nomenklaturen, vars regler publiceras i synnerhet i BiocheM.J. (1972) l26, 773-780.

Additionssalterna med mineralsyrorna eller de organiska syrorna kan t.ex. vara de salter, som bildas med klorväte-, bromväte-, 'salpeter-, svavel-, fosfor-, ättík-, myr-, propion-, bensoe-, malein-, fumar-, bärnstens-, vin-, citron-, oxal-, glyoxyl-, asparaginsyra, alkansulfonsyror såsom metan- eller etansulfon- syrorna, arylsulfonsyror såsom bensen- eller paratoluensulfon- syrorna och arylkarboxylsyrorna.

Bland föreningarna enligt uppfinningen kan man i synnerhet nämna de derivat, som har formeln I ovan, samt additíonssalter därav med mineralsyrorna eller organiska syror, kännetecknade av att i formeln I föreligger aminogruppen i 3 4-ställning, R1 be- tecknar en väteatom och R2 betecknar en grupp, härledd från en G -aminerad syra.

Bland dessa kan man i synnerhet nämna de derivat, som kännetecknas av att i nämnda formel I betecknar X en grupp: CH3 /°“\ 0 eller CH3 I /°“\ OH vari hydroxiden föreligger i 20 IX -ställningen i synnerhet Sd- -metylamino-pregn-S-en-20-on och de övriga derivaten som fram- ställes i exemplen.

Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för deriva- ten såsom de definieras med formeln I ovan, samt deras salter, 456 423 kännetecknar av att man omsätter en amin med formeln II: (II) H N vari den vågíga linjen och X har den nedan angivna betydelsen, - med enIü-aminosyra, vars aminfunktion skyddas av en grupp, som lätt kan spaltas, i synnerhet genom sur hydrolys eller hydrogenolys, sedan behandlas så att skyddsgruppen elimineras, för framställning av en produkt med formeln I, vari R1 be- tecknar en väteatom, R2 betecknar en grupp härledd från en d-aminerad syra och X och den vâgiga linjen har den redan angivna betydelsen, vilken produkt man isolerar och försal- tar, om så önskas.

Vid de föredragna utföringsbetingelserna för att utföra uppfinningen kännetecknas det ovan beskrivna förfarandet av att omsättningen mellan aminen med formeln II med den d-ami- nerade syran, vars aminerade funktion är skyddad av en skydds- grupp, som lätt kan spaltas, äger rum i närvaro av ett kon- Kondensationsmedlet har i detta fall till syfte att aktivera syrafunktionen i aminosyran. densationsmedel.

Som kondensationsmedel kan man använda en karbodiimid med formeln: A1-N=c=N-B1 vari A1 och B1 betecknar en alkylgrupp med från 1 till 8 kolatomer, som eventuellt bär en dialkylaminogrupp, eller betecknar A1 och B1 en cykloalkylgrupp.

Man kan t.ex. nämna dicyklohexylkarbodiimid eller 1-etyl-3- -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, företrädesvis den senare. 456 425 4 Man kan även använda en 2-kloro-N-metylpyridiniumhalogenid såsom jodiden.

Man kan även använda ett alkylkloroformiat såsom t.ex. metyl-, etyl- eller isobutylkloroformiat, man kan även använda ett alkylpyrofosfit såsom t.ex. etylpyrofosfít.

Som lätt spaltbar skyddsgrupp kan man efter omständigheterna företrädesvis använda bensyloxikarbonylgruppen (Z) eller t . -butyloxíkarbonylgruppen (BGC) .

För att eliminera den lätt spaltbara skyddsgruppen ovan använ- der man företrädesvis såsom spaltningsmedel en syra såsom salt- syra. Man arbetar t.ex. med hjälp av en alkohollösning av saltsyra eller med hjälp av vattenfri saltsyra genom bubblíng i nitrometan. Man kan även använda syror såsom paratoluensul- fonsyra, myrsyra eller trífluoroättiksyra. Man kan även an- vända väte i närvaro av palladium för skyddsgruppen Z t.ex.

För framställning av de N-metylerade produkterna med formeln (I) kan det vara intressant att arbeta på ett speciellt sätt: man kan framställa ett karbamat av amínen i produkten med formeln (II) t.ex. genom inverkan av ett alkylhaloformiat så- som etylhaloformiat, sedan reducera karbamatet t.ex. med hjälp av litiumalumíniumhydrid. r ' O Näï X betecknaï en ETUPP//C\\ , måste man under reduktíonen CH3 skydda ketonen i 20-ställningen t.ex. genom inverkan av ety- lenglykol, sedan efter reduktionen hydrolysera ketalen, t.ex. med hjälp av en mineralsyra såsom saltsyra.

Derivaten med formeln (I) har en basisk karaktär. Man kan företrädesvis framställa additionssalterna av derivaten med formeln (I) genom att i huvudsakligen stökiometriska propor- tioner omsätta en mineralsyra eller en organisk syra med derivatet med formeln (I). Salterna kan framställas utan isolering av de motsvarande baserna. 456 423 S Derivaten enligt föreliggande uppfinning har mycket intressanta farmakologiska egenskaper. De har i synnerhet anmärkningsvärda immunoterapeutiska egenskaper. De kan speciellt stimulera ímmunreaktionerna.

Dessa egenskaper illustreras nedan i den experimentella delen.

Dessa egenskaper berättigar användningen av 3-amino-pregn-S-en- -derivaten samt deras farmaceutiskt godtagbara salter såsom läkemedel.

Föreliggande uppfinning avser sålunda även användning såsom läkemedel av 3-amíno-pregn-5-en-derivaten såsom de definieras med formeln (I) samt deras additionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror.

'Bland läkemedlen enligt uppfinningen nämnes företrädesvis de läkemedel, som kännetecknas av att de utgöres av de nya 3-amino-pregn-5-en-derivaten med formeln (I), vari amino- gruppen föreligger i 3a-ställning, R1 betecknar en väte- atom och R2 betecknar en grupp härledd från en uraminerad syra samt additionssalter därav med farmaceutiskt godtag- bara syror. .

Bland dessa nämnes i synnerhet de med formeln (I), vari X be- tecknar en grupp /"\O 20d -ställning, samt additionssalterna därav med farmaceutiskt godtagbara syror.

CH eller | 3 , vari hydroxylen föreligger i /CHx OH Bland de senare nämnes i synnerhet derivaten med följande namn: - 2-amino-N-(20-oxo-pregn-5-en-34-qdj-acetamid, - (ZS) 2-amino-N-(20-oxo-pregn-5-en-Sd-QÜJ-propionamid, - SU-mætylamino-pregn-5-en-20-on samt additionssalter därav med farmaceutiskt godtagbara syror. 456 423 6 Läkemedlen enligt uppfinningen finner användning t.ex. vid D behandling av immunodeficienser och i synnerhet autoimmuna sjukdomar, som beror av en defekt i vissa lymfocyter, vare sig det rör sig om sjukdomar i den icke specifika konjunktiva väv- naden i ett organ såsom t.ex. reumatoid artrit, systemisk lupus crythematosus eller om det rör sig om specifika sjuk- domar i ett organ såsom tyreoidit, pemfigus eller hemolytisk anemi.

Produkterna enligt uppfinningen kan sålunda användas som till- läggsbehandling vid antibioterapi och anti-cancer-kemoterapi.

Den vanliga dosen, som varierar beroende på det använda deriva- tet, den behandlade individen och ákomman ifråga kan t.ex. vara från 10 mg till 1 g per dag vid oral administrering till människa av derivatet i exemplet 4 såsom_antíbioterapeutiskt adjuvant.

Uppfinningen avser slutligen farmaceutiska kompositioner, som innehåller minst ett tidigare nämnt derivat eller ett av dess addítionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror såsom aktiv huvudbeståndsdel.

Som läkemedel kan derivaten med formeln I och deras additions- salter med farmaceutiskt godtagbara syror inkorporeras i farma- ceutiska kompositioner avsedda för parenteral administrering eller administrering via matsmältningen.

Dessa farmaceutiska kompositioner kan t.ex. vara fasta eller vätskor och föreligga i de farmaceutiska former, som ofta an- vändes inom humanmedicinen, såsom tJex. tabletter, enkla eller överdragna, gelatinkapslar, granulat, suppositorier, injicer- bara beredningar. De framställes med de vanliga metoderna.

Den aktiva huvudbeståndsdelen eller de aktiva huvudbestánds- delarna kan inkorporeras däri med vanliga utdrygníngsmedel, som användes i dessa farmaceutiska kompositioner, såsom talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar vattenhaltiga eller ej, fetter av animaliskt eller 7 ' 456 423 vegetabiliskt ursprung, paraffínderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsmedel.

Utgångsprodukterna med formeln (Il), vari X betecknar en grupp CH3 "x OH kan framställas på följande sätt.

Man reducerar en produkt med formeln (VJ: Cs HZN vari den vágíga linjen har den redan angivna betydelsen, t.ex. med hjälp av en alkalimetall, såsom natrium i ett lösnings- medel sàsom en lägre alifatísk alkohol såsom etanol för fram- ställning av en produkt med formeln II ïflß CH 'R on HZN vari de vågiga linjerna har den redan angivna betydelsen, i form av en blandning av 20(d)- och Zügß)-isomererna, som man separerar t.ex. genom framställning av trifluoroacetyl- derívatet av aminen och av alkoholen, kromatograferar, varefter man hydrolyserar de trifluoroacetylerade grupperna i de separerade isomererna.

Ett exempel på en sådan beredning återges nedan i den experi- mentella delen. 456 423 8 De aminerade syrorna eller peptíderna, vari amínfunktionen är mono- eller disubstituerad, kan, när de inte är kända, framställas med klassiska alkyleringsförfaranden för aminer.

Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.

Exempel 1: êšâë. L* klorhydrat av 30-mætylamino-pregn-5-en-20-on str l:_( 2.0 : °_><2 :Prsasz â-s a-.S :L-x 1.) ;1 Man löser 6 g 30!-amino-pregn-5-en-20-on (holamin) i 100 cms metylenkloríd, tillsätter mellan +5 och +l0°C 22 cms av en lN vattenlösning av natriumhydroxid, sedan under 10 minuter 2 cms etylkloroformiat och rör om l timme.

Man surgör med 15 cm3 av en ZN vattenlösning av saltsyra, dekan- terar, tvättar den organiska fasen med vatten, torkar och bríngar till torrhet. Man àterupptar den erhållna återstoden med Z0 cms etyleter, återloppskokar, centrifugerar, tvättar med eter, torkar och erhåller 6,¿5g smp. = zoz°c. den önskade produkten. steg .B = strl.- (39 iëtetyl efL-ê i.°_>< à-yzsal: â-sn: êßízxllkerbßns; Man värmer vid 50°C under inert atmosfär 10,9 g av den produkt, som enhölls i det föregående steget med 54,5 cm3 etylenglykol och 22 cmz etylortoformiat. Man tillsätter 220 mg monohydra- tiserad paratoluensulfonsyra och rör om under ca 3 timmar.

Man kyler till 20°C, tillsätter 4,2 cms trietylamin, häller under omröring på S50 cm: vatten, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar vid 60°C och erhåller 12 g av den önskade pro- aukcen. smp. == zoo°c. §teg_Q; 3:X-metylamino-pregn-S-en-20-on-(N-metyl-holamin) ash. åߧ§l'_d_r§t____ _ _ ___ _ _ __ __ __ _ _ _____ Man suspenderar under inert atmosfär 1,145 g litiumaluminium- hydrid i 110 cms tetrahydroíuran och satsar under áterlopp under 30 minuter 6,51 g av den produkt, som erhölls i det före- gående steget, i lösning i 65 cms tetrahydrofuran. Efter l 456 423 9 timme och S minuters återloppskokning bringar man till 15-ZOOC, tillsätter försiktigt 15 cms vatten, sedan 15 cms saltsyra och rör om under 1 timme och 45 minuter. liskt med 25 cms koncentrerad Man gör alka- kaliumhydroxid och S cm3 koncentrerad ammoniak, rör om under 10 minuter, tillsätter 100 cms lösning av Signett-salt, dekanterar, extraherar med etylacetat, tvättar med vatten mättad med natriumklorid, torkar, bringar till torr- het under sänkt tryck, återkristalliserar í etylacetat och er- håller 4,07 g av den önskade produkten. Smp.fii l39°C.

Framställning av klorhydratz etyiacetat vid 25 - 3o°c, tillsätter ett överskott av saltsyra, löser i etylacetat, is- kyler, centrifugerar, tvättar med etylacetat, torkar vid 40°C under sänkt tryck, omkristallíserar i etanol och erhåller 1,31 g av den önskade produkten. Smp.=1 27000.

Man löser upp 1,5 g bas i 30 cm _¿E¿¿X3_§§¿ c2Za36Noc1 = 365,99 Beräknat C % 72,20 H % 9,91 N % 3,83 Cl % 9,69 Funnet 22,4 10,1 3,8 9,7 Exempel 2: fumarat av 2-amino-N-metyl-N-(20-oxo-pregn-S-en- -3 d-yl) -acetamíd âteg Å: 2-¿'¿°(fenylmetoki)-karbonyl_7-amíno_7-N-[_(20-oxo)- -pregn-5 -en-3 d -ylJ-N-metylacetamid Man löser under inert atmosfär 4,43 g av basen från exempel l i 130 cm3 kloroform och 27 cms trietylamin, tillsätter 5,6 g N-(bensyloxi-karbonyl)-glycin (Zeglycin),sedan under 20 minu- ter under omröríng 3,89 g 2-kloro-N-metyl-pyridiníumjodid. l timme senare tillsätter man 800 mg av pyridíniumsaltet ovan, rör om under 20 minuter, tillsätter ytterligare 400 mg pyri- diníumsalt, rör om ytterligare 20 minuter, tvättar med en vattenlösning av lN saltsyra, sedan med lN natriumhydroxíd, med vatten, torkar, bríngar till torrhet, renar genom kromato- 456 423 10 grafi på kiseldíoxíd fielueríngsmedelz mety1enkloríd-ety1ace- tat 9/1), omkristallíserar í etylacetat för framställning av ,8 g av den önskade produkten. Smp. = 130°C, sedan l50°C. §teg_B¿ 2-amíno-N-metyl-N-(20-oxo-pregn-S-en-3M-yl)-acetamid eßh des: inne-ra: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Man löser under inert atmosfär 6,2 g av den produkt, som er- hölls i steg A, i 60 cm3 tetrahydrofuran, tillsätter 1,2 g -procentig palladíum på kol och bubblar igenom väte. Efter 2 timmar filtrerar man, tvättar katalysatorn med metylenklorid, bringar till torrhet och erhåller 4,55 g av den önskade produk- ten i form av harts.

Framställning av fumarat: Man löser i värme 1,9 g av basen ovan i 4 cmz etanol 950, tillsätter en varm lösning av 560 mg fumarsyra i 6 cms etanol 950, sätter igång kristallisationen, kyler under 1 timme, centrífugerar, tvättar med ískyld etanol, torkar vid ö0°C under vakuum och erhåller 2,02 g av den önskade produkten i form av ett halvhydrat. Smp. ==160°C.

Analzs för C24H38N2O2, C4H4O4, å H20 = 511,63 Beräknat: C % 65,73 H % 8,67 N 9 5,47 Funnet: ' 65,6 8,5 5,4 Exemgel 3; (ZS) 2-amíno-N-(20-oxo-pregn-5-en-Sd-y1)-pro- píonamíd och dess klorhydrat eg A; å-/'(l,1-dimetyletoxí)-karbonyl_7-amino-N-(20-oxo- jqesfu-“uea-âßí-xll-nrsp ieflamid _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Man löser under ínert atmosfär 3,15 g hfllamin och 2,08 g t -butyloxikarbonyl-L-alanin CBOC-L-alanín) i 75 cm3 kloroform och 15 cm3 pyridín, tillsätter 2,1 g av klorhydrat av 1-etyl-3- _(3-¿imetylaminopropyl)-karbodíimid och rör om under 1 timme och 15 minuter. Man tvättar med en vattenlösning av 2N saltsyra, 11 456 423 med en vattenlösning av natriumbikarbonat, torkar, destillerar till torrhet under sänkt tryck, renar genom kromatografi på kiseldíoxid (elueringsmedel : bensen-metyletylketon 1 - 1) och 'erhåller 4,5 g den önskade produkten i form av olja. §teg §: klorhydrat av (ZS) 2-amino-N-(20-oro-pregn-S-en-3-yl)- :mfeviqlwlàd ________________________ _ _ Man rör om under 2 timmar och 30 minuter under inert atmosfär 4,5 g av den produkt, som erhölls i steg A, i lösning med 30 cm3 av en ZN torr saltsyralösníng i metanol. Man destillerar till torrhet under sänkt tryck vid 30°C, kristalliserar i 30 cms etylacetat, centrifugerar, löser í l5 cm3 metanol under åter- lopp, filtrerar, tillsätter S0 cms etylacetat, koncentrerar till halva volymen, centrifugerar, torkar vid 40°C under sänkt tryck och erhåller 2,5 g av den önskade produkten. Smp.= 2ó0°C.

Analys för C24H39ClN2O2 = 423,03 Beräknat: C % 68,14 H % 9,29 N % 6,62 Cl % 8,38 Funnet 68,4 9,3 6,5 8,5 Exemgel 4: klorhydrat av 2-amino-N-(20-oxo-pregn-5-en-36!-yl)- -acetamid ' Genom att arbeta med ett förfarande analogt med det, som be- skrivits ovan för exempel nr 2 genom omsättning av Z-glycin eller N-(bensyloxi-karbonyl)-glycin med holamin har man fram- ställt den önskade produkten. Smp. = 295°C_efter kristallisa- tion i etylacetat.

Analys för C23H36NZO2, Hcl = 409»Ü19 ' Beräknat: C % 67,54 H % 9,12 Cl % 8,67 N % 6,85 Funnet 67,3 9,1 3:5 5»7 Exempel 5: fumarat av (ZS) 2-amino-N-(20~oxo-pregn-5-en- -3 a' -yl) -lH-índol-S-propanamid Genom att använda ett förfarande analogt med det, som beskrivits 456 423 12 ovan för exempel 3, genom omsättning av BOC-L-tryptofan med holamin har man framställt den önskade produkten. Smp. = l80°C efter kristallisation med metanol.

Analzs för C32H43N302, HOOC-CH=CH-COOH, CH3OH = 617,76 Beräknat: C % 68,39 H % 7,91 N % 6,47 Funnet 68,1 8,0 6,5 Exempel 6: klorhydrat av 2-amíno-N-¿-(20 S) 20-hydroxi-pregn- -5-en-3 d -ylj-acetamid Med ett förfarande identiskt med det, som beskrivits ovan för framställningen enligt exempel 2, genom omsättning av Z-glycin med (20 S) 3¿X-amino-pregn-5-en-20-ol har man fram- smp. = z64°c (med sönderfan) efter krístallisatíon i etylacetat. ställt den önskade produkten.

Analzs för CZ3H38,N2O2,HCl = 447,495 Beräknat: C % 67,20 H % 9,56 Cl % 8,63 N % 6,82 Funnet 67,3 9,6 8,7 6,8 (20 S) 3(x-amino-pregn-5-en-20-ol, utgångssubstans som kan framställas på följande sätt: ätas l= åví-.flräfls:Pssaftâfafißzel Man återloppskokar 100 cms propanol, tillsätter under 20 minu- ter och samtidigt 5 g natríum i små portioner och en lösning av S g holamin i 5 cm? propanol och upprätthåller âterlopps- kokningen. Efter l timme och 25 minuter låter man återgå till rumstemperatur, iskyler, surgör med ättiksyra till pH 6, äter- går till pH 8 med hjälp av kaliumkarbonat, späder med 500 cms vatten, indunstar delvis, äterupptar med 300 cms vatten, låter kristallisera under 24 timmar i kylskåp, filtrerar, sköljer kristallerna med vatten, löser dem i 10 cms metylen- kloríd, tillsätter 50 cm3 etylacetat och 30 cmz ísopropyleter, lfl 3G 13 456 425 indunstar metylenkloriden, låter kristallisera 16 timmar i kylskåp och erhåller 3 g av den önskade produkten.

Smp. = 1øo°c. §teg_{: trifluoroacetat av (20 S) ¿°31X-(trif1u0r0açety1_ aminol-pregn-5-en-20-yl_7 Man löser 5,5 g av den produkt, som erhölls ovan, i 55 cms metylenklorid, tillsätter 5,5 cms pyridin, bringar till OOC, tillsätter 5,5 cms trifluoroättiksyraanhydrid under 5 minuter, rör om vid rumstemperatur under 15 minuter, bringar till torr- het, återupptar med cyklohexan, filtrerar, koncentrerar till torrhet, kromatograferar återstoden på kiseldioxid (eluerings- medel: cyklohexan-etylacetat 9/1) och erhåller tre fraktioner, av vilka den första motsvarar isomeren (ZOR), den andra (3,S6 g) av en blandning av (ZOR-208), den tredje (1,5 g) av den önskade isomeren (zos). smp. = 140°c.

Steg 3: _ _ _ _ (_29 _82 _ .ïffí-sfliae-zaesfa-â-sa-.Z Q-sl Man kyler i isbad en suspension av 2,4 g av den produkt, som erhölls ovan i 24 cms metanol, tillsätter 12 cm3 2N vatten- lösning av natriumhydroxid, rör om under 2 timmar och 30 minu- ter i rumstemperatur, späder med vatten, extraherar med mety- lenklorid, tvättar den organiska fasen med vatten, mättat med natriumklorid, torkar, indunstar och erhåller 1,42 g av den önskade basen. Smp. = 190°C.

Exempel 7: Man har framställt tabletter med sammansättningen: - klorhydrat av 2-amino-N-(20-oxo-pregn-5-en-3:1-yl)- acetamid .... . . . . . . . . . ... . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . .... 20 mg 100 mg laktos, stärkelse, talk, - utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till ... (exempel på utdrygningsmedel: magnesiumstearat). 456 423 . 14- 40 Farmakologisk studie l - Adjuvant till anafvlaktísk chock .Pialaßsvs Administreringen till djur av en produkt, som kan stimulera immunsystemets aktivitet manifesterar sig genom en ökning av den chock, som kommer som svar på administreringen av ett antigen, mot vilket djuret sensibilíserats.

Möss av hankön med en vikt av 30 - 35 g sensibíliseras genom injektion i tassen med nötserumalbumin. de detta antigen intravenöst. 8 dagar senare får Vid minimala sensibiliserings- betingelser får inte kontrolldjuren dödlig chock under denna senare administrering.

Den produkt, som skall undersökas, injiceras i tassen blandad med antigenet. Om produkten är adjuvant, kommer den att öka sensïbiliseringen och detta kommer att leda till en dödlig chock under den intravenösa administreringen, Den dos, som orsakar en dödlighet lika med eller större än 50 % av djuren,benämnes aktiv dos.

Resultat: Produkt enligt exempel Dos ner djur í me 2 - Rosett-test med röda fårblodkroppar Princigz Administrering till djur av en produkt, som kan stimulera immunsystemets aktivitet manifesterar sig i en ökning av deras förmåga att reagera mot en injektion av en immunogen produkt.

Råttor av hankön med en ålder av 3 månader sensibiliseras íntra-peritonealt med fårerytrocyter ( dag 0). 7 dagar senare (dag 2) uttages deras mjälte och splenocyterna bringas i kontakt 456 425 Man räknar därefter procentmängden leukocyter runt vilka erytrocyterna har bildat rosetter. med fårerytrocyter.

Den produkt, som skall undersökas, administreras per os dag- ligen från dag 1 till dag 1.

Man betraktar som immunostímulerande dos den dos av produkten, som med ca 2 förökar procentmängden rosetter observerade hos kontrolldjuren.

Resultat: Produkt enligt exempel Dos per djur i en mg/kg per os 3 - Undersökning av akut toxícitet Man har utvärderat de icke dödliga doserna (LD0) för de olika undersökta föreningarna efter oral administrering till mus.

LD0 benämnes den maximala dos, som inte orsakar någon dödlig- het under 8 dagar.

De erhållna resultaten är följande: Produkt enligt exempel LD0 i mg/kg >4oo 600 >4oo

Claims (10)

456 423 16 Patentkrav

1. Nya derivat av 3-anino-pregn-5-en sant deras additionssal- ter med mineralsyror eller organiska syror. k ä n n e - t e c k n a d e av att de har den allnänna forneln (1): X (I) R 1$\N 1 “z C53 CHB I vari X betecknar en grupp å eller CH ,,f ššëo täten de vågiga linjerna anger att motsvarande grupp föreligger i eden ena eller andra av u- eller ß-konfigurationerna, RI betecknar en väteaton och R2 betecknar en grupp härledd från en a-alinerad syra eller betecknar X gruppen -C'”/'CH3 0 aninogruppen föreligger 1 3n-ställning och R1 betecknar en väteaton och R2 betecknar en netylgrupp eller betecknar Rl en netylgrupp och R2 betecknar en 2-anino-acetylgrupp.

2. Nya derivat av 3-alino-pregn-5-en enligt krav 1. sant additionssalter därav led nineralsyror eller organiska syror. k ä n n e t e c k n a d e av att X betecknar en grupp 456 423 17 C CH I CH H3 I 3 _ eller CH / /// šššëo 1H\“OH vari hydroxylen föreligger i 20 a-ställning.

3. Nya derivat av 3-amino-pregn-5-en enligt krav 1, k ä n - n e t e c k n a d e av att de utgöres av 2-amino-N-(20-oxo- -pregn-5-en-3a-yl)-acetamid. (ZS) 2-amino-N-(20-oxo-pregn-5- -en-3d-yl)-propionamid samt additionssalter därav med mine- ralsyror eller organiska syror.

4. Nya derivat av 3-amino-pregn~S-en enligt krav l. k ä n - n e t e c k n a d e av att de utgöres av 3u-mety1amino- -pregn-5-en-20-on, samt additionssalter därav med mineralsyror eller organiska syror.

5. Sätt att framställa derivat av 3-amino-pregn-5-en såsom de definieras med formeln I 1 krav l samt additionssalter därav med mineralsyror eller organiska syror. k ä n n e t e c k - n a t av att man omsätter en amin med formeln II (II) vari den vâgiga linjen och X har den redan angivna betydelsen, med en a-aminqsyra. vars aminfunktion är skyddad med en grupp, som lätt kan spaltas, i synnerhet genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, sedan behandlar för att eliminera skyddsgruppen för framställning av en produkt med formeln (I). vari Rl betecknar en väteatom, R2 betecknar en grupp här- ledd från en a-aminerad syra. och X och den vagiga linjen 456 423 la har den redan angivna betydelsen. som man isolerar och för- saltar, om så önskas.

6. Läkemedel, k ä n n e t e c k n a d e av att de utgöres av de nya derivaten av 3-amino-pregn-5-en, såsom de definieras i krav 1, med den allmänna formeln (I) x (I) Rv\N i Rx cn3 ÉH3 ' 11 r CH vari X betecknar en grupP //-C§§§ e e ,/' tårofi o de vâgiga linjerna anger att motsvarande grupp föreligger 1 den ena eller andra av a- eller ß-konfigurationerna. Rl' betecknar en väteatom och R2 betecknar en grupp härledd från en c-aminerad syra eller betecknar X gruppen -C-””'CH3 Qšš 0 aminogruppen föreligger i 3a~ställning och Rl betecknar en väteatom och R2 betecknar en netylgrupp eller betecknar Rl en metylgrupp och R2 betecknar en 2-anino-acetylgrupp, samt av deras additionssalter ned farnaceutiskt godtagbara syror.

7. Läkemedel enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d e av att X betecknar en grupp 456 423 19 CH ' eller CH ,/” ïrxm / \ OH vari hydroxylen föreligger 1 20 a-ställning. samt av addi- tionssalter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.

8. Läkemedel enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d e av att de utgöres av 2-am1no-N-(20-oxo-pregn-5-en-3a~y1)-acetamid. (23) 2-amino-N-(20-oxo-pregn-S-en-3a-yl)-propionamid samt additíonssalter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.

9. Läkemedel, k ä n n e t e c k n a d e av att de utgöres av 3u-metylamino-pregn-5-en-20-on samt av deras additionssalter med farmaceutískt godtagbara syror.

10. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv huvudbeståndsdel innehåller minst ett av läkemedlen med formeln: x (I) R 1\\N 1 Rz CH en3 ,H3 vari X betecknar en grupp C eller C X \ 11k QH de vagiga linjerna anger att motsvarande grupp föreligger 1 den ena eller andra av a- eller 5-konfiguratíonerna, R1 456 423 20 betecknar en väteatom och Rz betecknar en grupp hârledd från en a-aminerad syra eller betecknar X gruppen -C /CHEI \° amínogruppen föreligger i Su-ställnïng och Rl betecknar en väteatom och Rz betecknar en metylgrupp eller betecknar Rl en metylgrupp och Rz betecknar en Z-amino-acetylgrupp. såsom de definieras i något av kraven 6 - 9.