DE1966310C3

DE1966310C3 - Erythromycinhydrazonderivate

Info

Publication number: DE1966310C3
Application number: DE1966310A
Authority: DE
Inventors: Hubert William Indianapolis Ind. Murphy
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1968-08-29
Filing date: 1969-08-28
Publication date: 1981-07-16
Also published as: DE1943781C3; AT301021B; GB1275473A; DK125852B; NL6913124A; DE1943781B2; NL148896B; DE1943781A1; IL32865A; DE1966310A1; SE363629B; IL32865A0; DE1966310B2; BE738083A; ZA695765B; CH520135A; IE33572L; FR2016612A1; IE33572B1; CA918651A

Description

Tabelle I

düngen gegen Staphylococcus aureiis und Diplucoccus pneumonia. Daraus geht hervor, daß Erythromycylamin selbst antibakteriell wirksam ist, d. h. daß keine chemischen oder enzymalischen Veränderungen erforderlich sind, um Erythromycylamin in eine antibimisvh aktive Form überzuführen.

Erythroniycylamin ist in viirn gegen gramnegative und gramposiiivc Bakterien wirksam. Tabelle II zeigt sein aritibkitisches Spektrum in vitro gegenüber verschiedenen Mikroorganismen aufgrund von Bestimmungen nach der Scheibchenmethode unter Verwendung von Trypthicase-Soja-Agar als Kulturmedium. In Spalte 1 der Tabelle II ist die Bezeichnung des Testorganismus, in Spalte 2 die minimale Hemmkonzentration (in Mikrogramm pro Milliliter), bei der Erythromycylamin das Wachstum des in Spalte I angegebenen Organismus hemmt, und in Spalte i der entsprechende Wert für Erythromycin (in Form des Glucoheptonatsalzes) angegeben.

Organismus

subkutan

S. pvoyenes

S. \ureus

I) pneumonia

2.6
1(1.4
1(1.4

iir.il
26

Ervthromvcvlamin isl zur Bekämpfung der durch S. l'yogcncs verursachten Infektion ebenso wirksam wie Propionylerylhromycin oder ErylhriMmcinhase und überraschenderweise wirksamer als jede dieser Verbin-

Tabelle II	MIC in nicg/ml für i-.rylhro- inycvhimin	MIC" in mcg/nil für F.ryihro- mycin-Ciluco- hcptomil
Organismus	100,(K)	50,(K)
Pseudomonas sp. X-239	6,25	12,5
E. coli EC-OI27	6,25	12,5
K. coli KC-14	25.(K)	50,00
Proteus sp. (Indol -lPR-6	I(K),(K)	100,00
Proteus sp. (Indol +)PR-9	6,25	25.00
K. acrobiictcr K-I	3,13	6.25
K. acrobaclcr ΚΛ-Ι4	0.2	0.2
S. aiircus PS-3055	3,13	1,56
S. aurcusiVIR-3130	6,25	25,00
S. lyphinuirium S-4	6.25	25,00
S. typhos» T-36	6.25	12,5
Salmonella sp. SA-12	3.13	12.5
Shigella sp. SI 1-3

Erythrc.nycylamin zeichnet sich also in vitro und in vivo durch anlibiotischc Aktivität gc^cn gramposiiivc und gramnegative Organismen aus. Erythromycylamin k?nn daher zur Bekämpfung von Slaphylococcen oder Streptococceti. die auf Geräten. Einrichtungen, Wänden und Böden und zahnärzllichcn und ärztlichen Praxisräumen und in Krankenhäusern vorkommen, angewandt werden. Erythromycylamin kann ferner zur iiehandlung von Infektionen bei Tieren oder Menschen angewaiull werden, die durch palhogene Mikroorganismen, zum Beispiel Staphylococcen, Pncumococcen, Strcptocoo.cn (einschließlich hämolyi'uche Streplococccn) sowie Stämme von Ncisseria. Hemphiltis. Corynebaclerium. Bnicellii und Clostridium verursacht werden. Wenn Lrvlhromycvlamin /ur Behandlung von Infektionen hei Saugetieren verwendet wird, kann es in mehreren Dosen in Mengen von (l.i bis 2 μ pro l'ag verahmeht werden.

Erythroimcylamin wird ;in Saugetiere gewöhnlich niif oralem Wege entweder in Form von Kapseln oder !'ableiten verabreichI.

Der Vorteil der Verwendung von Erythromyeylamin liegt nicht nur darin, daß jede Gefahr, daß eine abnormale Leberfunktion induziert wird, praktisch vermieden wird, sondern auch darin, daß es im Vergleich zu Erythromycin überraschenderweise die Darmbewegung nicht oder nur wenig erhöht.

Die verringerte Darmbewegung bei Verabreichung von Erythromycylamin im Vergleich zu Erythromycin zeigt der folgende Versuch, bei dem Erythromycin und Erythromycylamin an Hunde mit dauerimplaniierten Induktionsspulen an den Darmwänden verabreicht werden. In Spalte I der Tabelle III ist die Dosis des verwendeten Antibioticum*, in Spalte 2 der Verabreichungsweg, in Spalte 3 und 4 die Stärke der Reaktion auf Erythromycin, in Spalte 5 die Zahl der mit Erythromycin getesteten Munde, die sich um der getesteten Anzahl erbrechen, in Spalte b und 7 d;is Ausmaß und die Stärke der Reaktion auf Verabreichung von Erythromycylamin und in Spalte 8 die /ahl der Tiere, die sich von den getesteten Tieren erbre, hen. angegeben.

Tabelle III	Weg	Erythromycin Stärke	Dauer	I.!brechen	F.rylliromycylaiiiin Stärke Dauer	1 ihreclKM
Dosis in mg/kg	oral (V iv	+ + + ++ +	2 Stein.	3/3 1/2	+■ 0	()/(, on
10 2-4 5-8

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß Erythromycylamin den Darm nicht annähernd so reizt wie Erythromycin selbst.

Erythromycylamin ist ferner beständiger gegen Säure als Erythromycin. Diese erhöhte Beständigkeit zeigt sich, wenn man Erythromycylamin im Experiment angesammeltem menschlichem Magensaft (pH = 1.2) aussetzt. In der ersten Spalte von Tabelle IV ist das getestete Antibioticum, in Spalte 2 der Anteil des Antibioticums in -Prozent, der nach 5 Minuten langer Einwirkung von angesammeltem menschlichem Magensaft noch vorhanden ist, und in Spai c 3 die nach IO Minuten langer Einwirkung noch vorhandene Menge angegeben.

Tabelle IV Geprüfte Verbindung

Nach

5 Minuten

Nach

IO Minuten

Erythromycin	3%	*)
lirythromycylamin	67%	47·:
*) Nicht gemessen.

Wie daraus zu ersehen ist, bleibt Erythromycylamin unter sauren Bedingungen wesentlich langer erhalten als Erythromycin.

Die erfindungsgemäflen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man Erythromycinhydra/.on in üblicher Weise mit Aceton umsetzt. Das N'-Isopropylderivat von Eryihromycylhyilra/on erhält man aus dem M'-Isopropylidenderivat des Eryihrotnycinhydrazons durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platinoxid als Katalysator.

Beispiel I

J g Erythromveinhyilra/on werden iii Aceton feinst rind etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abkühlen wird das N'-Isopropylidcnderivai von Erythromycinhydrazon in kristalliner Form vom [·'.

j-, 145— 147° erhalten und durch Abfiltrieren isoliert. Das kriotalline Produkt liefert bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck. Die Struktur der Verbindung wird durch clektrometrische Titration. Röntgcnbeugung und IR- und UV-Spcktmskopie

tu nachgewiesen.

Gewichtsanalyse in % für C'mHmNiOu:
Bcr.: C 60,96; H 9,34; N 5,33.
Gef.: C 6039; H 9,46; N 5.20.

ei 40 g des oben erhaltenen N'-Isopropylidendcrivats von Erythromycinhydrazon werden in 150 ml Eisessig gelöst und bei einem Wasscrstoffdruck von 4.2 kg/cm-40 Stunden bei 28°C in Gegenwart von PtO: hydriert. Die Reduktion verläuft über das intermediäre Dihy-

.iii drodcrivat, nämlich über das N'-Isopropyldcrivat des Erythromycinhydrazons. Der Katalysstor wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der dabei angefallene Rückstand wird in Äther gelöst. Die Äiherlösung wird mit IO%iger Natriumhvdro\idlö-

.ii sung und Wasser gew aschcn und anschließend ueirocknet. Durch nachfolgendes Einengen und Abkühlen dieser Äthcrlösung fällt das gewünschte Erylhromycylamin aus. das bei etwa 125 C schmilzt.

_Vi B e i s ρ i e I 2

10 g des gemäß Beispiel I erhaltenen N'-Isoprop\lidenderivate von Erythromycinhydrazon werden tinier Verwendung von 2,5 g PtC). in 350 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 4.2 kg/cm- 40 Stunden bei 2« C Vi hydriert. Nach Abfiltricren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der nach Umkristallisieren aus Isopnip.mold.is N'-Isopropylderivat von Oythromycinhvdra/on liefen. das bei etwa I J(KC schmilzt.

Gewiehisanalysc in % für ( .„II-,N.(ί>;

Her.: ( bO.HO; Il 4.Ί7; N "i. >_>.
(iff.: C b0A'\: Il ^ι).")(ι; Ν i.VS

Claims

Patentansprüche:

1. N'-lsopropylidenderivat von Erythromycinhydrazon.

2. N'-Isopropylderivat von Erythromycinhydrazon.

Die Erfindung betrifft das N'-lsopropylidenderivat von Erythromycinhydrazon und das N'-Isopropylderivat von Erythromycinhydrazon.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden als r, Zwischenprodukte zur Herstellung von Erythromycylamin verwendet, das ein wertvolles Antibiotikum darstellt.

Der Name »Erythromycylamin« ist aus der Literatur bekannt. In der Veröffentlichung von Gerzon und Mitarbeitern, Journal of American Chemical Society. Bd. 78, S. 6396, Fußnote 3 (1956), ist angegeben, daß die Untersuchung von durch reduktive Aminierung von Erythromycin erzeugtem Erythromycylamin Gegenstand einer späteren Veröffentlichung sein werde. r> Ferner ist in mehreren Veröffentlichungen (Tetrahedron Letters. 1645 [1967], Croatica Chemica Acta, 39, 273 [Ϊ9671 und der GBPS 11 00 504 angegeben, daß Eryihromycylamin durch Reduktion von Erythromycinoxim mit Natriumborhydrid entsteht. Keine dieser ι» Methoden liefert jedoch authentisches Erythromycylamin. Die reduktive Aminierung von Erythromycin ^r<?ibt ein Produkt unbekannter Struktur, und die Behandlung von Erythromycinoxim (als Hydrochloridsalz) mit Natriumborhydrid liefert lediglich gereinigtes π Erythromycinoxim. Das Erythromycylamin ist somit aus diesen Literatursiellen nicht bekannt. Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen wird es nach der im Anschluß an das Beispiel I beschriebenen Methode hergestellt. 4»

Das Erythromycylamin zeichnet sieh durch ausgeprägte anlibiotischc Aktivität aus. deren Größenordnung der des Stammantibiotieums entspricht. Es ist oral zur Behandlung von Infektionen bei Mäusen durch verschiedene grampositive Organismen wirksam. Die i· folgende Tabelle I enthält Angaben über die antibiotische Aktivität von Erythromycyiamin in vivo. In Spalte I der Tabelle I isi die Bezeichnung des zum Infizieren der Mäuse verwendeten Organismus, in Spalte 2 die EDy₁ (Dosis, die 50% der infizierten Tiere heilt) für '■" Erythromycylamin in mg/kg · 2 bei subkutaner Verabreichung und in Spalte 3 der entsprechend'.· Wen hei oraler Verabreichung angegeben.