Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrylcarbonsäuren
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrylcar bonsäuren mit der nachstehenden Struktur des Ringes C
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wobei n die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man gesättigte oder ungesättigte Steroidlactame mit der nachstehenden Struktur der Ringe C und D
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wobei n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, mit basischen Mitteln behandelt. Diese Behandlung, vorzugsweise mit Alkalien, wie Natriumhydroxyd Kaliumhydroxyd, wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur und unter Druck, in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Alkoholen, durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroidlactame können weiter substituiert sein, z. B. durch freie oder funktionell abgewandelte, d. h. durch veresterte oder verätherte bzw. enolisierte oder ketalisierte Oxyoder Oxogruppen, insbesondere in 3-Stellung. Ferner können sie Doppelbindungen aufweisen, z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5, d. h. in 4,5- oder 5,6-Stellung. Zu ihrer Herstellung kann man entsprechend substituierte 11, 17-Dioxo- bzw. 11, 17a-Dioxo- testan-bzw.-a-Androstanverbindungen in die 17bzw. 17a-Monoxime überführen und die letzteren einer Beckmannschen Umlagerung unterwerfen.
Die Verfahrensprodukte sollen als Zwischenprodukte dienen. So können sie z. B. zur Herstellung von 18-oxigenierten Pregnanen Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter, Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 1 Gewichtsteil 3a-Acetoxy-11, 17-diketo-17a-aza D-homo-testan wird in 150 Volumteilen einer 10prozentigen alkoholischen Kalilauge 5 Stunden im Druckgefäss auf 150 erhitzt. Anschliessend wird die Lösung mit 2-n. Salzsäure angesäuert (PIr 3-4) und im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach dem Vermischen mit Natriumsulfat wird das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt liefert 0,95 Gewichtsteile eines Rohprodukts, das im UV eine charakteristische Absorption bei 238 m, (log E = 4,05) aufweist.
Die Auftrennung dieses Rohproduktes in Säuren und Neutralkörper liefert 0,9 Gewichtsteile der reinen d2-2, 13-Dimethyl-4-keto-7a-oxy- dodecahydro-phenanthryl- (1)-propionsäure, die im UV bei 238 m, (log e = 4,05) ein Absorptionsmaximum aufweist. Die Säure ist nur schwierig in kristallisierter Form zu erhalten. Nach dem Trocknen im Hochvakuum schmilzt die amorphe Masse bei 80 bis 95 .
Durch Veresterung der obigen Säure mit ätheri- scher Diazomethanlösung erhält man den A2-2, 13- Dimethyl-4-keto-7a-oxy-dodecahydrophenanthryl- (l) propionsäuremethylester.
Der obige Ausgangsstoff lässt sich wie folgt gewinnen : 1 Gewichtsteil 3a-Acetoxy-11, 17-diketo-testan vom F. = 61 wird in 20 Volumteilen einer Lösung von Hydroxylamin-acetat in Äthanol (bereitet durch kurzes Aufkochen von 1 Gewichtsteil Hydroxylaminhydrochlorid, 2 Gewichtsteilen Natriumacetat und 20 Volumteilen Äthanol und anschliessende Filtration) 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft, mit 50 Volumteilen Wasser versetzt, worauf sich das Oxim vorerst amorph, dann in kristallisierter Form ausscheidet. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser-Methanol 2 : 1 gewaschen und durch Abdampfen mit Benzol im Vakuum getrocknet.
Ausbeute : 1, 03 Gewichtsteile eines Rohprodukts vom F. = 188 .
Aus Aceton-Hexan erhält man das 3a-Acetoxy-11, 17diketo-testan-17-monoxim in gut ausgebildeten Nadeln vom F. = 194 .
1 Gewichtsteil 3a-Acetoxy-11, 17-diketo-testan
17-monoxim werden in 40 Volumteilen absolutem Pyridin gelöst, mit 1 Gewichtsteil p-Acetamino-ben zolsulfonsäure-chlorid versetzt und 2 Stunden auf 70 erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 120 Volumteilen Wasser versetzt und weitere 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Durch Zugabe von Wasser wird das Gesamtvolumen auf 240 Volumteile gebracht und unter Kühlung mit 2-n. Schwefelsäure angesäuert. Die Extraktion mit Äther-Chloroform (3 : 1) liefert 1 Gewichtsteil eines kristallisierten Rohprodukts, das bei 292 schmilzt.
Durch Umkristallisieren des 3a-Acetoxy-11, 17-diketo-17a-aza-D-homotestans aus Methanol erhält man Nadeln, die bei 311 schmelzen. Das IR-Absorptionsspektrum der Verbindung zeigt in dem Gebiet von etwa 1700 cm-1 charakteristische Banden bei 1733,1706,1678,1631 und 1603 cl-1.
Beispiel 2
2 Gewichtsteile Lactam des Aaa-l#- (#'-Carboxy- äthyl)-2a-amino-2ss, 4bss-dimethyl-4-oxo-7, 7-äthylen- dioxy-l, 2,3,4,4aa, 4b, 5,6,7,8,10,1 Oass-dodecahydrophenanthrens in 50 Volumteilen 18 /oiger butanolischer Natronlauge werden nach Zugabe von 5 Volumteilen Wasser 4 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdünnen der Reaktionslösung mit 300 Volumteilen Wasser werden die Neutralteile mit einem Gemisch von Äther-Chloroform (3 : 1) extrahiert. Die wässrige Schicht stellt man mit 10 /oiger Phosphorsäure auf ein pH von 6,5 ein und extrahiert mit Chloroform.
Der neutral gewaschene Extrakt hin terlässt nach dem Eindampfen 1,57 Gewichtsteile saure Anteile, aus welchen sich das reine Z12S ; 8^-lss- (ss'-carboxyäthyl)-2, 4bss-dimethyl-4-oxo-7, 7-äthylen- dioxy-l, 4,4aa, 4b, 5,6,7,8,10,10ass-decahydrophenanthren durch Kristallisation aus Aceton-Pentan gewinnen lässt. Die Verbindung zeigt im UV das für ein a, ss-ungesättigtes Keton charakteristische Maximum bei 236 m, logos = 4,07. IR-Banden bei 1709 cm-1 (Carboxyl) und bei 1650 cm-1 (ass-ungesättigtes Keton).
Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden :
15 Gewichtsteile ex 4-3, 11,17-Trioxo-androsten vom F. 223 werden zusammen mit 0,24 Gewichtsteilen p-Toluolsulfosäure-monohydrat und 250 Volumteilen reinem, sorgfältig fraktioniertem 2-Methyl 2-äthyl-1, 3-dioxolan in einem Destillationskolben, versehen mit einer Rasching-Ring-Kolonne, so zum Sieden erhitzt, dass innerhalb von 51/2 Stunden 150 Volumteile Destillat übergehen. Die kalte Lösung ver dünnt man mit Benzol und wäscht die organische Phase dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbo nat-Lösung und dreimal mit Wasser.
Nach dem Verdampfen des getrockneten Lösungsmittels können 11,2 Gewichtsteile reines 3-3, 3-Athylendioxy-11, 17dioxo-androsten durch Umkristallisation aus Benzol Hexan gewonnen werden. Im UV zeigt diese Verbindung keine charakteristische Absorption in der 240m, u-Region. IR-Banden bei 1749 cm-1 (5-Ring-Keton) und bei 1715 cm-t (6-Ring-Keton).
10 Gewichtsteile Hydroxylaminhydrochlorid und 20 Gewichtsteile wasserfreies Natriumacetat werden in 100 Volumteilen Äthanol aufgekocht, die Lösung heiss vom gebildeten Natriumchlorid abfiltriert und mit 100 Volumteilen heissem Äthanol nachgewaschen.
In die klare Lösung gibt man 10 Gewichtsteile/)"- 3,3-j2ithylendioxy 11, 17-dioxo-androsten und kocht 2 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und das Oxim durch sorgfältiges Zutropfen von Wasser als kristalline Masse ausgefällt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 8,69 Gewichtsteile reines Oxim erhalten.
Die erhaltene Verbindung lässt sich im Ringe D wie folgt umlagern :
10 Gewichtsteile 17-Oxim des S 3-3, 3-Athylen- dioxy-11, 17-dioxo-androstens werden in 250 Gewichtsteilen kollidinfreiem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 7,50 Gewichtsteilen p-Acetamino-benzolsulfochlorid während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das mit 800 Volumteilen verdünnte Reaktionsgemisch bewahrt man 2 weitere Tage bei 20 auf. Die Lösung wird mit Schwefelsäure (1 : 1) angesäuert und durch Extraktion mit Chloroform in üblicher Weise aufgearbeitet.
Das rohe Lactam (9,87 Gewichtsteile) liefert nach Umkristallisation und Entfärbung mit Aktivkohle das reine Lactam des j 8a-I #- (ss'-carboxyäthyl)-2a-amino-2ss, 4bss-dimethyl-4-oxo- 7,7-äthylen-dioxy-1,2,3,4,4aa, 4bop, 5,6,7,8,10,10aSdodecahydrophenanthrens. IR-Banden bei 3185 cm-t ( > NH) ; bei 1678 und 1631 cm-1 (6-Ring-Lactam) und bei 1706 cm-1 (6-Ring-Keton).