<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenmonocarbonsäuren bzw. ihren Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu Hydro- phenanthrenmonocarbonsäuren bzw. ihren
Derivaten gelangen kann, wenn man in Hydrophen- anthryl- (1) -fettsäuren, die in 2-Stellung einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe über- führbaren Substituenten enthalten, die Carboxyl- gruppe des Fettsäureesters über ihre Säure- derivate mittels Reduktionsmitteln in eine Methyl- gruppe überführt und gegebenenfalls die er- haltenen Produkte mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.
Die Ausgangsstoffe enthalten in 2-Stellung, z. B. eine veresterte Carboxylgruppe, Nitril- oder Säureamidgruppe und können auch weiterhin, z. B. in 2-Stellung durch einen Kohlenwasser- stoff-wie einen Alkylrest, in 7-Stellung durch eine Hydroxylgruppe oder einen in diese überführbaren Substituenten, wie eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, substituiert sein.
Sie lassen sich u. a. durch partielle Verseifung von Diestern entsprechender 2-Carboxy-hydro- phenanthryl-(l)-fettsäuren herstellen, welche ihrerseits beispielsweise durch oxydierende Aufspaltung des 5-Ringes von 16, 17-Dioxy- oder
17-Ketosteroiden, durch Auf-oder Abbau der dabei erhaltenen Produkte oder durch Totalsynthese gewonnen werden können.
Verfahrensgemäss lässt sich die Carboxylgruppe des Fettsäureesters zweckmässig in die Säurehalogenidgruppe und diese in an sich bekannter Weise über die Aldehyd-bzw. Carbinolstufe in die Methylgruppe überführen. So kann man beispielsweise die Säurehalogenide mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff zu den Aldehyden reduzieren. Anschliessend lässt sich die Aldehydgruppe direkt, z. B. mit Zink und Salzsäure, mit Chromsalzen oder mit Hydrazin und einem Alkalimetallalkoholat, oder indirekt über Hydrazone, Semicarbazone, Thioacetale oder Dihalogenide zur Methylgruppe reduzieren. Anderseits können die Säurehalogenide auch zuerst in Thioester übergeführt und diese anschliessend katalytisch reduziert werden.
Etwa noch vorhandene funktionell abgewandelte Carbonsäuregruppen, wie Nitril-oder Carbalkoxygruppen, oder auch in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen, wie veresterte oder verätherte Hydrolxylgruppen, z. B. Alkoxy-oder Acyloxy- gruppen, können gegebenenfalls in freie Carboxylbzw. Hydroxylgruppen übergeführt werden.
Hiezu verwendet man, insbesondere beim Vorliegen von Estern und Äthern, hydrolysierend wirkende Mittel.
Anderseits lassen sich erhaltene Verbindungen mit freien Carboxyl-oder Hydroxylgruppen in entsprechende Ester bzw. Äther überführen.
Ferner können freie Carbonsäuren in carbonsaure Salze umgewandelt werden.
Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte dienen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen
EMI1.1
wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
Beispiel 1 : 2 Gew.-Teile der rechtsdrehenden
EMI1.2
und der Formel I
EMI1.3
("7-Methyl-bisdehydro-marrianolsäure-mono- methylester", vgl. Heer, Billeter und Miescher, Helv. 28, 1000 [1942]) werden in 4 Vol.-Teilen absolutem Benzol gelöst und mit 2 Vol.-Teilen Oxalylchlorid bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung gelinde erwärmt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches bleibt das 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-1, 2,3, 4- tetrahydrphenanthryl- (l)-essigsäurechlorid der Formel II
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
als farblose Kristallmasse vom F. 128-130 C zurück. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 135-1360 C.
Man löst dieses Säurechlorid in 15 Vol.-Teilen Toluol und leitet nach Zusatz von 1 Gew.-Teil
Palladium-Tierkohle so lange trockenen Wasser- stoffbei 80 bis 90 C ein, bis kein Chlorwasserstoff mehr abgespalten wird. Die Reaktionslösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Aus I dem Rückstand wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe des Chlorids des Pyridiniumessigsäure- hydrazids die Aldehydfraktion abgetrennt. Man gewinnt so den 7-Methoxy-2-methyl-2-carbo- methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl- (1) -acetal- dehyd der Formel III
EMI2.1
in guter Ausbeute. Er schmilzt rein bei 118 bis 120 C und sein Semicarbazon bei 192-194 C unter Zersetzung.
1 Gew.-Teil des Aldehydes wird mit einer Mischung von 5 Vol.-Teilen Toluol, 65 Gew.Teilen Zink, 2 Vol.-Teilen Wasser und 6 Vol.- Teilen konzentrierter Salzsäure mehrere Stunden zum Sieden erhitzt. Man nimmt hierauf in Äther auf, behandelt mit Diazomethan zur Veresterung vorhandener freier Carbonsäure, dampft zur Trockne ein und reinigt den öligen Rückstand durch Umkristallisation oder Chromatographie an Aluminiumoxyd. Man erhält auf diese Weise den 7-Methoxy-l-äthyl-2-methyl-l, 2,3, 4-tetra- hydrophenanthren-2-carbonsäure-methylester, den d-iso-Methyl-bisdehydro-doisynolsäure-methyl- ester, vom F. 99 C in Form kleiner flacher Nadeln.
Die Verseifung der veresterten Carboxylgruppe und der Methoxygruppe führt zur freien, rechtsdrehenden iso-Bisdehydro-doisynolsäure vom F. 254-256 C und der Formel IV
EMI2.2
Beispiel 2 : 1-7 Gew.-Teile der racemischen
EMI2.3
824 [1940]), in 5 Vol.-Teilen Benzol gelöst, werden mittels 3 Vol.-Teilen Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid verwandelt. Das rohe Reaktionsprodukt reduziert man hierauf in 20 Vol.-Teilen Toluol unter Verwendung von 1 Gew.-Teil eines Palladium-BariumsulfatKatalysators gemäss Beispiel 1.
Die Reinigung mit Hilfe des Chlorides des Pyridinium-essigsäurehydrazids führt zur Isolierung von 1 bis 1-2 Gew.- Teilen -7- Methoxy-2-methyl- 2-carbomethoxy-l,
EMI2.4
1 Gew.-Teil des so erhaltenen Aldehyds wird mit einem Gemisch von 50 Vol.-Teilen Glykol, 2-5 Gew.-Teilen Natrium und 0-25 Gew.-Teilen Hydrazinhydrat längere Zeit auf 180-2000 C erhitzt. Hierauf giesst man die Reaktionslösung in Wasser, schüttelt von wenig neutralen Nebenprodukten mit Äther aus und säuert die alkalische Lösung an.
Die ausgefüllte 7-Metboxy-l-äthyl-2- methyl-1, 2,3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure wird zweckmässig über ihren Methylester
EMI2.5
threncarbonsäure, der racemischen normalen Bisdehydrodoisynolsäure vom F. 202 C.
Beispiel 3 : 3-5 Gew.-Teile rechtsdrehende 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-1, 2,3, 4- 9,10, 11, 12-octahydrophenanthryl- (1)-essigsäure der Formel V
EMI2.6
EMI2.7
und nachfolgender Halbverseifung des öligen Dimethylesters) werden in 10 Vol.-Teilen Benzol mit Hilfe von 4 Vol.-Teilen Oxalylchlorid in das Säurechlorid der Formel VI
EMI2.8
übergeführt. Ohne weitere Reinigung löst man das ölige Rohprodukt in 30 Vol.-Teilen Xylol, versetzt mit 4 Gew.-Teilen Palladium-Tierkohle und reduziert mittels durchströmendem Wasser- stoff bei 110 bis 120'C. Nach 1 Stunden ist die Reaktion beendet.
Man filtriert vom Katalysator ab, nimmt in Äther auf und entfernt nicht umgesetzte Carbonsäure mit Hilfe von verdünnter
<Desc/Clms Page number 3>
Natriumcarbonatlösung. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und trennt wie in den vorangehenden Beispielen die Aldehydfraktion von Nebenprodukten. Der Aldehyd ist ölig, während sein Semicarbazon bei 209 C schmilzt.
1 Gew.-Teil des so erhaltenen Aldehydes der Formel VII
EMI3.1
reduziert man in einer Mischung von 50 Vol.- Teilen Triäthylenglykol, 2-5 Gew.-Teilen Natrium und 0-23 Gew.-Teilen Hydrazinhydrat bei 190 bis 200 C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die alkalische Lösung zwecks Entfernung von neutralen Nebenprodukten mit Äther ausgeschüttelt. Beim Ansäuren der wässerigen Lösung fällt die 7-Methoxy-l-äthyl- 2-methyl-1, 2,3, 4,9, 10,11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäure aus. Letztere wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft. Die Rohsäure reinigt man entweder durch Umkristallisation oder zweckmässig über ihren Methylester.
Nach Ver- seifung des gereinigten Methylesters erhält man die reine Carbonsäure in Form dicker Plättchen
EMI3.2
mit überschüssigem Pyridin-hydrochlorid leicht in die freie rechtsdrehende 7-Oxy-1-äthyl-2 methyl-1,2, 3,4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren- 2-carbonsäure, die Doisynolsäure vom F. 196 bis 198 C und der Formel VIII
EMI3.3
verwandeln lassen.
EMI3.4
vom F. 167 C und der Formel IX
EMI3.5
(A 5-3t-Acetoxy-ätiobiliensäure-mono-methyl- ester, erhalten z.
B. durch partielle Verseifung des von Wettstein, Fritzsche, Hunziker und Miescher, Helv. 24, 351 E [1941] dargestellten #5-3t-Acetoxy-ätiobiliensäure-dimethylesters und nachträgliche Acetylierung) wird gemäss den Beispielen 1 bis 3 in das entsprechende bei 135 C schmelzende Säurechlorid der Formel X
EMI3.6
übergeführt. 1-2 Gew.-Teile Säurechlorid in
EMI3.7
kohle mittels Wasserstoff bei erhöhter Temperatur zum Aldehyd reduziert. Nach zirka 1 Stunden ist die Abspaltung von Chlorwasserstoff praktisch beendet. Man filtriert vom Katalysator ab, verdünnt das Filtrat mit Äther und entfernt unveränderte Carbonsäure durch Ausschütteln mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung. Die getrocknete ätherische Lösung wird hierauf eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisieren aus verdünntem Methanol gereinigt.
Man erhält auf diese Weise in vorzüglicher Ausbeute den L,. 14-7-Acetoxy-2, 13-dimethyl-2- carbomethoxy-hydrophenanthryl-(1)-acetaldehyd der Formel XI
EMI3.8
in Form kleiner Nadeln vom F. 125 C.
9 Gew.-Teile dieser Verbindung werden mit einem Gemisch von 220 Vol.-Teilen Äthylenglykol, 12. 5 Gew. - Teilen Natrium und 2 Gew.Teilen Hydrazinhydrat 20 Stunden auf 180 bis 190 C erhitzt. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in Wasser, versetzt mit Salzsäure, nimmt den entstandenen Niederschlag in Äther auf und schüttelt die ätherische Lösung mit stark verdünnter Sodalösung aus. Aus der alkalischen Lösung wird durch Zusatz von Mineralsäure die A -7-0xy-l-äthyl-2, 13-dimethylhydrophenanthren-2-carbonsäure der Formel XII
EMI3.9
<Desc/Clms Page number 4>
ausgefällt. Sie bildet aus verdünntem Methanol umkristallisiert lange Nadeln vom F. 204-206 C.
Beispiel 5 : 1-3 Gew.-Teile 7-Methoxy-2-
EMI4.1
100 C der Formel XIII
EMI4.2
(z. B. erhalten durch oxydative Aufspaltung des Lumi-oestron-methyläthers von A. Butenandt (B. 74, 1308 [1941]) mittels Kaliumhydroxyd und nachfolgende Halbverseifung des bei 90 C schmelzenden Dimethylesters) werden gemäss den Beispielen 1 bis 4 mittels Oxalylchlorid in das bei 95 bis 100 C schmelzende Säurechlorid übergeführt.
Letzteres reduziert man in 30 Vol.- Teilen Xylol mittels durchströmendem Wasserstoff undin inniger Gegenwart von 0-6 Gew.-Teilen 10% iger Palladium-Tierkohle zum 7-Methoxy- 2-methyl-2-carbomethoxy-1, 2,3, 4,9, 10, 11, 12-octa-
EMI4.3
EMI4.4
EMI4.5
0-8 Gew.-Teile des Semicarbazons werden in einem Gemisch von 0-8 Gew.-Teil Natrium und
EMI4.6
methyl-1, 2, 3, 4,9, 10, ll, 12-octahydro-phenanthren- 2-carbonsäure der Formel XV
EMI4.7
mit verdünnter Salzsäure aus. Aus verdünntem Methanol kristallisiert sich in kleinen Nadeln
EMI4.8
Dimethylsulfat in Natronlauge führt zum ÄtherEster vom F. 109 C.
Beispiel 6 : 5 Gew.-Teile 7-Methoxy-2- methyl-2-carbomethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-phen- anthryl- (l)-propionsäuremethylester (vgl. Bachmann, J. Am. Chem. Soc. 62, 824 [1942]) werden
EMI4.9
carbonat einige Stunden am Rückfluss gekocht.
Man giesst in Wasser und entfernt mittels Äther Spuren unverseiften Ausgangsmaterials, säuert dann die klare alkalische Lösung an und nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt in Äther auf.
Nach dem Waschen und Trocknen wird die Ätherlösung eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol in Plättchen vom F. 120-122 C und stellt die 7-Methoxy-2methyl-2-carbomethoxy-1, 2,3, 4-tetrahydropen- anthryl- (l)-propionsäure der Formel dar.
EMI4.10
1-5 Gew.-Teile dieses Halbesters werden mit Hilfe von Oxalylchlorid in das bei 95 bis 100 C schmelzende rohe Säurechlorid übergeführt und letzteres gemäss den vorangehenden Beispielen mittels durchströmenden Wasserstoffes in Gegenwart von 0-75 Gew.-Teil 10% iger PalladiumTierkohle in 30 Vol.-Teilen Xylol bei 100 C zum Aldehyd der Formel XVII vom F. 99 bis 101 C reduziert.
EMI4.11
0-4 Gew.-Teil Aldehyd löst man in 5 Vol.Teilen Toluol und kocht 24 Stunden in Gegenwart einer Mischung von 3 Vol.-Teilen amalgamiertem Zink, 9 Vol.-Teilen konzentrierte Salzsäure und 3 Vol.-Teilen Wasser. Nach dem Abkühlen wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und eingedampft.
Zur Entfernung des während dr Reduktion gebildeten Carbinols erwärmt man das Rohprodukt in einer Mischung von 5 Vol.- Teilen Pyridin und 0-5 Gew.-Teil Bernsteinsäureanhydrid, verdünnt mit Äther, entfernt zuerst das Pyridin mit verdünnter Salzsäure und dann die sauren Reaktionsprodukte mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und destilliert den Äther ab.
Der gefälbte ölige Rückstand wird in Benzol-
<Desc/Clms Page number 5>
Petroläther 1 : 1 gelöst und durch eine Säule von 5 Gew. - Teilen Aluminiumoxyd filtriert. Man dampft das farblose Filtrat zur Trockne ein und erhält als dickflüssiges Öl 0. 2 Gew. - Teil 7-Methoxy-l-propyl-2-methyl-2-carbomethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydrophenanthren der Formel XVIII a.
EMI5.1
hydrophenanthren-2-carbonsäure vom F. 207- 208 C der Formel XVIII b verseift.
EMI5.2
Die gemäss den Beispielen 1 bis 6 erhaltenen
7-Oxy-hydrophenanthren-2-monocarbonsäuren lassen sich in die entsprechenden 7-Acyloxy-oder 7-Alkyloxy-und (oder) 2-Carbalkoxyverbindungen beispielsweise in die Acetate, Propionate, Butyrate, Benzoate, Methyl-oder Äthyläther bzw. Methyloder Äthylester, überführen. Auch wasserlösliche Salze wie Alkali-, Erdalkali-oder Ammoniumsalze können aus den freien oder an der 7-Oxygruppe veresterten bzw. verätherten Oxymonocarbonsäuren hergestellt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenmonocarbonsäuren bzw. ihren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Hydrophen- anthryl- (l)-fettsäuren, die in 2-Stellung einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführ- baren Substituenten enthalten, die Carboxylgruppe des Fettsäureestes über ihre Säurederivate mittels Reduktionsmitteln in eine Methylgruppe überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.