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Verfahren zur Herstellung neuer alicyclischer Ketone Gegenstand der
Erfindung ist die Herstellung alicyclischer Ketone, die in f1, y-Stellung zur Ketogruppe
einen aaskondensierten Ring mit einer Oxogruppe an dem mit der y-Stellung verbundenen
Kohlenstoffatom besitzen, oder in ß, y-Stellung einen mindestens bicyclisclien aaskondensierten
Ring und in y-Stellung eine Carbonylgruppe oder einen i eine solche überführbaren
Substituenten aufweisen. Diese alicyclischen Ketone besitzen in ß-Stellung eine
Oxygruppe oder sind in a, (-Stellung ungesättigt; ferner können sie weitere Substituenten
oder Doppelbindungen enthalten. Die genannten Verbindungen sind neu und haben insbesondere
für die Synthese von Steroiden große Bedeutung.
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Die neuen Ketone werden erbalten, wenn man alicyclische ß-Diketone
oder alicyclische Ketone mit mindestens zwei kondensierten Ringen, die in ß-Stellung
eine Carbonylgruppe oder einen in eine solche durch Hydrolyse überführbaren Substituenten
aufweisen, mit 2-Keto-butanderivaten, die in .-Stellung eine tertiäre oder quaternäre
Aminogruppe oder in 3, .-Stellung eine Mehrfachbindung enthalten, umsetzt, entstandene
offenkettige Kondensationsprodukte cyclisiert, gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen
mit tertiärer Oxygruppe die Oxygruppe entfernt und Verbindungen mit funktionell
abgewandelter Carboxylgruppe hydrolysiert und decarboxyliert.
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Alicyclische ß-Diketone sind z. B. i-Methyl-cyclohexan-2, 6-dion und
i--#lethyl-cyclopentan-2, 5-dioii. Die Carbonylgruppe oder der durch Hydrolyse in
eine solche überführbare Substituent in den alicyclischen Ketonen mit mindestens
zwei kondensierten Ringen
stellt beispielsweise eine Formyl-, Acyl-
oder Carboxylgruppe, eine acetalisierte Formyl- oder Acylgruppe oder eine funktionell
abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine Nitril-, Amido-, Iminoäther-, Amidin- oder
Estergruppe dar. Von diesen Verbindungen seien z. B. die 1-Ketohydronaphthalin-2-carbonsäure,
die 1-Keto-hydropherlanthren-z-carbonsäure . und ihre funktionellen Derivate genannt.
Die beschriebenen Ausgangsstoffe können weiter substituiert sein. Insbesondere lassen
sich solche alicyclische ß-Diketone verwenden, die an dem die Ketogruppen verbindenden
Kohlenstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest,
wie Methyl-, Äthyl-oder Propylgruppe aufweisen.
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Als z-Keto-butanderivate verwendet man insbesondere 2-Keto-butane,
die in 4-Stellung eine Dialkylamino- oder Trialkylammoniumgruppe, oder in 3, 4-Stellung
eine Mehrfachbindung aufweisen und weiter substituiert sein können, insbesondere
in 1-Stellung, z. B. 2-Keto-4-diäthylamino-butan, 2-Keto-4-diäthylamino-butan-methjodid,
z-Keto-buten-(3), 1-Methyl-2-keto-buten-(3) oder 2-Keto-butin-(3). Die besonders
für die Steroidsynthese wichtigen --Ketobutanderivate enthalten in 1-Stellung eine
freie oder substituierte Methyl- oder Äthylgruppe; z. B. eine Carboxymethyl-, Cyanmethyl-,
ß-Carbalkoxyäthyl-oder ß-Cyanäthylgruppe.
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Die verfahrensgemäße Reaktion wird in Gegenwart von Kondensationsmitteln,
insbesondere alkalischen, durchgeführt. So können Hydroxyde oder Alkoholate der
Alkali- oder Erdalkalimetalle, beispielsweise des Natriums, Kaliums, Lithiüms oder
Calciums, oder starke organische Basen, wie sekundäre cyclische Amine oder quaternäre
Ammoniumhydroxyde, z. B. Triäthylamin oder Piperidin in Gegenwart von Säuren, wie
Eisessig, oder Trimethylbenzyl-ammoniumhydroxyd verwendet werden. Man kann dabei
in wasserfreien Lösungsmitteln, wie Benzol, Alkohol oder Äther, oder auch in wäßriger
Lösung arbeiten.
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Die verfahrensgemäße Umsetzung führt in der Regel unter Cyclisierung
zu u, ß-ungesättigten Ketonen. In gewissen Fällen gelingt es, offenkettige Diketone
oder cyclische ß-Oxyketone zu gewinnen. Diese Verbindungen lassen sich z. B. schon
bei Behandlung mit verdünnten Mineralsäuren oder Alkalien zu den a, ß-ungesättigten
Ketonen dehydratisieren. Auch die offenkettigen Ketone lassen .sich nachträglich
in die a, ß-ungesättigten Ketone überführen, z. B. durch Erhitzen in Gegenwart eines
Aluminiumalkoholats, wie Aluminium-t-butylat. Werden bei der verfahrensgemäßen Kondensation
ß-Ketocarbonsäuren oder funktionelle Derivate davon erhalten, so können diese direkt
oder nachträglich decarboxyliert werden.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Dabei
besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil das gleiche Verhältnis wie zwischen
Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel 1 Zu einer Lösung von 12,6 Gewichtsteilen i-Methylcyclohexan-2,
6-dion und 2,3 Gewichtsteilen Natrium in 150 Volumteilen Alkohol wird unter Rühren
und Eiskühlung eine Lösung von 28,5 Gewichtsteilen z-Keto-4-diäthylamino-butan-methjodid
in-7o VO1Llmteilen Alkohol gegeben. Dann kocht man 3 Stunden unter Rückfluß und
versetzt nach Abkühlen mit Äther und Wasser. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter
Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Destillation
des Rückstandes erhält man das d4-3, 8-Diketo-9-methyloctahydronaphthalin der Formel
vom Kpo,o3 = 123 bis 12q.°. Beispiel z Zu einer Lösung von 5,15 Gewichtsteilen
1-Methylcyclohexan-2, 6-dion und 0,94 Gewichtsteile Natrium in 8o Volumteilen Alkohol
wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 11,75 Gewichtsteilen 2-Keto-4-diäthylamino-butan-methjodid
in 7o Volumteilen Alkohol gegeben. Dann kocht man 3 Stunden unter Rückfluß und versetzt
nach Abkühlen mit Äther und Wasser. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Natronlauge
und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Destillation des
Rückstandes. im Hochvakuum wird das Destillat mit 15 Volumteilen einer io°/oigen
Semicarbazidacetatlösung versetzt. Aus dem auskristallisierten schwerlöslichen Disemicarbazon
wird das 44-3, 8-Diketo-9-methyl-octahydronaphthalin der Formel
durch Spaltung mit Brenztraubensäure in 5o%igem Eisessig gewonnen. Es schmilzt nach
Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 41,5 bis q.2,5°. Das Bisdinitrophenylhydrazon
schmilzt bei 247 bis 248' (Zersetzung). Beispiel 3 Zu einer Natriummethylatlösung,
hergestellt aus 2,3 Gewichtsteilen Natrium und Zoo Volumteilen ab= solutemMethylalkohol,werdenunterEiskühlung
5,6 Gewichtsteile 1-Methyl-cyclopentan-2, 5-dion gegeben. Dann versetzt man mit
einer eisgekühlten Lösung von 2-Keto-4-diäthylamino-butan-methjodid, hergestellt
aus 28 Gewichtsteilen 2-Keto-4-diäthylamino-butan und Methyljodid, in Zoo Volumteilen
absolutem Methylalkohol. Die Reaktionslösung wird über Nacht in Eiswasser unter
langsamem Schmelzenlassen des Eises stehengelassen. Dann versetzt man mit Zoo Volumteilen
in-Salzsäure und 1 ooo Volumteilen gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert mit
Äther. Beim Umkristallisieren
des Rückstandes der getrockneten
und eingedampften ätherischen Lösung aus Isopropyläther erhält man neben wenig unumgesetztem
i-Methylcyclopentan-2, 5-dion' das i-Methyl-i-(y-keto-butyl)-cy clopentan-2, 5-dion
der Formel
Das Triketon schmilzt bei 118,5 bis I20,5'.
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Bei der Chromatographie der Mutterlauge an Aluminiumoxyd erhält man
neben weiteren Mengen des genannten Triketons das 3, 6-Diketo-8-oxy-g-methyloctahvdro-inden
der Formel
das nach Umlösen aus Chloroform-Isopropyläther bei 162 bis 164' schmilzt. Das Bisdinitrophenylhydrazon
schmilzt bei 262° (Zersetzung).
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Das Oxydiketon wird auch erhalten, wenn man eine wäBrige Lösung des
i-Methyl-i-(y-keto-butyl)-cyclopentan-2, 5-dions mit etwas Piperidinacetat 3 Tage
bei Zimmertemperatur stehenläBt. Auch eine Aufschlämmung von Aluminiumoxyd in Benzol
bewirkt eine partielle Isomerisierung des Triketons zum Oxydiketon.
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Sowohl das 3, 6-Diketo-8-oxy-g-methyl-octahydroinden wie das i-llethyl-i-(y-keto-butyl)-cyclopentan-2,
5-dion geben, wenn sie mit der gleichen Menge wasserfreier Oxalsäure auf i8o' und
dann noch innerhalb 2 Minuten auf igo' erhitzt werden, das d'-3, 6-Diketo-g-methyl-hexahydroinden
der Formel
das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 71 bis 72' schmilzt.
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Zu einer Lösung von 11,2 Gewichtsteilen i-Methylc3#clopentan-2, 5-dion
und 2,5 Gewichtsteilen Natrium und 400 Volumteilen Isopropylalkohol werden bei einer
o` nicht übersteigenden Temperatur unter Rühren io,6 Gewichtsteile 4-Chlorbutan-2-on
innerhalb Stunde zugegeben. Nach 24stündigem Stehen bei o' verdünnt man mit Äther
und gesättigter Kochsalzlösung. Dann wird aufgearbeitet wie oben und mit Oxalsäure
dehydratisiert. Das erhaltene d'-3, 6-Diketo-g-methyl-hexahydro-inden schmilzt bei
71 bis 72°. Das Bisdinitrophenyl-hydrazon schmilzt bei 264 bis 26j° (Zersetzung).
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Beispiel 4 Zu einer auf 5o° erwärmten Lösung von 2i,8 Gewichtsteilen
i-Ketotetrahydronaphthalin-2-carbonsäureäthylester und 14,3 Gewichtsteilen 2-Keto-4-diäthylamino-butan
in ioo Volumteilen Benzol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom innerhalb z Stunden
eine Lösung von 2,3 Gewichtsteilen Natrium in 5o Volumteilen Alkohol. Nach 4tägigem
Rühren bei 5o' im Stickstoffstrom wird mit Äther verdünnt. Die ätherische Lösung
wäscht man mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser.
Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Lösung wird der Rückstand in Zoo Volumteilen
einer io°/oigen Semicarbazidacetatlösung in Methanol gelöst, wobei das Semicarbazon
des 3-Keto-ii-carbäthoxy-I, 2, 3, g, 1o, ii-hexahydrophenanthrens erhalten wird,
das nach Umkristallisieren aus viel Dioxan bei. 233 bis 234° schmilzt. Das freie
3-Keto-ii-carbäthoxy-1, 2, 3, g, io, ii-hexahydrophenanthren der Formel
das man aus seinem Semicarbazon durch Spaltung mit Brenztraubensäure in 5o0/aigem
Eisessig erhält, schmilzt bei go bis gi-'.
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Beispiel 5 Zu einer Lösung von 21,8 Gewichtsteilen i-Ketotetrahydronaphthalin-2-carbonsäureäthylester
und 2,3 Gewichtsteilen Natrium in 150 Volumteilen Alkohol wird unter Rühren und
Eiskühlung eine Lösung von 28,5 Gewichtsteilen 2-Keto-4-diäthylamino-butanmethjodid
in 7o Volumteilen Alkohol gegeben. Dann kocht man 3 Stunden unter RückfluB und versetzt
nach Abkühlen mit Äther und Wasser. Der Rückstand der mit Wasser, verdünnter Natronlauge
und Wasser gewaschenen ätherischen Lösung wird im Hochvakuum destilliert. Aus dem
Destillat wird das 3-Keto-I i-carbäthoxy-i, 2, 3, g, 1o, ii-hexahydrophenanthren
vom F. = go bis gi°, wie im Beispiel 4 beschrieben, über das schwerlösliche Semicarbazon
abgetrennt.
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Beispiel 6 21,8 Gewichtsteile i-ketotetrahydronaphthalin-2-carbonsäureäthylester
werden in 2ooVolumteilen über Calciumhydrid getrocknetem Äther in Stickstoffatmosphäre
mit Natriumhydrid in die Natriumv erbindung übergeführt. Dann versetzt man tropfenweise
unter Eiskühlung mit 7 Gewichtsteilen 2-Keto-buten-(3). Nach 24stündigem Stehen
bei o` wird vorsichtig mit Alkohol und dann mit Eiswasser versetzt. Die ätherische
Lösung wäscht man mit verdünnter Natronlauge und Wasser und dampft sie nach dem
Trocknen ein.
Nach -Destillation des Rückstandes im Hochvakuum wird
das 3-Keto-ii-carbäthoxy-i, 2, 3, g, io, li-hexahydrophenanthren vom F. = go bis
gi°, wie im Beispiel 4 beschrieben, gewonnen.
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Beispiel 7 Zu einer Natriummethylatlösung aus 2,3 Gewichtsteilen Natrium
und ioo Volumteilen absolutem Methyl alkohol werden unter Eiskühlung 6,3-
Gewichtsteile i-Methyl-cyclohexan-2, 6-dion gegeben. Darauf versetzt man mit einer
eisgekühlten Lösung von 2-Keto-4-diäthylamino-butan-methjodid in ioo Volumteilen
absolutem Methylalkohol. (Die Herstellung des Methjodides erfolgt aus 28 Gewichtsteilen
i-Diäthylaminobutan-3-on und Methyljodid.) Die Reaktionslösung bleibt über Nacht
in Eiswasser unter langsamem Schmelzenlassen des Eises stehen. Darauf wird mit ioo
Volumteilen in-Salzsäure und i ooo Volumteilen gesättigter Kochsalzlösung versetzt
und wiederholt mit Äther extrahiert. Der Rückstand der getrockneten und eingedampften
ätherischen Lösungen wird unter o,oi mm Druck destilliert. Zur Überführung in das
Seinicarbazon versetzt man das Destillat mit 75 Volumteilen einer io°/oigen Semicarbazidacetatlösung
und läßt über Nacht stehen. Beim Versetzen mit Äther, gesättigter Kochsalzlösung
und Wasser bildet sich eine feste Zwischenschicht, die aus dem Semicarbazon des
i-Methyl-i-(),-keto-butyl)-cyclohexan-2, 6-dions der Formel
besteht. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 197 bis igg°.
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Das erhaltene Triketon läßt sich z.B. mittels Pipendinbenzoat zum
44-3, 8-Diketo-g-methyl-octahydronaphthalin cyclisieren.
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' Beispiel 8 Zu einer Lösung von 6,3 Gewichtsteilen i-Methylcyclohexan-2,
6-dion in 250 Volumteilen Benzol gibt man 2,22 Gewichtsteile Natriumamid
und rührt 2 Stunden im Stickstoffstrom bei Zimmertemperatur. Dann wird mit 18 Gewichtsteilen
2-Keto-4-diäthylaminobutan-methj odid versetzt und über Nacht weiter gerührt. Anschließend
läßt man 2 Stunden unter gleichzeitigem Abdestilheren von Zoo Volumteiien Benzol
kochen. Während dieser Operation werden aoo Volumteile Benzol in die Reaktionslösung
eiritropfen gelassen. Nach Abkühlen versetzt man mit 50 Volumteilen in-Salzsäure
und Äther. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und-eingedampft.
Das gebildete d4-3, 8-Diketo-g-methyloctahydronaphthalin wird wie im Beispiel 2
beschrieben über sein Disemicarbazan gewonnen.
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Beispiel g Zu 6,3 Gewichtsteilen i-Methyl-cyclohexanon-2, 6-dion gibt
man 350 Volumteile Benzol und destilliert anschließend 130 Volumteile Benzol
ab. Dann wird mit 2,22 Gewichtsteilen Natriumamid versetzt und 41/z Stunden im Stickstoffstrom
bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 8 Gewichtsteilen 2-Keto-4-diäthylamino-butan
' in ioo Volumteilen Benzol rührt man i6 Stunden bei Zimmertemperatur und kocht
anschließend 6 Stunden unter Rückfluß. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit 6o
Volumteilen in-Salzsäure und 40 Volumteilen Wasser versetzt. Dann wäscht man die
organische Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung
und Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen wird der unter o,oi mm Druck bei 127 bis
i34° destillierende Anteil mit 40 Volumteilen einer io°/oigen Semicarbazidacetatlösung
stehengelassen. Das erhaltene Kristallisat wird nach Umkristallisieren aus viel
Alkohol mit Brenztraubensäure in 5o°/oigem Eisessig behandelt. -Die übliche Aufarbeitung
ergibt ein Öl, das unter 0,05 mm Druck und einer Badtemperatur von io5° destilliert
werden kann.
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0,3 Gewichtsteile des erhaltenen Destillates werden mit der gleichen
Menge wasserfreier Oxalsäure auf 18o° und dann innerhalb 2 Minuten auf igo° erhitzt.
Das erhaltene d4-3, 8-Diketo-g-methyl-octahydronaphthahn wird wie im Beispiel 2
beschrieben über sein schwerlösliches Desemicarbazon gewonnen.
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BeispiQl io Zu einer Lösung von 4 Gewichtsteilen i-Methylcyclopentan-2,
5-dion in 50 Volumteilen Methanol gibt man 5,8 Gewichtsteile mit Hydrochinon
stabilisiertes i-Methyl-2-keto-buten-(3) und o,8 Volumteile Triäthylamin. Die Lösung
bleibt 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen und wird dann im Vakuum eingedampft. Den
Rückstand chromatagraphiert man an 22o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd. Aus den Benzol-und
Benzol + io °/o Ätherfraktionen wird das 3, 6-Diketo-8-oxy-7, g-dimethyl-octahydro-inden
der Formel
erhalten, das bei 146 bis i47° schmilzt.
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Die Dehydratisierung mit wasserfreier Oxalsäure erfolgt wie im Beispiel
3 beschrieben und führt zum d7-3, 6-Diketo-7, g-dimethyl-hexahydro-inden der Formel