DE1668598A1 - Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Verbindungen bicyclischer Struktur - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Verbindungen bicyclischer StrukturInfo
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Description
Dr. F. Zumsfein - Dr. £. Assmann
Dr. R. Koenigsberger
Dipl. Phys. R. Holzbauer
Patentanwälte
München 2, Bräuhaussfrafce 4/IB
Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Verbindungen bicyclischer Struktur
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Verbindungen bicyellecher Struktur
Die Erfindung betrifft insbesondere Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Säuren bleyolisoher Struktur» die vom
trans-Hexabydrolndan abgeleitet sind und der allgemeinen
Formel Is
j«
109352/1891
entsprechen, worin Y einen niedrig-Alkylreet bedeutet,
sowie der Salse dieser 8äuren nit anorganischen oder organischen Basenο
lie Verbindungen der Fornel I besitzen eine gewisse industrielle Bedeutung; insbesondere können sie als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Sterqidhontonen verwendet
werdenο So können sie bei der Synthese von 13B-Y-Ck»a-1,3,5(1O)-trienen verwendet werden· Die Herstellung des
Ustradiols ohne oder nit einer Ketofunktion in 6-Stellung
ist weiter unten als Beispiel angegeben»
Sin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
ist in den beigefügten Reaktionsschema I suaaaaengefaeeto
Bisses Verfahre η ρ Gegenstand der vorliegenden Erfindung,
ist dadurch gekennzeichnet, dass nan das optisch aktive 1fi-Bydroxy-4-( 2 '-oarboxyäthyl )-5~oxo-7afl~Y~3a CX»4Ö, 5$ 6,7,7ahexahydrolndan IX, worin Y hier und in folgenden einen
niedrig~Alkylrest bedeutet, in Anwesenheit eines sauren
Agens mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol behandelt, um das 1fi>Hydroxy-4-(2v-R-oxycarbonyläthyl)-5-oxo-7ae->Y^
3a4,4e,5,6P7,7a*>hexahydroindan III, worin R hier und la
folgenden einen niedrig~Alkylrest nit 1 bis β Kohlenstoffe
atonen bedeutet, zu bilden, diese Verbindung III der Einwirkung eines Vereaterungsagens unterwirft, ein IS-R10-4
BAD RIGINA
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( 2» -R-Oxy oarbony läthy X) -5-oxo~7aß»Y-3a (K» 5* &ν 7»7a-hexahydrolndan XY, wobei B1 hier und im folgenden den Rest
einer organischen Carbonsäure nit I bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet» erhält» diese Verbindung XV mit einem
Ketalislerungsagens in Anwesenheit einer starken Säure
umsetzt, um das 1fi~B10-4-(2>>~RoOxyoarbonyläthyl)-5-X-7aB»Y
4ß»5»6»7?7a~hexahydroindan V zu bilden» wobei Z hier und
im folgenden einen Ketalrest bedeutet» diese Verbindung V
mit einem Arylmagnesiumhalogenld kondensiert» das in dieser Kondensation erhaltene Produkt mit Hilfe einer starken an»
organischen Säure hydrolysiert» um das 1ß~Hydroxy-4-(3* 13 '-di=R2-3 ?~hyaroxypropyl)~5~oxo-7aß-Y-3a Pi9AB9 5t 6,7*7*·-
hexahydroindan VX zu bilden» worin R2 hier und im folgenden einen Arylrest bedeutet, diese Verbindung VX mit einem
Veresterungsagena behandelt» um das 1ß-R1O"4-(3'»3t-di-R2-allyl)-5~oxo«7ae-Y-3aC^»48,5(,6f7»7aohexahydroindan VXX su
bilden, das man der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterwirft und das erhaltene Produkt mit einer Alkalibase in
wäßrig alkoholischem Milieu behandelt» um das optisch aktive 1ß Hydroxy»4-(carboxyaethyl)-5-oxo»7eß=Y-5a(\e4ßp5e6p7,7ahexahydrolndan X zu bilden» das man gegebenenfalls der
Einwirkung einer anorganischen oder organischen Base unterwirft und das entsprechende Sale erhält ο
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Die optisch aktiven Verbindungen IX können nach dem in
den französischen Patentschriften 1 364 556 oder
.1 -476 509 beschriebenen Verfahren hergestellt «erden·
Bas vorstehend beschriebene erfindungsgemässe Verfahren
kann vorteilhaft wie folgt durchgeführt werdens-
a) Der in Anwesenheit eines sauren Agens verwendete niedrige
aliphatisch© Alkohol ist Methanol oder Xinaäöl in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure;
b} das-Veresterungsagens iat eine niedrige organische Carbonsäure oder ein funktionellea Derivat davonf wobei die
Säuren gesättigte oder nicht gesättigte aliphatische oder
cycloaliphatische Carbonsäuren oder aromatische oder heterocyclische
Carbonsäuren sind«.wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Fropionsäurep Buttersäure» Xsobuttersäure»
Yalerianaäurep Xsovaleriansäure, Srimethy!essigsäure»
Capronsiure» ß-Triraethy!propionsäure, önanthsäure,
.Caprylsäure, Felargonsäure» Caprineäure, Cyclopentyl»9
Cyclopropyl=P Cyolobutyl» und Cyclohexylcarbonsäure» Cyclopropylnethy!carbonsäure»
Cyolobutylmethylcarbonsäure» Cyolo«
pentyläthylcarbonsäure» Cyolohexyläthylcarbonsäure» Cyclopentyl-e
Cyclohexyl- oder Phenylessig» oder -propionsäure 9
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Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure,
p-Chlorphenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure,
4~tert·-ButylphenoxyessigBäure, 3-Phenoxypropionsäure,
4-Phenoxybuttersäure, die lPuran-2-oarboneäuren, 5-tert.-Butylfuran»2-carbonBäure, 5"-Bromfuran»2-oarbonsäure, die Nikotinsäuren, die ^-Ketocarbonsäuren, beispielsweise Acetessigsäure, Propionylessigsäure, Butyryleseigsäure;
c)Das Ketalisierungsagens ist ausgewählt aus der Gruppe:
1. aus niedrigen cyclischen Ketalen, wie 2-Methyl-2-äthyldioxolan (Dioxolan: 0-CH2-OH2-O-OH2)J 2-Methyl~2-phenyl«
dioxolan, 2~Me-thyl-4-(6-methylben2yl)-dioxolan, 2t2-Oimethyl<~4-(6-iaethylbenzyl)-dioxolan, 2-Chlormethyldioxolan,
26-Ohloräthyldioxolan und 2£~Bromäthyldioxolan,
2ο die nloht-cyclisehen niedrigen Ketale» wie Dimethylketal
des Acetons, Diäthylketal des Aoetons, Dimethylketal des
2-Butanons, Dimethylketal des Dimethylformamids und
Diäthylketal des Dimethylformamids,
3· die niedrigen aliphatischen Alkohole, wie ithylenglykol,
1,3-Propandiol, 2,2-Dimethy1-1,3-propandiol, Methanol
und Äthanol;
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d) dae Ketalisierungsagene ist Äthylenglykol in Anwesenheit
von p-Toluolsulfonsäure;
e) das Arylmagnesiumhalogenid ist Phenylmagnesiumbromid und man arbeitet in Anwesenheit von Tetrahydrofuran;
f) die Hydrolyse des Magnesiumkondensationeprodukts wird
unter Rückfluss einer wäßrig-acetoniechen Chlorwasserstoff säurelösung durchgeführt;
g) daß Oxydationsmittel ist 11 ί 111Γ fhrfrtnrtinTij Π11ιΐ TTnIlMt !*■! βΜ Ii
rtmUchuag la Ae«to*;
h) die in wäßrig-alkoholischem Milieu verwendete.' Alkalibaee
ist ein Alkalimetallhydroxydi wie Katriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd
in wäßrig-methanolisohem oder wäßrig-äthanoliechem
Milieua
Selbstverständlich sind geringfügige Abänderungen des vorliegenden
Verfahrens ebenfalls Von der Erfindung umfasst. So kann insbesondere das Arylmagnesiumhalogenid mit einem
Derivat ohne Acyloxyfunktion in 1ß~Steilung, d*h. mit einer
Verbindung des Typs iß-Hydroxy-^^-R-oxyoarbonyläthyl)--·
5-X~7aß«Y<-3aO{ s,4ß»5t6»7»7a-hexahydroindan kondensiert werden;
in diesem Fall bildet sich nach Hydrolyse mit Chlor-
BAD 109852/1891
wasserstoff ebenfalls die Verbindung YI5 Die intermediäre
Acylierung der Hydroxyfunktion in 1ß-Stellung ist also
nicht unerlässlich, sondern lediglich wünschenswert, insbesondere aus Gründen der Löslichkeit,
Sin anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I
ist in dem beigefügten Reaktionsschema II zusammengefasst. Dieses Verfahren, Gegenstand der vorliegenden Erfindung,
ist dadurch gekennzeichnet, dass man das optisch aktive 1,5 Dioxo-^CcarboxymethylJ-TaO-T-SfeiT^Ta-tetrahydroindan VIII,
worin Y hier und im folgenden, einen niedrig« -Alkylreet bedeutet, mit einem Alkalimetallborhydrid behandelt, um das
1 ß-Hydroxy-4- (carboxymethyl) ~5-oxo-7aß-Y-5 »6,7,7a~t etrahydroindan
IX zu bilden, diese Verbindung IX, unter Verwendung eines Katalysators auf Palladiuabaaie, einer katalytischen
Hydrierung unterwirft, dae Produkt dieser Reduktion alt einem Veresterungsagens behandelt, um das Lacton des iß-R^O-4-(Carboxymethyl
)-5-hydroxy-7aß-Y-3a of, 4ß 17, 7a-te tra=fcy~
droindans X zu bilden, worin R1 hier und im folgenden den
Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenetoffatomen bedeutet, und dieses Lacton X mit einer Alkalibase
in wäßrig-alkoholischem Milieu behandelt, um das optisch aktive 1ß-Hydroxy~4-(carboxymethyl)-5-oxo-7aß-Y-3aOl ,4ß,5-6,7,7a-hexahydroindan
I zu bilden,
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Die optisch aktiven Verbindungen VIII können nach der
in der französischen Patentschrift 1 48t 978 beschriebenen
Methode h»rg«et*llt ««Stau
Das vorstehend beschriebene erfindungsgemässe Verfahren kann
vorteilhaft wie folgt durchgeführt werden:
a) das Alkalimetallborhydrid ist Natrium-, Kalium- oder
Lithiumborhydrid, in stöchiometrischer Henge verwendet;
b) der Katalysator auf Falladiumbasis wird in Form von
palladiumhaltigern Talk verwendet, wobei die Reaktion
in Wasser/Acetonmilieu durchgeführt wird*
c) das Veresterungsagens ist wie vorstehend definiert«
Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne
ihre Anwendung zu beschränken.
BAD ORIGINAL
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3a 0<t5,6,7,7a-hexahydroindan /Tt Ύ ■ CH^ J
Stufe A;
1 ß-Hydroxy"4~ (2' -carbome thoxyäthvl )<~5-oxo«»7aß-me thyl-
3aOt,4ßt5,6,7,7a-hexahydroinäan fill mit H » CH^ und
In 525 ecm wasserfreiem Methanol lust man 35 g rechtsdrehende β 1 ß-Hydroxy-4- (2 * -carboxyäthyl) -S-OXo-Taß
3aoi ,4ß,5,6,7,7a-hexahydroindan (erhalten gernäss dem Verfahren des französischen Patents 1 364 556), lässt dann
in die Lösung einen Chlorwasserstoffgasstrom bis zur Sättigung sprudeln und erhitzt 2 Stunden unter Rückflüsse
Man konzentriert bis zu geringem Volumen» fügt Chloroform
zu9 wäscht die organische Phase nacheinander mit Wasser,
dann mit einer gesättigten wäßrigen VatriumbioarbonatlSsung
und schliesslioh mit Wasser.
Man extrahiert die vereinigten wäßrigen Phasen mit Chloroform, fügt diese erneuten Extraktionen zu der ursprünglichen organischen Phase und konzentriert sie unter redu-
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- ίο -
ssiertem Druck zur Trockne.
Man erhält so etwa 37 g 1fi«Hydroxy-4~(21-oarbomethoiyäthyl )-5-oxo~7aß-me thyl-Ja 0(, 4ß, 5
> 6,717a-hexahydroindan,
das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird,.
Soweit bekannt» ist dieses Produkt in der Literatur nioht beschrieben«
Stufe Bt
1 ß~Acetoxy-4-( 2 * ~earbomethoxyäthyl)~5~oxo~7afl"methvl·-»
3a (M . 4ß. 5.6.7 . 7a~hexahydroindan
£LV mit R = OH5, Y= OH5 und H » 00(3H5 J
In einer Mischung von 90 ecm Pyridin und 90 ecm Eesigsäureanhydrid löst man unter Stickstoffatmosphäre das vorstehend erhaltene 1ß"Hydroxy-4~(2f-carbomethoxyäthyl)~5-oxo-7aß-methyl-»3a « «4ß, 5»617 f 7a-hexahydroindan.
Man bringt die Temperatur auf 50 bis 600O und hält 1 Stunde
bei dieser Temperatur, lässt dann über Hacht auf Baum«
temperatur kommen» Man fügt Siewasser zu, extrahiert die
wäßrige Phase mit Äthyläther, vereinigt die ätherischen Extraktionen, wäscht die erhaltene organische lösung nacheinander mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Chlorwaeser-
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βtoffsäurelösung, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriunbicarbonatlösung
und achlieeslioh Wasser» Die organische
Lösung wird getrocknet, dann unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert»
Man erhält etwa 42 g rohes iß-Acetoxy^-^'-earbomethoxyäthyl)
-5-oxo~7aß-me thyl-3a öC»4-ß, 5,6,7, 7a-hexahydroind an ,
das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird«
Soweit "bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht
■beschrieben.
Stufe 0;
Λ ß-Acetoxy"4~( 2 * -carftomethoxyathyl )~5- äthylendioxy-7aß»
,^β,5*&*Ίψ 7a^hexahydroindan
β mit R β CH5, Y β CH3 und R1 » COCH3 J
In 400 ecm Benzol löst man unter Stickstoffatmosphäre das
vorstehend erhaltene 1ß-Acetoxy~4-(2f «carbomethoxyäthyl)-5~
oxo-7aß«methyl-3a oi. 4ß, 5,6 ,7»7a-hexahydroindan, fügt 100 ecm
Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu,
erhitzt 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluss» -wobei das
gebildete Wasser mittels einer Dekantiervorriohtung abgetrennt wird β Man kühlt auf Raumtemperatur und neutralisiert
die p-Toluolsulfonsäure mit Natriumbicarbonate Man
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fügt Ithyläther zu» wäscht öle organische Phase mit Wasser,
trocknet oie und konzentriert zur Trockne·
Man erhält 48 g 1ß-Acetoxy-4i»(2t"-carbomethozyäthyl)-5-·
äthylendioxy-7aß»methyl~3a ßi * 4ß r 5 f 6 17 * 7a~hexahydro indan,
das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben«
Stufe Di1
-3* «hydroxyprorarl )<
7aß-methyl-3a U, 4ß.5.6.7.7a~hesahydroindan
^Tl rait Y a CH5 und R2 » GgH5 „7
a) Kondensation der.Mapieaiuraor^ano-Verbindung
Zu 24 f 3 g Magneeiuinspänen in 150 ecm Tetrahydrofuran fügt
man langsam unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei 40 bis 500O eine Lösung von 106 ecm Phenylbromid in
200 ecm Tetrahydrofuran« Zu Beginn der Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung lokal, um die Reaktion zu starten,
und lässt die Temperatur auf 650C steigen« Nach beendeter
Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur,,
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Man löst dann das vorstehend erhaltene 1ß-Aeetoxy~4<=(2*-
carbomethoxyäthyl)-5-äthylendioxy~7aß-methyl-3a ΰζ, 4ß, 5 c 6,7 >
7ahexahydrolndan in 100 com l'etrahydrofuran, fügt dann tropfenweise
unter Stickstoffatmosphäre diese Lösung zu der oben
hergestellten Lösung von Phenylmagnesiumbromid,» Man rührt
sodann 3 Stunden«, lässt dann etwa 15 Stunden stehen, giesst
die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus wäßriger Chlor« wasserstoffsäurelösung und Eis, rührt 15 Minuten, trennt die
organische Phase duroh Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige
Phase mit Essigsäureäthylester, vereinigt die Extrakte und konzentriert sie auf ein Yolumen von etwa 100 ecm*
b) Chlory/asserstoffh^drolyse
Zu 100 com der vorstehend erhaltenen lösung fügt man eine Mischung von 400 ecm Aceton, 40 ecm Wasser und 40 ecm
wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung von 22°Be, erhitzt
unter Rückfluss und hält diesen 40 Minuten bei» Man konzentriert unter reduziertem Druck, bis ein öliges Produkt
entsteht» Man kühlt auf Raumtemperatur, macht den Rückstand mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung, ohne 200C zu
überschreiten, alkalisch, unterwirft dann die Reaktionsmischung einer Wasserdampfdestillation, bis 3 1 Kondensat
aufgefangen sind. Man kühlt auf Raumtemperatur, extrahiert das Kondensat mit Essigsäureäthylester, vereinigt die
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Extrakte» wäscht die erhaltene organische lösung nit einer
gesättigten Hatriumchloridlösung, trocknet sie, fügt dazu Tierkohle, filtriert und konzentriert dann unter reduziertem
Druck zur Trockne«
Man erhält 60 g 1ß-Hydroxy-4-(5l,3(-diphenyl-3l-hydroxypropyl)·
5-oxo-7aß~methyl-3a0(,4e,5f6t7f7a-hexahydroindan, das als
solches in der folgenden Stufe verwendet wird»
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschriebene
Stufe E:
Eeohtadrehendea 1 ß^Acetoxy~4-»(3'«3'-diphenylallyl )~5-όχο-7afl ~me thyl~?aQf, 4ß, 5«6«7. 7a-he3cahyaroindan
^VlI mit Y β OH5, R1 =» COOH5 und R2 * C6H5 J
In eine Mischung von 300 ecm Essigsäure und 300 ecm Essigsäureanhydrid führt man das vorstehend erhaltene 1fl-Hydroxy-4-(3f ,3 '-diphenyl-3 '-hydroacypropyl)"5-o»>-7aß-methyl-3a0K'»4e,5,6,7y7a»hexahydroindan, bringt zum Rüokfluss, hält
diesen 2 Stunden bei, konzentriert dann unter reduziertem Druck zur Trockne,
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Der Ruoketand wird aus Isopropyläther kristallisiert und man
erhält 44,3 g rechtsdrehendes 1ß-Aceto3cy-4~(3't3*-dipheaylallyl
)«-5^o3Eo~7aßHiiö thyl~3a Qi, 4ß ? 5«6,7f7a«hexahydro indan,
Fo = 136'1370O0
Eine frohe diesee Produkte wird aus Methanol urakristallisiert,
F, β 1370C, CqJ^ = +28,5° ±1 (c = 1 ?Cf Chloroform).
Analyse: °27H3oo'5 = ^02 »51
berechnet: C 80,56 H 7,51 $>
gefunden! 80,5 7,6
UV-Spektrum (Äthanol)
Infl. hei 225 ^a ^ « 11 500
Infl. hei 283 τψ € « 1 720
Infl. hei 292 m € = 640
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht
beschrieben«
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~ 16 -
Stufe Ps - ■
Reehtsdrehendes 1 ß«Hydroxy-4-»(carboxymethyl)-5'°oxO"'7aß~methyl'·
3ao{..4ß«5.6l,7<7a-hexahydroindan und sein PJäthylaminsalz ß. mit Y = OH3 J
a) Qhromoxydation
In 120 ecm wasserfreiem Aceton löst man 4,02 g rechte«*
drehendes 1 ß-Ace toxy-4 <&- (3 > 3 · -diphenylallyl) ~5~oxo-7aß=>
methyl«3aoi94ß»5f6f797a->hexahydroindan und fügt 8,25 ecm
einer $Or*eahwtmlä*ur· slt fito-/ su· Man rührt 4 Stunden
beim Raumtemperatur. Man trennt durch Zentrifugieren die .Eealptionslösung.von dem Niederschlag der Chromsalze, der
sich gebildet hat, konzentriert diese lösung unter reduziertem
.Druck auf gsringes Volumen» Der niederschlag der Chromsalze wird in Wasser gelöst« Man extrahiert diese
wäßrige Lösung mit Essigsäureäthylester, fügt die Extrakte
zu dem vorstehend erhaltenen acetonischen Konzentrat«
wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie und konzentriert sie
zur Trockneο
b) Alkalische Behandlung
Zu dem vorstehend erhaltenen Rückstand fügt man 20 com Äthanol» 4 com Wasser und 4 ecm wäßrige lOn-ITatriumhydroxyd«
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lösung. Man bringt zum Rückfluss und hält diesen 1 Stunde bei. Man-entfernt den Alkohol durch Destillation, fügt
Wasser zu, extrahiert die wäßrige Phase mit einer mischung
von Essigsäureäthylester und Äthyläther (131) * um die neu«
tralen Fraktionen zu entfernen, säuert die wäßrige Phase mit einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäure»
lösung an, sättigt die Lösung mit Ammoniumsulfat, extrahiert mit Essigsäureäthylester, vereinigt die Extrakte,
trocknet die so erhaltene organische Lösung und konzentriert zur Trocknet Man erhält so etwa 2 g Iß.-Hydroxy-^Ccarboxymethyl
)-5-oxo-7aß«me thyl-3a «,40,5,6,7,7a-hexanydroind an·
Diese Verbindung wird in 10 ecm Bssigsäureäthylester aufgelöst und man fügt zu der Lösung 1,2 ecm Diethylamin» Man
kühlt auf O0C, isoliert, den gebildeten Niederschlag, wäscht
ihn mit Essigsäureäthyleeter, trocknet ihn und erhält 2,25 g
Diäthylaminsalz des rechtsdrehenden 1ß-Hydroxy~4-(carboxymethyl
)-5-oxo«7aß"methyl~3a $,40*5,6,7,7a-hexahydroindans·
Jfiine Probe dieses Produkts wird duroh Umkristallisieren aus
einer Mischung Äthanol und Äthyläther gereinigt, ?<. = 1250C
(Zers.).
Analyse: C15H2^O4N « 299,4
Analyse: C15H2^O4N « 299,4
berechnet: C 64,18 H 9,76 # gefunden: 64,1 9,6
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Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben,,
Man löst die vorstehend erhaltenen 2,23 g Diäthylaainsalz
in 7,5 ecm einer wäßrigen In-Chlorwasserstoffsäurelösung,
fügt Aramoniumsulfat zu, extrahiert die wäßrige Phase alt
Essigsäureäthylester, trocknet sie über natriumsulfat und
konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trocknex
Man erhält so 1,62 g iß-Hydroxy^-CcarboxymethylJ'-S-oxo-7aß-methyl-3a Oi 14ß»5,6,7,7a-hexahydroindan in kristallin
sierter Form» Dieses Produkt wird aus Wasser unkrietallisiert und man erhält das rechtsdrehende 1ß-Hydroxy-4-(carboxymethyl)*=5-oxo=>7aß~methyl-3a <?C,4ß,5,6♦ 7,7a-hexahydrolndan, F. = 1500C, £ό(?ψ * +41° + 1 (c = 1 H9 Äthanol),
Dieses Produkt enthält 4,2 # Wasser.
berechnet: C 63,7 H 8,02 £
gefunden: 63,6 8,0
Soweit bekannt, ist diese Produkt in der Literatur nicht beschrieben.,
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Rechtsdrehendes 1ß^^^
3a {&, 4ß f 5 * S, 71 f 7a- »hexahydrpindan
£E, Y « OH5 .7
Stufe Aj^
1 ß -Hydroxy^--· (earboxymethyl)^«"03C0'»7aß -methyl°»5.6.7«7a»
betrahydroiiidan
^Is mit Y * OH3 J
Man löst unter Stickstoffatmosphare 6»75 g rechtsdrehendes
1,5-3>ioxo-4- (carboxyme thyl )-7aß~methyl-5»6 f 7 ? 7a-tetrahyaroindan
ßlTL9 Y = OH-T-Z? «in Produkt, das gemäes dem Verfahren
des französischen Patents 1 481 978 hergestellt wurde, in der gerade notwendigen Menge einer wäßrigen
2n-Natriumhydro3cydl(5sung (etwa 15»2 ecm)· Man kühlt die
Lösung auf O0C. führt in etwa 10 Hinuten eine lösung von
0,310 g Katriumborhyärid in 1,5 ecm kaltem Wasser (95 $>)
ein. Man rührt noch 5 Minuten naoh beendeter Zugabe, säuert dann mit einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoff»
säurelÖBung an*
Man hält 1 Stunde bei O0O, saugt ab, wäscht mit Eiswasser,
trocknet und erhält 6„64 g 1ß-Hydroxy~4-(«arboxymethyl)-5-oxo-7aß-'methyl-5i6r7iii?c-.'»tetrahyäroinden,
?> - 194°0e Eine
1 0 9 8 B 2 / 1 8 9 1 ßA0
Probe dieses Produkte wird duroh KrI stallte leren aus einer
Mischung von Essigsäureäthylester und Alkohol, dann durch Kristallisieren aue Wasser gereinigt* Po « 1940O, ^
+32° + 1 (c » 0,5 #, Äthanol).
Analyse: O
berechnet: 0 64,27 H 7,19 $>
gefunden: 64,1 7,3
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben ο
Sfoife B:
methyl-5a ÖC . 4ß. 7«7a~tetrahydro indane
^fX mit Y = CH5 und R1 * COCH5 J
a) Katalytisohe Hydrierung
In einem Hydrierbehälter löst man 2,625 g rechtdrehendes
1 ß-Hyäroxy-4- (oarboxyme thyl) -5-oxo-7aß-methyl«-5»6,7 -, 7atetrahydroindan
in einer Mischung von 25 com Aceton und 6,5 ecm Wasser, fügt 1,5 g palladiumhaltigen Talk mit 1,9 $>
Palladium zu, spült die Apparatur, rührt dann unter Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur, bis zum Ende der Wasser-
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stoffabsorption. Die theoretische Wasserstoffmenge wird
so in 7 Stunden absorbiert. Man entfernt den Katalysator
durch Filtrieren, konzentriert das Piltrat dann zur Trockne.
b) Bildung des Lactone
Man fügt zu dem Bückstand 1,4 g wasserfreies Satriumaoetat und 50 ecm Eseigsäureanhydrid, bringt dann zum Büokfluss
und hält diesen 2 Stunden bei*
Man konzentriert unter reduzierten Druck zur Trockne,
fügt zu dem Bückstand eine Mischung von Benzol und Äther, wäscht die Lösung nacheinander mit Eiswasser, mit einer
wäßrigen gesättigten Na triumbioarbonat lösung, dann mit
Eiswasser. Man trocknet die Lösung und konzentriert sie zur Trockne. Der Bückstand wird durch Chromatographie auf
einer Silicate!säule gereinigt. Durch Bluieren mit Benzol-Äther (75:25) erhält man 0,620 g des Lactone des 1ß-Aoetoxy~
4-C8xbojqrmethyl-5-bydroaqr-7aß-methyl-3a Of $ 4ßf 7 t7a-tetrahydroindans, P. - 1250C, β&ψ * +60° + 1 (c » 0,6 *, Chloroform),
berechnete 67,18 H 7»25 1* gefunden« 67,2 7,3
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben.
109852/1891
Stufe C»
me thyl-3a OC«4ß«5.6.7«7a~hexahydroindan
^L mit Y = CH3 J
In einer Mischung von 5 com 2n~Hatriumhydroxyd und 1 ecm
Äthanol löst man 0,850 g des Lactone des 1ß~Acetoxy-4-carboxymethyl-5-hydroaqr-7afl-methyl-3a(X , 4-ß,7, 7a-tetrahydroindans, bringt unter Rühren zum Rückfluss und hält den
Rückfluss 30 Minuten bei. Man kühlt auf O0C, fügt tropfenweise eine wäßrige konzentrierte Chlorwasserstoffsäurelösung bis zum pH s 1 zu, sättigt die Lösung mit Aanaoniumsulfat, extrahiert die wäßrige Phase mit Essigsäureäthylester, vereinigt die Extrakte» trocknet die erhaltene
Lösung und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne, Der Rückstand wird in der Wärme in einer Mischung
von Äthyläther und Isopropyläther angeteigt«
Nach Absaugen und Trocknen erhält man 0,675 g rechtedrehendes 1 ß-Hydroxy-4- (carboxymethyl)-5-oxo~7aß~methyl-3aoC,4ß,5,6,7,7a-hexahydroindan, ?„ = 1500C, identisch mit
dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt·
Wie oben angegeben, können die von dem trane-Hexahydroindah der allgemeinen Formel I abgeleiteten bicyclischen
109852/1891
Verbindungen bei der Synthese von 13ß-Alkyl~gona-1,3,5(1O)-trienen verwendet werdent. Die Synthese des östradiols und
seiner Äther in S-Stellung wird wie folgt durchgeführt:
Das 1 ß-Hydr oxy~4- (earboxyme thyl) "5-oxo-7aß~me thyl-3a<K,4ß,5«6,7,7a-hexahydroindan wird zur Bildung des entsprechenden 1 ß-Acyloxy-4-( carbo:symethyl)-5-oxo«>7aB-methyl-3aQ(t,4ß,5,6,7<7a~hexahydroindan8 aoyliert; letssteres wird
mit einem Halogenid des p-niedrig-Alkoxyphenyloagnesiums
zur Bildung des 1ß-Hydroxy-4--(carboxymethyl)«5-p-niedrig=·
alkoxyphenyl-7aß«'methyl-3aii( f4ß»7t7a-tetrahydroindans kondensiert, das man einer katalytischen Hydrierung unterwirft, man erhält das 1ß-Hydro3qr-4-(carboxymethyl)-5-pniedrig-alkoxyphenyl«7aß-me thyl°3a ö^ f 4ß,5,6,7,7a-hexahydroindan, aoyliert letzteres zur Bildung des entsprechenden
1 ß-Acyloxyderivats, das man in Anwesenheit einer Folyphosphorsäure cyclisiert, man erhält ein 3~niedrig-Alkoxy~6-oxo-17ß-acyloxy-Öetra-1,3,5(1O)^tITiQn1 verseift letzteres
in Stellung 17, unterwirft das eich ergebende 3-niedrig-Alkoxy~6-oxo-17ß»hydroxy-östra-1,3»5(1O)-trien einer katalytisohen Hydrierung, erhält das entsprechende 3-niedrig-Alkoxy-17ß-hydroxy-östra-1,3,5(10)-trien, das man gegebenenfalls mit einer starken anorganischen Säure zur Bildung
des Östradiols desalkyllert«
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■·* 24 ~
Dae nachstehende Beispiel erläutert diese Synthese des
östradiols *
Herstellung von 3~Methoxy~17ß~hydro3cy«»b*stra<»1.3«5(1O)~trien Stufe Ai
3afl[.4ß.5.6,7.7a-hexahydroIndan
Vaeser
Man erhitzt im $ea*#bad 30 Minuten 2,75 g 1 ß-Hydroxy-4-(oarboxymethyl-5-oxo-7aß«methyl*-3a
o(, 4ß"t 5 »6,7 t7a-hexahydroindan
in 10 ecm wasserfreier Ameisensäure und 0,20 g p-Toluolsulfonsäure* Nach dieser Zeitdauer lässt man die
Lösung abkühlen und fügt 50 com einer 20J*igen HatriumformiatlöBung
zu. Das 1ß-Pormylo3cy-4~(carbo3QnBethyl)-5-oxo-7aß~methyl«3auC94et5ff6,7t7a-hexahydroindan
fällt aus. Man hält 1 Stunde im Eisschrank, saugt ab, wäscht mit Natrium« formiat, dann mit Eiewasser und trocknet«
Bas !Produkt wird in der Wärme und in der Kälte aus Essig··
säureäthylester umkristallisiert.
Es fällt in *orm farbloser prismenartiger Nadeln an, die im
grö8sten feil der organischen Lösungsmittel, in Wasser
und in verdünnten Alkalilusungen löslich sind«,
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nioht beschrieben*
10 9 8 6 2/1891
Stufe B
1 ß»Hydro3cy«'4-»( oarboxyiaethyl)~5~t)Hme thoxyphenyl-7aßHmethyl°
5aoi
ο 4ß.717a~tetrahydroindan
1·) Herstellung der Organomagneeiumverbindung
Man führt 2,5 g.Magnesium in 40 com Tetrahydrofuran ein,
bringt die Mischung auf 300G und fügt etwa 10 96 einer Lösung
von 18,7 g p-Bromanisol in 27 σem Tetrahydrofuran zu; man
rührtρ hält die Mischung auf +30 ^+350C9 fügt den Rest der
Tetrahydrofuranlösung des p-Bromanisols zu und erhitzt die
Mischung 4? Minuten auf 30 bis 350C; man lässt 2 Stunden
stehen, bringt in 1 Stunde auf O0C und dann auf Raumtemperatur;
man erhält eine 1,0V bis 1t2n~Lösung von p-Anlsol·»
magnesiumbromide
2.) Kondensation
Zu 10 ecm der auf +100O gekühlten Lösung der Organomagnesiumverbindung
fügt man 5 ecm Tetrahydrofuran, dann eine Lösung von 340 mg 1ß-Pormylo3cy<=*4-(carboxymethyl)-5-oxo~
7aß-methyl-3a(X,4ß,5,6,7,7a~hexahydroindan in 4 com Tetrahydrofuran,
rührt 30 Minuten und lässt auf Raumtemperatur kommen; man giesat dann auf eine Mischung von Eis und
1,2 com Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester;
die organischen Phasen werden mit Wasser
109852/1891
gewaschen und mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert; man säuert die Bicarbonatphasen
an, Bättigt durch Zugabe von Ammoniumsulfat und extrahiert mit einer Mischung von Essigsäureäthylester und Tetrahydrofuran; man trocknet die organischen Phasen und dampft sie
zur Trockne ein; man erhält 340 mg Rohprodukt, das man in 3,4 ecm Essigsäure auflöst; man fügt 0,7 ecm einer Mischung
von Bortrifluorid und Essigsäure zu und lässt 45 Minuten bei Baumtemperatur stehen; man giesst auf Eis, extrahiert
mit Methylenchlorid und wäscht die organischen Phasen mit Wasser; man extrahiert mit In-Hatriunhydroxy.d, säuert die
alkalische Phase an, filtriert, saugt den niederschlag ab, den man mit Wasser wäscht; der niederschlag wird in 1,5 ecm
Äthanol gelöst, man fügt 3 com Wasser zu, kühlt mit Bis und saugt ab; man erhält 110 mg 1i^-Hydroxy~4-(carboxymethyl)«
5-p-methoxyphenyl"7aß-methyl~3a o( ,4ß,7,7a-tetrahydroindan,
F, = 1730C, Durch Verdünnen der Kristallisationsmutterlaugen mit Wasser erhält man eine zweite Fraktion von
18 mg, was einer Gesamtausbeute von 29 # entspricht·
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben·
109852/1891
IR-Spektrum:
Anwesenheit von -OH, ~000H und Methoxyphenyl
UV-Spektrum: (Äthanol)
λ max. bel 225 V *« 9 460
λ max. bei 263-264 mu £ = 19 700
Man löst 200 mg 1ß-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-pme
thoxyphenyl~7aß-methyl-3a ö(»4ß >
7 * 7a-tetrahydroindan in 2 ecm Methylenchlorid. Hen fügt bei O0C 4 «on einer
2#igen Diaeomethanlösung In Methylenchlorid ssu· Kach
15minütiger Berührung zerstört man überschüssiges Diazomethan
durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure·
Man wäscht mit Wasser, mit Hatriumbicarbonat, trocknet
über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Der erhaltene Bückstand wird erneut in Methylenchlorid
gelöst» über Hagnesiumsilikat Chromatograph!ert und mit
einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol eluiert*
Man erhält so 220 mg Methylester·
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Dae Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe« einer Ssterfunktion und eines aromatischen Ringe«
Das NMR-Spektrum bestätigt die Anwesenheit der Doppelbindung
in 9(11)-Stellung ^Sthylenisches Proton H11 bei 327 Hz-/.
Soweit bekanntι ist dieses Produkt in der Literatur nicht
beschrieben·
Stufe 0:
1 ß-»Hy.droxy-4-»( carboxyme thyl )~5-P~methoxyphenyl"7aß~methyl-
3b. d
. 4ß »5.6.7« 7a-hexahydroindan
1,8 g Aktivkohle
0,9 g Kaliumacetat
180 oca Wasser und
099 com Palladiumchlorid von 20 #
hero Han hydriert vollständig. Man saugt das Palladium
vorsichtig ab, wäscht mit Wasser, mit Äthanol und führt den Katalysator in eine Hydrierbirne ein. Man fügt sodann
3,6 g 1ß-Hydroxy«=4-( carboxyme thyl) -5-p»methoxyphenyl~7aßmethyl~3aCX ,4ß,7,7a-tetrahydroindan in 216 com Äthanol ein«
Man leitet unter Bewegen einen Waeaeretoffatx'om bis zur
109852/1891 BAD0B1G1NAu
Absorption von 250 com Wasserstoff durch« !fen spült dann
mit Stickstoff, trennt den Katalysator ab, saugt Ton ihm
ab und wäscht ihn mit Äthanol· Me äthanoliechen Lösungen
werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne destilliert* Der
Rückstand wird in 11 com Isopropyläther in der Wärme ge
Duron Abkühlen und BiskÜhlen kristallisiert das 1ß-Hydroxy~
4-(carboxymethyl )"5~p-methoxyphenyl-7afl-methyl-3a Λ ,4ßt 5-6,7,7a~hexahydroindan
aus. !lan trennt ab, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Isopropyläther und trocknet·
Man erhält so 3,14 g eines in bexagonalen Lamellen kristallisierten Produkts.»
Zur Analyse wird das Produkt aus Aceton und Wasser umkristallisiert.
Das Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit:
einer Hydroxylgruppe einer Carboxylgruppe eines aromatischen Rings
10 9 8 5 2/1891
^max. 22^-22S ψ
έ=* 11 200
λ max, 2?7-278 "f* $=>
1 700
*=* 1 450
in Übereinstimmung mit der Struktur Wasserstoff in 9 OC-Stellung
Das 1 ß-Hydroxy-4- ( carboxymethyl )-5-=-p-me thozyphenyl-7aß-methyl-3ao(,4ß,5,6,7t7a-hexahydroindan fällt in Form
einer farblosen kristallisierten Verbindung an, die in verdünntem wäßrigen Alkali, Alkoholen und Aceton löslich,
in Äther wenig löslich, in Wasser unlöslich ist·
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht
beschrieben·
109852/1891
Stufe
Di
3a (X.. 4ß.
5
«6«7. 7a-hexahydroIndan.
Man löst 1 g 1ß~Hydroxy-4^carboxymethyl)~5-p-methoxyphenyl··
7aß~methyl-3a<X,4e,5,6,7f7a-hexahydroindan In 25 com
Pyridin. Man fügt unter Kühlen ewlsehen 0 und 50O 1 com
Essigsäureanhydrid zu« Man läset unter Rühren 15 Minuten
stehen, giesst dann in Eiswasser. Nach 1 Stunde Berührung
filtriert man, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Bicarbonatwasser, dann mit Wasser bis zur Neutralität der
Waeohwäseer, dann trocknet man· Ken erhält so 1,06 g
1 ß-Aoetoxy~4~( carboxymethyl)-5™p-nethoxyphenyl-7aB-aethyl"-3a oi, 4ß»5 f 6,7, 7a-hexahydroindan·
Das reine Produkt wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung Methylenchlcrid/Iaopropyläther durch Konaentrieren
hergestellt.
Sas Acetat kristallisiert in Form quadratischer Priesen,
P. 157 bis 159°C·
Abwesenheit von Hydroxyl
Anwesenheit einer Carboxylgruppe Anwesenheit einer Acetoxygruppe Anwesenheit eines aromatischen Hinge
109852/1891 '
Das Produkt ist in Alkohol, Aceton löslich, in Äther wenig löslich, in wäßrigem Milieu unlöslich,, Ss wird durch wäßriges Alkali zersetzt«
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben»
Stufe E:
3-Me thoxy-6-oxo-17ß-aoetoxy-östra-1«3.5(10)-trlen
Man löst 1,50 g 1ß-Acetoxy-4~(carboxymethyl)-5-Pe=methoxyphenyl-7aß~meijhyl-3a §( ,4ß,5»6,797a«-hexahydroindan in
5 com sirupartiger Phosphorsäure (d a 1,75) durch leichtes
Erwärmen. Man fügt sodann in kleinen Anteilen 6,25 g Phosphoreäureanhydrid unter kräftigem Rühren zu. Die Temperatur steigt auf 1000C. Man erhitzt so 1 Stunde. Man lässt
sodann abkühlen, fügt Bis zu der Reaktionsmischungo Das
3-Hethoxy-6"Oxo-17ß~acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien fällt aue„
Man gewinnt es durch Filtrieren, wäscht mit Wasser, mit Moarbonatwasser, dann noch mit Wasser. Das Produkt wird
sodann durch Umkristallisieren aus Alkohol in der Wärme und in der Kälte gereinigt. Man isoliert so 0,67 g 3-Methoxy-6-o3co-17ß-acetoxy-östra-1f3t5(10)~trien in Form farbloser
Blättchen, F. 1140C. Die Ke tofunkt ion kann durch Bildung
eines Dinitrophenylhydrazons charakterisiert werden» Dieses
wird naoh Auflösen von 0,50 g 3-Methoxy-6-oxo
109852/1891
acetoxy-6stra-1,3,5(10)-trien in Tetrahydrofuran, Zugabe
γόη 0,2 com Chlorwasserstoffsäure, dann tropfenweise
von 10 ecm einer Dinitrophenylhydrazinlösung in Äthanol
erhalten· Nach Abtrennen und Heinigen nach üblichen Methoden erhält man 0,55 g des Dinitrophenylhydrazons, P« « 2650O-
3-Me thoxy~6«oxo-17fl"»hydroxy"8stra-»1.3.5(10 )-trien
Man lÖBt 0,100 g 3~Methoxy~6-oxo=>17ß~acetoxy~östra-1,3»5(10)~trien in 20 com Äthanol. Man fügt 10 ecm einer
äthanolischen In-Kaliumhydroxydlösung zu· Man rührt bei
gewöhnlicher Temperatur 1 Stunde· Man fügt sodann 20 com
Wasser zu und rührt kräftig· Das 3-Methoxy~6-oxo-17öhydroxy-östra-1,3i5(10)~trien fällt aus. Man zieht die
Heaktionsmiechung dreimal mit 10 ecm Isopropyläther ause
Die ätherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser ge»
waschen, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft·
Das 3-Methoay-17ß-hydroxy-6-oxo-östra-1,3»5(10)-trien wird
durch Auflösen in der minimalen Menge Isopropyläther in der Wärme gereinigt. Durch Eiskühlung scheidet sich das 3-Hethoxy
17ß-hydroxy-6~oxo"östra-1,3,5(1O)--trien abj man lässt eine
Nacht im Eisschrank« Man filtriert sodann» wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum·
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Das 3~Kethoxy~17ß<4iydroxy~6~oxo-östra-1,3f5(10)~trien fällt
in Form farbloser Kristalle an, F0 =» 810C, dann 132 bis
Dieses Produkt ist identisch mit dem in dem amerikanischen Patent 2 974 151 beschriebenen Produkt·
Stufe Gt
3-Methoxy-17ß"hydro3nr~8stra-»1.3,5(10 )-trien
(3-Methyläther des östradiola)
Man suspendiert 10 g Aktivkohle bei 400C in Wasser,
fügt eine 1#ige Lösung von Platinchlorid PtCl^ in Chlorwasserstoff säure zu, macht dann durch Zugabe Ton Natrium«
hydroxyd schnell alkalisch. Der Niederschlag wird isoliert, mehrmals mit Wasser und Alkohol gewaschen, dann in 100 ecm
Alkohol suspendiertο
Reduktion:
Man löst 0,50 g 3-Methoxy-6-oxo«-17ß~hydroxy-öetra-1,3t5(10)-trien in 25 com Äthanol, fügt 10 ecm der Katalysator suspension
zu· Hau spült die Atmosphäre des Gefässes mit Stickstoff,
leitet dann einen Wasserstoff strom 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur durch. Die Lösung wird dann filtriert«
109852/1891
Der Katalysator wird dreimal mit Alkohol gewaschen. Die alkoholischen Extrakte werden vereinigt und zur Trockne
eingedampft«
Das 3-Methoaqr»17ß-hydroxy«östra-1,3,5 (10 )-trien wird
durch Umkristallisieren aus Isopropyläther/Petroläther gereinigt. Es schmilzt bei 120 bis 1210C, £0t7j)° a +
+ 3 (c β 0,5 %t Ohloroform).
Das Produkt ist identisch mit dem von WIIiDS und 105LSOH
beschriebenen Produkt ^J1 of Am0 Soc 25. (1953)» Seite
5366^7«
109852/1891
BAD OBIGlNAL
Claims (1)
- Patentansprüche1«, Verfahren aur Herstellung optisch aktiver Säuren bi~ cyclischer Struktur, die von trans»Hexahydroindan abgeleitet sind und der allgemeinen Formel:HOoCentsprechen, worin Y einen niedrig-Alkylrest bedeutet, sowie der Salze dieser Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man das optisch aktive 1ß-Hydroxy-4-(2 *-carboxyäthyl)~5-oxo=7aß-Y-3a0(,4ß,5,6t7,7a«>hexahydroindan, worin Y hier und im folgenden einen niedrig<°Alkylrest bedeutet, mit einem aliphatischen niedrigen Alkohol in Anwesenheit eines sauren Agens behandelt, um das 1ß-Hydroxy-4-(2f-R-oxycarbonyläthyl)-5-oio-7aß-Y-3aO( ,4ß,5»6,7,7a-hexahydroindan109852/1891~ 37 ~su bilden* worin R liier und im folgenden einen niedrig-Alkylreet mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet» diese Verbindung der Einwirkung eines Veresterungsagens unterwirft, ein 1B-R10-4- (2 · -»R-Oxycarbonyläthyl )~.5-oxo~7aß-Y-3a %, 5 9 6 f 7»7ahexahydroindan erhält, worin R1 hier und im folgenden den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet diese Verbindung mit einem Ketalisierungsagens in Anwesenheit einer starken Säure umsetzt* um das 1S-R10~4-( 2' -R~Oxycarbonyäthyl )~5-X~7aß«Y-3a<J(, 4ß, 5 ? 6,7»7a« hexahydroindan zu bilden, worin X hier und im folgenden den Rest eines Ketals bedeutete diese Verbindung mit einem Arylmagnesiumhalogenid kondensiert» das bei dieser Kondensation erhaltene Produkt mittels einer starken anorganischen Säure hydrolysiert, um das 1ß-Hydroxy~-4-(3l,3l-di-R2-3t-hydroxypropyl)-5-oxo«7aß~Y~3a 0( 5 4ß,5,6,7»7a-hexahydroindan zu bilden, worin R2 hier und im folgenden einen Arylrest bedeutet, diese Verbindung mit einem Veresterungßagens behandelt, um das 1B-RjO-4-(3't3f-Di-R2-allyl)-5-oxo-7aß-Y-3a Äf4ß»5,6,7f7a-hexahydroindan zu bilden, das man der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterwirft und das erhaltene Produkt mit einer Alkalibase in wäßrig-alkoholischem Milieu behandelt, um das optisch aktive 1ß-Hydroxy-4-(carboxymethyl )-5-oxo«7aß-Y-3a #,4ß,5,6,7,7a-hexahydroindan eu bilden, das man gegebenenfalls der Einwirkung einer109852/1891anorganischen oder organischen Base unterwirft, und das entsprechende Salz erhältο2a Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dase der in Anwesenheit eines sauren Agens verwendete niedrige aliphatische Alkohol Methanol oder Äthanol in Anwesenheit von Ohlorwaeserstoffsäure ist»3β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Veresterungsagens eine niedrige organische Carbonsäure oder ein funktionelles Derivat davon isto4« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ketalisierungsagens ausgewählt ist aus der Gruppe1.) niedere cyclische Ketale, wie 2»Hethyl-2-äthyldioxolan, 2~Methyl-2~phenyl-äioxolan, 2-Methyl-4—(6-methylbenzyl )· dioxolan, 2,2-Dimethyl~4-(6-methylbenzyl)-dioxolan, 2-Chloraiethyl-dioxolan, 2ß-Chloräthyl-dioxolan und 2ß-Bromäthyl-dioxolan,2n) nicht-oyclische Ketale, wie Dimethylketal des Aoetons, Diäthylketal des Acetone, Dimethylketal des 2-Butanons, Dimethylketal des Dimethylformamids und Diäthylketal des Dimethylfonnamids,109852/18913") niedrige alXphatische Alkohole, wie Ithylenglykol, 1,3-FropandiolP 2,2~])inethyl-1,3-pxopandiol9 Methanol ■und Äthanol,f).-. Verfahren nach Anspruch 4P dadurch gekenn zeichnet, dass öae Ketalisierungsagens Ithylenglykol in Anwesenheit von p-Toliiolsulfonsäure ist«.6 c Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet t dass das Ar(ylniagne«3iumhaiogenid Phenylmagnesiumbromid ist und dass man in Anwesenheit von Tetrahydrofuran arbeitet·7a Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass die Hydrolyse des Produkte der Organomagnesiuinkondensation unter Rückfluss einer wäßrig-acetonischen Lösung in Chlor-'j?asserstoffsäure durchgeführt wird.8, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dase das Oxydationsmittel eine Mischung von Sofew*f«l*ttnr· HB& Cteco—Marmihytaia In Acetoa. let·9^ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in wäßrig-alkoholischem Milieu verwendete Alkalibase ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxyd oder Kaliuahydroxyd in wäßrig-methanolischem oder wäßrig-äthanolisehem Milieu isto109852/189110o Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1? dadurch gekennzeichnet, dass man das optisch aktiv a 1,5-Bioxo-"4" (carboxymethyl )«~7aß-Y~5 » 6,7 * 7a»tetra« hydroindan, worin Y hier und im folgenden einen niedrig« Alkylrest bedeutet t mit einem Alkalimetallborhydrid behandelt» um das 1ß-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-»5"OXo-7aß~Y-5j.65797a~tetrahydroindan zu bilden, diese Verbindung einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators auf Palladiumbasis unterwirft, das Produkt dieser Reduktion mit einem Veresterungsagens behandelt» um das !»acton des 1ß-K-ü«4~(carboxymethyl)-5-hydro3cy"»7aß~Y-3aQf ,4ß,7,7a»tetrahydroindans zu bilden, worin R1 hier und im folgenden den Hest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und dieses Lacton mit einer Alkalibase in wäßrig-alkoholischem Milieu behandelt, um das optisch aktive1ß«Hydroxy~4-(oarboxymethyl)~5-oxo-7aß-»Y-3aOC,4ß,5»6,7,7a">hexahyäroindaii zu bilden,11, Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalinetellborhydridt, das Borhydrid des Natriums, Kaliums oder Lithiums ist und in stöchiometrischer Menge verwendet wird.109852/189112α Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator auf Palladiumbasis in Form von palladiumhaltigem Talk verwendet wird, wobei die Umsetzung in Wasser/Aeetonmilieu durchgeführt wirdο13„ Verfahren nach Anspruch 10y dadurch gekennzeichnet, dass das Veresterungsacens eine niedrige organische Carbonsäure oder ein funktionelles Derivat hiervon ist«,Η» Optisch aktive Säuren bieyolisoher Struktur, die vom trans-Hexahydroindan abgeleitet sind und der allgemeinen formel:entsprechen, worin Y einen niedrig-Alkylrest bedeutet, sowie die Salze dieser Säuren mit anorganischen oder organischen Basen»109852/1891166859a20
15» Rechtsdrehendes (öt^ 9 gemessen in Äthanol) 1ß~Hydroxy«4~(earboxyme thyl )-5«oxo~7aß-methyl~3a ζ{ ? 4ß»5 f 6 , 7»7a-hexa=° hydroindan und sein Släthylaminsalzo16, 1 ß~Hydroxy<=-4« ( 29 -oarbomethoxyäthyl )-5~oxo°»7aß-methyl»17· 1ßraethyl-3a 9(,AB9 5»6 9 7 ? 7a~hexahydroindan18. 1 ß-Acetoxy-4·= ( 2 * -earbome thoxyäthyl J^J-4ß f 5,6,7»7a-hexahydroindan„19» 1 ß-Hydroxy-4~{ 5'»3g -diphenyl~3 · -hydroxypropyl }■= 5"oxo-7aß«me thyl-3a^,4ß 9 5,6,7»7a-hexahydro indan·20, 1ß-Aceto%y-4»(3 * t3t«diphenylallyl)«-5-oxo-7aß=' raethyl-3a o(, 4ß» 516 9 7, 7a~hexahydro indan β21« 1 ß-Hydroxy-4<-( GarboxymetJiyl)-5-oxo»7aß-methyl-5 f 617 r7a-tetrahydroindano22. Das Laoton des iß-Acetoxy-4-(carboxymethyl)-5-hydPoxy 7aß-methyl~3a 0(»4ß»7 >7a-tetrahydroindane109852/1891Leerseite
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