DE1966310B2

DE1966310B2 - Erythromycinhydrazonderivate

Info

Publication number: DE1966310B2
Application number: DE1966310A
Authority: DE
Inventors: Koert Gerzon; Hubert William Murphy
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1968-08-29
Filing date: 1969-08-28
Publication date: 1980-12-04
Also published as: DE1943781C3; AT301021B; GB1275473A; DK125852B; NL6913124A; DE1943781B2; NL148896B; DE1943781A1; IL32865A; DE1966310A1; DE1966310C3; SE363629B; IL32865A0; BE738083A; ZA695765B; CH520135A; IE33572L; FR2016612A1; IE33572B1; CA918651A

Description

Die Erfindung betrifft das N'-Isopropylidenderivat von Erythromycinhydrazon und das N'-Isopropylderivat von Erythromycinhydrazon.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Zwischenprodukte zur Herstellung von Erythromycylamin verwendet, das ein wertvolles Antibiotikum darstellt

Der Name »Erythromycylamin« ist aus der Literatur bekannt In der Veröffentlichung von Gerzon und Mitarbeitern. Journal of American Chemical Society. Bd. 78, S. 6396, Fußnote 3 (1956), ist angegeben, daß die Untersuchung von durch reduktive Aminierung von Erythromycin erzeugtem Erythromycylamin Gegenstand einer späteren Veröffentlichung sein werde. Ferner ist in mehreren Veröffentlichungen (Tetrahedron Letters, 1645 [1967], Croatica Chemica Acta, 39, 273 [1967J und der GB-PS 11 00 504 angegeben, daß Erythromycylamin durch Reduktion von Erythromycinoxim mit Natriumborhydrid entsteht Keine dieser jo Methoden liefert jedoch authentisches Erythromycylamin. Die reduktive Aminierung von Erythromycin ergibt ein Produkt unbekannter Struktur, und die Behandlung von Erythromycinoxim (als Hydrochloridsalz) mit Natriumborhydrid liefert lediglich gereinigtes η Erythromycinoxim. Das Erythromycylamin ist somit aus diesen Literaturstellen nicht bekannt Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen wird es nach der im Anschluß an das Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt

Das Erythromycylamin zeichnet sich durch ausgeprägte antibiotische Aktivität aus, deren Größenordnung der des Stammaniibioticums entspricht Es ist oral zur Behandlung von Infektionen bei Mäusen durch verschiedene grampositive Organismen wirksam. Die « folgende Tabelle 1 enthält Angaben Ober die antibiotische Aktivität von Erythromycylamin in vivo. In Spalte 1 der Tabelle I ist die Bezeichnung des zum Infizieren der Mäuse verwendeten Organismus, in Spalte 2 die EDj₀ (Dosis, die 50% der infizierten Tiere heilt) für v> Erythromycylamin in mg/kg · 2 bei subkutaner Verabreichung und in Spalte 3 der entsprechende Wert bei oraler Verabreichung angegeben.

Tabelle I ^M

Organismus ED_5n mg/kg X 2, LD₅₀ mg/kg X 2,

subkutan oral

düngen gegen Staphylococcus aureus und Diplococcus pneumonia. Daraus geht hervor, daß Erythromycylamin selbst antibakteriell wirksam ist, d.h. daß keine chemischen oder enzymatischen Veränderungen erforderlich sind, um Erythromycylamin in eine antibiotisch aktive Form überzuführen.

Erythromycylamin ist in vitro gegen gramnegative und grampositive Bakterien wirksam. Tabelle Il zeigt sein antibiotisches Spektrum in vitro gegenüber versc!..-'denen Mikroorganismen aufgrund von Bestimmungen nach der Scheibchenmethode unter Verwendung von Trypthicase-Soja-Agar als Kulturmedium. In Spalte 1 der Tabelle II ist die Bezeichnung des Testorganismus, in Spalte 2 die minimale Hemmkonzentration (in Mikrogramm pro Milliliter), bei der Erythromycylamin das Wachstum des in Spalte I angegebenen Organismus hemmt, und in Spalte 3 der entsprechende Wert für Erythromycin fm Form des Glucoheptonatsalzes) angegeben.

bO

S. pyogenes

S. Aureus
D. pneumonid

2,6
10,4
10,4

26
93
62,3

Erythromycylamin ist zur Bekämpfung der durch S. Pyogenes verursachten Infektion ebenso wirksam wie Propionylerythromycin oder Erythromyeinbase und überraschenderweise wirksamer als jede dieser Verbin-

Tabelle II	MIC in mcg/ml für Erythro mycylamin	MIC in mcg/ml für Erylhro- mycin-Gluco- heptonat
Organismus	100,00	50,00
Pseudomonas sp. X-239	6,25	12,5
E. coli EC-0127	6,25	12,5
E. coli EC-14	25,00	50,00
Proteus sp. (Indol -)PR-6	100,00	100,00
Proteus sp. (Indol +)PR-9	6,25	25,00
K. aerobacter K-I	3,13	6,25
K. aerobacter KA-14	0,2	0,2
S. aureus PS-3055	3,13	1,56
S. aureus MR-3130	6,25	25,00
S. typhimurium S-4	6,25	25,00
S. typhosa T-36	6,25	12,5
Salmonella sp. SA-12	3,13	12,5
Shigella sp. SH-3

Erythromycylamin zeichnet sich also in vitro und in vivo durch antibiotische Aktivität gegen grampositive und gramnegative Organismen aus. Erythromycylamin kann daher zur Bekämpfung von Staphylococcen oder Stieptococcen, die auf Geräten, Einrichtungen, Wänden und Böden und zahnärztlichen und ärztlichen Praxisräumen und in Krankenhäusern vorkommen, angewandt werden. Erythromycylamin kann ferner zur Behandlung von Infektionen bei Tieren oder Menschen angewandt werden, die durch pathogene Mikroorganismen, zum Beispiel Staphylococcen, Pneumococcen, Streptococcen (einschließlich hämolytische Streptococcen) sowie Stämme von Neisseria, Hemphilus, Corynebacterium, Brucella und Clostridium verursacht werden. Wenn Erythromycylamin zur Behandlung von Infektionen bei Säugetieren verwendet wird, kann es in mehreren Dosen in Mengen von 0,5 bis 2 g pro Tag verabreich! werden.

Erythromycylamin wird an Säugetiere gcwöhn'ich auf oralem Wege entweder in Form von Kapseln oder Tabletten verabreicht.

Der Vorteil der Verwendung von Erythromycylamin Hegt nicht nur darin, daß jede Gefahr, daß eine abnormale Leberfunktion induziert wird, praktisch vermieden wird, sondern auch darin, daß es im Vergleich zu Erythromycin überraschenderweise die Darmbewegung nicht oder nur wenig erhöht

Die verringerte Darmbewegung bei Verabreichung von Erythromycylamin im Vergleich zu Erythromycin zeigt der folgende Versuch, bei dem Erythromycin und Erythromycylamin an Hunde mit dauerimplantierten Induktionsspulen an den Darmwänden verabreicht

werden. In Spalte 1 der Tabelle III ist die Dosis des verwendeten Antibioticums, in Spalte 2 der Verabreichungsweg, in Spalte 3 und 4 die Stärke der Reaktion auf Erythromycin, in Spalte 5 die Zahl der mit Erythromycin getesteten Hunde, die sich von der getesteten Anzahl erbrechen, in Spalte 6 und 7 das Ausmaß und die Stärke der Reaktion auf Verabreichung von Erythromycylamin und in Spalte 8 die Zahl der Tiere, die sich von den getesteten Tieren erbrechen, angegeben.

Tabelle III	Weg	Erythromycin Stärke	Dauer	Erbrechen	Eryihromycylamin Stärke Dauer	Erbrechen
Dosis in mg/kg	oral 1» iv	+++ +++	2 Stdn.	3/3 1/2	+ 0	0/6 0/3
10 2-4 5-8

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß Erythromycylamin den Darm nicht annähernd so reizt wie Erythromycin selbst

Erythromycylamin ist ferner beständiger gegen Säure als Erythromycin. Diese erhöhte Beständigkeit zeigt sich, wenn man Erythromycylamin im Experiment angesammeltem menschlichem Magensaft (pH = 1,2) aussetzt In der ersten Spalte von Tabelle IV ist das getestete Antibioticum, in Spalte 2 der Anteil des Antibioticums in Prozent, der nacvi 5 Minuten langer Einwirkung von angesammeltem menschlichem Magensaft noch vorhanden ist, und in Spss.e 3 die nach 10 Minuten langer Einwirkung noch vorhandene Menge angegeben.

Tabelle IV	Nach S Minuten	Nach 10 Minuten
Geprüfte Verbindung	3% 67%	*) 47%
Erythromycin Erythromycylamin *) Nicht gemessen.

Wie daraus zu ersehen ist, bleibt Erythromycylamin unter sauren Bedingungen wesentlich länger erhalten als Erythromycin.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man Erythromycinhydrazon in üblicher Weise mit Aceton umsetzt Das N'-Isopropylderivat von Erythromycylhydrazon erhält man aus dem M'-Isopropylidenderivat des Erythromycinhydrazons durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platinoxid als Katalysator.

Beispiel 1

3 g Erytriromycififiydfäzon werden in Aceton gelöst und etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abkühlen wird das N'-Isopropylidendcrivai von Erythromycinhydrazon in kristalliner Form vom F.

145—147° erhalten und durch Abfiltrieren isoliert Das kristalline Produkt liefert bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck. Die Struktur der Verbindung wird durch elektrometrische Titration, Röntgenbeugung und IR- und UV-Spektroskopie nachgewiesen.

Gewichtsanalyse in % für C40H73N3O12:
Ben: C 6036; H 934; N 5,33.
Gef.: C 6039; H 9,46; N 5,20.

js 40 g des oben erhaltenen N'-Isopropylidenderivats von Erythromycinhydrazon werden in 150 ml Eisessig gelöst und bei einem Wasserstoffdruck von 4.2 kg/cm² 40 Stunden bei 28°C in Gegenwart von PtO₂ hydriert Die Reduktion verläuft über das intermediäre Dihydroderivitt, nämlich über das N'-Isopropylderivat des Erythromycinhydrazons. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt Der dabei angefallene Rückstand wird in Äther gelöst Die Ätherlösung wird mit 10%iger Natriumhydroxidlö-

*5 sung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Durch nachfolgendes Einengen und Abkühlen dieser Ätherlösung fällt das gewünschte Erythrom>cylamin aus, das bei etwa 125* C schmilzt.

Beispiel 2

10 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen N'-Isopropylidenderivate von Erythromycinhydrazon werden unter Verwendung von 2,5 g PtÜ2 in 350 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 4,2 kg/cm² 40 Stunden bei 28° C hydriert Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der nach Umkristallisieren aus Isopropanol das N'-Isopropylderivat von Erythromycinhydrazon liefert, das bei etwa 130° C schmilzt.

Gewichtsanalyse in %

Ber.: C 60,80; H 9,57; N 5,32.
Gef.: C 60,44; H 9,56; N 5,58.

Claims

Patentansprüche:

1. N'-Isopropyiidenderivat von Erythromycinhydrazon.

2. N'-Isopropylderivat von Erythromycinhydrazon.

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