DE2246462A1 - 15alpha, 16alpha-methylen-4-pregnene - Google Patents
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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Description
Berlin, den 20. September 1972
,16a-tIethylen-4"-preg;nene ;
Die Erfindung betrifft 15«,16a-Methyl en-4—pregnene der allgemeinen
Formel I
(D
1 ' 2
•worin R einen Niedrigallcylrest und R einen Acylrest bedeuten.
Als Kiedrigalkylreste kommen solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
in Betracht. Genannt seien beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylrest. Bevorzugte Reste R~ sind der
.Methyl- und der Xthylrest.
Als Acylreste R kommen physiologisch verträgliche Säurereste infraße,
-die- eich voq Sauren ableiten, die üblicherv/eise zur Veresterung von Stiröi-äalteoholen verwendet werden. Hierzu zählen u.a*
die organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen
Reihe eijgehoren und die gesättigt oder ungesättigt, ein-
oder mehrbasisch und/ oder substituiert'sein können, wobei als
Beispiele für die Sübstituenten Alkyl-, Hydroxy-, Oxo- oder 0AOi-?'·
nogruppen oder Halogenatome erwähnt seien. Hierzu zählen auch
die gebräuchlichen anorganischen Säuren.
A098U/1170 /2...
Die erfindungsgem:is3en Verbindungen weisen wertvoll© Hormoneigenschäften
auf. So erweisen sich z.B. 1?
19-nor-^-pregnen-3,20-dion und 17-Acetoxy-18-raethyl-15ct,X6a-methylen-19-nor-4-presnen-3,20-dion in der Progesteron-Aktivität deutlieh bekannten Gestagenen überlegen, was die Anwendung der erfindungncem'insen Verbindungen in Arzneimitteln bzw. als Arzneimittel nahelegt. Gegenstand der Erfindung sind damit gleichzeitig Arzneimittel, dio die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Die Steroide der Formel I besitzen unter anderem auch eine die Befruchtung hemmende Wirkung, wodurch sie auch zur Kontraaeptionsverhütung geeignet sind. So erweisen sich z.B. die beiden obengenannten Verbindungen im Befruchtungshemmtest deutlich wirksamer als bekannte, zur Kontrazeption eingesetzte Steroide. Sie höheren Ester zeichnen sich ferner durch eine protrahierte Wirkung aus·
19-nor-^-pregnen-3,20-dion und 17-Acetoxy-18-raethyl-15ct,X6a-methylen-19-nor-4-presnen-3,20-dion in der Progesteron-Aktivität deutlieh bekannten Gestagenen überlegen, was die Anwendung der erfindungncem'insen Verbindungen in Arzneimitteln bzw. als Arzneimittel nahelegt. Gegenstand der Erfindung sind damit gleichzeitig Arzneimittel, dio die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Die Steroide der Formel I besitzen unter anderem auch eine die Befruchtung hemmende Wirkung, wodurch sie auch zur Kontraaeptionsverhütung geeignet sind. So erweisen sich z.B. die beiden obengenannten Verbindungen im Befruchtungshemmtest deutlich wirksamer als bekannte, zur Kontrazeption eingesetzte Steroide. Sie höheren Ester zeichnen sich ferner durch eine protrahierte Wirkung aus·
Sollen die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. in Kontraaeptions-
pr/iparaten Verwendung finden, so werden sie entweder in Kombination
mit einer betrogenwirksamen Hormonkomponente, z.B. Äthinylöstradiol
oder als alleinige Wirkkomponente bei einer Dosierung von 0,01 bis
2 mg eingesetzt. Zum Gebrauch werden die neuen Verbindungen mit
den ir?, ^e r g&lenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Träger· üb stanzen
und Geschmackskorrigantien nach an sieh bekennten Methoden
zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet. Für äie.öfale '
Applikation kommen-insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infra-
409814/1170 ' #>*··
ge und für die parenteral^ Applikation insbesondere Ölige Lösungen,
wie z.B. Sesamöl oder Riζinuolösungen, die gegebenenfalls
zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie z.B. Benzylbenzoat
oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des
Wirkstoffes in den so formulierten Kontrazeptionsmitteln ist. abh'ingig
von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise
0,01 - 5 mg,. Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten
0,1 - 10 mg/ml Lösung. ·
Die Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung .
von 15e',16a-Hethyl-4—pregnenen der allgemeinen Formel I, dadurch
gekennzeichnet, dass man ein 17-Hydroxy~15a,16a-methylen-4-pregnen der allgemeinen Formel II
CO
-—OH
(II),
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter
V/eise verestert.
4098U/1170
Die Veresterung der 17-ständigen Hydroxylgruppe erfolgt nach
Methoden, wie sie dem Fachmann geläufig sind. Genannt sei beispielsweise die Veresterung mit einer Säure oder einem
reaktionsfähigen Säurederivat, wie S'iureanhydrid oder-halogenid,
bder deren Gemischen in Gegenwart eines stark sauren Veresterungskatalysators, wie p-Toluc-lsulfons'iure, Perchlorsäure,
Trifluorescigsäure oder in Gegenwart eines basischen Veresterungskatalysators,
wie Pyridin, Collidin, Chinolin u. ähnliches bei Temperaturen vorzugsweise oberhalb Raumtemperatur.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, wie an den Beispielen A und B gezeigt wird, wie folgt dargestellt werden:
4098U/ 1170
. 5 . SCHERINGAG
~Patwrtabt*i!ung
A: 17-Hydroxy-18-methyl-15a,16α-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20
dion
46,2 6 natürliches 18-Methyl-19-nor-4116-presnadien.-3,20-dion
v/erden in 2,5 M Benzol mit 37,1 6 2,2-Dimethyl-l,3-pzopandiol
und 2,7 B p-Toluolsulfonsäure 6 Stunden mit
Wasserabscheider am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird die Reaktionslösung mit gesättigter Natriuiahydrogencarbonatlösung
und V/asser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der sp erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und
es werden, umkristallisiert aus Diisopropylather, 28,6 g
natürliches 3,3-(2*,2'-Dimethyl-1',3'-propylendioxy)-i8-methyl-19-nor-5il6-tzw.
5(10)» 16-pregnadien-20-on vom
Schmelzpunkt 145 - 155°C erhalten.
- 8530.
- 8530.
38,2 g' natürliches 3t3(2' ,2'-Dimethyl-l' ,3'-propylendioxy)-18-m&thyl-19-nor-5fl6-
bzw. 5(10) ,lö-pregnadii-'n-^-on, gelöst
in 229 ml Tetrahydrofuran, werden zu einer, auf -200C
• gekühlten Lösung von 29»2 g Kalium-tert.butylat in 343 ml
Dimethylformamid, 57 ml absolutem tert.Butanol, 22,9 eil Trimethylphosphif?
unter Durchleiten von Sauerstoff innerhalbvon 30 Minuten zugetropft. Es wird anschliessend eine wei- "
tere Stunde bei - 200C unter Durchleiten von Sauerstoff nach-
/6... • A098U/1 170
gerührt. Die Reaktionslösung wird dann in schwach essigsaures
Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen, in Methylenchlprid
gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an. Silicagel chromatographiert
und es werden, umkriätallisiert aus Diisopropyläther/Hethylenchlorid,
15»5 g natürliches 17-Hydroxy-3t3K2'^'-dimethyl-l1,3'-propylendioxy)-18-ißethyl-19-nor-5,15-bzw.
5(10),l^-pregnadien-SO-on vom Schmelzpunkt 202 214°C
erhalten.
14,0 g natürliches 17-Hydroxy-3$3"(2'^'-dimethyl-I1 t3'-propylendioxy)~18-methyl-19-nor-5,15-
bzw. 5(lCf15-pregnadien-20-on
werden in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 14,0 g Lithium-tri-tert.-butoxyalanat versetzt unfl, 1 Stunde
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ReektionslÖsung wird
in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert
und mit Mßthylenchlorid extrahiert· Das nach dem
Trocknen und Eindampfen erhaltene Hohprodukt wird an Silicagel
Chromatographiert und es werden 13*0 g natürliches l?»20
Dihydroxy-3, ^i2', 2· -dimethyl-1 ·, 3' -propylendioity)~l8-methyl-19-nor-5»15-
bzw. 5(10),l^-pregnadien erhalten.
10,4 g natürliches 17,20^-Dihydroxy-3,5<21,a'-dimethyl-l*,3'-propylendioxy)-18-methyl-19-nor-5»15-bzvr,
5(10)fl5**P^egna·*
4098U/1170 ./m
SCHERINGAG
dien werden in 185 ml absolutem Äther und 185 ml absolutem
Äthylenglykoldimethyläther mit 16,8 ml Methylenjodid und
20,8 g Zink-Kupfer 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird
'' dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Ammonium- , Chloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographie rt und es werden
6,8 g natürliches 17,20f -Dihydroxy-3, 3<
2' ^'-dimethr/l-l1,3'-pTopylendioxy)~18-methyl-15oE,16a-methylen-19-nor-5-
bzw. 5(10)-pregnen erhalten. — :·. ; --- .
3,0 S natürlichea 17*20 f -Mhydroxy-3,3-(2·,2'-dime.thyl-1J ,3'-.propyle]^dio3(y)-'18-inethyl-15a»16a-methylen-19-nor-5-
bzw. 5(10)-pregnen werden in 90 ml Diinethylsulfoxid und 8,25 ml Triäthylamin
unter Rühren'bei 150O innerhalb 15 Minuten mit ei-ner Lösung
von 6,0 g Pyridin-SO,-Komplex in 22,5 ml Dirnethylsulfoxid
versetzt und anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt· Es wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit V/asser gewaschen
nnd in Methylenchlbrid aufgenommen. Nach dsm Trocknen · ·
und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographyert
und es werden 2,8 g natürliches l?-Hydroxy-3,3-(2l^2'-dimethyl-I1,3l-propylendioxy)-18-methyl-15a,16a-methyl€sn-l9-nor-5-bzv;.
5(10)-pregnen-20-on erhalten.. · #
/8 409814/1170'
— 8 —
2,4 g natürliches 17-Hydroxy-3,3-(2' *2t-dime<chyl-l' ,3'-propylendioxy)-18-methyl-15oc
, 16a-methylen~19-nor--5-· bzw* 5(10)-pregnen-20-on
werden in 120 ml Methanol mit 2,4 g Oxalsäure in 2,4 ml Wasser gelöst, versetzt und 2,5 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Nach Eiswasserfällung wird der ausgefallene Nieder-'sclilag
·abfiltriert, nit Wasser· gewaschen und in Methylenchlorid
aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird aus Essigester umkristallisiert und es werden l,4J.g natürliches
17-Hydroxy-18-methyl-15α^l6α-methylen-19-nor-4-pregnen-3t20-dion
vcm Schmelzpunkt 207 - 209,5°C erhalten.
« 174C0.
5,0 g 19-Nor-4,16-pregnadien-3t2O-dion werden in 250 ml Benzol
mit 4fO g 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol und ^GQ mg p-Toluolsulfonsäure
2 Stunden mit Wasserabscheider am Rückfluss erhitzt. Εε wird wie im Beispiel A beschrieben aufgearbeitet· Wach Chromatographie
an Silicagei werden 4,9 g 5»3~(2' t2V*i)ittethyl-'
I1,3'-propylendioxy)-19-nor-5il6- bzw. 5(1°)t
20-on erhalten..
- 9200.
- 9200.
5,0 6 3,3-(2l,2r-Dinethyl-ll f5'-propylendiöxy)-19^nor-5»16·*
bzw. 5(10) ,16-preg;na<Jien-2O-on werden mit Kaliua-tert.-butyXat
A098U/1170
9 - SCHERINGAG
lösung, Sauerstoff und Trimethylphosphit bei -5°C wie im
Beispiel A beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus
Diisopropyläther/Methylenchlorid, 1,5 g 17-Hydroxy-3, 3"(2I ,2'-dimethyl-11,3'-piOpylendioxy)-l9-nor-5$15-
bzw. 5(10),15-pregnadien-20-on
vom Schmelzpunkt 241 - 249 C erhalten.
5 g 17-Hydroxy-3,3"(2I ,2'-dimethyl-ll j^'-propylendioxy)—
19-nor-5,15- bzw. 5(10) ,-15-pregnadien-20-on werden in 440 ml
absolutem Tetrahydrofuran mit 45 g Lithium-tri-tert.-butoxyalanat
wie. im Beispiel A beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Nach Chromatographie an Silicagel werden 37,6 g 17,20 J -Dihydroxy-3,K2' ,2'-dimethyl-l· ,3'-propylendioxy)-19-nor-5,15~
bzw. 5(10),15-pregnadien erhalten.
35,S g 17,20/'-Dihydroxy-3,3<2',2'-dimethy1-1',3'-propylendioxy)-19-nor-5-,15-
bzw. 5(10) ,15-pregnadien werden in 475 ra]
absolutem Äther und 475 ώΐ absolutem Äthylenglykoldimethyläther
ait 57,3 ml Methylenjodid und 71,2 g Zink-Kupfer 6,5
Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Es wird wie im Beispiel A beschrieben aufgearbeitet. Hach Chromatographie
an Silicagel werden 17,7 6 17,20 j -Dihydroxy-3,3<2f t2'-dime-.thy1-1',3l-propylendioxy)-15a,16a-methylen-19-nor-5-
bzw. 5(l0)-pregnen erhalten.
r'
A098U/1170
-ίο -
4,2 ε 17,20/ -Dihydroxy-^,^1 ^'-dimethyl-l1 , 3l-15α,16ct-methylen-19-nor-5-
bzw. 5(10)-ρregnen v/erden in 126 ml
Dimethylsulfoxid und U,55 ml Triethylamin unter Rühren bei 15°C innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 8,4 g Pyridin-SO,-Komplex in 31,5 dl Dimethylsulfoxid versetzt und anschliessend 1 Stunde bei Raumtenperatur nachgerührt. Es wird,wie im Beispiel A beschrieben f aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silieagel v/erden 3,1 g 17-Hydroxy-3,3<21,2'-dimethyl-ll,3'-propylendioxy)-15a,16*~nethylen-19-nor-5- bzw. 5(10)-pregnen-20-on erhalten.
Dimethylsulfoxid und U,55 ml Triethylamin unter Rühren bei 15°C innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 8,4 g Pyridin-SO,-Komplex in 31,5 dl Dimethylsulfoxid versetzt und anschliessend 1 Stunde bei Raumtenperatur nachgerührt. Es wird,wie im Beispiel A beschrieben f aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silieagel v/erden 3,1 g 17-Hydroxy-3,3<21,2'-dimethyl-ll,3'-propylendioxy)-15a,16*~nethylen-19-nor-5- bzw. 5(10)-pregnen-20-on erhalten.
3,0 g 17-Hydroxy-3,3<2' ^'-dimethyl-l1.^'-inethylen-ig-nor-^-
bzw. 5(lO)-pregnen-20-on werden in 150 ml Methanol mit 3,0 g Oxalsäure in 30 ml Wasser,wie im Beispiel A be-BChrieben,umgesetzt
und aufgearbeitet. Aus Essigester umkristalliaiert
werden 1,7 g l7-Hydroxy-l6a,1|Sa-methylen-l9-nor-it—pregnen-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 199 - 202,5°G erhalten.
= 17000.
= 17000.
A098U/1170
SCHERINGAG
- 11 - Patentabteilung
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung ohne nie zu
beschränken.
Beispiel ι
500 mg natürliches 17-Hydroxy-18-methyl-15a»16a-methylen-19-nor- .
4-pregnen-3,20-dion werden in 10 ml Acetanhydrid mit 250 mn; p-Toluolsulfonsäure
18 Stunden in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur
gerührt. Es wird dann in pyridinhaltiges Eiswasner eingerührt,
der ausgefallene Riederschlag abgesaugt, mit Wascer gewaschen
und in Methyl en chlo rid aufgenommen. Nach dem Trocknen und
Eindampfen wird der Rückstand zur EnoIacetatspaltung in 15 ml
Äthanol aufgenommen, mit 1,5 ml 8 Völliger Schwefelsäure versetzt
und 30 Hinuten am Bückfluss erhitzt. Nach Eiswasserfällung wird
-der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid
aufgenommen. Wach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographyert und -es werden 2OJ? mg natürliches
l?-Acetoxy-18-meth'yl-15«il6Q:-methylen-19-nor-/l—pregnen-3,20-dißn
vom Schmelzpunkt 163 - 165°G erhalten,
= 17000. ■ · ' .
/12. A098U/1170
. 12 . SCHEFBNGAG
325 mg natürliches lV-Hyd-roxy-ie-nethyl-l^tx,i6a-methylen-19-nor-
'\— pregnen-3,20-dion werden in 10 ml absolutem Benzol und 0,65 ml
Capronsäureanhydrid mit 0,003 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt
und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen,, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Zur Enolesterspaltung wird der Rückstand in 10 ml Methanol aufgenommen, mit 2,5 ml 2n Salzsäure versetzt und 1 Stunde
am Rückfluss erhitzt. Mach den Abkühlen wird mit Äther verdünnt^*
mit Wasser neutralgewanchen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden 260 mg natürliches 17-Hexanoyloxy-18-methyl-15a,16ot-methylen-19-nor-4—pregnen-3j20-dion
als öl erhalten. UV:e9/l0 = 16400.
■•500 mg natürliches ^-Hydroxy-ie-methyl-^cCflGct-methylen-^-nor-4~pregnen-3,20-dion
werden in 10 ml absolutem BeazoX und 0,6 αϊ
Caprylsäureanhydrid mit 0,003 ml*70/£iger Perchlorsäure versetzt
und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird,wie in Beispiel -■
2 beschrieben,aufgearbeitet und auch der Enolester gespalten.
Nach Chromatographie an Silicagel werden 210 rag natürliches 17-0ktonoyloxy-18-methyl-15ctt16a-raet|iylen-19-nor-il—pregnen-3t20-di°n
als öl erhalten,
υνίε^,,η = 16500.
υνίε^,,η = 16500.
A098U/1170
13 _ SCHERINGAG
22A6A62
45O mg 17-n7droxy-15a,16nt-inethylen-19-nor-ii~pregnon-3i20-dion .
werden in 9 ml Acetanhydrid mit 225 mg p-Toluol'sulfonsaure^wio im
Beispiel χ beschrieben,umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie
an Silicagel werden, aus Isopropyläther umkristallisiert.
285 mg 17-Acetoxy-15ar16a-raethylen-19--nor-4-pregnen-;'5120-dion
vom Schmelzpunkt 221 - 223,50C erhalten. '
ΙΠΓ:ε240 -Ί7ΟΟΟ. ■ '
Beispiel 5 · .
5OO mg 17~Hydroxy-15a,16a-methylen-19-nor—4—pregnen-3,20-dion
werden in 15 ial absolutem Benzol und 1 ml C apronsä ure anhydrid mit 0,005 ml 7Q&Lger Perchlorsäure versetzt und 1 Stunde bei
Baumtemperatur gerührt. Es wird,wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden, aus
Isopropyläther umkristallisiert,380 mg 17-Hexanoyloxy-15a,16amethylen-19-nor-4-pregne:i-3,20-dion
vom SchmelzpunKt IO3 - 104,50C
erhalten.
- 17000.
Bej.spiel 6
^♦00 mg 17-Hydroxy-15α,16cί-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion
werden in 15'ml absolutem Benzol und 0,8 ml üaprylsaureanhydrid
mit 0,003 ml 70?oiger Perchlorsäure ,wie im Beispiel 3 beschrieben»
umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel Werden 270 mg 17-Oktanoyloxy-I5or ,16a-methylen-19-nor-4-pregnen.-■3,20-dion
als ö). erhalten. , UV: csw = 16600. 409814/1170 /V-
Claims (1)
- SCHERINGAGPatent ansprüche1«) 15a,16a-Methylen-4-pregnene der allgemeinen i'ormel Iworin R1 einen Niedrigalkylrest und R2 einen Acylrest be deuten.2. 17-Acetoxy-18-methyl-15a, 16(t-methylen-19-nor-4-pregnen-3} 20-dion. ·3. 17-Hexanoyloxy-18-niethyl-15a»16ot-methylen-19-nor~4-pregnen-3,20-dion.4. 17-0ktanoyloxy-18-methyl-15αf16α-methylen-19-nbr-4-prcgnen-3,20-dion.4098 U/1 170 /15..>: 15 . SCHERINGAGPaUnUbUiItIn922464526. 17-Hexanoyloxy-15cE, lGa-methylen-^-nor-^-prefUien-*, 20-dion."8· Verfaliren zur Herstellung-von 15a,16a-riethylen.-4--pregnenen allgemeinen Formel I(D,1 2worin R und R die oben angegebene. Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet,-dass man ein 17-nydrox7/-15fx»16a-inet1iylen-4-pregnen der allgemeinen Formel II/16.... 409814/1T 7 0SCHERING AGir JU-- onCn)·diworin R die oben angegebene Bedeutung liat, in an sich bekannter r.'eise verestert.9· Arzneimittel auf der Basis der Verbindungen geöäss Ansprüchen 1-7.10. Kontrazeptionsmittel auf der Basis der Yerbiladungen getnss Ansprüchen 1-7-409814/1170
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