AT218181B - Verfahren zur Herstellung von neuen Laktonen der Steroidreihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Laktonen der Steroidreihe 
Es ist bereits bekannt, dass die Aglucone der meisten pflanzlichen Herzgifte als charakteristisches Merkmal am Kohlenstoffatom 17   des Steringerüstes   eine ungesättigte   a, 8 -Lakton -Gruppierung   aufweisen, die durch nachstehende Teilformel I veranschaulicht wird. 
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   Es ist nun zwar gelungen (s.   z. B.   Ruzicka, Reichstein & Fürst, Helv. Chim. Acta 24   [19411,   76, Torrey, Kuck und Elderfield,   J. Org. Chem. 6 [1941], 289), verschiedene Steroide mit a, B -ungesättigter   Lakton-Gruppierung   (I)   zu synthetisieren, doch konnten physiologisch,   d. h.   cardiovaskulär, wirksame Substanzen nicht erhalten werden (vgl. Fieser and Fieser, Natural Products related to   Phenanthrene. 3rd   Edt   [1949],   S. 559, Zeile 7 von unten, ferner Burger, Medicinal Chemistry Vol. I[1951], S.231, Zeile 3/4 von oben). 



   Es wurde nun gefunden, dass   manLaktone derSteroidreihe   in technisch einfacher Weise und mit guten Ausbeuten erhält, wenn man Steroide der C-21-Reihe, welche in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, an dieser Hydroxylgruppe mit Diketen oder mit Säuren der allgemeinen Formel   HOOC-CH-CO-R,     worin R dieHydroxyl-oder eine Alkyl-,   Aryl-, Aralkyl-,   Carbalkoxy-oderAminogruppe bedeutet,   bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten in üblicher Weise verestert und die erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln behandelt. 



   Die Umsetzung verläuft beispielsweise im Sinne nachstehenden Formelschemas: 
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 beute   an #5-Androsten-ol-(3)-#&alpha;, ss-(&alpha;-acetyl)-butenolid-(17)   beträgt 3, 1 g. Schmelzpunkt bei langsamem Erhitzen 1740 (Heizbank nach   Kofler).     b) 0,35 g #5-Pregnen-diol-(3,21)-on-(20)-acetoacetat-(21) werden mit 5 cm 3Methanol übergossen. 



  Nach Zugabe von 5 cm3 2n-Natronlauge tritt Lösung ein. Diese wird 25 Minuten auf dem Dampfbad unter   Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird mit   5, 5 cm8 2n-Salzsäure   angesäuert. Der hiebei ausfallende Niederschlag kristallisiert alsbald und wird abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung   von Aceton und Äther werden 250 mg des #5-Audrosten-ol-(3)-#&alpha;, ss-(&alpha;-acetyl)-butenolid-(17) vom Schmelzpunkt 1740 (Heizbank nach Kofler) erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit der nach Absatz a) er-   haltenen Verbindung zeigt keine Depression. 



    Beispiel 3: Androstan-on-(3)-#&alpha;, ss-(&alpha;-acetyl)-butenolid-(17). 4 g pregnan-dion-(3,20)-ol-(21)   werden mit 25 cm3 Acetessigester im Ölbad 20 Stunden lang auf 110-1150 erhitzt. Anschliessend wird im   Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene pregnan-dion-(3,20)-ol-(21)-acetoacetat-(21) wird in 10 cm Methanol gelöst und mit einer Natriummethylatlösung, die 197 mg Natrium enthält, versetzt.   



  Nach einigem Stehen wird in 100 cm* Wasser eingegossen. Die klare Lösung wird mit 2n-Essigsäure auf pH = 5 eingestellt. Der hiebei ausfallende voluminöse Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute : 2,   5g Androstan-on-(3)-#&alpha;,ss-(&alpha;-acetyl)-butenolid-(17); Schmelzpunkt 250-252 .   
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 liertem Acetessigester heiss gelöst und auf dem Dampfbad mit absteigendem Kühler unter einem Stickstoffstrom vier Stunden zum gelinden Sieden erhitzt. Dann wird das Benzol im Vakuum bei 700 abgedampft (Dauer etwa eine Stunde). Der Rückstand wird in die 17fache Menge Wasser eingetragen. Mit Hilfe eines Vibromischers geht der überschüssige Acetessigester in Lösung und das rohe    -Pregnen-trion-     -     (3,11,20)-diol-(17&alpha;,21)-acetoacetat-(21) kristallisiert   aus.

   Die Verbindung wird abgesaugt und im Hochvakuum bei 560 getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3, 99 g ; Schmelzpunkt 134-1360 (Heizbank nach Kofler). 
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 versetzt. Dabei tritt spontan Lösung ein. Nach 20minütigem Stehen bei 300 unter Stickstoff wird von wenig Ungelöstem abfiltriert. Das Filtrat wird mit 100   cm3     O,   ln-Salzsäure versetzt. Nach kurzem Stehen kri- 
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 bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird noch 2 Stunden lang auf dem Dampfbad unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser, zweimal mit verdünnter Salzsäure und schliesslich wieder mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Ben- 
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 Wasser vorsichtig zugegeben, wobei   5g #4-Androsten-on-(3)-#&alpha;,ss-(&alpha;-carboxyl)-butenolid-(17)   auskristallisieren.

   Nach dem Umkristallisieren aus 200   cm3   Isopropylalkohol beträgt der Schmelzpunkt 202-2050. 
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 setzte   Acetondicarbonsäureäthylester wird   bei einem auf 0, 05 mm verminderten Druck und 1300 Metallbadtemperatur abdestilliert, wobei als Rückstand 13, 6 g   roher #4-Pregnen-dion-(3, 20)-ol-(21)-   
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 aktion in einer Stickstoffatmosphäre vorzunehmen. Dann wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum bei 1000 Badtemperatur zur Trockne eingeengt. Es werden so 8,9 g Destillationsrückstand erhalten, die ohne weitere Reinigung sofort wie folgt dem Ringschluss zum Butenolid unterworfen werden. Der rohe Ester wird 
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 versetzt. Hiebei tritt spontane Erwärmung des Reaktionsgemisches ein.

   Nach 15minütigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 200 cm3 Wasser und 8 cm3 2n-Salzsäure eingerührt. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. 
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 im Hochvakuum bei 1600 Badtemperatur vom überschüssigen Benzoylessigester befreit. Es werden so 10,65 g roher Ester erhalten. Der rohe Ester wird in 100 cm3 absolutem Methanol gelöst und mit 5,5   cm 3   Natriummethylatlösung (100 mg Natrium pro   cm1   versetzt. Nach 15 Minuten langem Stehen wird mit 10 cm3 2n-Salzsäure versetzt und in 100 cm3 Wasser eingerührt. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Methylalkohol umkristallisiert. 
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 engt.

   Das erhaltene rohe    -Pregnen-dion- (3, 20)-ol- (21)-y-acetoxy-acetoacetat   (Schmelzpunkt   115 )   wird in 130 cm3 absolutem Methanol gelöst und unter Rühren mit 7,05 cm3   Natriummethylat1ösung,   die 80 mg Natrium pro   cm3   enthält, versetzt. Nach sechs Minuten langem Stehen bei Zimmertemperatur wird noch vier Minuten lang auf 600 erwärmt, dann wird rasch abgekühlt und mit 5,3 cm3 eines Methanol/ Wassergemisches, das 0,05   ems   Wasser pro   cm3   Methanol enthält, versetzt. Nach drei Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur werden rasch   12, 3 cm* 2n-Salzsäure   hinzugegeben. Dann wird Wasser bis zur beginnenden Kristallisation vorsichtig zugegeben.

   Nach einigem Stehen unter Eiskühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. 
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 punkt 2660 (Heizbank nach   Kofler).   



   Der zu obiger Synthese benötigte   y-Acetoxyacetessigester   kann wie folgt erhalten werden : 
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 wird zweimal mit je 200   cm3   Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden zweimal mit je 100 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0,3 mm der fraktionierten Destillation unterworfen. Der   y-Acetoxyacetessigester   geht hiebei bei 96-980 über. 



    Beispiel 10: #1.4-Androstan-dien-dion-(3,11)-ol-(17&alpha;)-#&alpha;,ss-(&alpha;-acetyl)-butenolid-(17). 



  3 g #1,4-Pregnadien-trion-(3,11,20)-diol-(17&alpha;,21) werden mit 10 cm3 Acetessigester unter Stickstoff fünf Stunden lang am absteigenden Kühler bei einem. Druck von etwa 100 bis 150 mm im Ölbad auf 110   erwärmt. Dann wird im Vakuum und zum Schluss im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Der rohe Ester wird mit 30   cm3   absolutem Äthanol und 2, 87 cms einer Natriummethylatlösung, die 78, 3 mg Natrium pro   ems   enthält, versetzt. Es wird 6 Minuten lang auf dem Dampfbad unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Die Temperatur wird dann noch sieben Minuten lang auf 500 gehalten. Es wird rasch abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und mit wenig Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt.

   Nach einigem Stehen unter Eiskühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus   Methylenchlorid/Methanol   umkristallisiert. 

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 anAPATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuenLaktonen derSteroidreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man Steroide der   C-21-Reihe, welche   in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, an dieser Hydroxylgruppe mit Diketen oder mit Säuren der allgemeinen Formel   HOOC-CH-CO-R,   worin R Hydroxyl- oder eine Alkyl-,   Aryl-,   Aralkyl-, Oxalkyl-,   Carbalkoxy- oder   Aminogruppe bedeutet, bzw. mit deren reaktiohsfähigen Derivaten, in üblicher Weise verestert und die erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln behandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den in zweiter Reaktionsstufe erfolgenden Ringschluss mit Hilfe von Alkalialkoholaten als Kondensationsmittel und in Gegenwart von niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1000 vornimmt.