DE1921633A1

DE1921633A1 - Diacetylierte Derivate der Herzglycoside Digoxin,Digitoxin und Gitoxin und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1921633A1
Application number: DE19691921633
Authority: DE
Inventors: Haberland Dr Rer Nat H Gerhard; Maerten Dr Rer Nat Dip Gerhard
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1969-04-28
Filing date: 1969-04-28
Publication date: 1970-11-12
Also published as: NL7006186A; BE749680A; CH527810A; DK123525B; DE1921633B2; AT300204B; GB1258691A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 1921633

DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MDNCHEN HAMBURG TELEFON: 55547« 8000 MÖN CHEN 15, TELEGRAMME, KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

28.April I969

¥. 14. 209/69 7/RS

Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg

Diacetylierte Derivate der Herzglycoside Digoxin, Digitoxin und G-itoxin und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue diacetylierte Derivate von Digoxin, Digitoxin und G-itoxin, nämlich die in 15'- und 16'-Stellung an der endständigen Digitoxose substituierten Derivate,

Die Veresterung von herzwirksamen G-lycosiden ist seit langem bekannt, sie wurde aber früher ausschließlich zur Gewinnung gut kriatallisierter Derivate benutzt, die

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zur Identifizierung und Konstitutionsaufklärung dienen sollten. Nachdem bekannt wurde, daß aus dem oral praktisch nicht resorbierbaren Gitoxin durch Veresterung gut resorbierbare Derivate gewonnen werden können, wurden "verschiedene synthetische Abwandlungen natürlicher Glycoside beschrieben (vgl. DAS 1 o63 16o, 1 252 2o2 und 1 261 849).

Vom Digoxin sind als Diacetate nur das 16',12-Diacetat (G. Haberland, Arzneimittelforschung 15, (1965), Seite 481) und ein als 15',12-Diacetat formulierter Stoff bekannt (H.-V/. Voigtländer und G. Balsam, Archiv der Pharmazie 3ol (1968), Seite' 2o8.

Ein Diacetat vom Digitoxin wurde von Baumgarten beachrieben (G. Baumgarten "Die herzwirksamen Glykoside"·, Edition Leipzig, 1963, Seite 16o), jedoch ohne Angabe der Konstitution und der Darstellung. Ein weiteres Diacetyldigitoxin wurde von Y. Sasakawa und T. Kamiya in Yakugaku Zasshi 81, Ioo7 (1961) Chemical Abstracts 55., 274o4 g (1961) beschrieben, für das eine 3- und aC-Stellung der Acetylgruppen angenommen wird. Nach der verwendeten Bezifferung der Kohlenstoffatome der Zuckerkette (vgl. "Constantes selectionnees, pouvoir rotatoire naturel, Ia. Steroides", Pergamon Press, london, Paris, New York 1965) kann damit nur die 3'-,9'- bzw". 15'-, nicht aber die 16'-Stellung gemeint sein.

Von den Diacetaten des Gitoxins sind nur das 15',16- und das 16 ',16-Diacetat bekannt (Megges und Repke, Monatsber. Deut. Akad. Wiss. Berlin 2 (1965), Seite 744 bis 747).

Mit den bekanntenGlycosid-Derivaten werden die für die Herztherapie gewünschten Eigenschaften nicht optimal

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erreicht. Außer einer sicheren Herzwirkung sollen eine annähernd vollständige Resorption sowie eine mittlere, nicht zu kurze und nicht zu lange Wirkungsdauer vorhanden sein, wobei möglichst wenig Nebenwirkungen auftreten dürfen.

Es wurde nun gefunden, daß dieseForderungen bevorzugt von solchen Glycosid-Derivaten erfüllt werden, bei denen die am Steroidgerüst befindlichen Hydroxylgruppen frei bleiben, während sie an der endständigen Digitoxose in 15'- und 16'-Stellung acetyliert sind.

Gemäß der Erfindung lassen sich derartige, selektiv nur an der endständigen Digitoxose in 15',16'-Stellung acetylierten Glycoside von Digoxin, Digitoxin und Gitoxin gewinnen, wenn man von den in 15'-Stellung acetylierten Glycosiden (oC-Acetylglycosiden) ausgeht und diese mit 1 bis 1,25 Mol, insbesondere wenig mehr als 1 Mol, Acetylierungsmittel umsetzt. Die Umsetzung erfolgt nach den an sich bekannten Methoden der Aeetylierung für empfindliche Stoffe. Als Acetylierungsmittel kann vorzugsweise Essigsäureanhydrid verwendet werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise Chloroform, Pyridin, Dimethy!formamid, und als Säurefänger können tertiäre Basen, wie Pyridin, Triäthylamin oder Triäthylendiamin verwendet werden.

Es kann auch das Gemisch aus den «C-Mono-acetylverbindungen des Digitoxins, Gitoxins und Digoxins, das aus Dig. lanata nach Fermentation in Form der 15'-Acetylderivate anfällt, unmittelbar acetyliert werden. Das hierbei entstehende Gemisch von Diacetyl-Verbindungen

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kann nach bekannten Methoden der Chromatographie bzw. löaungsmittelverteilung und Kristallisation getrennt werden.

Mittels magnetischer Kernresonanzspektren wurde gezeigt, daß die neu eintretende Acetylgruppe die 16'-Stellung besetzt.

Die neuen Diacetylderivate der Herzglycoside sind hochwirksam und werden wesentlich besser resorbiert als Digoxin und seiγβ Monoacetylderivate.

Pur das 15',16'-Diacetat des Digoxins ergeben sich z.B. im Tierversuch folgende Wertes

^₀ zeitlos i.v. oral

15' ,16'-Diacetyldigoxin o,26 mg/kg Katze o,4 mg/kg Katze 16 '-Acetyldigoxin ο,22 mg/kg Katze o,63mg/kg Katze Digoxin o,18 mg/kg Katze o,8 mg/kg Katze

Die Herstellung der neuen Diacetylderivate der Herzglycoside wird.nachstehend beispielsweise näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von Digoxin-15',16'-diacetat

1 g o^-Acetyldigoxin wird in Io ml Dimethylformamid ge löst,"und es wurden 2oo mg Triäthylendiamin und 14o mg Acetanhydrid zugesetzt. Die Lösung bleibt etwa 2o Stdn. bei Zimmertemperatur (etwa 2o°C) stehen und wird

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dann in 2o ml Wasser gegossen.DIe entstandene Fällung wird abgesaugt, gewaschen und aus 7o$ig.em Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 55o mg, Schmelzpunkt: 26o bis 262⁰C, (cc )_J) ²° + 24,8° (Pyridin)j Acetylgehalt 2 Estergruppen, gefunden 1,9 Estergruppen (Hydroxamsäuremethode) und NlIR-Signale:

Chemische Verschiebungen £ (ppm) bezogen auf Tetramethyl- -silan als inneren Standard = 0
15'-Acetyl: 2,o7 (o,2 m in Dimethylsulfoxyd-dg)j 2,11

(o,2 m in Pyridin)
16'-Acetyl: 1,96 (ο,2 m in Dime.thylsulfoxy.d-dg); 2,o2

(o,2 m in Pyridin)

Beispiel 2
Herstellung von Digitoxin-15',16'-diacetat.

Man erhält diese Verbindung aus 15'-Acetyldigitoxin entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Weise.

Schmelzpunkt: 255 bis 257⁰C; (oc )_J) ²⁰ + 8,6° (Pyridin) \ Acetylgehalt 2 Estergruppen} gefunden 1,93 Estergruppen (Hydroxamsäuremethode); NMR-Signale:

15'-Acetyl: 2,o7 (o,2 m in Dime thy U₁SuIf oxy d-d_ß); 2,1ο>

(ο,2 m in Pyridin)
16'-Acetyl: 1,96 (ο,2 m in Dimethylsulfoxyd'-dg); 2,öl

(o,2 m in Pyridin).

Beispiel 3
Acetylierung im Gemisch

loo g einoo Gemisches von °C-Acetyldigitoxin und GC-Acetyldißoxin, das noch geringe Mengen oC-Acetylgitoxin enthält, werden in 25o ml Dimethylformamid gelöst. , Nach Zusatz von 2o g Triäthylendiamin und 15 ml Aoetan-

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hydrid wird die Lösung 2o Stdn. "bei Zimmertemperatur (etwa 2o°C) stehen gelassen. Danach wird sie in o,75 V/asser und Io ml Bisessig gegossen; die entstandene Fällung wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet, Durch wiederholtes Umlösen aus gleichen Teilen Chloroform und Toluol erhält man in der durch Toluol hervorgerufenen Fällung weitgehend angereichertes Diacetyldigoxin, in der Chloroform-Toluol-Lösung weitgehend angereichertes Diacetyldigitoxin. Durch Kristallisation aus wäßrig alkoholischer Lösung lassen sich beide. Stoffe rein gewinnen.

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Claims

Patentansprüche

Diacetylierte Derivate der Herzglycoside Digoxin, Digitoxin und G-itoxin, dadurch, gekennzeichnet, daß sie an der endständigen Digitoxose in 15'- und 16'-Stellung acetyliert sind.
2. Verfahren zur Herstellung von in 15'- und

16'-Stellung acetylierten Derivaten der Herzglycoside Digoxin, Digitoxin und Gitoxin, dadurch gekenmzeich-.net, daß man die in 15'-Stellung acetylierten Glycoside mit 1 "bis 1,25 Mol Acetylierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aua e& -Mono-acetyl-verbindungen von Digoxin, Digitoxin und Gitoxin mit 1 bis 1,25 Mol Acetylierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltenen Produkte auftrennt.

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