DE842052C

DE842052C - Process for the preparation of hydrophenanthrene monocarboxylic acids or their derivatives

Info

Publication number: DE842052C
Application number: DEP29923A
Authority: DE
Inventors: Jules Dr Heer; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1946-03-07
Filing date: 1949-01-01
Publication date: 1952-06-23

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenmonocarbonsäuren bzw. ihren Derivaten Es wurde gefunden, daß man zu Hydrophenanthrenmonocarbonsäuren bzw. ihren Derivaten gelangen kann, wenn man in Hydrophenanfhryl-(i)-fettsäuren, die in 2-Stellung einen durch Verseifung in die Carboxylgruppe überführbaren Substituenten enthalten, die Carboxylgruppe des Fettsäurerestes über ihre Säurederivate durch Reduktion in eine Methylgruppe überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit verseifenden Mitteln behandelt.Process for the production of hydrophenanthrene monocarboxylic acids or Their derivatives It has been found that hydrophenanthrene monocarboxylic acids or Their derivatives can be obtained if one converts into Hydrophenanfhryl- (i) -fatty acids, the in the 2-position a substituent which can be converted into the carboxyl group by saponification contain the carboxyl group of the fatty acid residue through their acid derivatives Reduction converted into a methyl group and optionally the products obtained treated with saponifying agents.

Die Ausgangsstoffe enthalten in 2-Stellung z. B. eine veresterte Carboxyl-, Nitril- oder Säureamidgruppe und können auch weiterhin, z. B. in 2-Stellung durch einen Kohlenwasserstoff-, wie einen Alkylrest, in 7-Stellung durch eine Hydroxylgrvppe oder einen in diese überführbaren Substituenten, wie eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, substituiert sein. Sie lassen sich u. a. dusch partielle Verseifung von Diestern entsprechender 2-Carboxyhydrophetranthryl-(i)-fettsäuren herstellen, welche ihrerseits beispielsweise durch oxydierende Aufspaltung des 5-Ringes von 16, i7-D.ioxy- oder i7-Ketosteroiden, durch Auf- oder Abbau der dabei erhaltenen Produkte oder durch Totalsynthese gewonnen werden können. Solche Dicarbonsäuren sind z. B. die 7-Oxy-2-methyl-2-carboxy-i, 2, 3, .4, 9, I0, 1i, i2-octahydiöphenanthryl-(i)-fettsäuren, wie -essig-, -propion- oder -ameisensäure (vgl. Marrian und Haslewood, Journal of the Society of Chemical Industry Bd. 51, 1I, S. 279 T [i932]; MacCorquodale, Levin, Thayer und Doisy, Journal of Biological Chemistry Bd. 99, S. 327 [i933] Heer und Miescher, Helvetica Chimica Acta Bd. 28, S.156 [i945]; Bachmann, Journal of the American Chemical Society Bd.64, S.974 [1942]), die 7-Oxy-2-methyl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-fettsäuren, z. B. Bis-dehydromarrianolsäure (vgl. MacCorquod-ale, Levin, Thayer und Doisy, Journal of Biological Chemistry Bd. ioi, S. 753 [1933]; amerikanische Patentschrift2o69o96sowie Heer,BilleterundMiescher, Helvetica Chimica Acta Bd.28, S. 99i [i945]), die a- und ß-2-Methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-essigsäuren (Bachmann, Journal of the American Chemical Society Bd. 62, S. 2084 [194o]) , ferner auch die 7-Oxy-2,13-dimethyl-2-carboxyhydrophenanthryl-(i)-essigsäure (As, °-3-Oxyätiobi-' liensäure).The starting materials contain in the 2-position z. B. an esterified carboxyl, nitrile or acid amide group and can also continue to, for. B. be substituted in the 2-position by a hydrocarbon, such as an alkyl radical, in the 7-position by a hydroxyl group or a substituent which can be converted into this, such as an etherified or esterified hydroxyl group. They can be prepared, inter alia, by partial saponification of diesters of the corresponding 2-carboxyhydrophetranthryl- (i) -fatty acids, which in turn, for example, by oxidizing splitting of the 5-ring of 16, 17-dioxy or 17-keto steroids, by build-up or degradation the products obtained in this way or can be obtained by total synthesis. Such dicarboxylic acids are, for. B. the 7-oxy-2-methyl-2-carboxy-i, 2, 3, .4, 9, I0, 1i, i2-octahydiophenanthryl (i) fatty acids, such as -acetic-, -propion- or - formic acid (cf. Marrian and Haslewood, Journal of the Society of Chemical Industry Vol. 51, 11, p. 279 T [1932]; MacCorquodale, Levin, Thayer and Doisy, Journal of Biological Chemistry Vol. 99, p. 327 [1933 ] Heer and Miescher, Helvetica Chimica Acta Vol. 28, p.156 [1945]; Bachmann, Journal of the American Chemical Society Vol.64, p.974 [1942]), the 7-oxy-2-methyl-2- carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl- (i) -fatty acids, e.g. B. bis-dehydromarrianolic acid (cf. MacCorquod-ale, Levin, Thayer and Doisy, Journal of Biological Chemistry Vol. Ioi, p. 753 [1933]; American patent specification 2069o96 and Heer, Billeter and Miescher, Helvetica Chimica Acta Vol. 28, p. 99i [ i945]), the α- and β-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl- (i) -acetic acids (Bachmann, Journal of the American Chemical Society Vol. 62, p. 2084 [ 194o]), and also 7-oxy-2,13-dimethyl-2-carboxyhydrophenanthryl- (i) -acetic acid (As, ° -3-oxyätiobilienic acid).

Verfahrensgemäß läßt sich die Carboxylgruppe des Fettsäurerestes zweckmäßig in die Säurehalogenidgruppe und diese über die Aldehyd- bzw. Carbinolstufe in die Methylgruppe überführen. So kann man beispielsweise die Säurehalogenide mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff zu den Aldehyden reduzieren. Anschließend läßt sich die Aldehydgruppe direkt, z. B. mit Zink und Salzsäure, mit Chromsalzen oder mit Hydrazin und einem Alkalimetallalkoholat, oder indirekt über Hydrazone, Semicarbazone, Thioacetale oder Dihalogenide zur Methylgruppe reduzieren. Anderseits können die Säurehalogenide auch zuerst in Thioester übergeführt und diese anschließend katalytisch reduziert werden.According to the method, the carboxyl group of the fatty acid residue can be expedient into the acid halide group and this via the aldehyde or carbinol stage into the Transfer methyl group. So you can, for example, the acid halides by means of reduce catalytically activated hydrogen to the aldehydes. Then lets the aldehyde group directly, e.g. B. with zinc and hydrochloric acid, with chromium salts or with hydrazine and an alkali metal alcoholate, or indirectly via hydrazones, semicarbazones, Reduce thioacetals or dihalides to the methyl group. On the other hand, they can Acid halides also first converted into thioesters and these then catalytically be reduced.

Etwa noch vorhandene funktionell abgewandelte Carbonsäuregruppen, wie Nitril- oder Carbalkoxygruppen, oder auch in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen, wie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, z. B. Alkoxy- oder Acyloxygruppen, können gegebenenfalls in freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppen übergeführt werden. Hierzu verwendet man, insbesondere beim Vorliegen von Estern und Äthern, verseifend wirkende Mittel.Any functionally modified carboxylic acid groups still present, such as nitrile or carbalkoxy groups, or groups convertible into hydroxyl groups, such as esterified or etherified hydroxyl groups, e.g. B. alkoxy or acyloxy groups, can optionally be converted into free carboxyl or hydroxyl groups. For this purpose, saponifying is used, especially when esters and ethers are present acting means.

Anderseits lassen sich erhaltene Verbindungen mit freien Carboxyl- oder Hydroxylgruppen in entsprechende Ester bzw. Äther überführen. Ferner können freie Carbonsäuren in carbonsaure Salze umgewandelt werden.On the other hand, compounds obtained with free carboxyl or converting hydroxyl groups into corresponding esters or ethers. Furthermore can free carboxylic acids are converted into carboxylic acid salts.

Es ist bekannt, daß der bei iii bis 112° schmelzende 2-Carbönsäuremethylester derß-7-Methyl-bis-dehydromarrianolsäure sich in das wirksame Equilenin überführen läßt, während aus der entsprechenden isomeren a-Verbindung vom F. = 137 bis 138° das unwirksame Isoequilenin gewonnen werden kann (Bachmann, Journal of the American Chemical Society Bd. 62, S. 824 [1940]). Überraschenderweise wird verfahrensgemäß aus der ß-Verbindung die unwirksame, aus der a-Verbindung hingegen die wirksame 7-Oxyi-äthyl-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenänthren-2-carbonsäure (Bis-dehydrodoisynolsäure) erhalten.It is known that methyl 2-carbonate, which melts at from III to 112 ° The β-7-methyl-bis-dehydromarrianolic acid can be converted into the active equilenin leaves, while from the corresponding isomeric a-compound of F. = 137 to 138 ° the ineffective isoequilenin can be obtained (Bachmann, Journal of the American Chemical Society Vol. 62, p. 824 [1940]). Surprisingly, according to the method from the ß-connection the ineffective, from the a-connection the effective one 7-Oxyi-ethyl-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene-2-carboxylic acid (bis-dehydrodoisynolic acid) obtain.

Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte dienen. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.The products of the process should find therapeutic use or serve as intermediates. The invention is further illustrated in the following examples described, whereby there is the same relationship between part by weight and part by volume like between grams and cubic centimeters.

Beispiel i 2 Gewichtsteile der rechtsdrehenden 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-essigsäure vom F. = i92°und derFormel(I) (7 - Methyl - bis - dehydromarrianolsäuremonomethyl -' ester, vgl. Heer, Billeter und Miescher, Helvetica Chimica Acta Bd. 28, S. 1000 [1945]) werden in 4 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit 2 Volumteilen Oxalylchlorid bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung gelinde erwärmt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches bleibt das 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-essigsäurechlorid der Formel (II) als farblose Kristallmasse vom F. = 128 bis 13o° zurück. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 135 bis 136°.Example i 2 parts by weight of the dextrorotatory 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl- (i) -acetic acid with a temperature of 192 ° and the formula (I) (7 - methyl - bis - dehydromarrianolsäuremonomethyl - 'ester, cf. Heer, Billeter and Miescher, Helvetica Chimica Acta Vol. 28, p. 1000 [1945]) are dissolved in 4 parts by volume of absolute benzene and with 2 parts by volume of oxalyl chloride until the end of the Development of hydrogen chloride gently warmed. After evaporation of the reaction mixture, the 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl- (i) -acetic acid chloride of the formula (II) remains as a colorless crystal mass from M. = 128 to 130 ° back. The purified product melts at 135 to 136 °.

Man löst dieses Säurechlorid in 15 Volumteilen Toluol und leitet nach Zusatz von i Gewichtsteil Palladium-Tierkohle so lange trockenen Wasserstoff bei 8o bis 9o° ein, bis kein Chlorwasserstoff mehr abgespalten wird. Die Reaktionslösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Aus dem Rückstand wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe "des Chlorids des Pyridiniumessigsäurehydrazids die Aldehydfraktion abgetrennt. Man gewinnt so den 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-acetaldehyd der Formel (III) in guter Ausbeute. Er schmilzt rein bei 118 bis i2ö° und sein Semicarbaztin bei 192 bis 194° unter Zer= setzurig.This acid chloride is dissolved in 15 parts by volume of toluene and, after adding 1 part by weight of palladium-animal charcoal, dry hydrogen is passed in at 80 ° to 90 ° until no more hydrogen chloride is split off. The reaction solution is filtered and the filtrate is evaporated. The aldehyde fraction is separated from the residue in a manner known per se with the aid of the chloride of pyridinium acetic acid hydrazide. The 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl- (i) - is obtained in this way. acetaldehyde of the formula (III) in good yield. It melts pure at 118 to 12 ° and its semicarbaztin at 192 to 194 ° with decomposition.

i Gewichtsteil des Aldehydes wird mit einer Mischung von 3 Volumteilen Toluol, 65 Gewichtsbeilen Zink, 2 Volumteilen Wasser und 6 Volumteilen konzentrierter Salzsäure mehrere Stunden zum Sieden erhitzt. Man nimmt hierauf in Äther auf, behandelt mit Diazomethan zurVeresterung vorhandener freier Carbonsäure, dampft zur Trockne ein und reinigt den öligen Rückstand durch Umkristallisieren oder Chromatographieren an Aluminiumoxyd. Man erhält. auf diese Weise den Methoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure-methylester, den d-iso-Methylbis-dehydrodoisynolsäuremethylester, vom F. = 99° in Form kleiner flacher Nadeln. Die Verseifung der veresterten Carboxylgruppe und der Methoxygruppe führt zur freien, rechtsdrehenden iso-Bis-dehydrodoisynolsäure vom F. = 254 bis 256° und der Formel (IV) Beispiel 2 1,7 Gewichtsteile der racemischen a-7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-essigsäure vom F. = 13-7 bis 138° (vgl. Bachmann, Journal of the American Chemical Society Bd. 62, S. 824119401), in 5 Volumteilen Benzol gelöst, werden mittels 3 Volumteilen Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid verwandelt. Das rohe Reaktionsprodukt reduziert man hierauf in 20 Volumteilen Toluol unter Verwendung. von i Gewichtsteil eines Palladium-Bariumsulfat-Katalysators gemäß Beispiel i. Die Reinigung mit Hilfe des Chlörides des Pyridiniumessigsäurehydrazids führt zur Isolierung von i bis 1,2 Gewichtsteilen a-7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i; 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-acetaldehyd, der ein Semicarbazon vom F. = 202 bis 2o3° bildet.1 part by weight of the aldehyde is heated to the boil for several hours with a mixture of 3 parts by volume of toluene, 65 parts by weight of zinc, 2 parts by volume of water and 6 parts by volume of concentrated hydrochloric acid. It is then taken up in ether, treated with diazomethane to esterify any free carboxylic acid present, evaporated to dryness and the oily residue is purified by recrystallization or chromatography on aluminum oxide. You get. in this way the methoxy-i-ethyl-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester, the d-iso-methylbis-dehydrodoisynolic acid methyl ester, with a melting point of 99 ° in the form of small flat needles . The saponification of the esterified carboxyl group and the methoxy group leads to the free, dextrorotatory iso-bis-dehydrodoisynolic acid with a temperature of 254 to 256 ° and the formula (IV) Example 2 1.7 parts by weight of the racemic a-7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl- (i) -acetic acid with a melting point of 13-7 to 138 ° (cf. Bachmann, Journal of the American Chemical Society Vol. 62, p. 824119401), dissolved in 5 parts by volume of benzene, are converted into the corresponding acid chloride by means of 3 parts by volume of oxalyl chloride. The crude reaction product is then reduced in 20 parts by volume of toluene using. of i part by weight of a palladium-barium sulfate catalyst according to Example i. Purification with the help of the chloride of the pyridinium acetic acid hydrazide leads to the isolation of 1 to 1.2 parts by weight of a-7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i; 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl- (i) -acetaldehyde, which forms a semicarbazone with a temperature of 202 to 2o3 °.

i Gewichtsteil des so erhaltenen Aldehyds wird mit einem Gemisch von 5o Volumteilen Glykol, 2,5 Gewichtsteilen Natrium und o,25 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat längere Zeit auf 18o bis 20o° erhitzt. Hierauf gießt man die Reaktionslösung in Wasser, schüttelt von wenig neutralen Nebenprodukten mit Äther aus und säuert die alkalische Lösung an. Die ausgefällte 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure wird zweckmäßig über ihren Methylester gereinigt. Letzterer schmilzt bei 75 bis 76° und führt durch Verseifen der Carbomethoxy- und Methoxygruppe, z. B. zunächst in alkalischer Lösung, dann mit Pyridin-chlorhydrat, zur 7-Oxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrencarbonsäure, der racemischen normalen Bis-dehydrodoisynolsäure vom F. = 2o2°.i part by weight of the aldehyde thus obtained is with a mixture of 50 parts by volume of glycol, 2.5 parts by weight of sodium and 0.25 parts by weight of hydrazine hydrate heated to 18o to 20o ° for a long time. The reaction solution is then poured into Water, shakes out little neutral by-products with ether and acidifies them alkaline solution. The precipitated 7-methoxy-i-ethyl-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene-2-carboxylic acid is expediently purified via its methyl ester. The latter melts at 75 to 76 ° and results in saponification of the carbomethoxy and methoxy groups, e.g. B. initially in alkaline solution, then with pyridine chlorohydrate, for 7-oxy-i-ethyl-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene carboxylic acid, the racemic normal bis-dehydrodoisynolic acid from F. = 2o2 °.

Beispiel 3 3,5 Gewichtsteile rechtsdrehende 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4, 9, ap, ii, i2-octahydrophenanthryl-(i)-essigsäure .der- Formel (V) 01 vom Kp 0,l = i60°, erhalten durch oxydative Aufspaltung von Ostron (Heer und Miescher, Helvetiea Chimica Acta Bd. 28, S. 163 [i945]) mittels Kajiumhypojodit und nachfolgender Halbverseifung des öligen Dimethylesters, werden in io Volumteilea.Benzol mit Hilfe von 4 Volumteilen Oxalylchlorid in das Säurechlorid der Formel (VI) übergeführt. Ohne weitere Reinigung. löst man. das ölige ,Rohprodukt in 30 Volumteilen Xylol, versetzt mit 4 Gewichtsteilen Palladium-Tierkohle und rQduziert mittels durchströmendem Wasserstoff bei 11o bis 12o°. Nach I1/2 Stunden ist die Reaktion beendet. Man filtriert vom Katalysator ab, nimmt in Äther auf und entfernt nicht umgesetzte Carbonsäure mit Hilfe von verdünnterNatriumcarbonatlösung.-Dann dampft man im Vakuum zur Trockne- ein und trennt wie in den vorangehenden Beispielen die Aldehydfraktion von Nebenprodukten. Der Aldehyd ist ölig, während sein Semicarbazon bei 209° schmilzt.Example 3 3.5 parts by weight of dextrorotatory 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4, 9, ap, ii, i2-octahydrophenanthryl- (i) -acetic acid. The formula (V) 01 with bp 0.1 = 160 °, obtained by oxidative splitting of Ostron (Heer and Miescher, Helvetiea Chimica Acta, vol. 28, p. 163 [1945]) by means of kajium hypojodite and subsequent semi-saponification of the oily dimethyl ester, benzene in 10 vol with the help of 4 parts by volume of oxalyl chloride into the acid chloride of the formula (VI) convicted. Without further cleaning. one solves. the oily, crude product in 30 parts by volume of xylene, mixed with 4 parts by weight of palladium animal charcoal and reduced by means of flowing hydrogen at 11o to 12o °. The reaction has ended after 1/2 hour. The catalyst is filtered off, taken up in ether and unreacted carboxylic acid is removed with the aid of dilute sodium carbonate solution. Then it is evaporated to dryness in vacuo and the aldehyde fraction is separated from by-products as in the previous examples. The aldehyde is oily, while its semicarbazone melts at 209 °.

i Gewichtsteil des so erhaltenen Aldehydes der Formel (VII) reduziert man in einer Mischung von 50 Volumteilen Triäthylenglykol, 2,5 Gewichtsteilen Natrium-und o;23 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat bei igo bis 200°; Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser - gegossen und die alkalische Lösung zwecks Entfernung von neutralen Nebenprodukten mit Äther . ausge: schüttelt. Beim Ansäuern der wässerigen Lösung fällt die 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9;10"1.i, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäure aus. Sie wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Die Rohsäure reinigt man entweder durch Umkristallisieren oder zweckmäßig über ihren Methylester. Nach Verseifung des gereinigten Methylesters erhält man die reine Carbonsäure in Form dicker Plättchen vom F. = 192 bis 193°, die sich durch Erhitzen mit überschüssigem Pyridinhydrochlorid leicht in die freie rechtsdrehdnde 7-Oxy-i-äthyl-2-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 10r Ii;-1z-o@tahydrophenanthren-2-cacbon. säure, die Doisynolsäure vom F. = 196 bis 1g8° und der Formel (VIII) C COO'H -C2 H5 HO (VIII) verwandeln lassen. Beispiel 4 Die dl''-7-Acetoxy-2, 13-dimethyl-2-carbomethoxy- hydrophenanthryl-(i)-essigsäure vom F. = 167° und der Formel (IX) d a - 3t - Acetoxyätiobiliensäuremonomethylester, erhalten z. B. durch partielle Verseifung des von Wettstein, Fritzsche, Hunziker und Miescher, (Helvetica Chimica Acta Bd. 24, S. 351 E [1g41]) dargestellten da-3t-Acetoxyätiobiliensäuredimethylesters und nachträgliche Acetyiierung, wird gemäß den Beispielen i bis 3 in das entsprechende, bei 135° schmelzende Säurechlorid der Formel (X) übergeführt. 1,2 Gewichtsteile Säurechlorid in 15 Volumteilen Toluol gelöst werden bei Anwesenheit von o,6 Gewichtsteilen Palladium-Tierkohle mittels Wasserstoff bei erhöhter Temperatur zum Aldehyd reduziert. Nach etwa il/, Stunden ist die Abspaltung von Chlorwasserstoff praktisch beendet. Man filtriert vom Katalysator ab, verdünnt das Filtrat mit Äther und entfernt unveränderte Carbonsäure durch Ausschütteln mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung. Die getrocknete ätherische Lösung wird hierauf eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisieren aus verdünntem Methanol gereinigt. Man erhält auf diese Weise in vorzüglicher Ausbeute den di4-7-Acetoxy-2, 13 - dimethyl -.2 - carbomethoxy - hydrophenanthryl-(i)-acetaldehyd der Formel (XI) in Form kleiner Nadeln vom F. =,T25". g Gewichtsteile dieser Verbindung werden mit einem Gemisch von 220 Volumteilen Äthylenglykol, i2,5 f7e- wichtsteilen Natrium und 2 Gewichtsteilen HydrazM- hydrat 20 Stunden auf 18o bis igo° erhitzt. `Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionslösung in Wasser, versetzt mit Salzsäure, nimmt den entstandatien, Niederschlag in Äther auf und schüttelt die ätherisd* Lösung mit stark verdünnter Sodalösung aus. Aus der alkalischen Lösung wird durch Zusatz von Mineral- säure die d14-7-Oxy-i-äthyl-2, 13-dimethylhydrophen- anthren-2-carbonsäure der Formel (XII) ausgefällt. Sie bildet aus verdünntem Methanol um- kristallisiert lange Nadeln vom F. = 2o4 bis, 2o6°. Beispiel 5 1,3 Gewichtsteile 7-Methoxy-2-methyl-2-carbome- thoxy-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthryl- (i)-essigsäure vom F. = 99 bis ioo° der Formel (XIII) z. B. erhalten durch oxydative Aufspaltung des Lumi- östromnethyläthers von A. B u t e n a n d t (Berichte dtsch. chem. Ges., Bd. 74, S. 1308 [1g41]) mittels Kaliumhydroxyd und nachfolgende Halbverseg des bei go° schmutzenden Dimethylesters, werden g- mäß den Beispielen i bis 4 mittels Oxalylchlorid in das bei 95 bis ioo° schmelzende Säurechlorid übergefihtt. Dieses reduziert man in 30 Volumteilen Xylol mittels durchströmendem Wasserstoff und in inniger Mischung mit o;6 ior/riger Palladium-Tierkdhk zum 7-Methoxy-2-rnefhyl-2-carbomethoxy-i, 2,3,44' io, -i1, i2-octa-hydmphenanthryl-(i)-acetaldehyd der Formel (XIVI Der Aldehyd schmilzt bei go,5 bis gi° und liefert,eif. Semicarbazon vom"F. = i71 bis r73°. o,8 Gewichtsteile des Semicarbazons werden in einem Gemisch von e,8 Gewichtsteilen Natrium und io Volumteilen Methanol 12 Stunden im Bombenrohr auf igo bis 2oo° erhitzt. Hernach gießt man in Wasser, schüthelt -Sparen seuträlen Öles mit Äther aus und fällt die freie 7A".a-äthyl-2-methyl-i,.2, 3, 4,'g,-" ii, i2-octahydrophenanthren-2-carbonsäure der Formel (XV) mit verdünnter Salzsäure aus. Aus verdünntem Methanol kristallisiert sie in kleinen Nadeln vom F. = 151 bis 1533. Sie ist ein Stereoisomeres der Säure im Bespiel 3. Veresterung mittels Diazomethan und, nachfolgende Behandlung mit Dimethylsulfat in Natronlauge führt zum Äther-Ester vom F. = io9°.i part by weight of the aldehyde of the formula (VII) thus obtained it is reduced in a mixture of 50 parts by volume of triethylene glycol, 2.5 parts by weight of sodium and 23 parts by weight of hydrazine hydrate at igo to 200 °; The reaction mixture is then poured into water and the alkaline solution with ether to remove neutral by-products. out: shakes. When the aqueous solution is acidified, the 7-methoxy-i-ethyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9; 10 "1.i, 12-octahydrophenanthrene-2-carboxylic acid precipitates. It is taken up in ether, the ether solution dried and evaporated. The crude acid is purified either by recrystallization or, expediently, from its methyl ester. After saponification of the purified methyl ester, the pure carboxylic acid is obtained in the form of thick platelets with a melting point of 192 ° to 193 °, which can easily be removed by heating with excess pyridine hydrochloride into the free clockwise 7-oxy-i-ethyl-2-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 10r Ii; -1z-o @ tahydrophenanthren-2-cacbon. acid, doisynolic acid with a temperature of 196 to 1g8 ° and of formula (VIII) C COO'H -C2 H5 HO (VIII) let transform. Example 4 The dl '' - 7-acetoxy-2, 13-dimethyl-2-carbomethoxy- hydrophenanthryl- (i) -acetic acid with a melting point of 167 ° and of formula (IX) da - 3t - Acetoxyätiobiliensäuremonomethylester, obtained z. B. by partial saponification of Wettstein, Fritzsche, Hunziker and Miescher, (Helvetica Chimica Acta Vol. 24, p. 351 E [1g41]) represented da-3t-Acetoxyätiobiliensäuredimethylesters and subsequent Acetyiierung, is according to Examples i to 3 in the corresponding acid chloride of formula (X) melting at 135 ° convicted. 1.2 parts by weight of acid chloride dissolved in 15 parts by volume of toluene are reduced to the aldehyde by means of hydrogen at an elevated temperature in the presence of 0.6 parts by weight of palladium charcoal. After about half an hour, the elimination of hydrogen chloride is practically complete. The catalyst is filtered off, the filtrate is diluted with ether and unchanged carboxylic acid is removed by shaking with dilute sodium bicarbonate solution. The dried ethereal solution is then evaporated and the residue is purified by recrystallization from dilute methanol. In this way, the di4-7-acetoxy-2, 13-dimethyl-2-carbomethoxy-hydrophenanthryl- (i) -acetaldehyde of the formula (XI) is obtained in excellent yield in the form of small needles from F. =, T25 ". g parts by weight of this compound are with a Mixture of 220 parts by volume of ethylene glycol, i2.5 f7e- parts by weight of sodium and 2 parts by weight of HydrazM- hydrate heated to 18o to igo ° for 20 hours. `After the To cool, the reaction solution is poured into water, mixed with hydrochloric acid, takes the resulting Precipitation in ether and shakes the etheric * Solution with very dilute soda solution. From the alkaline solution is obtained by adding mineral acid the d14-7-Oxy-i-ethyl-2, 13-dimethylhydrophen- anthrene-2-carboxylic acid of the formula (XII) failed. From dilute methanol it forms long needles crystallize from F. = 2o4 to. 2o6 °. Example 5 1.3 parts by weight of 7-methoxy-2-methyl-2-carbome- thoxy-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthryl- (i) -acetic acid from the F. = 99 to 100 ° of the formula (XIII) z. B. obtained by oxidative splitting of the Lumi- Östromnethyläthers by A. Butenandt (reports German chem. Ges., Vol. 74, p. 1308 [1g41]) by means of Potassium hydroxide and subsequent Halbverseg of the dimethyl ester that gets dirty at go °, g- according to Examples i to 4 using oxalyl chloride in the Acid chloride which melts at 95 to 100 ° overfihtt. This is reduced in 30 parts by volume of xylene using flowing through hydrogen and in an intimate mixture with o; 6 ior / riger palladium animal kit to 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-1, 2,3,44 ' io, -i1, i2-octa-hydmphenanthryl- (i) -acetaldehyde der Formula (XIVI The aldehyde melts at go.5 to gi ° and yields, eif. Semicarbazon from "F. = I71 to r73 °. 0.8 parts by weight of the semicarbazone are in a mixture of e, 8 parts by weight of sodium and 10 parts by volume of methanol in a sealed tube for 12 hours heated to igo to 2oo °. Afterwards one pours in water, shakes out - sparing neutral oil with ether and falls the free 7A ".a-ethyl-2-methyl-i, .2, 3, 4, 'g, -" ii, i2-octahydrophenanthrene-2-carboxylic acid of the formula (XV) with dilute hydrochloric acid. From dilute methanol it crystallizes in small needles with a m.p.

Beispiel 6 5 Gewichtsteile 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-phenanthryl-(i)-propionsäuremethylester (vgl. Bachmann, Journal of the American Chemical Society Bd. 62, S. 824 [1942]) werden in einer Mischung voll 50 Volumteilen Methanol, 5 Volumfeilen Wasser und 5 Gewichtsteilen Kaliumcarbonat einige Stunden am Rückfluß gekocht. Man gießt in Wasser und entfernt mittels Äther Spuren unverseiften Ausgangsmaterials, säuert dann die klare alkalische Lösung an und nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt in Äther auf. Nach dem Waschen und Trocknen wird die Ätherlösung eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol in Plättchen vom F. = i2o bis 122° und stellt die 7-Methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(i)-propionsäure der Formel (XVI) dar i,5 Gewichtsfeile dieses Halbesters werden mit Hilfe von Oxalylchlorid in das bei 95 bis ioo° schmelzende rohe Säurechlorid übergeführt und letzteres gemäß den vorangehenden Beispielen mittels durchströmenden Wasserstoffes in Gegenwart von 0,75 Gewichtsteilen io0,7oiger Palladium-Tierkohle in 30 Volumteilen Xylol bei ioo° zum Aldehyd der Formel (XVII) vom F. = 99 bis ioi° reduziert. 0,4 Gewichtsteile Aldehyd löst man in 5 Volumteilen Toluol .und kocht 24 Stunden in Gegenwart einer Mischung von 3 Volumteilen amalgamiertem Zink, 9 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und 3 Volumteilen Wasser. Nach dem Abkühlen wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Xatrqflauge und Wasser gewaschen: und eingedampft. Zur Entfernung des während der Reaktion gebildeten Carbinols erwärmt man das Rohprodukt in einer Mischung von 5 Volumteiien Pyridin und. o,5. Gewichtsteilen Bernsteinsäureanhydrid, verdünnt mit Äther, entfernt zuerst das Pyridin mit verdünnter Salzsäure und dann die sauren Reaktionsprodukte mit! veidünnter_ bTatriumcarbonatlösung und destilliert den Äther ab. Der gefärbte ölige Rückstand wird in Benzöl-Petroläther i : i gelöst und durch eine Säule von 5 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd filtriert: Man dampft das farblose Filtrat zurTrockne ein und erhält als dickflüssiges 0l 0,2 Gewichtsteile 7-Methoxy-i-propyl-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren der Formel (XVIIIa). Mittels starker alkoholischer Kalilauge wird der Ester zur 7-Methoxy-i-prOpyl-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure vom F. --. 207 bis 2o8° der Formel (XVIIIb) verseift. a: R=CH3, b: R=H.Example 6 5 parts by weight of 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-phenanthryl- (i) -propionic acid methyl ester (cf. Bachmann, Journal of the American Chemical Society Vol. 62, p. 824 [1942]) are refluxed for a few hours in a mixture of 50 parts by volume of methanol, 5 parts by volume of water and 5 parts by weight of potassium carbonate. It is poured into water and traces of unsaponified starting material are removed using ether, the clear alkaline solution is then acidified and the precipitated reaction product is taken up in ether. After washing and drying, the ethereal solution is evaporated. The residue crystallizes from methanol in platelets with a temperature of between 12 and 122 ° and provides 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl- (i) -propionic acid of the formula (XVI) represent 1.5 parts by weight of this half ester are converted with the help of oxalyl chloride into the crude acid chloride, which melts at 95 to 100 °, and the latter is converted, according to the preceding examples, by means of flowing hydrogen in the presence of 0.75 parts by weight of 10.7% palladium charcoal in 30 parts by volume of xylene at 100 ° reduced to the aldehyde of the formula (XVII) from F. = 99 to ioi °. 0.4 parts by weight of aldehyde are dissolved in 5 parts by volume of toluene and boiled for 24 hours in the presence of a mixture of 3 parts by volume of amalgamated zinc, 9 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 3 parts by volume of water. After cooling, it is taken up in ether, washed with dilute Xatrqlauge and water: and evaporated. To remove the carbinol formed during the reaction, the crude product is heated in a mixture of 5 parts by volume of pyridine and. o, 5. Parts by weight of succinic anhydride, diluted with ether, first removes the pyridine with dilute hydrochloric acid and then the acidic reaction products with! dilute sodium carbonate solution and distill off the ether. The colored oily residue is dissolved in benzoil petroleum ether i: i and filtered through a column of 5 parts by weight of aluminum oxide: the colorless filtrate is evaporated to dryness and 0.2 part by weight of 7-methoxy-i-propyl-2-methyl is obtained as a viscous oil -2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene of formula (XVIIIa). Using strong alcoholic potassium hydroxide solution, the ester is converted to 7-methoxy-i-propyl-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene-2-carboxylic acid from F. -. 207 to 208 ° of the formula (XVIIIb) saponified. a: R = CH3, b: R = H.

Die gemäß den Beispielen i bis 6 erhaltenen 7-Oxyhydrophenanthren-2-monocarbonsäuren lassen sich in die entsprechenden 7-Acyloxy- oder 7-Alkyloxy- und bzw. oder 2-Carbalkoxyverbindungen, beispielsweise in die Acetate, Propionate, Butyrate, Benzoate, Methyl- oder Äthyläther bzw. Methyl- oder Äthylester, überführen. Auch wasserlösliche Salze, wie Alkali-, Erdalkali- oder Ammotliumsalze, können aus den freien oder an der 7-Oxygruppe veresterten bzw. verätherten Oxymonocarbonsäure hergestellt werden.The 7-oxyhydrophenanthrene-2-monocarboxylic acids obtained according to Examples i to 6 can be converted into the corresponding 7-acyloxy or 7-alkyloxy and / or 2-carbalkoxy compounds, for example in the acetates, propionates, butyrates, benzoates, methyl or ethyl ethers or methyl or ethyl ester, transfer. Also water-soluble salts, such as alkali, Alkaline earth or ammotlium salts can be esterified from the free or at the 7-oxy group or etherified oxymonocarboxylic acid are produced.

Claims

PATENT CLAIM: i. Process for the preparation of hydrophenanthrene monocarboxylic acids or their derivatives, characterized in that - in hydrophenanthryl- (i) -fatty acids, the substituent in the 2-position which can be converted into the carboxyl group by saponification contain the carboxyl group of the fatty acid ester through their acid derivatives Reduction converted into a methyl group and optionally the products obtained treated with saponifying agents.

2. The method according to claim i, characterized in that that in hydrophenanthryl- (i) -fatty acids the one in the 2-position is an esterified carboxyl group contain the carboxyl group of the fatty acid residue through the acid halides Reduction converted into a methyl group.

3. The method according to claim 'r: and 2, characterized in that the conversion of the carboxyl group into the methyl group takes place via the carboxylic acid halide and the aldehyde stage.

4. Procedure according to Claim i to 3, characterized in that the carboxylic acid is first in A corresponding acid halide is converted into the aldehyde by reduction converts and then with hydrazine hydrate and. heated to an alkali metal alcoholate. G.

Process according to Claims i to 4, characterized in that the aldehyde transferred into the semicarbazone and heated this with an alkali metal alcoholate.

6. The method according to claim i to 4, characterized in that the aldehyde heated with zinc and a hydrohalic acid. Method according to claim i to 6, characterized in that the free carboxyl in the compounds obtained or hydroxyl groups are converted into the corresponding esters or ethers.