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Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenmonocarbonsäuren bzw.
ihren Derivaten Es wurde gefunden, daß man zu Hydrophenanthrenmonocarbonsäuren bzw.
ihren Derivaten gelangen kann, wenn man in Hydrophenanfhryl-(i)-fettsäuren, die
in 2-Stellung einen durch Verseifung in die Carboxylgruppe überführbaren Substituenten
enthalten, die Carboxylgruppe des Fettsäurerestes über ihre Säurederivate durch
Reduktion in eine Methylgruppe überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte
mit verseifenden Mitteln behandelt.
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Die Ausgangsstoffe enthalten in 2-Stellung z. B. eine veresterte Carboxyl-,
Nitril- oder Säureamidgruppe und können auch weiterhin, z. B. in 2-Stellung durch
einen Kohlenwasserstoff-, wie einen Alkylrest, in 7-Stellung durch eine Hydroxylgrvppe
oder einen in diese überführbaren Substituenten, wie eine verätherte oder veresterte
Hydroxylgruppe, substituiert sein. Sie lassen sich u. a. dusch partielle Verseifung
von Diestern entsprechender 2-Carboxyhydrophetranthryl-(i)-fettsäuren herstellen,
welche ihrerseits beispielsweise durch oxydierende Aufspaltung des 5-Ringes von
16, i7-D.ioxy- oder i7-Ketosteroiden, durch Auf- oder Abbau der dabei erhaltenen
Produkte oder durch Totalsynthese gewonnen werden können. Solche Dicarbonsäuren
sind z. B. die 7-Oxy-2-methyl-2-carboxy-i, 2, 3, .4, 9, I0, 1i, i2-octahydiöphenanthryl-(i)-fettsäuren,
wie -essig-, -propion- oder
-ameisensäure (vgl. Marrian und Haslewood,
Journal of the Society of Chemical Industry Bd. 51, 1I, S. 279 T [i932]; MacCorquodale,
Levin, Thayer und Doisy, Journal of Biological Chemistry Bd. 99, S. 327 [i933] Heer
und Miescher, Helvetica Chimica Acta Bd. 28, S.156 [i945]; Bachmann, Journal of
the American Chemical Society Bd.64, S.974 [1942]), die 7-Oxy-2-methyl-2-carboxy-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-fettsäuren, z. B. Bis-dehydromarrianolsäure (vgl.
MacCorquod-ale, Levin, Thayer und Doisy, Journal of Biological Chemistry Bd. ioi,
S. 753 [1933]; amerikanische Patentschrift2o69o96sowie Heer,BilleterundMiescher,
Helvetica Chimica Acta Bd.28, S. 99i [i945]), die a- und ß-2-Methyl-2-carbomethoxy-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-essigsäuren (Bachmann, Journal of the American
Chemical Society Bd. 62, S. 2084 [194o]) , ferner auch die 7-Oxy-2,13-dimethyl-2-carboxyhydrophenanthryl-(i)-essigsäure
(As, °-3-Oxyätiobi-' liensäure).
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Verfahrensgemäß läßt sich die Carboxylgruppe des Fettsäurerestes zweckmäßig
in die Säurehalogenidgruppe und diese über die Aldehyd- bzw. Carbinolstufe in die
Methylgruppe überführen. So kann man beispielsweise die Säurehalogenide mittels
katalytisch angeregtem Wasserstoff zu den Aldehyden reduzieren. Anschließend läßt
sich die Aldehydgruppe direkt, z. B. mit Zink und Salzsäure, mit Chromsalzen oder
mit Hydrazin und einem Alkalimetallalkoholat, oder indirekt über Hydrazone, Semicarbazone,
Thioacetale oder Dihalogenide zur Methylgruppe reduzieren. Anderseits können die
Säurehalogenide auch zuerst in Thioester übergeführt und diese anschließend katalytisch
reduziert werden.
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Etwa noch vorhandene funktionell abgewandelte Carbonsäuregruppen,
wie Nitril- oder Carbalkoxygruppen, oder auch in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen,
wie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, z. B. Alkoxy- oder Acyloxygruppen,
können gegebenenfalls in freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppen übergeführt werden.
Hierzu verwendet man, insbesondere beim Vorliegen von Estern und Äthern, verseifend
wirkende Mittel.
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Anderseits lassen sich erhaltene Verbindungen mit freien Carboxyl-
oder Hydroxylgruppen in entsprechende Ester bzw. Äther überführen. Ferner können
freie Carbonsäuren in carbonsaure Salze umgewandelt werden.
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Es ist bekannt, daß der bei iii bis 112° schmelzende 2-Carbönsäuremethylester
derß-7-Methyl-bis-dehydromarrianolsäure sich in das wirksame Equilenin überführen
läßt, während aus der entsprechenden isomeren a-Verbindung vom F. = 137 bis 138°
das unwirksame Isoequilenin gewonnen werden kann (Bachmann, Journal of the American
Chemical Society Bd. 62, S. 824 [1940]). Überraschenderweise wird verfahrensgemäß
aus der ß-Verbindung die unwirksame, aus der a-Verbindung hingegen die wirksame
7-Oxyi-äthyl-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenänthren-2-carbonsäure (Bis-dehydrodoisynolsäure)
erhalten.
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Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder
als Zwischenprodukte dienen. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher
beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht
wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
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Beispiel i 2 Gewichtsteile der rechtsdrehenden 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-essigsäure vom F. = i92°und derFormel(I)
(7 - Methyl - bis - dehydromarrianolsäuremonomethyl -' ester, vgl. Heer, Billeter
und Miescher, Helvetica Chimica Acta Bd. 28, S. 1000 [1945]) werden in
4 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit 2 Volumteilen Oxalylchlorid
bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung gelinde erwärmt. Nach dem Eindampfen
des Reaktionsgemisches bleibt das 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-essigsäurechlorid
der Formel (II)
als farblose Kristallmasse vom F. = 128 bis 13o° zurück. Das gereinigte Produkt
schmilzt bei 135 bis 136°.
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Man löst dieses Säurechlorid in 15 Volumteilen Toluol und leitet nach
Zusatz von i Gewichtsteil Palladium-Tierkohle so lange trockenen Wasserstoff bei
8o bis 9o° ein, bis kein Chlorwasserstoff mehr abgespalten wird. Die Reaktionslösung
wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Aus dem Rückstand wird in an sich bekannter
Weise mit Hilfe "des Chlorids des Pyridiniumessigsäurehydrazids die Aldehydfraktion
abgetrennt. Man gewinnt so den 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-acetaldehyd
der Formel (III)
in guter Ausbeute. Er schmilzt rein bei 118 bis i2ö° und sein Semicarbaztin bei
192 bis 194° unter Zer= setzurig.
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i Gewichtsteil des Aldehydes wird mit einer Mischung von 3 Volumteilen
Toluol, 65 Gewichtsbeilen
Zink, 2 Volumteilen Wasser und 6 Volumteilen
konzentrierter Salzsäure mehrere Stunden zum Sieden erhitzt. Man nimmt hierauf in
Äther auf, behandelt mit Diazomethan zurVeresterung vorhandener freier Carbonsäure,
dampft zur Trockne ein und reinigt den öligen Rückstand durch Umkristallisieren
oder Chromatographieren an Aluminiumoxyd. Man erhält. auf diese Weise den Methoxy-i-äthyl-2-methyl-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure-methylester, den d-iso-Methylbis-dehydrodoisynolsäuremethylester,
vom F. = 99° in Form kleiner flacher Nadeln. Die Verseifung der veresterten Carboxylgruppe
und der Methoxygruppe führt zur freien, rechtsdrehenden iso-Bis-dehydrodoisynolsäure
vom F. = 254 bis 256° und der Formel (IV)
Beispiel 2 1,7 Gewichtsteile der racemischen a-7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-essigsäure vom F. = 13-7 bis 138° (vgl. Bachmann,
Journal of the American Chemical Society Bd. 62, S. 824119401), in 5 Volumteilen
Benzol gelöst, werden mittels 3 Volumteilen Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid
verwandelt. Das rohe Reaktionsprodukt reduziert man hierauf in 20 Volumteilen Toluol
unter Verwendung. von i Gewichtsteil eines Palladium-Bariumsulfat-Katalysators gemäß
Beispiel i. Die Reinigung mit Hilfe des Chlörides des Pyridiniumessigsäurehydrazids
führt zur Isolierung von i bis 1,2 Gewichtsteilen a-7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i;
2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-acetaldehyd, der ein Semicarbazon vom F. = 202
bis 2o3° bildet.
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i Gewichtsteil des so erhaltenen Aldehyds wird mit einem Gemisch von
5o Volumteilen Glykol, 2,5 Gewichtsteilen Natrium und o,25 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat
längere Zeit auf 18o bis 20o° erhitzt. Hierauf gießt man die Reaktionslösung in
Wasser, schüttelt von wenig neutralen Nebenprodukten mit Äther aus und säuert die
alkalische Lösung an. Die ausgefällte 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure
wird zweckmäßig über ihren Methylester gereinigt. Letzterer schmilzt bei 75 bis
76° und führt durch Verseifen der Carbomethoxy- und Methoxygruppe, z. B. zunächst
in alkalischer Lösung, dann mit Pyridin-chlorhydrat, zur 7-Oxy-i-äthyl-2-methyl-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthrencarbonsäure, der racemischen normalen Bis-dehydrodoisynolsäure
vom F. = 2o2°.
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Beispiel 3 3,5 Gewichtsteile rechtsdrehende 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i,
2, 3, 4, 9, ap, ii, i2-octahydrophenanthryl-(i)-essigsäure .der- Formel (V)
01 vom Kp 0,l = i60°, erhalten durch oxydative Aufspaltung von Ostron (Heer
und Miescher, Helvetiea Chimica Acta Bd. 28, S. 163 [i945]) mittels Kajiumhypojodit
und nachfolgender Halbverseifung des öligen Dimethylesters, werden in io Volumteilea.Benzol
mit Hilfe von 4 Volumteilen Oxalylchlorid in das Säurechlorid der Formel (VI)
übergeführt. Ohne weitere Reinigung. löst man. das ölige ,Rohprodukt in
30 Volumteilen Xylol, versetzt mit 4 Gewichtsteilen Palladium-Tierkohle und
rQduziert mittels durchströmendem Wasserstoff bei 11o bis 12o°. Nach I1/2 Stunden
ist die Reaktion beendet. Man filtriert vom Katalysator ab, nimmt in Äther auf und
entfernt nicht umgesetzte Carbonsäure mit Hilfe von verdünnterNatriumcarbonatlösung.-Dann
dampft man im Vakuum zur Trockne- ein und trennt wie in den vorangehenden Beispielen
die Aldehydfraktion von Nebenprodukten. Der Aldehyd ist ölig, während sein Semicarbazon
bei 209° schmilzt.
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i Gewichtsteil des so erhaltenen Aldehydes der Formel (VII)
reduziert man in einer Mischung von
50 Volumteilen Triäthylenglykol, 2,5
Gewichtsteilen Natrium-und o;23 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat bei igo bis 200°;
Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser - gegossen und die alkalische Lösung
zwecks Entfernung von neutralen Nebenprodukten mit Äther . ausge: schüttelt. Beim
Ansäuern der wässerigen Lösung fällt die 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4,
9;10"1.i, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäure aus. Sie wird in Äther aufgenommen,
die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Die Rohsäure reinigt man entweder durch
Umkristallisieren oder zweckmäßig über ihren Methylester. Nach Verseifung des gereinigten
Methylesters erhält man die reine Carbonsäure in Form dicker Plättchen vom F. =
192 bis 193°, die sich durch Erhitzen mit überschüssigem Pyridinhydrochlorid leicht
in die freie rechtsdrehdnde 7-Oxy-i-äthyl-2-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 10r Ii;-1z-o@tahydrophenanthren-2-cacbon.
| säure, die Doisynolsäure vom F. = 196 bis 1g8° und |
| der Formel (VIII) C |
| COO'H |
| -C2 H5 |
| HO (VIII) |
| verwandeln lassen. |
| Beispiel 4 |
| Die dl''-7-Acetoxy-2, 13-dimethyl-2-carbomethoxy- |
| hydrophenanthryl-(i)-essigsäure vom F. = 167° und |
| der Formel (IX) |
d a - 3t - Acetoxyätiobiliensäuremonomethylester, erhalten z. B. durch partielle
Verseifung des von Wettstein, Fritzsche, Hunziker und Miescher, (Helvetica Chimica
Acta Bd. 24, S. 351 E [1g41]) dargestellten da-3t-Acetoxyätiobiliensäuredimethylesters
und nachträgliche Acetyiierung, wird gemäß den Beispielen i bis 3 in das entsprechende,
bei 135° schmelzende Säurechlorid der Formel (X)
übergeführt. 1,2 Gewichtsteile Säurechlorid in 15 Volumteilen Toluol gelöst werden
bei Anwesenheit von o,6 Gewichtsteilen Palladium-Tierkohle mittels Wasserstoff bei
erhöhter Temperatur zum Aldehyd reduziert. Nach etwa il/, Stunden ist die Abspaltung
von Chlorwasserstoff praktisch beendet. Man filtriert vom Katalysator ab, verdünnt
das Filtrat mit Äther und entfernt unveränderte Carbonsäure durch Ausschütteln mit
verdünnter Natriumbicarbonatlösung. Die getrocknete ätherische Lösung wird hierauf
eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisieren aus verdünntem
Methanol
gereinigt. Man erhält auf diese
Weise in vorzüglicher Ausbeute den di4-7-Acetoxy-2,
13 - dimethyl -.2 - carbomethoxy - hydrophenanthryl-(i)-acetaldehyd der Formel (XI)
| in Form kleiner Nadeln vom F. =,T25". |
| g Gewichtsteile dieser Verbindung werden mit einem |
| Gemisch von 220 Volumteilen Äthylenglykol, i2,5 f7e- |
| wichtsteilen Natrium und 2 Gewichtsteilen HydrazM- |
| hydrat 20 Stunden auf 18o bis igo° erhitzt. `Nach dem |
| Abkühlen gießt man die Reaktionslösung in Wasser, |
| versetzt mit Salzsäure, nimmt den entstandatien, |
| Niederschlag in Äther auf und schüttelt die ätherisd* |
| Lösung mit stark verdünnter Sodalösung aus. Aus der |
| alkalischen Lösung wird durch Zusatz von Mineral- |
| säure die d14-7-Oxy-i-äthyl-2, 13-dimethylhydrophen- |
| anthren-2-carbonsäure der Formel (XII) |
| ausgefällt. Sie bildet aus verdünntem Methanol um- |
| kristallisiert lange Nadeln vom F. = 2o4 bis, 2o6°. |
| Beispiel 5 |
| 1,3 Gewichtsteile 7-Methoxy-2-methyl-2-carbome- |
| thoxy-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthryl- |
| (i)-essigsäure vom F. = 99 bis ioo° der Formel (XIII) |
| z. B. erhalten durch oxydative Aufspaltung des Lumi- |
| östromnethyläthers von A. B u t e n a n d t (Berichte |
| dtsch. chem. Ges., Bd. 74, S. 1308 [1g41]) mittels |
| Kaliumhydroxyd und nachfolgende Halbverseg |
| des bei go° schmutzenden Dimethylesters, werden g- |
| mäß den Beispielen i bis 4 mittels Oxalylchlorid in das |
| bei 95 bis ioo° schmelzende Säurechlorid übergefihtt. |
| Dieses reduziert man in 30 Volumteilen Xylol
mittels |
| durchströmendem Wasserstoff und in inniger Mischung |
| mit o;6 |
| ior/riger Palladium-Tierkdhk |
| zum 7-Methoxy-2-rnefhyl-2-carbomethoxy-i, 2,3,44' |
| io, -i1, i2-octa-hydmphenanthryl-(i)-acetaldehyd der |
| Formel (XIVI |
| Der Aldehyd schmilzt bei go,5 bis gi° und liefert,eif. |
| Semicarbazon vom"F. = i71 bis r73°. |
| o,8 Gewichtsteile des Semicarbazons werden in |
| einem Gemisch von e,8 Gewichtsteilen Natrium und |
| io Volumteilen Methanol 12 Stunden im Bombenrohr |
| auf igo bis 2oo° erhitzt. Hernach gießt man in Wasser, |
| schüthelt -Sparen seuträlen Öles mit Äther aus und |
| fällt die freie 7A".a-äthyl-2-methyl-i,.2, 3, 4,'g,-" |
ii, i2-octahydrophenanthren-2-carbonsäure der Formel (XV)
mit verdünnter Salzsäure aus. Aus verdünntem Methanol kristallisiert sie in kleinen
Nadeln vom F. = 151 bis 1533. Sie ist ein Stereoisomeres der Säure im Bespiel 3.
Veresterung mittels Diazomethan und, nachfolgende Behandlung mit Dimethylsulfat
in Natronlauge führt zum Äther-Ester vom F. = io9°.
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Beispiel 6 5 Gewichtsteile 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-1, 2,
3, 4-tetrahydro-phenanthryl-(i)-propionsäuremethylester (vgl. Bachmann, Journal
of the American Chemical Society Bd. 62, S. 824 [1942]) werden in einer Mischung
voll 50 Volumteilen Methanol, 5 Volumfeilen Wasser und 5 Gewichtsteilen Kaliumcarbonat
einige Stunden am Rückfluß gekocht. Man gießt in Wasser und entfernt mittels Äther
Spuren unverseiften Ausgangsmaterials, säuert dann die klare alkalische Lösung an
und nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt in Äther auf. Nach dem Waschen und Trocknen
wird die Ätherlösung eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol in Plättchen
vom F. = i2o bis 122° und stellt die 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3,
4-tetrahydrophenanthryl-(i)-propionsäure der Formel (XVI) dar
i,5 Gewichtsfeile dieses Halbesters werden mit Hilfe von Oxalylchlorid in das bei
95 bis ioo° schmelzende rohe Säurechlorid übergeführt und letzteres gemäß den vorangehenden
Beispielen mittels durchströmenden Wasserstoffes in Gegenwart von 0,75 Gewichtsteilen
io0,7oiger Palladium-Tierkohle in 30 Volumteilen Xylol bei ioo° zum Aldehyd
der Formel (XVII) vom F. = 99 bis ioi° reduziert.
0,4 Gewichtsteile Aldehyd löst man in 5 Volumteilen Toluol .und kocht 24 Stunden
in Gegenwart einer Mischung von 3 Volumteilen amalgamiertem Zink, 9 Volumteilen
konzentrierter Salzsäure und 3 Volumteilen Wasser. Nach dem Abkühlen wird in Äther
aufgenommen, mit verdünnter Xatrqflauge und Wasser gewaschen: und eingedampft. Zur
Entfernung des während der Reaktion gebildeten Carbinols erwärmt man das Rohprodukt
in einer Mischung von 5 Volumteiien Pyridin und. o,5. Gewichtsteilen Bernsteinsäureanhydrid,
verdünnt mit Äther, entfernt zuerst das Pyridin mit verdünnter Salzsäure und dann
die sauren Reaktionsprodukte mit! veidünnter_ bTatriumcarbonatlösung und destilliert
den Äther ab. Der gefärbte ölige Rückstand wird in Benzöl-Petroläther i : i gelöst
und durch eine Säule von 5 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd filtriert: Man dampft das
farblose Filtrat zurTrockne ein und erhält als dickflüssiges 0l 0,2 Gewichtsteile
7-Methoxy-i-propyl-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren der
Formel (XVIIIa). Mittels starker alkoholischer Kalilauge wird der Ester zur 7-Methoxy-i-prOpyl-2-methyl-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure vom F. --. 207 bis 2o8° der Formel (XVIIIb)
verseift.
a: R=CH3, b: R=H.
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Die gemäß den Beispielen i bis 6 erhaltenen 7-Oxyhydrophenanthren-2-monocarbonsäuren
lassen sich in die entsprechenden 7-Acyloxy- oder 7-Alkyloxy- und bzw. oder 2-Carbalkoxyverbindungen,
beispielsweise in die Acetate, Propionate, Butyrate, Benzoate, Methyl- oder Äthyläther
bzw. Methyl- oder Äthylester, überführen. Auch wasserlösliche Salze, wie Alkali-,
Erdalkali- oder Ammotliumsalze, können aus den freien oder an der 7-Oxygruppe veresterten
bzw. verätherten Oxymonocarbonsäure hergestellt werden.