JPS5883700A - ３―アミノプレグナー５―エンの新規な誘導体、その塩、その製造方法及びそれを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−アミノプレグナ−５−エンの新規な誘導
体及びその塩、その製造方法、これら新規誘導体の薬剤
としての使用並びにそれを含有する組成物に関するもの
である。

本発明の主題は、一般式（Ｉ）： 波線は対応する基がα又はβ！ｖ＃の一方若しくは他方
に存在することを童昧し、Ｒ７け水素原子又は２〜５個
の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ２
は水素原子、２〜５個の炭素原子を有するヒドロキシア
ルキル基、３〜８個の炭素原子を有する脂肪族アシル蒸
着しくは２〜８個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル基又はα−アミノ酸から又はアミン基が遊離してい
る又は１′〜５個の炭素原子を有するアルキル基により
１１１１！！！しくは２置換された２個若しくは３個の
アミノ酸を含むペプチドから誘導される基を示し、ただ
し一方では１（１とＲ２とは同時には水素原子を示さず
、他方ではアミノ基が位＠５βにある場合に、 は同時にはヒドロキシエチル基を不すことかできず 原子を示せばＲ２はエトキシカルボニル基を示さない〕 の基を示し、Ｒ４が水素原子を示し、Ｒ２がメチル基を
示し、アミノ基が位置３αに存在する一般式（１）に相
当することを特徴とする３−アミノ−プレグナ−５−エ
ンの新規の誘導体並びに＠酸若しくは有機酸によるその
付加塩である。

一般式（、Ｉｌにおいて及び以下の説明において、１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基はたとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
若しくはペンチル基を意味し、２〜５個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル基はたとえばヒドロキシエチル
基又はヒドロキシアルキル基を意味し、５〜８個の炭素
原子を有するアシル基はたとえばプロピオニル、ｎ−ブ
チリル又はインブチリル基を意味し、２〜８個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニル基はたトエばメトキシ
、エトキシ又はプロポキシカルボニル基を意味し、α−
アミノ酸から誘導される基はたと女ばＡｌａ、　Ｖａｌ
、　Ｌｅｕ、　Ｔｌｅ、　Ａｓｐ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｕ
、　Ｇｌｎ。

Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｃｙｓ、　Ｍｅｔ、　Ｌｙｓ、　
Ａｒｇ、　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、　Ｔｒｐ。

Ｈｉｓ、　Ｐｒｏ、　Ｎｖａ、　Ｎ１ｅ、　Ｈｙｐ、　
Ｏｒｎ、よりなる解から選択することができ、これらア
ミノ酸はＤ型又はＬ型であり、さらにＳａｒ及びＱｌｙ
から選択することもでき、ｉ（２が２個若しくは３個の
α−アミノ酸よりなるペプチドから誘導される基を示す
場合はこれらを上記のα−アミノ酸から選択することが
できる。

α−アミノ酸又はペプチドがＮ−モノ若しくはジ−アル
キルである場合これらは好ましくはメチル、エチル若し
くはプロピル基からＪ！！釈される。

慣例として、α−アミノ酸のｍ１号はこれらのアミノ酸
をＤ型若しくはＬ型を示すことが紹められている（たと
えばＡｌａの記号′は１）型又はＬ型のアラニンを意味
する）。

本明細書中に１更用した部名はＩＩＪＰＡｃ命名法であ
り、その規則はバイオケミストリー・ジャナル（１９７
２）、第１２６巻、第７７３〜７８０頁に記載されてい
る。鉱酸若しくは有機酸による千［加塩はたとえば塩酸
、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、ぎ酸、プロピ
オン酸、安息香酸、マレイン酸、７マル酸、こはく酸、
酒石醗、くえん酸、修酸、ブリオキシル、酸、アスパラ
ギン酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタル着しくけ
エタンスルホン酸）、アリールスルホン酸（たトエばベ
ンゼン若しくはｐ−）ルエンスルホン酸）並ヒにアリー
ルカルボン酸により形成される塩とすることができる。

本発明の主題である化合物としては、待に前記式１１１
　ｋおいてアミノ基が３αの位置に存在し、Ｒ５が水素
原子を示しかつＲ２がα−アミノ酸から又は２個若しく
は３個のアミノ酸からなるペプチドから誘導された基を
示すことを特徴とする式（Ｉｌ　Ｋ相当する誘導体並び
に鉱酸若しくは有機酸による＋ｏ＋ｔｍｔｎ“１５０・
　　　　　ｑ・これらパうち％に１配式（“）にゝ゛て
Ｘ力”、、Ｃ，、。

の位置に存在する）を示すことを％徴とする誘導体、％
に３α−メチルアミノプレグナ−５−エン−２０−オン
及び後記の例でＱｐ＞４されるその他の誘導体が挙けら
れる。

さらに、本発明の主鵡は式ｔｉｌｌ　：〔式中、彼礫及
びＸはト記の意味を有する〕のアミンを式（Ｉｌｌ）： Ｈａ　ｌ　−ｒ（−’　２　　−　（’ＩＩ）〔式中、
Ｈａｌは塩素、臭素若しくけ沃素原子を示し、１（１２
は′５〜８個の炭素原子を有する脂肪族アシル基には２
〜８個のに＝原子を有するアルコキシカルボニル基を示
ス〕 のハロゲン化物と反応させてに１　　が水素１９子を牢
し、Ｒ２がたとえば上記したまうなＲ１２の基を示し、
Ｘ及び波線が上記の意味を有する式Ｉ１１の化合物を得
、この式ＩＩ）の化合物を単離し必要に応じて塩形成さ
せるか、又は 式（■つ　： Ａ−０−Ｒ”２　　　　　（ＩＩつ 〔式中、Ａは水素原子又はＰ２の基を示し、Ｒ１２は３
〜８個の炭素原子を有する脂肪族アシル基を示す〕 の酸若しくは酸無水物と反応させてＲ９が水８１９子を
示し、Ｒがたとえば上記したよりなＲ＠２を示し、Ｘ及
び波線が上記に示した意味を有する式（Ｉ）の化合物を
得、この式（Ｉｌの化合物な琲離しかつ必要に応じ塩形
成させるか、又は α−アミノ酸又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基によりアミノ基が１置換若しくは２１１１換された又
は遊離である（遊離の場合は答易ｋｌｉｌ加水分解又は
水嵩添加分解により離脱させて除去するよ５処理しうる
保護基によって保護されている）２個若しくは３個のア
ミノ酸を有するペプチドと反応させてＲ７が水率原子を
７１・し、Ｒ２がα−アミノ酸から又は２個若しくは３
個のα−アミノ酸を有するペプチドから誘導された基を
示し、がっＸ及び波線がヒ紀の量線を有する式（Ｉｌの
化合物を得、これを単離しかつ必要に応じ塩形成させる
が、又は ２〜５＠の炭素原子と塩素、臭素若しくは沃素原子であ
るハロゲンとを含有するヒドロキシアルキルハロゲン化
物と反応させて６位におけるアミン基が２〜５個の炭素
原子を有するヒドロキシアルキル基により１置換若しく
は２置ｉされておりがつＸ＆び波線が上記の意味を有す
る式（１１の化合物を得るか、又は −Ｃ−Ｃ）（３ Ｘが１　　の基を示しがつアミノ奉が３αの位置に存在
する場合はハロゲン化メチルと反応させて、−Ｃ−Ｃ）
１５ Ｘが　１　　の基を示し、ｌｔ、が水素原子を坐し、糺
、がメチル幕な示しかつアミノ基が５αの位しにある式
（Ｉｌの化合物を得、この式ｉｌｌの化合物ケｑｉ離し
かつ必要に応じて塩形成させるか、又はＲ２が水素原子
を示す場合はｉｃ■”）： Ｈａ　ｌ　−Ｒ”’　２　　　　　　（■）ｆ式中、Ｒ
”２は２〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル
基、３〜８個の炭素原子を有する脂肪族アシル基又は２
〜８個の炭＊原子を°有するアルコキシカルボニル基ヲ
示し、Ｈａｊ　ハ上記の意味を有する〕 のハロゲン化物と反応させてＲ１が２〜５個の炭素原子
を有するヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ２が上記のＲ
＠１２０基を示しかつＸ及び波線が上記の意味を有する
式（Ｉｌの化合物を得、これを単離しかつ必要に応じ塩
形成させるか、又はＲ２が水素原子を示す場合は式（Ｉ
ｌの前記化合物をα−アミノ酸又は１〜５個の炭素原子
を有するアルキル基によリアミノ基が１置換若しくは２
置換されている又は酸加水分解若しくは水素添加分解に
より容易に離脱させて除去しうる保−基により保護され
た２個若しくは３個のアミノ酸を有するペプチドと反応
させてに、が２〜５個の炭素原子を有するヒドロキシア
ルキル基を示し、Ｒ２がα−アミノ酸から又は２個若し
くは５個のα−アミノ酸を有するペプチドから誘導され
た基を示し、かつＸ及び波線が上記の意味を有する式Ｔ
ＩＩの化合物を得、これを単離しかつ必賛に応じ塩形成
させること１％徴とする上記式（Ｉｌにより規定される
誘導体並びに鉱酸若しくは有機散によるその付加塩の製
造方法である。

本発明を実施する好適条件下において、上記の製造方法
は： ＋ａｌ　　式（ＩＩ）のアミンと式（ＩＩＩ）のハロゲ
ン化物との反応を酸固定剤、特にアルカリ水酸化物、炭
酸塩、重炭酸塩著しくは酢酸塩（たとえばす）　ｌ）ラ
ム若しくはカリウム塩）、アルカリ土類金属炭酸塩（た
とえばカルシウム塩）、第３アミン（たとえばトリアル
キルアミン着しくはピリジン）ｙはアルカリアルコラー
ド（たと気ばナトリウムエチラート）の存在下に行なう
ことを％徴とする。反応ハ、りとえばジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ベンゼン、トルエン又はハロゲン化
炭化ｚｋｋ　（ｊ：とえは塩化メチレン）のような不活
性溶媒又は懸濁媒体中において行なうことができる。

Ｔｂ）　　式（ＩＤのアミンと式（ＩＩ’）　　の酸と
の反応は、たとえばカルボジイミドのような活牲化剤に
より行なわれる。たとえば、「ペプチド」第１巻、アカ
デミツクブレス社（１９７９）Ｋ記載されているような
その他の技術を用いることもできる。

（Ｃｊ　　式（ｍのアミン又はＲ２が水素原子を示しか
つＲ５がヒドロキシアルキル基を示す式（Ｉｌの化合物
と、α−アミノ酸又はアミノ基が１置換され又２置換さ
れ又は容易ｋｍ脱させうる保護基により保護されたペプ
チドとの反応は、縮合剤の存在１に行なわれる。この場
合、縮合剤の目的はアミノ酸の酸官能基を活性化させる
ことである。縮合剤としては、式： ％式％ 〔式中、Ａ、及びＢ、は１〜８個の炭素原子を有しでき
ればジアルキルアミノ基を有するアルキル基を示すか又
はシクロアルキル基を示す〕のカルボジイミドを使用す
ることができる。

さらに、ジシクロへキシルカルボジイミド又（ま１−エ
チル−３−（５−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドをも例として挙げること力゛で≧、好ましくは後者
である。

同様に、２−クロル−Ｎ−メチルビリジジュウムー・ロ
ゲン化物、たとえば沃化物も使用することができる。

クロルぎ酸アルキル、たと支はクロルぎ醗メチル、クロ
ルぎ酸エチル、又はクロルぎ酸イソブチぷも使用するこ
とができ、さらにたとえばピロ亜りん酸エチルのような
ピロ亜りん酸アルキルをイ吏用することもできる。

いずれの場合にも、好ましくはベンジルオキシカルボニ
ル基（Ｚ）又はｔ−ブチルオキシカルボニル基（ＢＯＣ
）を容易に啼脱しうる保護幕として使用することができ
る。

容易に隨脱し５る保護幕を除去するにをよ、好適・に使
用される開裂剤はたとえは塩酸のようｙｘ酸であり、操
作は如ましくは塩酸のアルコール性＃液により又はニト
ロメタン中でノ（）ＩＪングさせる５哄水塩酸により行
なわれる。たとえばＩ）−）ルエンスルホン酸、ぎ酸又
はトリフルオロ酢酸ノような酸も使用することができる
。同様ｋ、たとえば作護基Ｚ　Ｋ一ついてはパラジウム
の存在下＃Ｃおけろ水嵩も使用することができる。

（ｄｌ　　式（１０のアミンとメチルハロゲン化物若し
くはヒドロキシルアルキルハロゲン化物との反応は式（
ＩＩＩ）のハロゲン化物との反応の場合と同じ酸固定剤
及び溶媒の存在下で行なわれる。

ヒドロキシアルキルのヒドロキシ官ｈヒ基は、好ましく
は特に酸加水分解により容易にＷ％税しうる保護基によ
って封鎖される。

（ｅｌ　　Ｒ２が水素原子を示し、Ｒ１が２〜５個の訳
素臘子を有するヒドロキシアルキル基を示しかっＸ及び
波線が上記の意味を有する式Ｉ１１の化合物と式（■）
のハロゲン化物との反応は、１ｍ１２の性′―に応じて
式１１Ｄのアミンと式（ｕｌ）のハロゲン化物との反応
につき上記した条件下で行なゎする。

式（Ｉ）のＮ−メチル化化合物の製造については、特定
の方法で操作するのが好ましい。すなわち、式（ｍの化
合物におけるアミンのカルバメートを、たとえばハロぎ
酸アルキル（たとえば−・口ぎ酸エチル）の作用により
製造し、その後カルバメートをたとえば水素化アルミニ
ウムリチュウムによって還元することができる。

２０位におけるケトンを、たとえばグリコールエチレン
の作用により保護し、次いで還元の後、たとえば塩酸の
ような鉱酸によりケタールを加水分解をする必要がある
。

Ｒ２がアシル若しくはアルコキシカルボニル基を示す誘
導体を例外として、式Ｉ１１の誘導体は塩基性を有する
。式１１１の誘導体の付加塩は、はぼ化学量論割合の鉱
酸若しくは有機酸を式（１１の誘導体と反応させて製造
することができる。これらの塩は、対応する塩基を単離
することなく製造することができる。

本発明の１朔である誘導体は、惨めで興味ある薬理学的
性質を有し、こ、れらは特に顕著な免疫治療特性を有゛
する。それらは特に免疫反応を刺戟することができる。

これらの特性については、後Ｖの実験の部に例示する。

これらの特性は、３−アミノプレグ＋−５−エン並びに
それらの医薬上許容しうる塩を薬剤として使用すること
を正当化する。

さらＫ、本発明の主題は、薬剤としての式ＩＩＩ　Ｋ規
定した３−アミノプレグナ−５−エンの誘導体並びに医
薬上許容しうる酸によるその付加塩の使用である。

本発明の主題である薬剤のうち、アミノ基が５αの位置
にあり、Ｒ１が水素原子を示しかっＲ２がα−アオノ酸
から又は２個若しくは３個のアミノ酸を含むペプチドか
ら誘導された基を示す式ＩＩ）　ｋ対応する３−７ξノ
プレグナー５−エンの新規な誘導体並びに医薬上許容し
うる敏によるその付加塩で構成されることを％像とする
薬剤が好、適である。

しうる＃によるその付加塩である。

これらのうち、特に好調なものは次の誘導体である： ２−アミノ−Ｎ−（２０−オキソブレタナ−５−エン−
３α−イル）アセトアミド、 （２８）−２−７ミノーＮ−（２０−オキソプレグナ−
５−エン−５゛α−イル）プロピオ／アミド、３α−メ
チルアミノブレブナ−５−エン−２０−オン、 ｎｔ＜　Ｕに医薬上ｉｒＦ答しうる酸によるその伺加填
。

本発明による薬剤は、たとえは免疫欠乏症の処ｗ、ＶＣ
使用され、特に成る器官に非特踵的な結合組織の疾獣た
とえば関節リューマチ炎、全身狽惨紅斑症のような成る
櫓の白面球欠乏から生ずる自己免佼症、或いはたとえは
甲状腺炎、大燈鎗又は陪血性質血症のような特定の器官
疾患の治療に使用される。

たとえば本発明の化合物は抗ガン性の化学療法及び抗生
物療法において補助処置として使用することができる。

使用する誘導体、処置患者及び間四とする症状に応じて
変化する通常の投与量は、たとえば抗生物療法補助剤と
して人間が経口接種する場合、例４の誘導体について１
日当り１０９〜１ｙとすることができる。

最後に、本発明の主題は、上記誘導体の少なくとも１種
又は医薬上許容しうる酸によるその付加塩の１種を活性
成分として含有する医薬組成物である。

薬剤としては、消化器経路又は非経口的経路を目的とす
る医薬組成物には式（Ｉｎ対応する誘導体又は医薬上許
容しうる酸によるその付加塩を配合することができる。

これら医薬組成物はたとえば固体若しくは液体とするこ
とができ、人間医薬に現在使用されている医薬形態物た
とえば単純若しくは被ｒ！４社・刑、ゼＩＪ−１顆粒、
１１！、注射用製剤として提供することがで診、常法に
従かつて製造され、る。活性成分は、医薬組成物中に電
由常１重用される補形薬たとえば、タルク、アラビヤゴ
ム、　乳砧、殿粉、ステアリン酸マグネンウム、ココア
脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは植物
性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の
４潤剤、分散剤若しくは乳化剤、保存料に配合すること
ができる。

のように装造することかできる。

式（Ｖ）： 〔式中、波線はｈ＝ｅの意味をＨする〕の化合物をたと
えばアルカリ金属（たとえばナトリウム）ｋより溶剤た
とえば低級脂肪族アルコール（たとえばエタール）中で
還元して、式（２）：〔式中、波線は上記の意味を有す
る〕 の化合物を異性体２０（α）と２０（β）との混合物と
して得、これをたとえばアミン及びアルコールのトリフ
ルオロアセチル誘導体の製造によって分離し、次いでク
ロマトグラフィーにかけ、次いで分離異性体のトリフル
オロアセチル基を加水分解する。

この種の製造例を以下の実験の部に示す。

アミノ基が１置換又は２ｆ換されたアミノ酸若しくはペ
プチドが未知のものである場合、これらはアミンのアル
キル化に対する標準法によって製造することができる。

以下の例により本発明を成用するか、これらのみに限定
されない。

例１： ５α−メチルアミノプレグナ−５−エン−２０−オン塩
酸塩 段階Ａ： ６ｇの５α−アミノプレグナ−５−エン−２０−オン（
ホルアミン）を１００１の塩化メチレン中に溶解し、次
いで＋５〜＋１０℃にて２２ｗｒｌの１Ｎ苛性ソーダ水
浴液を加え、次いで１０分間かけて２蝉のクロルぎ酸エ
チルを加え、そして１時間攪拌なｋＪｊだ。

これを２Ｎ墳酸の水溶液１ｓｍにより酸性化させ、デカ
ンテーションし、有機相を水洗し、脱水しそして乾燥さ
せた。得られた’ｌｘ　／、ｔｋ　７０　ｒｎｅのエチ
ルエーテルにより回収し、還流させ、排液し、エーテル
洗浄した’ｔＭ！ＩＬ燥して、期符の生成物６２５ｙを
得た。融点−２０２℃ 段階Ｂ： 上記段階で得られた生成物１１９ｇを５４．５　Ｎｔの
グリコールエチレン及び２２ａ／のオルトぎ酸エチルと
共に不活性雰囲気中で５０℃まで加熱し、２２０〜のｐ
−トルエンスルホン酸−水和物を加え、そして約３時間
攪拌した。混合物を２０’Ｃまで冷却し、４．２１のト
リエチルアミンを加え、−件しながら５５０ｃｃの水へ
滴下し、分離し、水洗した後６０”Ｃで乾燥して期待の
生成物１２ｇを得た。融点＝２ｏｎ’Ｃ 段階Ｃ： ｔ１４５Ｉｉの水素化アルミニウムリチウム側不活性雰
囲気中において１１０ｆｆｉｌのテトラヒドロフラン中
ｋＭ濁させ、３０分間かけて６．ｓｉｙの前記段階Ｂで
得られた生成物をテトラヒドロフラン中の溶液として還
流下に導入した。１時間５分還流させた後、これを１５
〜２０’Ｃまで冷却し、１５ａ／の水を注！しながら７
Ｊ［１え、次いで１５ｍ１の濃を益酸を如上、そして１
時間４５分攪拌をｆ＃糾した。得られたものを水酸化カ
リウム水溶液２５１と濃アンモニア５　ｍｌとによりア
ルカリ化させ、１０分間借押し、１ａａｍｌのセニエッ
ト塩溶液を加え、デカンティションし、酢酸エチルで抽
出した後、塩化ナトリウムで給料された水浴液で洗浄し
、脱水しかっ績圧下で乾燥させ、酢酸エチル中で再結晶
化させて、期待の生成物４．０７９を得た。

融点＝１３９℃ １５ｇの塩基を２５〜３０℃の酢酸エチル３゜ｍｌ　ｔ
；ｊｐ　ｌ＜浴解させ、酢酸エチル中Ｋｌ解された過剰
の塩酸を如え、次いで氷冷し、脱水し、酢酸エチルで洗
浄した後、減土下に４０”Ｃで乾燥し、エタノール中で
再結晶化させて、期待の生成物１３１ｙを得た。融点＝
２７０’に 分析値：　Ｃ２２Ｈ，６ＮＯＣＩ　＝　３６５．９　ｑ
計算値二〇憾７２．２０　Ｈ％　９．９１　Ｎ％１８Ｍ
　ＣＩ’１９．６９測定値：　　　７２．４　　１α１
　　１８　　　９７例２ニ 一段階Ａ： 例１の塩基４４３．ｌｉｔを不活性雰囲気下においてク
ロロホルム１５０ｄ及びトリエチルアミン２７Ｎ中に溶
解させ、５６ＩのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グ
リシン（Ｚグリシン）を加え、次いで攪拌しながら２０
分間かけて＆８９，９の２−クロル−Ｎ−メチルピリジ
ニウムヨーシトな加えた。°１時時間、ａＯＯダの上記
ピリジニウム塩を加え、２０分間攪拌し、さらに４００
〜のピリジニウム塩を加え、再び２０分間攪拌し、１Ｎ
塩酸の水溶液で洗浄し、次いで１Ｎソーダ（水酸化ナト
リウム）Ｅｔび次いで水により洗浄し、脱水した後乾燥
させ、シリカ上でのり、ロマトグラフイーによって精製
しく醗出剤：堪化メチレンー酢酸エチル　９／１　）　
、次いで酢酸エチル中で再結晶化させて期待の生成物５
．８ｇを得た。融４＝１３０℃次いで１５０°（］、。

段階Ｂ： ２−アミノルＮ−メチル−Ｎ−（２０−オキソプレグナ
−５−エン−３α−イル）アセトアミド及び七〇フマル
＋ｙ地 段階Ａで得られた生成物６２ｇを不活性雰囲気中にて６
０νのテトラヒドロフラン中ＫＭ解させ、１２ｇの５％
パラジウム添加炭素を加えそして水素を吹き込んだ。２
時間債、１過を行ない、触媒を塩化メチレンで洗浄し、
乾燥させそして期待の生成物４５５Ｉを樹喧の影線で得
た。

フマル酸塩の生成： 上記の塩４１．９　ｐを熱時に９５℃のエタール４ｊｌ
Ｉｊ中に浴解させ、エタール６ｍＪ中のフマル酸５６０
■の９５℃における熱浴液を加★、結靜化を開始させ、
次いで１時間水冷し、排液し、水冷エタノールで洗浄し
た後、減圧下に６０℃でｔ１１１！シて期待の生成物２
０２ｇを鳴水和物として得た。融め＝１６０℃ 分析値：Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２０２．Ｃ４Ｈ４０４，７Ｈ２
０＝５１ｔ６３計算値＝Ｃ％６５．７５　　Ｈ４Ｓ、６
７　　Ｎｆｂ５．４７測定値：　　６５．６　　　　Ｂ
、５　　　５．４例５： 段階Ａ： ｉｔ　５Ｉｉのホルアミンと２゛０８ｇのｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−アラミン（ＢＯＣＬ−アラ建ン）
を不活性雰囲気中で７５１のクロロホルム及び１５１の
プリジン中に溶解させ、２１ｇの１−ｘチル−５−（５
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸＋４を
加女、そして１時ｌｉｔ！　１５分攪拌した。次いで、
こ・れを２Ｎ塩酸、次いて・砕炭酸ナトリウムの水浴液
で洗浄し、脱水し、減圧下で蒸貿乾固させ、シリカドで
のクロマトグラフィ＝（溶用却ｊ：ベンゼン／メチルエ
チルケトン１−１）Ｉ／Ｃより精製して求める生成物４
．５　ｇを油状として得た。

段階Ｂニ ドー導り裏 段階Ａで得られた生成物４．５ｙの溶液をメタノール中
の乾ｍ塩酸の２へ浴液３０ｒｎｅ中で不活性雰囲気中し
こ２時間３０発情件した。これを３０℃区′て減圧下に
蒸留乾固させ、０酸工チル３０ｍ１中で結晶化させ、排
液し、１５ｕｒｌのエタノール中に傭流しながら溶解さ
せ、を過した憤酊酸エチル５０ｒｙｅを加え、次いで半
分の容置まで濃縮し、排液し、かつ減圧下に４０℃で乾
燥してＭ侍の生成物２５ｇを得た。融点＝２６０℃ 分析値：　Ｃ２４Ｈ，、ＣｊＮ２０２＝　４２　ａｏ　
３計算値：　（４６８，１４ＨＩ３．２９　Ｎ％ｔ６２
Ｃ１％ａｓｅ測定値：　　　６Ｂ、４　　　ｑ、ｓ　　
　４５　　　８．５例透」− 例２に記載したと同様な方法により操作してかつＺ−グ
リシン若しくはＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グリ
シンをホルアミンと反応させることにより期待の生成物
を得た。酢酸エチル中で査結晶化させた後、融”点は２
９５℃であった。

分析値”　ｃ２Ｂ”３４Ｎ２σ；、　　）ｉｃｌ　＝４
０９．０１９計算値：　Ｃ’１ｋ６７．５４　）１％９
．１２　Ｃ１％８．６７８％６．８５測定値：　　６ｙ
、ｓ　　　９．１　　　８．５　　　ｔｙ牲１−Ｅ 例３につき上記したと同様な方法により操作しかつＢＯ
ＣＬ−）リプトファンをホルアミンと反応させることに
より、期待σ）生成物をψ・〃１した。

メタノール中で結靜化させた「４・、罎壱は１８０’Ｃ
：であった。

分析値：Ｃイ２”ｔ５Ｎ３０２１　■１α疋−ＣＨ−Ｃ
’Ｈ−Ｃ’（−ル旧、Ｃ旧、０；（＝６１７．７６ 計ψ：Ｃ優６８．３９　Ｈチア、９１Ｎ儂６４７測定値
：　　　６ｓ１ｓ、ｏ　　　６．５例６： ミ　ド塩酸塩 例２の製造につき上目ピしたと同一の方法により操作し
かつ２−グリシンを（２０８）−３α−アミノプレグナ
−５−エン−２０−オールと反応させて期待の生成物を
１゛４すた。酢酸エチル中で結晶化させた後、＠点は２
６４℃（分解を伴う）であった。

分析値”　Ｃ２５Ｈ５８？　”２０２　ｔ−ＨＣに４４
７．４９５計篇値二〇％６７．２０　ｋ１ｑｂ９．５６
　ＣＩ％Ｆ３：６５Ｎ％６８２副定値：　　６ｚ＋　　
　９．６　　　８．７　　６．８出発化合物である（２
ｏｓ）−３α−アミノプレグナ−５−エン−２０−オー
ルは次のように製造することができる： 段階１： ３α−−ｒミ／７’し／＋−二−、５二〜千イーニー２
−９−−１−−ル １００１のプロパノ″−ルを還流させ、２０分間かけて
５ｇのす）　ＩＪウムを少しづつ加え、それと同時にプ
ロパツール５’ｗｒｌ中のホルアミ７５ｇの浴液を加え
、還流を続けた。１時間２５分の後、これを室温まで戻
し、次いで氷冷し、酢酸によりｐＨ６まで酸性化させ、
次いで炭峻カリウムによりｐ）１８まで戻し、水５００
１１１１で希釈し、部分蒸発させた後、３００ｄの水に
より回収し、冷演器中で２０時間結晶化させ、濾過し、
得られた結晶を水洗し次いで塩化メチレン１０１中に塔
解させ、５０ｄの酢酸エチルと５０ａｉｌのイソプロピ
ルエーテルとを加え、次いで塩化メチレンを蒸発除去し
た後、冷凍機中で１６時時間１化させて期待の生成物３
ｇを得た。融点＝１６０℃ 段階２　ニー （−２ｏｓ−）〜；、、−，ｊｊ４．−　、、（、、’
；リフ少オク７クチルアミノ）プレグ−１−５−エン−
２〔１−イル〕トリフルオル酢酸 上記で得られた生成物５．５．９を塩化メチレン５５Ｒ
１中に浴融し、５５−のピリジンを加え、０℃となし、
次いで５．５　ｙｄの無水トリフルオル酢酸を５分間か
けて加え、室温にて１５分間神押した後乾燥させ、シク
ロヘキサンで回収し、濾過し、濃縮乾固させ、残留物を
シリカ、ヒでのクロマトグラフにかけ（浴出剤ニジクロ
ヘキサンー酢酸エチル　９／ｆ　）で３つのフラクショ
ンを得た。第１のフラクショ／は異性体（２１１）ｔ）
に相当し、第２のもの（３，５＋Ｓ　＆　）は混合物（
２０）ｔ−２，Ｏ８）に相当し、第５のもの（１５ｇ）
は永める異性体（２０Ｓ）に相当した。融点＝１４０℃
段１ｖ３： （引９−斧＞−，７−、ｓ−ａ、　、ニアメーイーブレ
グーオニーー二汗イー２０−オール メタノール２４ｍｊ中の上ｈビで侍られた生成物１４．
９の＠屑物を水浴中で冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液１２ｍ１を加え、室温にて２．５・時間攪拌し、水
で希釈し、塩化メチレンで抽出した後、有機相を塩化す
）　ＩＪウムで飽和された＊Ｓ喉で洗浄し、脱水した後
蒸発させて期待の塩４　ｔ　４２　ｐを得た。融点＝１
９０℃ 例７： 次の調合により錠剤を製造した： ２−アミノ−Ｎ−（２０−オキソプレグナ−５−エン−
３α−イル）アセトアミド塩酸塩−−−２９ｆｆ＋ノ右
量の仕上り錠剤を得るのに充分な飯のり形薬−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−１００ＩＩＭｉ（賦
形薬の祥細：乳糖、殿粉、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム） 薬理学的検討 １：アナフィラキシ−ショックの゛γジュノくントーー
ーー□−−″−−−−−−−−−−−ｍ−−−−−−−
”−゛−７−−原理＝ 免疫系の活性を刺戟し５る化合物の動物への投与は、動
物が感応化する抗原の投与に呼応したショックの増大に
より示される。体重５０〜５５．９の雄ネズミを、牛血
清アルブミンにより足底内経路で感応化させた。８日後
、ネズミにこの抗１ｅを静脈内接種する。

最少感応の条件下で、比較動物はこの最後σ）投与の際
何ら致死ショックを受けない。試験化合物を抗原と混合
して岨底内経路で注射する。この化合物かアジュバント
であれば、これは鴫応を増大させ、その結果静脈内投与
の除致死シヨ・ツクをもたらすで）、ろう。動物の５０
優に等しい又はそれ以上の致死率をもたらす投与量を晒
性投与ψとみなす。

２：羊の赤血球によるロゼツテの体験 臓理量− 免役系の活性を刺戟しうる化合物の動物への投与は、免
疫性化合物の注射に対し反応するその能力の増大によっ
て示される。３α月令の雄ラッテを羊の赤１１■球によ
り噌腔内村路で感応化させる（０日）。７日後（７日目
）、動物の牌緘を取り出し牌細胞を羊の赤血球と接触さ
せる。赤血球が周囲にロゼツテを形成した白血球の割合
を計数する。

試験化合物を１日前から１日後まで毎日経口投与する。

比較動物で観移されるロゼツテの割合の約２倍である化
合物の投与量を免疫刺戟性投与量と考える。

種々異なる試験化合物の非致死投与着（ＬＤｏ’）を、
ネズミにおける経口投与の後に評価した。

ＬＤｏ　　は８日間で何ら致死率をもたらさない最メ投
与量と呼ばれる。

得られた結果は次の通りであった：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式（Ｉ）： 波線は対応する基がα又はβ配置の一方若しくは他方に
   存在することを意味し、Ｒ３は水Ｊ［子又は２〜５個の
   炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ２は
   水素原子、２〜５個の炭素伸子を有するヒドロキシアル
   キル基、５〜８個の炭素原子を有する脂肪族アシル基若
   しくは２〜８個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ル基又はα−アミノ酸から又はアミノ基が遊離している
   又は１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基により１
   ｆｌｌｌＬ若しくは２置換された２個若しくは３個のア
   ミノ酸を含むペプチドから誘導される基を示し、ただし
   一方ではＲ４とＲ２とは同時には水素原子を示さず、他
   方ではアミノ基が位置３βにある場合に、 は同時にはヒドロキシエチル基を示すことができず、 原子を示せばに２はエトキシカルボニル基を示さない〕 の基を示し、Ｒ１が水素原子を示し、Ｒ２がメチル基を
   示しかつアミノ基が位置３αに存在する一般式ＩＩＩ　
   Ｋ相当することを特徴とする３−アミノプレグナ−５−
   エンの新規な誘導体並びに鉱酸若しくは有機酸によるそ
   の付加塩。 （２）一般式（Ｉ）： 波線は対応する基がα又はβ１．置σ）一方若しくは他
   方に存在することを意味し、に、は水業廟子又は２〜５
   ４ｍの炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を示し、
   Ｒ２は水素原子、２〜５＠の炭素原子を有するヒドロキ
   シアルキル基、６〜８個の炭素卵子を有する１１旨肪旌
   アシル基若しくは２〜８個の炭素卵子を有するアルフキ
   ／カルボニル基又はα−アミノ酸から又はアミン基が遊
   離している又は１個〜５個の炭素原子を何するアルキル
   基により１ｉｉ１１換若しくは２０Ｍ換された２個若し
   くは３個のアミノ酸を含むペプチドから誘導される基を
   示し、ただし一方では）（１とＲ２とは同時には水素伸
   子を示さず、他方ではアミノ基が位置３βにある場合に
   、 冒・ ハ同時にはヒドロキシエチル基を示すことかで１−１ 原子を示せはに′Ｌ２はエトキシカルレボニル港をンＪ
   ＼さない〕 に相当することをｔＦ！ｆ徴とする特許請求の範囲渠１
   ｕｎ　ｉ＜賊の５−アミノプレグナ−５−エンの新規な
   誘導体並びに鉱岐若しくは有蝋改によるぞσつ付加塩。 （３）アミノ基が３α位置に存在し、Ｒ１が水＃１ｐ子
   を示しかつＲ２がα−アミノ酸又は２個若しくは５個の
   ７２ノ酸を有するペプチドから誘導された基を示すこと
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ＩＩ　ｋ
   より規定される３−アミノプレグナ−５−エンの新規な
   誘導体並びに鉱酸若しくは有機酸によるその付加塩。 ヒドロキシル基が２０αの位ｉｉＫ存在することを特徴
   とする特許請求の範囲第３項記載の３−アミノプレグナ
   −５−エンの新規な誘導体並びにＣ酸若しくは有機酸に
   よるその付加塩。 （５１２−アミノ−Ｎ−（２０−オキソプレグナ−５−
   エン−５α−イル）アセトアミド、（２Ｓ）−２−アミ
   ノ−Ｎ−（２（１−オキソプレグナ−５−エン−３α−
   イル）プロピオンアミドである特許請求の範囲第１項記
   載の３−アミノプレグナ−５−エンの新規な誘導体並び
   ｆｖＣ酸若くは有機酸によるその付加塩。 （６）　３α−メチルアミノプレグナ−５−エン−２０
   −オンである特許請求の範囲第１１Ｍ％叔の３−アミノ
   プレグナ−５−エンの新規な誘導体並びにＣ酸若しくは
   有機酸１／Ｃよるその付加塩。 （７）式（ＩＴ）　： 〔式中、波婦及びＸは上記の意味な有する〕のアミンを
   式（Ｕ＋Ｃ １１ａ　ｌ　−に’　　　　（Ｉｌｌ）〔式中、）（ａ
   ｌは塩素、臭素若しくは沃素卵子を示し、Ｒ１２は３〜
   ８個の炭素原子を有する脂肪族アシル醍又は２〜８個の
   炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を不す〕 のハロゲン化物と反応させてれ、が水素原子を下し、Ｒ
   ２がたとえば上ｂピしたよう７ｚ　Ｒ’　２　（１）　
   ４　？ｙドし、Ｘ及び波線が上ｒの意味を有する式１１
   １の化合物を得、かつこの式（ＩＩの化合物を単離し必
   要に応じて塩形成させるか、又は 式（ＩＩ’）： Ａ−０−Ｒ＠２（ｆｆｌ’） 〔式中、Ａは水素原子又ｉｔ　Ｒ１１２の基を示し、Ｒ
   １２は３〜８個の炭素原子を有する脂肪族アシル基を示
   す〕 の酸若しくは酸無水物と反応させてＲ４が水素原子を示
   し、Ｒ２がたとえば上記したようなＲ１□を示しかつＸ
   及び波線が上記に示した意味を有する式（１１の化合物
   を得、この式（Ｉ）の化合物を単離しかつ必要に応じ塩
   形成させるが、又は α−アミノ酸又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル
   基によりアミノ基が１置換若しくは２１１換された又は
   遊離である（遊離の場合は容易に酸加水分解又は水素添
   加分解により離脱させて除去するよう処理しうる保鰻基
   によって保鰻されている）２個若しくは３個のアミノ酸
   を有するペプチド″と反応させてＲ４が水素原子を示し
   、Ｒ２がα−アミノ酸から又は２個若しくは３個のα−
   アミノ酸を有するペプチドから誘導さねた基を示しかっ
   Ｘ及び波線がＩ＝、　ｉｉピの意味を有する式（１１の
   化合物を得、これを単離しかつ必要に応じ塩形成させる
   が、又は ２〜５個の炭素原子、と塩素、臭素若しくは沃素原子で
   あるハロゲンとを含有するヒドロキシアルキルハロゲン
   化物と反応させて３位におけるアミノ基が２〜５個の炭
   素原子を有するヒドロキシアルキル基により１置換若し
   くは２を換されており、かつＸ及び波線が上記の意味を
   有する式（Ｉ）の化合物を得るか、又は −Ｃ−Ｃ馬 Ｘが　Ｏの基を示しかつアミノ基が３αの位置に存在す
   る場合はハロゲン化メチルと反応させし、Ｒ２かメチル
   基を示しかつアミノ基が３αの位＆にある式（Ｉｌの化
   合物を得、この式（Ｉｌの化合物を単離しかつ必要に応
   じて塩形成させるか、又はｉ′ｔ２　が水素原子を示す
   場合は式（ｔＶ）：１１ａｌ−Ｒ”２　　　　　（ＩＶ
   ） 〔式中、ＰＩ３は２〜５個の炭素原子を有するヒドロキ
   シアルキル基、３〜８個の炭素原子を有する脂肪族アシ
   ル基又は２〜８個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
   ニル基を示し、Ｈａｌは上記の意味を有する〕 のハロゲン化物と反応させてに、が２〜５個の炭素原子
   を有するヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ２が上記のＲ
   ”　２０基を示し、かつＸ及び波線が上記の意味を有す
   る式（Ｉ）の化合物を得、これを単離しかつ必１１１に
   応じ塩形成させるか、又はＲ２が水素原子を示す場合は
   式（Ｉｌの前記化合物なα−アミノ酸又は１〜５個の炭
   素原子を有するアルキル基によりアミノ基が１置換若し
   くは２置換されている又は酸加水分解著しくは水素添加
   分解により容易に離脱させて除去し５る保唖基により保
   ■された２個若Ｌ＜は５個のアミノ酸を有するペプチド
   と反応させてＲ４が２′−５個の縦単原子を有するヒト
   關キシアルキル基を示し、Ｒ２がα−アミノ酸から又は
   ２個若しくは３個のα−アば）酸を壱するペプチドから
   誘導された基を示し、かつＸ及び波線が上記の意味を有
   する式（Ｉｌの化合物を得、これを単離し、かつ必要に
   応じ塩形成させることを４１）徴ｔする特許請求の範囲
   第１項ｉピ載の式（Ｉｌにより規定される３−アミノプ
   レグナ−５−エンの誘導体運びに鉱酸若しくは有機ｅＫ
   よるその付加塩の製造方法。 （８）　　特許請求の範囲第１項記載の３−アミノプレ
   グナ−５−エンの新規な誘導体）■びに医薬−ヒ許容し
   うる酸によるその付加塩で構成されることを特徴とする
   薬剤。 （９）特許請求の範囲第２項記載の３−アミノプレグナ
   −５−エンの新規な誘導体釜びに医薬上許容しうる酸に
   よるその付加塩で構成されることを特徴とする特許請求
   の範囲第８項記載の薬剤。 ｑｌｌｌ　　特許請求の範囲第３．Ｅｊｉ、第４ＪＪｉ
   又は第５項記載の３−アミノプレグナ−５〜エンの新規
   な誘導体並びに医薬上許容しうる酸によるその付加塩で
   構成されることを特徴とする特許請求の範囲第８項ηビ
   載の薬剤。 ０１１３α−メチルアミノプレグナ−５−エン−２０−
   オンにより並びに医薬上許容しうる酸によるその付加塩
   により構成されることを特徴とする特許請求の範囲第８
   項記載の薬剤。 ０３　　活性成分として特許請求の範囲第８項乃至第１
   １項のいずれかに記載の少なくとも１種の薬剤を含有す
   ることを４１Ｈ１ｋとする医薬組成物。