AT269135B - Verfahren zur Herstellung von nitrierten Imidazol-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von nitrierten Imidazol-Derivaten

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AT269135B
AT269135B AT1052967A AT1052967A AT269135B AT 269135 B AT269135 B AT 269135B AT 1052967 A AT1052967 A AT 1052967A AT 1052967 A AT1052967 A AT 1052967A AT 269135 B AT269135 B AT 269135B
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Jozsef Dipl Ing Chem Dr Toth
Gyoergy Dr Med Fekete
Sandor Dipl Ing Chem D Goeroeg
Katalin Dipl Ing Che Goergenyi
Laszlo Dr Med Szporny
Anna Dipl Ing Chem Boor
Sandor Dipl Ing Chem Holly
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description


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  Verfahren zur Herstellung von nitrierten Imidazol-Derivaten 
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen, gegen Tri-   chomonas-Infsktionen gu. te   Wirksamkeit zeigenden nitrierten Imidazol-Derivaten. 



   Es ist bekannt, dass das   1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol   der Formel I   (R = CH3)   mit gutem Erfolg zur Bekämpfung von pathogenen Protozoen-Infektionen, z. B. von Trichomoniasis, ange- 
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 dische Patentschrift Nr.   715, 100)   kann die Reaktion nur bis zu einem gewissen Grad fortschreiten. Die nachträgliche Einführung der Hydroxyäthylgruppe in das schon nitrierte Imidazolderivat, welche der gemeinsam Zug sämtlicher bisher bekannten Herstellungsverfahren ist, bereitet stets erhebliche technische
Schwierigkeiten. 



     Erfindungsgemäss   wurde nun gefunden, dass die verschiedenen nicht nitrierten Imidazolderivate, z. B. das 2-Methylimidazol der Formel III   (R = CH3)   mit wesentlich besseren Ausbeuten hydroxyalkyliert werden können, als die analogen, eine Nitrogruppe tragenden Verbindungen. Die am Stickstoffatom hydroxalkylierten und in der C2-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierten Imidazolderivate können dann ebenfalls in sehr vorteilhafter Weise, mit guten Ausbeuten nitiert werden.

   So kann das   1- (2-Hydroxy-   äthyl)-2-methyl-imidazol der Formel IV, wenn die freie alkoholische Hydroxylgruppe dieser Verbindung durch Veresterung, zweckmässig durch Überführen in den   Salpetersäureester   der Formel V oder in einen   Carbonsäureester   der Formel VI (worin Ac den Acylrest einer niederen aliphatischen Carbonsäure vertritt) geschützt wird, mit guter Ausbeute nitriert werden ; als Nitrierungsprodukt werden in diesen Fällen Gemische von isomeren nitrierten Verbindungen der Formeln VII und VIII bzw. IX und X erhalten.

   Diese isomeren Nitroverbindungen können dann gewünschtenfalls getrennt und/oder durch Entfernen der schützenden Gruppen in das   1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol   der Formel I bzw. 1- (2-   Hydroxyäthyl)-2-m & thyl-4-nitroimidazol   übergeführt werden. Die letztgeannte Verbindung der Formel Il besitzt nach im Rahmen der vorliegenden Erfindung gemachten Erfahrungen ebenfalls eine sehr vorteilhafte Wirksamkeit gegen Trichomonas-Infektionen. 



   Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass das   1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-4-nitroimidazol   der Formel II auch in solchen Trichomoniasis-Fällen mit gutem Erfolg therapeutisch anwendbar war, in welchen sich das   1- (2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol   der Formel I als unwirksam erwiesen hat. Deshalb ist es in zahlreichen Fällen nicht nur günstiger, die 4-Nitroverbindung der Formel II zur Therapie der Trichomoniasis anzuwenden, sondern oft kann nur dieses Produkt zum gewünschten therapeutischen Erfolg führen. Die ausserordentlich niedrige Toxizität des 4-Nitro-Isomers ist ebenfalls ein wesentlicher Vorteil dieser Verbindung. 



   Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein neues Verfahren zur Herstellung von nitrierten Imidazolderivaten der allgemeinen Formeln I und II, worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet bzw. von Gemischen derselben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel III, worin R die obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise in ein NHydroxyäthyl-imidazol-Derivat der allgemeinen Formel IV überführt, dieses dann durch Veresterung der   alkoholischen Hydroxylgruppe in einen Salpetersäureester der Formel V oder in einen Carbonsäureester der Formel VI umwandelt (in diesen Formeln hat R die obige Bedeutung, während Ac den Acylrest einer   

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 niederen aliphatischen Carbonsäure vertritt), die derart geschützte Verbindung der Formel V bzw.

   VI in an sich bekannter Weise nitriert, wobei man in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen der Nitrie- rung Gemische von verschiedenen Mengen der Nitroimidazolderivate der Formeln VII und VIII (im Fall von Nitrieren der Verbindung der Formel V) bzw. der Nitroimidazolderivate der Formeln IX und X (im Fall von Nitrieren der Verbindung der Formel VI)   erhält ;   das erhaltene Isomerengemisch wird dann gewünschtenfalls in seine Komponenten zerlegt und die schützenden Estergruppen werden durch mit
Protonen katalysierte Hydrolyse entfernt. 



   Zur Einführung der Hydroxyäthylgruppe an das Stickstoffatom des Imidazolderivates der Formel III kann jede beliebige bekannte, dazu geeignete Methode angewendet werden ; vorteilhaft kann die Verbin- dung der Formel III mit Glykolchlorhydrin oder in der Form eines Alkalisalze mit Äthylenoxyd behandelt werden, es kann aber auch die in der brit. Patentschrift Nr. 939, 681 beschriebene, unter Anwendung von   Äthylencarbonat durchgeführte   Methode zu diesem Zweck angewendet werden. 



   Will man als Endprodukt anstatt der getrennten Verbindungen der Formel I und II das therapeutisch ebenfalls vorteilhaft anwendbare Gemisch dieser Verbindungen erhalten, dann wird das in obiger Weise erhaltene Gemisch der Nitroderivate der Formeln VII und VIII bzw. IX und X ohne Trennung der Isomere einer mit Protonen katalysierten Hydrolyse unterworfen. 



   Das Mengenverhältnis der Isomere der allgemeinen Formeln VII und VIII bzw. IX und X, und damit auch das Mengenverhältnis der Isomere der Formeln I und II im Endprodukt, kann durch eine entspre- chende Wahl der Nitrierungsmethoden und der Reaktionsverhältnisse der Nitrierung weitgehend in ge- wünschter Weise beeinflusst werden, wie das in der nachstenenden näheren Beschreibung der anwendbaren
Nitrierungsmethoden näher veranschaulicht wird. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann   zweckmässig   derart ausgeführt werden, dass man z. B. 2-Methyl- imidazol (Formel III, R = CH3) in Äthylenglykolchlorhydrin löst, das Reaktionsgemisch einige Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann das überschüssige Glykolchlorhydrin abdestilliert. Aus dem ölartigen
Reaktionsprodukt wird durch Reinigung das   1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methylimidazol   der Formel IV ge- wonnen. Diese Verbindung wird bei Zimmertemperatur in konz. Salpetersäure gelöst, wobei der ent- sprechende   Salpetsrsäureester   der Formel V erhalten und durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf
Eis und z. B. durch Extraktion mit Chloroform isoliert wird. Lässt man nun ein Mol des Salpetersäureesters der Formel V mit 8-12 Mol konz.

   Salpetersäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 800 C, vorteilhaft bei   20-25   C,   in Anwesenheit von 0, 5 bis 1 Mol Phosphorpentoxyd reagieren, dann wird nach der üblichen
Aufarbeitung des Nitrierungsgemisches ein Gemisch von nitrierten Verbindungen der Formeln VII und
VIII erhalten, welches ungefähr aus   60%   des 5-Nitro-Derivats der Formel VII und 40% des 4-Nitro-
Derivats der Formel VIII besteht.

   Werden zur Nitrierung des Esters der Formel V nur 4-6 Mol Salpeter- säure und etwa 1-2 Mol Phosphorpentoxyd verwendet, dann entsteht als Nitrierungsprodukt ein Ge- misch, welches in einem Mengenverhältnis von   ungefähr 50-50% die   beiden isomeren Nitroderivate der
Formeln VII und VIII enthält ;

   wird aber zum Nitrieren des Salpetersäureesters der allgemeinen Formel V ein Gemisch von 8 bis 12 Mol Salpetersäure und 1, 5-2 Mol Schwefelsäure verwendet, dann wird als   Nitrieru. ngsprodu. kt   ein Gemisch bestehend aus etwa   40%   des 5-Nitroderivats der Formel VII und 60% des 4-Nitroderivats der Formel VIII erhalten. Ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn man als Ausgangsprodukt der Nitrierung einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel VI anstatt des Salpetersäureesters der Formel V verwendet, wobei man als Reaktionsprodukt natürlich ein Gemisch der entsprechenden nitrierten Carbonsäureester der allgemeinen Formeln IX und X erhält. 



   Durch eine geeignete Wahl der Nitrierungsmethode bzw. durch eine entsprechende Kombination der oben angegebenen Reaktionsbedingungen der Nitrierung (wobei auch weitere an sich bekannte Variationen möglich sind, so kann man z. B. im Nitriergemisch neben konz. Salpetersäure und konz. Schwefelsäure auch etwa   0, 5-1 Mol 60%igePerchlorsäure anwenden) kann   man das Verhältnis der beiden Isomeren im   Nitrieru. ngsprodu. kt   innerhalb der oben angegebenen Grenzen beliebig beeinflussen. 



   Es sind ferner auch weitere Varianten des oben beschriebenen Verfahrens im Rahmen der Erfindung möglich ; so kann man z. B. derart arbeiten, dass man das durch Umsetzen des Imidazolderivats der allgemeinen Formel III mit Glykolchlorhydrin erhaltene hydroxyäthylierte Produkt der Formel IV nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, sondern das nach dem Verdampfen des Chlorhydrins als Rückstand erhaltene Öl mit 10 Mol Salpetersäure (auf die theoretische Ausbeute berechnet) behandelt und nur den auf diese Weise hergestellten Salpetersäureester der Formel V isoliert. 



   Es kann aber auch die   Isolierung des Salpetersäureesters   der Formel V weggelassen werden ; man kann die Nitrierung des Esters auch in demselben, konz. Salpetersäure enthaltenden Reaktionsgemisch durchführen. Das Fortschreiten der Esterbildung bzw. der Nitierung kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden ; kleine Proben des Reaktionsgemisches werden auf Eis gegossen, dann alkalisch gemacht, mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. mit Chloroform, extrahiert und an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II oder an mit Morin behandeltem Aluminiumoxyd der Aktivität III chromatographiert. Wird ohne Morin gearbeitet, dann kann das Chromatogramm mit Jodoplatinat entwickelt werden. Als Lösungsmittelgemische werden die Systeme Chloroform-Aceton 8 : 2 bzw. Essigester-Isopropanol 9 : l verwendet. 



   Die als Zwischenprodukt ebenfalls verwendbaren aliphatischen Säureester der allgemeinen Formel VI können nach an sich bekannten Veresterungsmethoden, z. B. durch Umsetzen des Hydroxyäthylderivats der Formel IV mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden. 

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    Die als Nitrierungsprodukt erhaltenen Gemische der isomeren nitrierten Salpetersäureestern der Formeln VII und VIII bzw. nitrierten Carbonsäureester der Formeln IX und X werden dann in einem wässerig-sauren Medium, zweckmässig in etwa 5 N Salzsäure oder 5 N Schwefelsäure, zu den als Endprodukt gewünschten 5- bzw. 4-Nitroimidazolderivaten der Formel I und II hydrolisiert. Diese Hydrolyse, die auch in der Anwesenheit eines sulfonierten Ionenaustauscherharzes durchgeführt werden kann, wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei etwa 98-10Q   C durchgeführt. 



  Nach der Durchführung der Hydrolyse wird dann gewünschtenfalls die Trennung des Isomerengemisches derart durchgeführt, dass man den pH-Wert des stark sauren Mediums auf 3-5 einstellt, wodurch das 5-Nitroimidazolderivat der allgemeinen Formel I gefällt wird. Nach Abtrennung des gefällten Produkts wird die Mutterlauge bis PH = 8-10 alkalisch gemacht, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, zweckmässig mit Essigester extrahiert und das 4-Nitroimidazolderivat der allgemeinen Formel II aus der organischen Phase in an sich bekannter Weise isoliert. 



  Man kann aber auch derart arbeiten, dass man die durch Nitrieren erhaltenen isomeren nitrierten Salpetersäureester der Formeln VII und VIII noch vor der Hydrolyse voneinander trennt. Zu diesem Zweck wird das Gemisch der beiden nitrierten Salpetersäureester in wässeriger Schwefelsäure suspendiert ; dabei geht die mehr basische und auch in Waster etwas besser lösliche Verbindung der Formel VII in die Lösung. Die Verbindung der Formel VIII kann durch Filtrieren getrennt werden ; aus dem sauren Filtrat wird die Verbindung der Formel VII durch Zugabe von Alkalilauge abgeschieden. Die auf diese Weise getrennten nitrierten Ester der Formeln VII und VIII werden dann separat zu den gewünschten Endprodukten der Formel I bzw. II hydrolysiert. 



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht : Beispiel 1: a) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-imidazol   
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 stanz kann mittels dünnschichtchromatographischer Unt   rsuchung   (mit neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II im System Chloroform-Accton 7:3) als nur wenig nicht-reagierte Ausgangssubstanz enthaltendes 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-imidazel identifiziert werden.

   Das ölig-kristalline Produkt wird in 100 ml abs. Äthanol   gelö.   t und die   anwescnde     Salzsäure   mit abs. äthanolischer   Nil   Kaliumhydroxyd- 
 EMI3.2 
 
Analyse von C6H10N2O:
Berechnet : C 57,13% H   7, 99%   N   22, 21%  
Gefunden : C   57, 10%   H   8, 74%   N   22, 11%   b) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol-hydrochlorid
5, 04 g (0, 04 Mol) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol werden in 25 ml Äthanol gelöst und mit 14 ml (0, 06 Mol) 16% iger äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung wird bei 40--50  C unter vermindertem Druck verdampft.

   Es werden 6, 55 g Verdampfungsrückstand erhalten, F.   127-131   C.   Nach Umkristallisieren aus 10 ml Äthanol erhält man 4, 7 g d. s Hydiochlorids, F. 125-127  C. 



   Analyse von   CHNaOCl :  
Berechnet : C   44. 31% H 6, 81%   N   17, 22% Cl 21, 80%   
 EMI3.3 
 bis   156 0 C.   



   Analyse von C12H12N5O8:
Berechnet : C   40, 68% H 3, 41%   N   19, 77%  
Gefunden : C   40, 93%   H   3, 76%   N   19, 48%  
Beispiel 2: a) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol-salpetersäureester
25, 2 g (0,2 Mol) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol werden unter Rühren in 100 ml (2, 3 Mole) 96%ige Salpetersäure bei 0  C eingetragen. Das Reaktion'gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das   Gemisch auf 200   g Eis gegossen und mit 50% iger Natronlauge auf pH = 10 eingestellt. Es wird mit 4 x 100 ml Chloroform extrahiert, die vereinigte Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, dann vorsichtig verdampft. Man erhält 31, 2 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol-salpetersäureester in Form eines hell organgefarben n   Öles.

   Ausbeute : 92%.   
 EMI3.4 
 

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Analyse von C6H10N3O3Cl:
Berechnet : C   34, 78%   H   4, 82%   N   20, 25% Cl17, 10%  
Gefunden : C   34, 56%   H   5, 19%   N   20, 13% Cl17, 12%   c) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol-salpetersäureester-pikrat
15, 1 g des Salpetersäureesters werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 602 ml 3% iger äthanolischer Pikrinsäurelösung versetzt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt (30, 7 g) wird filtriert : F.   155-161   C.   



  Aus 1110 ml Methanol umkristallisiert erhält man 25, 8 g des Pikrats, F.   160-162  C.   



   Analyse von C18H12N5O10: 
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 Nitrierung wird das Reaktionsgemisch auf 200 g Eis gegossen und die wässerige Lösung zwecks Entfernen der Verunreinigungen mit 2 X 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Das Gemisch wird mit wässeriger Natronlauge auf pH = 10 eingestellt, mit   4 X 80 m1   Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 18, 7 g Isomerengemisch erhalten. Nach spektrophotometrischer Bestimmung beträgt das Verhältnis der 4-Nitro-und 5-Nitro-Isomeren 41 : 59. 



   Die Bestimmung der Isomeren nebeneinander wird auf die folgende Weise durchgeführt : Es werden etwa 0, 05 g der Substanz abgewogen, in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 20 ml Äthanol gelöst und dann mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. 5 ml der Lösung werden gemeinsam mit 5 ml 2 N Salzsäure auf 100 ml verdünnt. (Beim Verdünnen ist der genaue Titer der Salzsäure in Betracht zu ziehen ; die erhaltene Lösung muss auf die Salzsäure berechnet genau 0, 1 N sein. ) Die Extinktion der Lösung wird gegenüber einer ähnlich bereiteten, jedoch keinen Salpetersäureester enthaltenden Vergleichslösung bei 276,289 und 310   mp.   
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 b) 126 g (l Mol) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol werden bei   00 C   während 30 min in 434 ml (10 Mol) 97%ige Salpetersäure eingetragen.

   Nach 3, 5stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird aus dem Reaktionsgemisch zwecks   dünnschichtchromatographischer   Untersuchung eine Probe entnommen. Nach Beendigung der   Esterbindung   werden bei Eiskühlung (Temperatur etwa 20  C) unter Rühren 126 g (0, 89 Mol) Phosphorpentoxyd zugesetzt. Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur in etwa 48 h. 



  Das Reaktionsgemisch wird auf 1500 g Eis gegossen und dann unter Eiskühlung (Temperatur 10--30  C) mit 1140   mu 50% piger   Natronlauge bis zu PH = 10 alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein ölig-kristallines Produkt aus, welches mit 5 x 200 ml Dichlormethan extrahiert wird. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und schliesslich bei vermindertem Druck 
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 gemacht und mit 5 x30 ml Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft.

   Es werden 4, 5 g eines Gemisches der beiden isomeren Salpetersäureester erhalten, in dem nach spektrofotometrischer Bestimmung das Verhältnis des 4-Nitro-Isomers zum 5-Nitro-Isomer 57 : 43 beträgt. b) 100 g 2-Methylimidazol (1, 22 Mol) werden nach Beispiel 1 in   1- (2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol   übergeführt. Das Produkt wird ohne Umkristallisieren weiter verarbeitet, u. zw. unter Eiskühlung in 530 ml (12, 2 Mol) 96, 7%ige Salpetersäure eingerührt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird durch eine dünnschichtchromatographische Prüfung der Ablauf der Esterbildung kontrolliert. Dann werden unter weiterem Rühren bei 20--30  C 134 ml (2, 5 Mol) konz. Schwefelsäure dem Reaktionsgemisch tropfenweise zugefügt. Die Nitrierung wird bei Zimmertemperatur 48 h lang durchgeführt.

   Das Reaktionsgemisch wird auf 800 g Eis gegossen, dann in saurem Zustand mit 2 X 140 ml Chloroform extrahiert. Hier- 

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   auf wird die saure wässerige Lösung mit 1340 ml 50%iger Natronlauge bis zu PH = 10 alkalisch gemacht und schliesslich mit 4x500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und bei vermindertem Druck verdampft. Es werden 72, 6 g eines Gemisches der isomeren nitrierten Ester erhalten. Nach spektrofotometrischer Bestimmung beträgt das Verhältnis des 4-Nitro-Isomers zum 5-Nitro-Isomer 58 : 42. c) 17, 1 g (0,1 Mol) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazolsalpetersäureester werden unter Rühren und Eiskühlung zu 39,4 ml 96%iger Salpetersäure (0,9 Mol) tropfenweise zugesetzt. Hierauf lässt man 10, 25 ml (0, 193 Mol) konz.

   Schwefelsäure und 4, 75 ml 60%ige Perchlorsäure (0, 05 Mol) zutropfen. Dann wird das Reaktionsgemisch 10-15 h bei 20-25   C stehengelassen. (Der Ablauf der Reaktion wird dünnschicht- , chromatographisch geprüft.) Nach Beendigung der Nitrierung wird das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis gegossen und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die wässerige saure Lösung wird dann mit 50% iger Natronlauge auf PH = 10 gestellt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. 



  Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. 



  Man erhält 6, 9 g eines Gemisches der isomeren nitrierten Salpetersäureester. Nach der spektrofotometrischen Bestimmung beträgt das Verhältnis des 4-Nitro-Isomers zum 5-Nitro-Isomer 60 : 40.    
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1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-4-nitroimidazol-salpetersäureester2-methyl-5-nitroimidazolsalpetersäureester
12, 6 g (0,1 Mol) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol werden unter Rühren bei   00 C   in 17, 05 ml (0, 4 Mol) 99%ige Salpetersäure gebracht. Dann werden dem Reaktionsgemisch bei   20-25   C   innerhalb li h 20, 4 g (0, 144 Mol) Phosphorpentoxyd hinzugefügt. Nach 12stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden noch 2, 1 ml (0, 05 Mol 99% ige Salpetersäure zugegeben, dann wird nach 48stündigem Rühren das Reaktionsgemisch auf 50 g Eis gegossen und mit 40% iger Natronlauge bis zu PH = 10 alkalisch gemacht. 



  Schliesslich wird das Gemisch mit   5 X 50   ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft. Man erhält 16, 8 g eines Gemisches der nitrierten Salpetersäureester, in dem das Verhältnis des 4-Nitro-Isomers zum 5-Nitro-Isomer 49, 7 : 50, 3 beträgt. 



    Beispiel 6 : l- (2-Hydroxyäthyl)-2-methylimidazol-salpetersäureester   
20, 5 g 2-Methylimidazol werden in 62 ml Äthylenglykolchlorhydrin gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei135--140 C3hunterRückflusserhitztunddanndasGlykolchlorhydrinabdestilliert. Eswerden51,8g bräunliches Öl erhalten. Dieses wird bei   0-100 C   mit 109 ml konz. Salpetersäure unter Rühren versetzt. Das Rühren wird bei Zimmertemperatur 2 h fortgesetzt dann lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 g Eis gegossen, mit 2 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert, dann unter   200 C   mit 430 ml 20%iger Natronlauge bis zu PH = 10 alkalisch gemacht. 
 EMI5.2 
 
Reinigung weiter verarbeitet werden. Das Produkt wird in Form seines Hydrochlorids oder Pikrats identi- fiziert. 



    Beispiel 7 : 1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methylimidazol-salpetersäureester   
In 80 ml abs. Äthanol werden 4, 6 g (0, 2 Mol) metallisches Natrium gelöst. Es werden 16, 4 g (0, 2 Mol)
2-Methylimidazol zugefügt und 44 g (1 Mol) Äthylenoxydgas während 3 h in die Lösung eingeleitet. Dann ist die Hydroxyäthylierung beendet, wie es durch dünnschichtchromatographische Prüfung nachgewiesen werden kann. Der pH-Wert des Gemisches wird mit 15% iger abs. alkoholischer Salzsäure auf ungefähr
7, 0 eingestellt. Das abgeschiedene Salz wird abfiltriert und aus dem Filtrat das Äthanol bei vermindertem Druck verdampft. Hierauf werden unter   l   Torr Druck im Temperaturbereich von 30 bis 80   C 37 g Öl abdestilliert.

   Das im Laufe der Destillation zurückgebliebene Öl, das das   1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-   imidazol enthält, wird unter Rühren bei   15-20   C   in 86 ml (2 Mol) 98%iger Salpetersäure gelöst. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur hat sich-wie die dünnschichtchromatographische Prüfung bezeugt-die Bildungsreaktion des Salpetersäureesters vollzogen. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 g Eis gegossen und die saure Lösung mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Dann wird die saure Lösung unter 20  C mit 40% iger Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit 5x50 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vorsichtig verdampft.

   Der als Rückstand erhaltene   1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methylimidazol-salpeter-   säureester kann unter Anwendung der in den Beispielen 3,4 oder 5 angegebenen Nitrierungsbedingungen in ein entsprechendes Gemisch nitrierter Produkte übergeführt werden. 



     Beispiel 8 : 1- (2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-nitroimidazol-salpetersäureester   und   1-(2-Hydroxyäthyl)-   2-methyl-5-nitroimidazol-salpetersäureester. 



   200 g (2, 44 Mol) 2-Methylimidazol, 268 g (3, 04 Mol) Äthylencarbonat und 20 g (0, 145 Mol) geglühtes Kaliumcarbonat werden in 500 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren 3 h bei einer Temperatur von 140 bis 145   C gehalten. Nach dieser Zeit hört die Kohlensäureentwicklung praktisch auf. Das Gemisch wird auf 60   C abgekühlt, das Kaliumcarbonat abfiltriert und das Dimethylformamid bei vermindertem Druck verdampft. Das erhaltene rohe   1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methylimidazo1   wird zu 1060 ml (24, 4 Mol) konz. Salpetersäure unter Rühren bei 0-10 0 C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur   l   h lang gerührt ; nach dieser Zeit ist nach der dünnschichtchromatographischen Prüfung die Bildungsreaktion des Salpetersäureesters beendet.

   Dann wird das Reaktionsge- 

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 EMI6.1 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
0 C mBeispiel12 :1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol
43, 2 g (0, 2 Mol) des nach Beispiel 11 hergestellten   1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol-sal-   petersäureesters werden in 50 ml (0, 25 Mol) 5 N Salzsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei
80   C stehengelassen. Die Beendigung der Hydrolyse wird durch dünnschichtchromatographische Prüfung kontrolliert. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 44   mu 40% piger   Natronlauge neutralisiert (PH = 4-5). Es werden 32 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol erhalten. F. 158 bis   1600 C.   



    Beispiel 13 : l- (2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-mtroimidazol   
10 g (0, 046 Mol) 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-nitroimidazol-salpetersäureester (hergestellt nach Beispiel 11) werden in 50 ml (0, 25 Mol) 5 N Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 2 h bei 80   C stehengelassen. 



  Nach Ablauf der Hydrolyse wird die Lösung mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht (PH = 10). Es werden   6,   7 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-nitroimidazol erhalten. F.   128-130'C.   



   Analyse von C6H9N3O3:
Berechnet : C   42, 10%   H   5, 30%   N   24, 55%  
Gefunden : C   42, 02% H 5, 58%   N   24, 48%  
Beispiel14 :1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. 



   5 g (0, 025 Mol) 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol werden in 50 ml (0, 05 Mol)   l   N Salzsäure gelöst. Die Lösung wird einige Stunden bei 90   C stehengelassen. Der Ablauf der Hydrolyse wird dünnschichtchromatographisch geprüft. Nach Beendigung der Hydrolyse wird die Lösung mit 20% iger Natronlauge neutralisiert (PH = 5). Das erhaltene   1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol schmilzt   bei   158-160    C. 



   Die Hydrolyse des 4-Nitro-Isomers wird ebenfalls auf die obige Weise durchgeführt. 



   Wird im in den Beispielen 1-13 beschriebenen Verfahren an Stelle von 2-Methylimidazol unsubstituiertes Imidazol oder ein in der Stellung 2 durch eine andere niedere Alkylgruppe substituiertes ImidazolDerivat, z. B. 2-Äthylimidazol, als Ausgangsstoff verwendet, so werden die entsprechenden Endprodukte der allgemeinen Formeln I bzw. II erhalten, in denen R   Wasserstoffbzw.   eine entsprechende niedere Alkylgruppe bedeutet. 
 EMI7.1 


Claims (1)

  1. --- N 02NTNPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von nitrierten Imidazolderivaten der allgemeinen Formeln (I) und (II), worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet bzw. von Gemischen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel (III), worin R die obige Be- deutung besitzt, in an sich bekannter Weise in ein N-Hydroxyäthylimidazol-Derivat der allgemeinen For- el (IV) überführt, dieses dann durch Veresterung der alkoholischen Hydroxylgruppe in einen Salpetersäureester der Formel (V) oder in einen Carbonsäureester der Formel (VI) umwandelt (in diesen Formeln hat R die obige Bedeutung, während Ac den Acylrest einer niederen aliphatischen Carbonsäure veitritt), die derart geschützte Verbindung der Formel (V) bzw.
    (VI) in an sich bekannter Weise nitriert, wobei man in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen der Nitrierung Gemische von verschiedenen Mengen der N : troimidazolderivate der Formeln (VII) und (VIII) [im Fall vom Nitrieren der Verbindung der Formel (V)] bzw. der Nitroimidazolderivate der Formeln (IX) und (X) [im Fall vom Nitrieren der Verbindung der Formel (VI)] erhält, dann die schützenden Estergruppen durch Hydrolyse entfernt und gewünschtenfalls das erhaltene Isomerengemisch vor oder nach der Hydrolyse in seine Komponenten zerlegt.
    2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (III) durch Erwärmen mit Äthylenglykolchlorhydrin hydroxyäthyliert.
    3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (III) durch Umsetzen mit Äthylenoxyd hydroxyäthyliert.
    4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzen mit Salpetersäure in den Salpetersäureester der allgemeinen Formel (V) übergeführt wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Behandlung mit einem organischen Säureanhydrid oder Säurehalogenid in den Ester der allgemeinen Formel (VI) übergeführt wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) bzw. (VI) mit einem Gemisch von 8 bis 12 Mol Salpetersäure und 0, 5-1 Mol Phosphorpentoxyd [auf l Mol des Esters der Formel (V) bzw. (VI) berechnet durchgeführt wird, wobei etwa 60% der Verbindung (VII) und etwa 40% der Verbindung (VIII) erhalten werden.
    7. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) bzw. (VI) in Gegenwart von 4 bis 6 Mol Salpetersäure und etwa 1-2 Molen Phosphorpentoxyd [auf 1 Mol des Esters der Formel (V) bzw. (VI) berechnet durchgeführt wird, wobei die Verbindungen (VII) und (VIII) im Mengenverhältnis von etwa 50-50% entstehen.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) bzw. (VI) in Gegenwart von 8 bis 12 Mol Salpetersäure und 1, 5-2 Mol Schwefel- säure [auf 1 Mol des Esters der Formel (V) bzw. (VI) berechnet durchgeführt wird, wobei etwa 40% der EMI8.1 der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) bzw. (IX) und (X) in wässerig-saurem Medium, zweckmässig in 5 N Salzsäure, 5 N Schwefelsäure oder in Gegenwart eines im Kern sulfonierten Ionenaustauscherharzes als Katalysator, unter Erwärmung, zweckmässig bei einer Temperatur von 98 bis 100 C, zu den Imidazolderivaten der allgemeinen Formeln (I) und (II) hydrolysiert werden.
    10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Hydrolyse der nitrierten Ester den pH-Wert des stark sauren Mediums auf PH = 3-5 einstellt, das dadurch gefällte Imidazolderivat der allgemeinen Formel (I) abtrennt und aus der Mutterlauge die Verbindung der Formel (II) bei einem pH-Wert von 8 bis 10 mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, zweckmässig mit Essigester, extrahiert.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem Isomerengemisch der nitrierten Ester der Formeln (VII) und (VIII) bzw. (IX) und (X) die 5-Nitro-Isomere der Formel (VII) bzw. (IX) durch Extraktion mit einer wässerigen Säure abtrennt.
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