DE2533985A1 - Verfahren zur herstellung von 3'-desoxyderivaten eines aminoglycosidischen antibiotikums - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3'-desoxyderivaten eines aminoglycosidischen antibiotikumsInfo
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Description
Meissner und Bolte 6rem:?n, 28-7.1975
Patentanwälte 24-11
Tiei.ji Seika Kaisha, Ltd. Tokyo, Japan
Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxyderiuaten eines
aminoglycosidischen Antibiotikums.
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues l/erfahren zur
synthetischen Herstellung von 3'-Desoxyderiv/aten von
aminoglycosidischan Antibiotika, nämlich auf ein Uerfahreri
zur Herstellung der bekannten ? '-Dasoxydsrivate
des Meamihs, 5'-N-Alkylneamins, Kanamycins B, 6'-N-Alkylkanamycins
B, Ribostamycins, 6 '-N-Alkylribostainycins
und Paromamins.
3'-Desoxyneamin und 6'-N-Alkyl-3'-desoxyneamin uerden
der allgemeinen Formal (i) erfaßt:
—2—
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CELNHR
NH2 H
H NH
(D
in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest, insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, bedeutet.
Diese Verbindungen sind aus der belgischen Patentschrift
808 393 und der Dt-OS 2 361 159 bekannt. 3'-Desoxykanamycin B und 6'-N-Alkyl-3'-desoxy-kanamycin B werden von der allgemeinen Formel (II) erfaßt:
808 393 und der Dt-OS 2 361 159 bekannt. 3'-Desoxykanamycin B und 6'-N-Alkyl-3'-desoxy-kanamycin B werden von der allgemeinen Formel (II) erfaßt:
ΟΉοΟΗ
H
H
(II)
H OH
in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest, insbesondere einen
Alkylrest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen wie Methyl, bedeutet.
Auch diese Verbindungen sind aus den vorstehend genannten Veröf f ervtl ichungen bekannt. 3 ' -De soxyr ibo stanycin und 6' -N-AIkyl-S'-d^so^yribostamycin
werden von der allgemeinen Formel (III)
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erfaßt:
CH2NHR
1I
1I
5» CH2OH 0
(in)
in der R Wasserstoff oder1 einen Alkylrest, insbesondere einen
Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen wie Methyl, bedeutet.
Auch diese Verbindungen sind aus den vorstehend genannten Veröffentlichungen
bekannt. 3 'fDesoxyparomamin der Formel (IV)
(IV)
ist ebenfalls bekannt, z. B. aus "Journal of Antibiotics",
Band 24, Nr. 5, Seiten 503 - 510 (1971).
3'-Desoxyneamin, 6'-N-Alkyl-3'-desoxyneamin, 3'-Desoxykanamycin B,
6'-N-Alkyl-3'-desoxy-kanamycin B, 3'-Desoxyribostamycin,
6l~N~Alki'l~3l-desoxy"-riiboctaniyc5.n und 3 '«-Desoxypar-oriamin
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Ij „,
werden allgemein von der nachfolgenden allgemeinen Formel (V) erfaßt
RH,
(V)
H OU
in der U Wasserstoff oder 3-Amino-^-desoxy-^u-D-glucopyranosyl,
V Wasserstoff oder ß-D-Ribofuranosyl, X einen Hydroxy !rest
oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NHR, in der
R Wasserstoff bedeutet, oder einen Alkylrest mit z. B. 1 bis >+ Kohlenstoffatomen bedeutet, vorausgesetzt, daß U und V
Wasserstoff sind, wenn X ein Hydroxylrest ist und daß, wenn
X ein Hydroxylrest ist und daß, wenn X eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NHR der vorstehend genannten Bedeutung
ist und U S-Amino-S-desoxy-^t-D-glucopyranosyl ist, V nicht
die Bedeutung von ß-D-Ribofuranosyl haben darf.
Die 3'-Desoxyderivate der aminoglycosidischen Antibiotika der
vorstehenden Formeln (I), (II) und (III) haben eine geringere Toxizität, jedoch merklich größere antibakterielle Aktivität
gegen einen breiten Bereich von resistenten Bakterien und Pseudomonas aeruginosa im Vergleich zu ihren Stammsubstanzen
Neamin, Kanamycin und Ribostamycin, so daß sie für therapeutische Zwecke geeignet sind. 3'-Desoxyparomamin der Formel (IV)
ist als Zwischenprodukt bei der Herstellung von halbsynthetischen Antibiotika geeignet. Umezawa et al haben bereits ein
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Verfahren zur synthetischen Herstellung von 3'-Desoxyderivaten
von aminoglycosidischen Antibiotika der Formeln (I), (II) und
(III) in den vorstehend genannten Veröffentlichungen beschrieben.
Bei diesem bekannten Verfahren von Umezawa et al wird als aminoglycosidisehes Antibiotikum Neamin, Kanamycin B oder
Ribostamycin, das auch als Vistamycin bezeichnet wird, als Ausgangsmaterial verwendet, wobei alle Aminogruppen des Ausgang
smat er ials durch eine bekannte Aminoschutzgruppe blockiert
werden und ein Teil der anderen als der 3f- und 4'-Hydroxylgruppen
des Ausgangsaminöglycosids durch bekannte Hydroxylschutzgruppen
geschützt werden, um ein amino- und hydroxylgeschütztes Aminoglycosidderivat herzustellen. Dieses amino-
und hydoxyl-geschützte Aminoglycosidderivat wird anschließend
mit einem Alkyl sulfonyl chlor id, Benzyl sulfonyl chi or id oder
einem Arylsulfonylchlorid unter selektiver Sulfonierung der
3'-Hydroxylgruppe umgesetzt, wobei ein 3'-sulfoniertes Neaminderivat
der allgemeinen Formel (VI)
CH9NR1GORp(Or
KHCOR0(or IT=CHR3)
Ψ 0I
1GORp(Or
Q GH2Ii=CHR5)
E HHC0R2(or ·
N=CHR,)
ITHC0R2(or N=CHR3)
(VI)
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oder ein 3'-sulfoniertes Kanamycin-B-derivat der allgemeinen
Formel (VII)
NHC0R2(or N=CHR5)
H ■ ■
CH2N=CHR5)
H NHC0R2(or N=CHR,)
OCH,
NHC0R2(c
H/
NHC0R2(or N=CHR5)
(VII)
oder ein 3'-sulfoniertes Ribostamycinderivat 'der allgemeinen
Formel (VIII)
NHC0R2(or N=C)
CH2NR1COR2(or
j CH2N=CHR5)
-H A °XH H
NHC0R2(or N=CHR5)
Z2OCH2
NHCOR0(or N=CHR^)
(VIII)
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a*r f
erhalten wird, in denen R^Wasserstoff oder einen Alkylrest,
RjWasserstoff oder einen Alkylrest, einen Aryl-, Alkoxy-,
Aryloxy- oder einen Arylmethoxyrest, R-Wasserstoff oder einen
Alkyl- oder Arylrest bedeuten, Y eine zweiwertige Hydroxylschutzgruppe
der allgemeinen Formel
ist, in der P und Pf Wasserstoff oder einen Alkyl- oder
Arylrest bedeuten, oder Y eine Cyclohexylidengruppe oder eine Tetrahydropyranyl- ( 0 y<C^ gruppe ist, Z Wasserstoff
oder eine Acylgruppe wie Benzoyl, Z^Wasserstoff oder eine
Acylgruppe wie Benzoyl oder eine Arylmethy!gruppe, ZgWasserstoff
oder eine Acylgruppe wie Acetyl oder eine Arylmethyl-Sruppc
und W cir.c AIyklsufonylgruppe -.,-ic iiesyl, eins Ecnzylsulfonylgruppe
oder eine Aryl sulfonylgruppe wie Tosyl bedeuten.
Die 3'-Sulfonsäureestergruppe (-0W) der so hergestellten
3'-sulfonierten Derivate (VI), (VII) oder (VIII) wird dann
mit einem Alkalibromid wie Natriumbromid oder einem Alkalijodid wie Natriumjodid umgesetzt, um eine 3'-Bromierung oder
3'-Jodierung zu erreichen. Das gebildete 3'--Bromierungs- oder
Jodierungsprodukt wird dann dadurch in die entsprechende Desoxyverbindung
umgewandelt, daß man dieses Produkt in Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel
reduziert und anschließend die verbliebenen Schutsgruppen entfernt. Bei diesem bekannten synthetischen Verfahren
ist es auch möglich, daß das vorstehend beschriebene 3T-Sulfonderivat
direkt in die entsprechende Desoxyverbindung umgewandelt wird, in dem man das 3'-Sulfonder.ivat mit einem
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Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Dieses vorstehend beschriebene Verfahren hat jedoch den Nachteil,
daß es verhältnismäßig viele Reaktionsstufen umfaßt und bei
Verwendung eines Metallhydrids als Reaktionsmittel die Verwendung des relativ teuren Lithiumaluminiumhydrids in der
Praxis kaum zu vermeiden ist, wobei das drastische Reaktionsvermögen von Lithiumaluminiumhydrid die Anwendung eines vollständig
wasserfreien Reaktionsmediums oder Lösungsmittels erforderlich
macht und dadurch diese Verfahrensstufe, in der
Lithiumaluminiumhydrid mit den vorstehend beschriebenen 3'-sulfonierten Derivaten (VI), (VII) oder VIII) umgesetzt
wird, schwierig durchführbar wird,
Es wurde nun ein Verfahren zur synthetischen Herstellung der 3'-Desoxyderivate van aminoglycosidischen Antibiotika gefunden,
das mit einer geringeren Anzahl von Reaktionsstufen und unter gemäßigteren Reaktionsbedingungen als das bekannte,
vorstehend beschriebene synthetische Verfahren durchgeführt werden kann. Bei diesem Verfahren werden die 3'-sulfonierten
Derivate der vorstehenden Formeln (VI), (VII) oder (VIII) mit einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie
Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder
Isobutanol, das ein Alkalihydroxyd wie Lithiumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd oder ein niederes Alkalialkoxyd
mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen wie Kaliummethylat, Kaliumähtylat,
Natriummethylat oder Natriumäthylat enthält, das in ausreichender Menge vorliegt, um das Alkanolmedium alkalisch
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zu machen, behandelt und die 3'Sulfonsäureestergruppe (-OW) ■
und die U'-Hydroxylgruppe dieses 3'-sulfonierten Derivats
(das. zu einer 4' -Acyloxygruppe wie einer Benzoyloxygruppe acyliert sein kann) dabei miteinander unter Bildung einer
einzelnen Epoxydgruppe umgesetzt, wobei das 3'-sulfonierte
Derivat in die entsprechende 3·, 4',JU· Anhydro-(oder 3'-, 1I '-oL
-Epoxyd-)verbindung umgewandelt wird. Wenn die derart gebildete Epoxydverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Gerüstkatalysators wie eines Raney-Katalysators, insbesondere
Raney-Nickel, in einem alkalischen Reaktionsmedium reduziert
wird, das aus einem niederen Alkanol mit 1 bis M· Kohlenstoffatomen
mit einem Gehalt an Alkalihydroxyd oder einem Alkalialkoxyd wie vorstehend beschrieben besteht j Wird der Ring der
Epoxydgruppe gespalten, so daß die 3'-Stellung desoxygeniert wird (d. h. daß die ursprüngliche 3'-Hydroxylgruppe entfernt
wird) und gleichzeitig wird die U'-Hydroxylgruppe wieder in die ursprüngliche Stellung oder Einordnung gebracht. Das erfindungsgemäße
Verfahren beruht auf diesen Reaktionen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxyderivaten der aminoglycosidischen
Antibiotika 3'-Desoxyneamin, 6'-N-Alkyl-3'-desoxyneamin,
3*-Desoxykanamycin B, 6'-N-Alkyl-3'-desoxykanamycin B,
3'-Desoxyribostamycin, 6'-N-Alkyl-3'-desoxyribostamyein und
3'-Desoxyparamamin der vorstehenden allgemeinen Formel (V),
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) ein 3', 4'-<£,
Anhydroderivat eines Aminoglycosids bestehend aus (1) einem 3fs 1I-'«öL-Anhydro derivat des Neamins oder 6'-N-Alkylneamins
0 9 8 0 8/0910
der allgemeinen Formel (IX)
NAB
NAB
in der entweder A und B Wasserstoff bedeuten oder A Wasserstoff
und B eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe ist oder A und
B zusammen eine bekannte, zweiwertige Amino schutzgruppe bilden und entweder A1 und B' Wasserstoff bedeuten oder Af ein Alkylrest
und B' Wasserstoff oder A1 Wasserstoff und B* eine bekannte
einwertige Aminosehutζgruppe oder A' ein Alkylrest und
B' eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe ist oder A* und
B' zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden
und Y eine bekannte zweiwertige Hydroxyl schutzgruppe oder zwei
einzelne Wasserstoffatome bedeutet, wobei in diesem Falle die
beiden Hydroxylgruppen, an die Y gebunden ist, ungeschützt bleiben, oder (2) ein 3', ^'-eC-Anhydroderivat des Kanamycins B
oder 6'-N-Alky]^.namycins B der allgemeinen Formel (X)
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11 -
CH NA1B
(X)
H OZ
in der A, B, A', B1 und Y jeweils die vorstehend genannte
Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Z* Wasserstoff oder eine bekannte Hydroxyl se hut-zgr uppe vom Aryl methyltyp bedeuten, oder (3) ein 3', li'-o^-Anhydroderivat des Ribostamycins oder des S'-N-Alkyl-ribostamycins der allgemei nen Formel (XI)
Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Z* Wasserstoff oder eine bekannte Hydroxyl se hut-zgr uppe vom Aryl methyltyp bedeuten, oder (3) ein 3', li'-o^-Anhydroderivat des Ribostamycins oder des S'-N-Alkyl-ribostamycins der allgemei nen Formel (XI)
NAB H
ο ρ
\γ/
(XI)
/0910
in der A, B, A? , B* und Y jeweils die vorstehend genannte
Bedeutung haben und Ztf Wasserstoff oder eine bekannte
Hydroxylschutzgruppe vom Arylmethyltyp und Ztlf Wasserstoff
oder eine bekannte Hydroxylschutzgruppe vom Arylmethyltyp bedeuten oder (4) ein 3f, 4 %-Jj- Anhydro derivat des Paromamins
der allgemeinen Formel (XII)
GH2OZ'
(XII)
in der A, B, Y und Zf jeweils die vorstehend genannte Bedeutung
haben, ir. einem alkalischen Reaktionsmedium, das aus
einem niederen Alkanol besteht, das ein Alkalihydroxyd oder
-alkoxyd enthalt, in Gegenwart eines Gerüstkatalysators reduziert,
um die Ringspaltung der 3f, 4f-s(j-Epoxydgruppe einschließlich
der 3'-Desoxygenierung und gleichzeitiger Bildung
der 4f-c^-Hydroxylgruppe zu erreichen und dann b) die restlichen
Schutzgruppen in bekannter Weise von dem derart erhaltenen 3f-Desoxygenierungsprodukt entfernt,
Mit Bezug auf die 31, 4'-«^-Epoxy verbindungen der Formeln (IX),
(X), (XI) oder (XII), bei denen B eine bekannte einwertige Amino schutzgruppe sein kann, ist diese Amino schutzgruppe vorzugsweise
eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe oder eine Arylmethoxycarbonylgruppe
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- 13 »
der allgemeinen Formel -COR-, in der R„ die vorstehend genannte
Bedeutung hat und Wasserstoff, einen Alkyl-, Arylwie Phenyl- , einen Alkoxyl-, Aryloxy- wie Phenoxy- oder
einen Arylmethoxyrest wie einen Benzyloxyrest bedeutet. Wenn B eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe ist, kann diese
Schutzgruppe vorzugsweise eine Aü&fö-iden- oder Arylidengruppe
der allgemeinen Formel =CHR3 sein, in der R3 die vorstehend
genannte Bedeutung hat und Wasserstoff, einen Alkyl- oder Arylrest wie Phenyl bedeutet. Die Hydroxyl schutzgruppe Y ist
vorzugsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der P und P1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, insbe-.
sondere mit 1 bis 4 Kolli en stoffat omen wie Methyl, Äthyl,
Propyl oder Butyl, oder einen Arylrest wie Phenyl, p-Methoxyphenyl
oder o-Hydroxyphenyl bedeuten. Wahlweise kann bevorzugt Y auch eine Cyclohexyliden- oder eine Tetrahydropyranylgruppe
sein. Wenn Z eine Hydroxylsehutzgruppe vom Acyltyp ist,
ist es vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
z. B. eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe. Wenn die Gruppen Z* , Z1f und Z1f! Hydroxylsehutzgruppeη von
Acyltyp sind, können diese Gruppen vorzugsweise eine Alkanoylgruppe
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe wie Benzoylrest sein. Wenn die Gruppen Zf, Z*f und Z*ff Hydroxyischutzgruppen
vom Arylmethyltyp sind, sind es vorzugsweise Ben zy 1 gr upp en.
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Die Ausgangs-3', 4'-S0(^ epjiyver bindung en der Formeln (IX),
(X) oder (XI) können auf folgende Weise hergestellt werden: Als Ausgangsmaterial verwendet man Neamin, Kanamycin B,
Ribostamycin, Paromamin oder ein 6f-N-Alkylderivat davon
(deren Herstellung in der britischen Patentschrift 1 3 84 und der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung 41345/74
beschrieben ist).'Deren funktioneile Aminogruppen werden in bekannter Weise wie bei der üblichen Synthese von Polypeptiden
durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit einem Reaktionsmittel, das üblicherweise zur Blockierung von funktionellen
Aminogruppen mit einer bekannten Aminoschutzgruppe verwendet
wird, geschützt. Alle oder ein Teil der funktionellen Hydroxylgruppen außer den 3'-Hydroxylgruppen des derart hergestellten
aminogeschützten Ausgangsmaterials werden dann mit einer bekannten
Hydroxyl schutzgruppe in aus der üblichen Synthese von
Polypeptiden bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Reaktionsmittel geschützt, das üblicherweise zum Blockieren
einer funktionellen Hydroxylgruppe mit einer solchen bekannten Hydroxyl schutzgruppe verwendet wird. Man erhält ein
aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes Derivat
des verwendeten Ausgang smat er. ials. Dieses amino ge schützte
und teilweise hydroxylgeschützte Derivat des verwendeten
Ausgangsmaterials wird anschließend mit einem Alkylsulfonierungs-,
Benzylsulfonierungs- oder Arylsulfonierungsmittel der allgemeinen Formel (XIII)
R4SO2Cl oder Br (XIII)
5.n der R1^ ein Alkylrestj insbesondere ein Alkylrest mit
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1 bis' U Kohlenstoffatomen, ζ. B. ein Methyl- oder Äthylrest,
ein Benzylrest oder ein Arylrest wie Phenyl oder p-Tollyl
ist, bei Temperaturen bis zu 500C umgesetzt, um selektiv
die 3 *-Hydroxylgruppe des aminogescnützten und teilweise
hydroxylgeschützten Derivats des Ausgangsmaterials zu sulfonieren.
Die Herstellung des vorstehend genannten aminogeschützten und teilweise hydroxylgeschützten Derivats des
Neamins, Kanamycins B oder Ribostamycins und deren anschliessende
selektive 3f-Sulfonierung sind in der bereits genannten
belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159 beschrieben.
Durch die vorstehend beschriebene selektive 3'-Sulfonierung
wird (1) ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes
3'-SulfonierungsderivGt des Near.ins cder ST-!I-Alkylneamins
der allgemeinen Formel (IX* ) erfi**Ur«Sit.,
CH2NA'slB'a
H UAaBa
NAaBa H
O E
NAaBa
(IX')
in der Aa Wasserstoff und Ba eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe
bedeuten oder Aa und Ba zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden, A1a ein AlkyIrest und
B*a Wasserstoff bedeuten oder Aa Wasserstoff und B*a eine
€09008/0910
.· IG -
bekannte einwertige Aminoschutzgruppe sind oder A1 ist ein
Alkylrest und B'a eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe
oder A'a und Bfa bilden zusammen eine bekannte zweiwertige
Amino se hut zgruppe, W ist ein Alkyl sulfonyl-, Ben zyl sulfonyl-
oder Arylsulfonylrest der allgemeinen Formel -SO2R1, und Ya
ist eine bekannte zweiwertige Hydroxylsehutzgruppe, (2) stellt
man ein amino ge se nützt es und teilweise hydroxylgeschütztes
3'-sulfoniertes Derivat des Kanamycin B oder eines 6f-ΝΑΙ
kyl kanamycin B der allgemeinen Formel (X1)
GH NA'aB'a
fc
HO N
MaBa '
H OZ'a
her, in der Aa, Ba, A'a, B'a, W und Ya die vorstehend genannte Bedeutung haben und Z'a Wasserstoff oder eine bekannte Hydroxylschutzgruppe
vom Acyl- oder Arylmethyltyp bedeutet, (3) wir»d
ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes
3'-sulfoniertes Derivat des Ribostamycins oder eines 6'-N-Alkylribostamycins
der allgemeinen Formel (X*)
603808/0910
17 -
HAaBa
(XI1)
hergestellt, in der Aa, Ba Afa, B*a, W und Ya die vorstehend
genannte Bedeutung haben, Z1'a eine bekannte Hydroxylschutzgruppe von Acyl- oder-Arylmethyltyp und Zflt Hasser stoff oder
eine bekannte Hydroxyl schutzgruppe vom Acyl- oder Arylmethyltyp bedeutet und (·*) stellt man ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes Derivat des Paromamins der allgemeinen Formel (XII1)
HAaBa
AaBa
KAaBa
(XII·)
her, in der Aa, Ba, W, Ya und Z'a die vorstehend genannte
Bedeutung haben. Bei-den aiainogeschützten und hydroxylgeschütsten
3'-sulfonierten Derivaten CIX1), (X1), iXI* ) und
6098öß/O91O
- 0
(XII1 ) sind alle Aminogruppen und alle oder ein Teil der
anderen Hydroxylgruppen als die 3f- und h'-Hydroxylgruppen
geschützt. Wenn gewünscht, können alle oder ein Teil der Aminoschutzgruppen und auch alle oder ein Teil der Hydroxylschutzgruppen
anschließend von dem am.inogeschützten und hydroxylgescnützten 3'-sulfonierten Derivat (IX'), (X'),
(XI'),und (XII') dadurch entfernt werden, daß man dieses geschützte
3'-sulfonierte Derivat in üblicher Weise zur Entfernung von Schutzgruppen behandelt, wobei ein teilweise
oder vollständig ungeschütztes 3'-sulfoniertes Derivat erhalten
wird, ehe man die geschützten 3'-sulfonierten Derivate
(IX»), (X'), XI') oder (XII') in das 3', »t'-aL-Anhydroderivat
(d.' h. das 3', ^'-cL-Epoxydderivat) umwandelt. Wenn gewünscht
ist es auch möglich, die ^'-Hydroxylgruppe des geschützten
3'-sulfonierten Derivats (IXM, (X'), (XI') oder (XII') mit
einer Al kanoyl gruppe mit 2 bis 5 Ko hl en stro ff atomen wie Acetyl,
Propionyl oder Butyryl durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkanoylchlorid oder Alkanoylsäureanhydrid zu acylieren. Die
derart hergestellten ^T-Alkahoylderivate aus den geschützten
3'-sulfonierten Derivaten (IX'), (X'), (XI') oder (XII')
können anschließend in das entsprechende 3', M-'-T3^-Anhydroderivat
umgewandelt werden.
Die geschützten 3'-sulfonierten Derivate (IX*), (XI'), (XIM
oder (XIIM (einschließlich der teilweise oder vollständig ungeschützten Derivate und der ^'-Aikanoylderivate) können in
das entsprechende 3f, ^'-^-/.nhydroderivat (das 3', 4:-^-Epoxydderivat)
durch Auflösen der 3' -sulfonierten Verbindung (IXM,
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cop*
(X1), (XI1) oder (XII1) in einem niederen Alkohol mit 1 bis
U Kohlenstoffatomen wie Methanol oder Äthanol epoxydiert werden,
wobei die erhaltene alkoholische Lösung mit einem Alkalihydroxyd oder -alkoxyd, z. B. mit Natriummethylat, in einer
zum Alkalischmachen der alkoholischen Lösung ausreichenden
Menge vermischt und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur gerührt wird, so daß das durch die 3'-SuIfonsäureestergruppe
(-0W) substituierte Kohlenstoffatom mit der 4'-Hydroxylgruppe
(oder auch mit der !+'-Alkanoylgruppe) unter Bildung der 3',
i*f-->C-Epoxygruppe reagiert. Wenn die erhaltene Reaktionsmischung mit Wasser vermischt wird, fällt das gewünschte
Epoxydprodukt als Niederschlag aus und kann als Rohprodukt abfiltriert werden. Es ist nicht erforderlich, dieses rohe
Epoxydprodukt ^u reinigen. Es kann direkt als Ausgangsmaterial
für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. Wenn die geschützten 3'-sulfonierten Derivate CIX'), (X1), (XI') oder
(XII1), die zur Herstellung des 3', 4 '-«(,-Anhydroderivats
(d. h. des 3', M-'-^-Epoxydderivates) verwendet werden, eine
Hydroxylschutzgruppe vom Acyltyp in den Gruppen Z'a, Z'fa,
Zftta enthalten, können diese Acylgruppen entfernt werden (so
daß die Gruppen Z'a, Z!ta oder Z'''a während des Verfahrens
zur Umwandlung des geschützten 3'-sulfonierten Derivats in das 3f, tf—^-Anhydroderivats jeweils in Wasserstoffatome umgewandelt
werden, da die Deacylierung infolge der alkalischen Reaktionsbedingungen eintritt, die bei der Epoxydierung zur
Herstellung des 3', 'r'-JU-Anhydroderivats vorliegen, wobei die
Dcacylierung gleichzeitig mit dei· Epoxydierung erfolgt. Die
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COPY
das gebildete 3f, M'-^-Anhydroderivat (IX), (X), (XI) oder
(XII) enthaltende Reaktionsmischung kann direkt als Charge für das erfindungsgemäße Verfahren ohne Abtrennung des
3', M'-^-Anhydroderivats verwendet und mit Wasserstoff in
Gegenwart eines Gerüstkatalysators gemäß der Erfindung reduziert werden.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren weiterhin eine Stufe der Herstellung eines
hydroxylgeschützten und aminosäuregeschützten 3', M'-v^-
derivats des Neamins oder eines 6'-N-Alkylneamins der Formel
(IX), eines hydroxylgeschützten und aminogeschützten 3f,
M'—X-Anhydroderivats des Kanamycin B oder eines 6f-N-Alkylkanamycin
B der Formel (X), eines hydroxylgeschützten und aminoge schützten 3'., M- *-L·- An hydro der i vat s des Ribostamycins
oder eines 6f-N-Alkylribostamycins der Formel (XI) und eines
hydroxylgeschützten und aminoge schützten 3', M'-^-Anhydro derivats
des Paromamins, der Formel (XII), wobei man ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes 3'-sulfoniert
es Derivat des Neamins oder eines 6'-N-Alkylneamins der
Formel (IX1) oder ein aminogeschütztes und teilweise hydoxyl
geschütztes 3'-sulfoniertes Derivat des Kanamycins B oder eines 6'-N-Alkylkanamycins B der Formel (X1), ein aminogeschütztes
und teilweise hydroxylgeschütz'tes 3'-sulfoniertes
Derivat des Ribostamycins oder eines S'-N-Alkylribostamycins
der Formel (XI1) oder ein aminogeochütztes und teilweise
hydroxylgeschütztes 3'-sulfoniertes Derivat des Paromamins
der Formel (XII·) in einem niederen Alkanol behandelt. das
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ein Alkalihydroxyd oder -alkoxyd in einer zum Alkalischmachen
des Alkanols ausreichenden Menge enthält, um die Epoxydierung zwischen dem durch die 3'-Sulfonsäureester
grunpe (-0W) substituierten Kohlenstoffatom und der 4'-Hydroxylgruppe
zu erreichen und anschließend, wenn gewünscht oder erforderlich, einen Teil oder alle Aminoschutzgruppen und
auch einen Teil oder alle Hydroxylschutzgruppen von dem gebildeten
3', t'-J^-Epoxydprodukt zu entfernen und, wenn gewünscht,
eine ungeschützte Hydroxylgruppe des gebildeten 31, H'-X-Epoxydproduktes mit einer bekannten Hydroxylschutzgruppe
zu schützen.
Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung wird die 3'-Desoxydierungsstufe,
d. h. die Stufe, in der das Ausgangs-31 4' ^Anhydro derivat
der Formeln <IX), (X), (XI) oder (XII) ?.u der entsprechenden
3'-Desoxyverbindung reduziert wird, unter Verwendung
von Wasserstoff in Gegenwart eines Gerüstkatalysators, eines niederen Alkanols als Reaktionsmedim und eines Alkalihydroxyds
oder -alkoxyds durchgeführt. Das für diesen Zweck geeignete Alkanol kann beispielsweise Methanol. Äthanol,
n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Isobutanol und dgl,
sein, bevorzugt werden jedoch Methanol und Äthanol. Das Medium aus dem niederen Alkanol wird alkalisch gemacht, indem
man eine ausreichende Menge eines Alkalihydroxyds darin auflöst, beispielsweise von Lithium, Kalium oder Natrium,
oder wahlweise ein niederes Alkoxyd wie ein Methylax oder Äthylat eines Alkalimetalls wie Lithium, Kalium oder Natrium
auflöst. Vorzugsweise beträgt der Anteil des in dem niederen
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- 22
Alkanol gelösten Alkalihydroxyds oder -alkoxyds 0,5 bis·
15 Gew.% des Alkohols. Der beim Verfahren verwendete Gerüstkatalysator
wirkt als Hydrierungskatalysator und kann .im allgemeinen ein Raney-Katalysator sein. Besonders geeignet
sind Raney-Nickel und Raney-Kobalt. Der Gerüstkatalysator
liegt vorzugsweise in Anteilen von 0,5 bis 50 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des verwendeten niederen
Alkanols, vor. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Verwendung von gasförmigem Wasserstoff bei
Atmosphärendruck oder höherem Druck durchgeführt. Der gasförmige Wasserstoff kann mit einem inerten Gas wie Stickstoff
oder Argon, wenn gewünscht, verdünnt werden. Die Reduktionszeit hängt zwar von der Reaktionszeit, dem Reaktionsdruck, dem Anteil des Gerüstkatalysators und anderen verschiedenen
Verfahrensfaktoren ab, beträgt jedoch im allgemeinen 5 bis 20 Stunden. Mach der katalytischen Reduktion
wird die Reaktionsmischung durch Filtrieren vom Katalysator befreit und das Filtrat eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten
wird, der aus einem rohen 3'-Desoxydierungsprodukt
besteht, das durch Spaltung des 3', M-'-*£-Epoxydringes des
Ausgangsmaterials der Formeln (IX), (X), (XI) oder (XII) gebildet
wurde. Wenn das erhaltene 3'-Desoxydierungsprodukt noch
restliche Aminoschutzgruppen und/oder Hydroxylschutzgruppen
enthält, werden diese restlichen Schutzgruppen in üblicher Weise entfernt, beispielsweise nach den in der belgischen
Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 351 159 beschriebenen Verfahren. Geeignete Verfahren zur* Entfernung der restlichen
609808/Ö910
- 23 -
Schutzgruppen können vom Fachmann in Abhängigkeit von der Art der am 3'-Desoxydierungsprodukt verbliebenen Schutzgruppen
ausgewählt werden. Auf diese Weise wird das gewünschte 3'-Desoxyderivat des aminoglycosidischeh Antibiotikums
der Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) gemäß der Erfindung erhalten und kann in geeigneter Weise unter Verwendung
eines schwachen Kationen-Austauscherharzes wie Amberlite CG 50 chromatographisch gereinigt werden.
Mit solchen cycloaliphatischen Verbindungen, die zwei benachbarte Hydroxylgruppen enthalten, deren Stellung ein
Transverhältnis zueinander umfaßt, wobei eine der Gruppen 0-sulfoniert und die andere entweder frei oder acyliert ist,
kann man, wie allgemein bekannt ist, eine Umwandlung in das entsprechende Epoxydderivat dadurch erreichen, daß man die
cycloaliphatische Verbindung mit einem Alkali behandelt und dadurch eine Reaktion zwischen dem durch die 0-sulfonierte
Hydroxylgruppe substituierten Kohlenwasserstoffatom und der
freien oder acylierten Hydroxylgruppe unter Bildung dar Epoxygruppe bewirkt (vgl. Andre Rosowsky "Heterocyclische
Verbindungen", 19, Teil I, Seite 15 3, Interscience Publishers 1964). Das derart hergestellte Epoxyderivat trägt den Epoxyring
an der Seite, wo er zwischen den beiden Hydroxylgruppen der cycloaliphatischen Ausgangsverbindung in gleicher Weise
angeordnet ist wie die eine der Hydroxylgruppen, die ursprünglich nicht sulfoniert war.
Die vorstehend beschriebene Epoxydierung'kann bei verschiedenen Zuckerverbindungen (*>gl. die vorstehend genannte Ver-
609808/0910 ,ü .
2533988
öffentlicheng Seiten ISl, 152, IS^, ISS, 1S6, IS? und 1S8)
durchgeführt werden, jedoch ist eine Epoxydierung dieser Art bisher weder wissenschaftlich noch großtechnisch im
Bereich der Aminozuckerverbindungen angewendet worden, zu
denen das gewünschte 3'-Desoxyderivat der aminoglycosidischen
Antibiotika, die erfindungsgemäß hergestellt werden, gehört.
Es sei insbesondere darauf hingewiesen, daß Epoxydierungen dieser Art noch niemals auf aminoglycosidische Antibiotika
angewendet wurden.
Es ist bekannt, daß bei Ringspaltung eines Epoxyds durch eine reduzierende Umsetzung üblicherweise ein einbasischer
Alkohol gebildet wird. Welches der beiden Kohlenstoffatome,
an das die beiden Hydroxylgruppen des zweibasischen Ausgang s-träns-alkohols (aus dem die Epoxydverbindung entsteht)
angelagert sind, dem Kohlenstoffatom des einwertigen Alkohols entspricht, an das die einzelne Hydroxylgruppe
dieses einwertigen Alkohols gebunden ist, hängt größtenteils von der Art der verwendeten Schutzgruppe, einer möglichen
sterischen Hinderung durch die Schutzgruppe, dem Einfluß der Schutzgruppe auf die Elektronenverteilung im Molekül,
vom Standpunkt der Elektronentheorie aus betrachtet, und der Art des verwendeten Reduktionsmittels ab. Daher hängt es im
wesentlichen von den vorstehend erwähnten verschiedenen Faktoren ab, ob die sterische Konfiguration der einen Hydroxylgruppe
von den beiden Hydroxylgruppen des zweibasischen Ausgang s-träns-alkohols beibehalten wird oder im Molekül des
einbasischen Alkoholprodukts, das durch die Ringspaltung der
6098Q8/091Q
Epoxygruppe des aus dem zweibasischen Trans-alkohol erhaltenen Epoxyderivats gebildet wird, umgekehrt wird (vgl.
die vorstehend erwähnte Veröffentlichung "Heterocyclische •Verbindungen", Seiten 198 und 217). Unter diesen Umständen
ist zu erwarten, daß bei der Epoxydierung von 3'-0-alkylsulfonierten,
3f-O-arylsulfonierten oder 3f-0-benzyl-sulfonierten
Verbindungen, die aus den aminogeschützten und hydroxylgeschützten Derivaten der besonderen aminoglycosidischen
Antibiotika erhalten werden, und bei anschließender
Reduktion mit Wasserstoff wie bei dem Verfahren gemäß der Erfindung, solche 3'-O-alkyl sulfoniert en, 3'-0-arylsulfonierten
oder 3'-0-benzylsulfonierten Verbindungen in Desoxyverbindungen
umgewandelt werden, es kann jedoch nicht vorausgesagt werden, ob diese Desoxyverbindungen selektiv in der
3'-Stellung desoxydiert werden, weil die ursprüngliche
sterische Konfiguration der benachbarten 4'-Hydroxylgruppe
in der gebildeten Desoxyverbindung beibehalten wird. Durch
Auswahl der besonderen Reaktionsbedingungen für die Reduktionsstufe,
d. h. die 3'-Desoxydierungsstrfe gemäß der Erfindung,
gelang es gemäß der Erfindung, die aminoglycosidischen Ausgangsantibiotika über die 3'-sulf lierte Verbindung
und über die 3', 4 '-4,- Epoxy verbindung aus der aminoglycosidischen
Ausgangsverbindung selektiv in 3'-Stellung zu desoxydieren, wobei sichergestellt wurde, daß die ursprüngliche
sterische Konfiguration der benachbarten 4'-Hydroxylgruppe im 3'-Desoxydierungsendprodukt erhalten bleibt.
Im Vergleich zu einer Ausführungsform des Verfahrens der
609808/0910
belgischen Patentschrift 2 3 61 159 oder der DT-OS 2 361 159, das über ein 3'-Jodierungs- oder 3 '-Bromierungszwischenprodukt
durchgeführt wird, hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß die Anzahl der für das Verfahren
erforderlichen Reaktionsstufen auf eine verringert
wird, weil das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt wird, daß die Epoxyverbindungen der Formeln (IX), (X), (XI)
und (XII) aus den 3'-O-alkylsulfonierten, 3'-0-arylsulfonierten
oder 3'-O-benzylsulfonierten oder 3f-0-benzylsulfonierten
Verbindungen der Formeln (IX'), (X'), (XI') und (XII1) hergestellt werden, wobei die Abtrennung der Epoxyverbindung
aus der Reaktionsmischung unterbleiben kann und die Epoxyverbindung direkt mit Wasserstoff zu dem 3'-Desoxydierungsprodukt
reduziert werden kann, während die Abtrennung des 3'-jodierten oder 3'-bromierten Zwischenprodukts
bei dem bekannten Verfahren nach der belgischen Patentschrift nicht vermieden werden kann. Darüberhinaus kann
das erfindungsgemäße Verfahren über die Epoxydierungsstufe
und die Reduktionsstufe durchgeführt werden, die beide
unter mäßigeren Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Auch das bedeutet einen Vorteil gegenüber dem bekannten
Verfahren.
Im Vergleich zu einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der belgischen Patentschrift 808 393 und der entsprechenden
deutschen DT-OS, bei der ein Metallhydrid als Reduktionsmittel
verwendet wird, ist das erfindungsgemäße Verfahren auch unter gemäßigteren Reaktionsbedingungen durch-
609808/0910 - 27 -
führbar und großtechnisch deshalb vorteilhafter. Das bekannte
Verfahren verwendet Lithiumaluminiumhydrid und wird wegen des großen Reaktionsvermögens von Lithiumaluminiumhydrid
unter drastischen Reaktionsbedingungen durchgeführt. Außerdem ist dabei störend, daß ein völlig wasserfreies
Lösungsmittel verwendet werden muß. Die Vorteile des erfindungsgemäßen
Verfahrens sind offensichtlich.
3'-Desoxyηearnin, 3f-Desoxy-6'-N-methylneamin, 3f-Desoxyribostamycin,
3f-Desoxy-6'-N-methy!ribostamycin, 3'-Desoxykanamycin
B, 3'-Desoxy-B'-N-methylkanamycin B und 3'-Desoxyparomamin,
die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt
werden, sind, wie Vergleichender kernmagnetischen
Resonanzspektren (in DjO), der Massenspektren ihrer Derivate,
die Dünnschichtchromatographie über Silikagel (entwickelt mit 4:5:2:5 n-Butanol-Äthanol-Chloroform-17%igem
wässrigem Ammoniumhydroxyd) und die antibakteriellen Spektren gezeigt haben, mit den authentischen Substanzen identisch.
Diese 3'-Desoxyderivate der aminoglycosidischen Antibiotika,
die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, zeigen, mit Ausnahme von 3'-Desoxyparomamin, nicht nur eine
Wachstumsverzögerung beim Wachstum von resistentem Staphylococcus aureusi
resistentem Escerichia coli und resistentem
Pseudomonas aerugino sa wie in der nachstehenden Tabelle 1
gezeigt, sondern auch auf das Wachstum von Klebsielle pneumonia
, Diplococcus pneumonia und Salmonella typhosa. Diese
3'-Desoxy-derivate haben eine niedrige Toxität wie ihre
Stammsubstanzen und sind für die therapeutische Behandlung von Infektionen durch gram-positive und gram-negative Bak-
609808/0910 - 28 -
terien geeignet. 3'-Desoxyparomamin ist als Zuischenprodukt
für die Synthese von allen wertvollen Derivaten von aminoglycosidischen
Antibiotika geeignet. Die minimalen Verhinderungskonzentrationcn
(mcg/ml) dieser 3'-Desoxyderivate gegen verschiedsne Mikroorganismen wurden nach einem Standard-Reihenverdünnungsverfahren
unter Verwendung von Nä'ragar als Brutmedium bei 37°C bestimmt, wobei die Bestimmung
nach 18 Stunden Bebrütung erfolgte. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 erfaßt.
- 29 -
609808/0910
Test-Mikroorganismus
Minimale Hinderungskonzentration (mcg/ml)
3'-Desoxy-
3'Desoxy- 3'-Desoxy- 3'-Desoxy- 6'~N-methyl 3'-Desoxyneamin
ribostamycin kanamycin B kanamycin B paromamin
Staphylococcus aureus FDA 209 P Escherichia coli Kl2
ti | K12 ML1629 | No. 12 | |
O ti
(£3 |
ti | K12 ML1410 | ÖN315 |
S" | |||
co | Il | K12 LA29O R55 | |
O | M | K12 W677 | |
CO It | ti | K12 JR66/W677 | |
° η | aeruginosa A3 | ||
Pseudomonas | !! | ||
ti | |||
r, | |||
3.12 | 6,25 | 0.78 |
6.25 | 6.25 | 0.78 |
6.25 | ?100 | 0.78 |
6.25 | 6.25 | 0.78 |
100 | 7100 | 50 |
6.25 | 3.12 | 1.56 |
7100 | ?100 | 50 |
6.25 | 3.12 | 0.78 |
6.25 | 3.12· | 0.78 |
>100 | >100 | 100 |
1.56 0.78 1.56 1.56
50
1.56
1.56
50
0.78 0.78 6.25
50 100 100
50
7 >100
>100 >100
GJ CD OO
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen er-'
läutert.
Synthese von 3'-Desoxykanamycin B
(a) 2M-0-Benzoyl-penta-N-äthoxycarbonyl-4!1, 6"-0-cyclohexyliden-3'-0-tosylkanamycin
B (1.0 g)(beschrieben in Beispiel 1 der belgischen Patentschrift 808 393 und der
DT-OS 2 361 159) wurde in 50 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 5 ml einer Lösung von 28% Natriummethylat
in Methanol vermischt. Die gebildete Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Epoxydierung
und die gleichzeitige Entfernung der 2''-O-Benzoylgruppe
zu erreichen. Ein Teil wurde als Probe aus der derart erhaltenen Reaktionsmischung entnommen, Eine Analyse dieser
Probe bestätigte das Vorliegen von Penta-N-äthoxycarbonyl-1* · ',
6* '-O-cyclohexyliden-S', 4'-epoxy (^-kanamycin B in der
Reaktionsmischung,
(b) Diese Reaktionsmischung wurde mit.10 ml eines handelsmäßig
verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators vermischt und die
Mischung mit gasförmigem Wasserstoff bei Atmosphärendruck und
Raumtemperatur unter Rühren 6 Stunden katalytisch reduziert. Danach wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des Raney-Nickels
filtriert und das Filtrat durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt.
(c) Der derart erhaltene feste Rückstand wurde an einer
609808/0910
- 31 -
daraus entnommene Probe analysiert und es wurde bestätigt, daß dieser Rückstand Penta-N-athoxycarbonyl-4'', 6"-0-cyclohexyliden-3'-desoxykanamycin
B enthielt. Dieser Rückstand wurde mit 2 5 ml Essigsäure und 12 ml Wasser vermischt und
die Mischung 1,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei die Entfernung der Cyclohexylidengruppe erreicht wurde. Die derart
erhaltene Reaktionslösung wurde dann zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit 25 g Bariumhydroxyd und
33 ml Wasser vermischt. Die Mischung wurde 15 Stunden -,unter
Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Äthoxycarbonylgruppe
bewirkt wurde. Die dabei.erhaltene Reaktionslösung wurde durch
Einleiten eines Stromes von Kohlendioxydgas neutralisiert und dann filtriert, um den gebildeten Niederschlag von Bariumcarbonat
zu entfernen. Das Filtrat wurde über eine Kolonne von 30 ml eines Kationen-austauscherharzes (Amberlite CG50,
NIL-Form) geführt, wobei das 3'-Desoxykanamycin-B-produkt
von dem Kationen-austauscherharz adsorbiert wurde» Die Kationen-austauscherharz-kolonne wurde dann mit 0,15 N bis
0,35 N wässrigem Ammoniumhydroxyd eluiert. Das Eluat wurde in 10 inl-Fraktionen gesammelt, die Fraktionen 21 bis 31 vereint
und die vereinigte Lösung unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 129 g eines Rohproduktes
von 3f-Desoxykanamycin B. Dieses Rohprodukt wurde durch
Hindurchführen einer wässrigen Lösung des Rohproduktes durch eine Kolonne von 30 ml Amberlite CG50 (NH^-Form) chromatographisch
gereinigt und die Harzkolonne dann mit 0,15 N bis Ο,35 N wässrigem Ammoniumhydroxyd eluiert. Das Eluat wurde
in 5 ml Fraktionen gesammelt, die Fraktionen 45 bis 63 ve-r-
609808/0910
·- 32 -
eint und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 99 mg 3'-Desoxykanamycin B. Ausbeute 24%.
D + 126° (c 1.0, H2O)
berechnet für C18H37N5O9 · H2O: C 44.53, H 8.10, N 14.43%
gefunden: C 44.25, H 8.28, N 14.43%
Synthese von 3'-Desoxyribostamycin
(a) 2'f, 3''-O-Cyclohexyliden-tetra-N-äthoxycarbonyl-S'*,
S-diacetyl-S'-O-tosylribostamycin (1.0 g) (beschrieben als
5'', 6-Di-0-acetyl-tetra-N-äthoxycarbonyl-2 f·, 3 *'-0-cyclohexyliden-3'-0-tosylvistamycin
in Beispiel 1 der belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159) wurde in 45 ml
Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 4,5 ml einer Lösung von 2 8% Kaliummethylat in Methanol vermischt. Die erhaltene
Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Epoxydierung und die gleichzeitige Entfernung
der Acetylgruppen zu erreichen. Es wurde eine Probe aus der
so erhaltenen Reaktionsmischung entnommen. Die Analyse dieser
Probe bestätigte das Vorliegen von 2*f-3''-0-Cyclohexylidentetra-N-äthoxycarbonyl-3',
4'-epoxy (^-ribostamycin in der Reaktionsmischung.
(b) Diese Reaktionsmischung wurde mit 9 ml eines im Handel verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators vermischt und die
Mischung mit gasförmigem Wasserstoff bei Atmosphärendruck und
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— 33 -
Raumtemperatur 7 Stunden unter Bewegen katalytisch reduziert. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Entfernung des Raney-Nickels
filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
(c) Der dabei erhaltene feste Rückstand wurde an einer Probe analysiert und bestätigt, daß dieser Rückstand 21V,
3 *'-O-Cyclohexyliden-tetra-N-äthoxycarbonyl-3'-desoxyribostamycin
enthielt. Dieser Rückstand wurde mit 25 ml Essigsäure und 12,5 ml Wasser vermischt und die Mischung 1,5
Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei die Entfernung der Cyclohexylidengruppe bewirkt wurde. Anschließend wurde die
Reaktionslösung unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit 2t g Bariumhydroxyd und
32 ml Wasser vermischt. Die Mischung wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Äthoxycarbonylgruppe
bewirkt wurde. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde
durch Einleiten eines Stromes von gasförmigem Kohlendioxyd neutralisiert und anschließend filtriert, um den gebildeten
Bariumcarbonatniederschlag zu entfernen. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne von 25 ml Amberlite CG 50 (NH, -Form) geführt,
wobei das 3'-Desoxyribostamycinprodukt von dem Kationenaustauscherharz
adsorbiert wurde. Die Kationen-austauscherharzkolonne wurde dann mit 0,15 N bis 0,35 N wässrigem Ammoniumhydroxyd
eluiert. Das Eluat wurde in 10 ml Fraktionen gesammelt und die Fraktionen 10 bis 21 vereint. Die vereinigte
Lösung wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 120 mg eines Rohproduktes aus 3f-Desoxyribostamycin.
Dieses Rohprodukt wurde chromatοgraphisch gereinigt, indem
609808/0910 „ O11 _
eine wässrige Lösung dieses Rohproduktes durch eine Kolonne von 25 ml Amberlite CG50 (NH^-Form) geführt und die Harzkolonne danach mit 0,15 N bis 0,3 5 N wässrigem Ammoniumhydroxyd eluiert wurde. Das Eluat wurde in 5 ml-Fraktionen
gesammelt und die Fraktionen 22 bis U3 vereint. Die vereinigte
Lösung wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt UO mg 3'-Desoxyribostamycin.
Ausbeute 9.7%. QC] D + 33° (c 1.0, H3O),
Synthese von 3'-Desoxyneamin
(a) Tetra-N-äthoxycarbonyl-5,B-O-cyclohexyliden-S *-0-tosylneamin
(600 mg) beschrieben in Beispiel 5 der belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159) wurde in 45 ml
Äthanol gelöst und die gebildete Lösung mit einer* Lösung von 28% Natriummethylat in Methanol vermischt. Die so erhaltene
Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Epoxydierung zu bewirken. Die Reaktionsmischung wurde
dann mit 500 ml Wasser vermischt und ein ausgefallener weisser Niederschlag von der Reaktionsmischung abfiltriert. Dieser
Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 460 mg eines Rohproduktes von Tetra-N~äthoxycarbonyl-Sje-O-cyclohexyliden-S1
,4'-epoxy (,JO-neamin. Dieses
Produkt zeigte bei der Analyse des kernmagnetischen Resonanzspektrums keinen Hinweis auf die Tosylgruppe und ergab auch
kein acyliertes Derivat davon bei üblicher O-Acetylierung
unter Verwendung von Essigsäureanhydrid in Pyridin.
(b) Das rohe Tetra-N-äthoxycarbonyl-SjS-O-cyclohexylr.den-S ',
609808/0910
253398B
4'-epoxy (oL)-neamin (UOO mg) wurde in 30 ml Äthanol gelöst
und die erhaltene Lösung durch Zugabe von 3 ml einer Lösung von 28% Natriummethylät in Methanol alkalisch gemacht. Die
so erhaltene Mischung wurde bei einem erhöhten Druck von 3 Atmosphären und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 6 ml
eines handelsmäßig verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators mit
Wasserstoffgas katalytisch reduziert. Es wurde 7 Stunden unter
Bewegen behandelt und die Reaktionsmischung dann zur Entfernung des Raney-Nickels filtriert. Das Filtrat wurde durch
Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt und ergab einen festen Rückstand.
(c) Der Rückstand wurde an einer entnommenen Probe analysiert und bestätigt, daß der Rückstand Tetra-N-äthoxycarbonyl-5,6-0-cyclohexyliden-3'-desoxyneamin
enthielt. Dieser Rückstand wurde mit 12 ml Essigsäure und 6 ml Wasser vermischt und die Mischung 1,5 Stunden bei 1100C am Rückflußkühler erhitzt,
wobei die Entfernung der Cyclohexylidengruppe erreicht wurde. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter verringertem
Druck zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit 12 g Bariumhydroxyd und 16,5 ml Wasser vermischt. Die Mischung
wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Äthoxycarbony!gruppe erreicht wurde. Die dabei erhaltene
Reaktionslösung wurde dann durch Einleiten eines Stromes von Kohlendioxydgas neutralisiert und danach der gebildete Bariumcarbonatniederschlag
abfiltriert. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne von 15 ml Amberlite CG50 (NH*-Form) geführt, um die
Adsorption des 3f-Desoxyneaminproduktes an dem Kationen-aus-
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- 36 -
tauscherharz zu bewirken. Die Harzkolonne wurde wurde dann mit 0,15 N bis 0,4 N wässrigem Aiunoniumhydroxyd eluiert und
das Eluat in 10 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 8
bis 17 wurden vereint und die vereinigte Lösung unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 85 mg eines
Rohproduktes von 3'-Desoxyneamin erhalten wurden. Dieses Rohprodukt
wurde chromatographisch in einer Kolonne von 20 ml Amberlite CG50 (NH1-Form) unter Verwendung von 0,2 N bis
0,4 N wässrigem Ammoniumhydroxyd als Entwicklungslösungsmittel
in der vorstehend beschriebenen Weise gereinigt. Das Eluat wurde in 5 ml-Fraktionen, gesammelt und die Fraktionen 15 bis
33 vereint und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 35 mg 3'-Desoxyneamin. Ausbeute 13,2%.
[olj D + 101° (c 1.0, H2O)
Synthese von 3'-Desoxykanamycin B
(a) 2''-O-Benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonyl^", 6 ♦ '-0-cyclohexyliden-3f-0-toxylkanamycin
B (407 mg) (hergestellt aus 2''-O-Benzoyl-3',4'; 4»',6''-di-O-cyclohexyliden-penta-N-salicylidenkanamycin
B (beschrieben in Beispiel 1(1) (3) der belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159)
durch Behandlung dieses Kanamycin-B-Derivates nach dem Verfahren
von Beispiel Ka) (4) unter Verwendung von Benzylchlorformiat anstelle von Äthoxycarbonylchlorid und anschliessender
Sulfonierung mit Tosylchlorid nach der in Beispiel l(b)
des belgischen Patentes beschriebenen Methode) wurde in einer Mischung von 12 ml Dioxan, 17 ml Wasser und 2 ml Essigsäure
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~ 37 -
gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 6 Stunden in Gegenwart eines zugesetzten Palladiummohr-Katalysators
katalytisch reduziert, wobei die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe bewirkt wurde. Die dabei
erhaltene Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Palladiumkatalysators filtriert und das Filtrat eingeengt. Das konzentrierte
Filtrat, das 2 ' '-O-Benzoyl-1+1' ,6' '-O-cyclohexyliden-3'-O-tosylkanamycin-B-acetat
enthielt, wurde mit 15 ml wässriger 80%iger Essigsäure vermischt und die Mischung 3 Stunden
auf 65°C erhitzt, wodurch die Entfernung der Cyclohexylidengruppe erreicht wurde. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung
wurde durch Zugabe von Natriummethylat neutralisiert und danach auf ein kleineres Volumen eingeengt. Der konzentrierte
Rückstand wurde in 8 ml Äthanol aufgenommen und mit 0,8 ml einer Lösung von 2 8% Natriummethylat in Methanol vermischt.
Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Epoxydierung und gleichzeitige Entfernung
der 2'f-0-Benzoylgruppe zu erreichen. Aus der so erhaltenen
Reaktionsmischung wurde eine Probe entnommen. Die Analyse dieser Probe zeigte, daß 3! ,H'-Epoxy-(σ(,)-kanamycin B
in der Reaktionsmischung vorlag.
(b) Nach Zugabe von 1 ml eines im Handel verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators wurde die Reaktionsmischung mit
Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur katalytisch reduziert. Es wurde 6 Stunden unter Bewegen behandelt
lind dann der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde durch
Zugabe von Essigsäure neutralisiert und anschließend durch
609808/0910 - 38 -
eine Kolonne von f ml Amberlite CG5O (NH^-Form) geführt," wobei
das 3'-Desoxykanamycin-B-produkt von dem Kationen-austauschharz
adsorbiert wurde. Die Harzkolonne wurde mit 0,15 N bis 0,35 N wässrigem Ammoniumhydroxyd eluiert und das Eluat in
1 ml-Fraktionen gesammelt. Die vereinten Fraktionen 28 ti-si
37 wurde11 zur Trockene eingedampft und man erhielt ein Rohprodukt
von S'-Desoxykanamycin B. Dieses Rohprodukt wurde chromatographisch
in gleicher Weise wie in Beispiel Kc) beschrieben gereinigt.
Synthese von 3f-Desoxyparomamin
(a) Tri-N-äthoxycarbonylparomamin (100 mg) wurde in 0,1 ml
einer Mischung von Pyridin-Benzol-Essigsäureanhydrid (im Volumenverhältnis 10:10:1) gelöst und die Lösung bei 25°C
5 Stunden stehengelassen, um die Acetylierung zu bewirken. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml kaltem Wasser vermischt und
der aus ausgefallenem Tri-N-äthoxycarbonyl-6'-0-acetylparomamin
bestehende Niederschlag abfiltriert. Dieses Tri-N-äthoxycarbonyl-6f-0-acetyl-paromaminprodukt
wurde mit 1,1-Dimethoxycyclohexan und danach mit Tosylchlorid im wesentlichen in
gleicher Weise wie in Beispiel Ka) und (b) der belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159 beschrieben behandelt
und ergab 30 mg Tri-^««$.thoxycarbonyl-6'-0-acetyl-5,
6-0-cyclohexyliden~3^tosylparomamin. Diese Substanz wurde in
2 ml Äthanol gelöst und die erhaltene äthanolische Lösung mit 0,2 ml einer Lösung von 28% Natriummethylat in Methanol vermischt.
Die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raum-
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39 -
temperatur stehengelassen, um die Epoxydierung und gleichzeitige
Entfernung der 6'-0-Acetylgruppe zu bewirken. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Wasser vermischt und der
ausfallende weiße Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 18 mg
eines Rohproduktes von Tri-N-äthoxycarbonyl-SjB-O-cyclohexyliden-3f
,M-epoxyGO-paromamin.
(b) Dieses Rohprodukt (15 mg) wurde in 1 ml Äthanol aufgelöst und die erhaltene Lösung durch Vermischen mit 0,1 ml
einer Lösung von 28% Natriummethylat in Methanol alkalisch gemacht.
Die derart erhaltene Mischung wurde mit Wasserstoffgas
bei einem Druck von 2 Atmosphären und bei Raumtemperatur 6 Stunden in Gegenwart von 0,2 ml eines handelsmäßig verfügbaren
Raney-Nickel-Katalysators katalytisch hydriert. Die
Reaktionsmxschung wurde zuv Entfernung des Raney-Nickels filtriert
und das Filtrat eingeengt.
(c) Ein Teil wurde als Probe aus der so erhaltenen konzentrierten Lösung entnommen. Die Analyse dieser Probe zeigte,
daß die konzentrierte Lösung Tri-N-Äthoxycarbonyl-5,6-cyclohexyl
iden-3'-desoxy-paromamin enthielt. Die konzentrierte Lösung
wurde mit 1 ml Essigsäure und 0,5 ml Wasser vermischt und die Mischung 1,5 Stunden auf 1100C erhitzt, wodurch die Entfernung
der Cyclohexylidengruppe erreicht wurde. Die Reaktionslösung wurde zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand
mit 0,5 g Bariumhydroxyd und 0,6 ml Wasser vermischt. Die erhaltene
Mischung wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Äthoxycarbonylgruppe erreicht wurde,
609808/0910 - uo -
Die flüssige Reaktionsmischung wurde mit Kohlendioxydgas
neutralisiert und ein Niederschlag von Bariumcarbonat abfiltriert.
Das Filtrat (2 ml) wurde durch eine Kolonne von 2 ml Amberlite CG5O (Typ II) (NH*-Form) geführt, um das 3f-Desoxyparomaminprodukt
auf dem Kationen-austauscherharz zu adsorbieren. Die Harzkolonne wurde mit 0,1 N bis 0,2 N wässrigem
Ammoniumhydroxyd eluiert und das Eluat in 1 ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 8 bis 13 wurden vereint und zur
Trockene eingedampft. Man erhielt 5 mg eines Rohproduktes von 3'-De soxyparomamin. Die se s Rohprodukt wurde chromatographisch
in einer Kolonne von Amberlite CG5 0 (NH4-Form) unter Verwendung
von 0,1 N bis 0,2 N wässrigem Ammoniumhydroxyd als Entwicklungslösungsmittel wie vorstehend beschrieben gereinigt.
3f-Desoxyparomamin wurde in einer Ausbeute von 3 mg erhalten.
Synthese von 3f-Desoxy-6'-N-methylkanamycin B
(a) 2*'-O-Benzoyl-penta-N-äthoxycarbonyl-^'f,6 f'-0-cyclohexyliden-3f-0-tosyl-6'-N-methylkanamycin
B (1.0 g) (erhalten durch Umsetzung von 1.2 g 6'-N-Methy!-kanamycin B (beschrieben
im "Journal of Antibiotics" Band 25, 12, Seiten 743-745, Dezember 1972 und in der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung
41345/74 vom 18. April 1974) nacheinander mit Salicylsäurealdehyd, 1,1-Dimethoxycyclohexan, Benzoylchlorid ,
wässriger. Essigsäure, Äthoxycarbonylchlorid und Tosylchlorid
nach dem im Beispiel Ka), (b) der belgischen Patentschrift 808 39 3 oder DT-OS 2 361 159 beschriebenen Verfahren) wurde
in 50 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 5 ml einer
609808/0910 - 4i .
Lösung von 28% Natriummethylat in Methanol vermischt. Die so
erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Epoxidierung und gleichzeitige Entfernung
der 2·'-O-Benzoylgruppe zu bewirken. Aus der Reaktionsmischung
wurde eine Probe entnommen und analysiert. Es wurde festgestellt, daß die Reaktionsmischung Penta-N-äthoxycarbonyl-M·'',
6* '-O-cyclohexyliden-S · ,4'-epoxyί^.)-6 '-N-methylkanamycin B
enthielt.
Cb) Diese Reaktionsmischung wurde mit 10 ml eines im Handel
verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators vermischt und dann mit
Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 6 Stunden unter Bewegen katalytisch reduziert. Die dabei erhaltene
Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Raney-Nickels filtriert und das Filtrat eingeengt,
(c) Das derart erhaltene konzentrierte Filtrat wurde an
einer daraus entnommenen Probe analysiert und gezeigt, daß diese konzentrierte Lösung Penta-N-äthoxycarbonyl-4·',6''-cyclohexyl
iden-3'-desoxy-6'-N-methylkanamycin B enthielt. Die konzentrierte Lösung wurde mit 25 ml Essigsäure und 12 ml Wasser
vermischt und die erhaltene Mischung 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Cyclohexylidengruppe
bewirkt wurde. Die dabei erhaltene Reaktionslösung wurde dann zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit 25 g
Bariumhydroxyd und 33 ml Wasser vermischt und anschließend 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der
Äthoxycarbonylgruppe bewirkt wurde. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde mit Kohlendioxydgas neutralisiert und
609808/0910 üo
der gebildete Bariumcarbonatniederschlag abfiltriert. Das
Filtrat wurde durch eine Kolonne von 30 ml Amberlite CG50 (NHjj-Form) geführt, wobei das 3 '-Desoxy-6f-N-methy!kanamycin B
von dem Kationenaustauscharz adsorbiert wurde. Die Harzkolonne wurde mit 0,15 N bis 0,3 5 N wässrigem Ammoniumhydrosyd eluiert
und das Eluat in 10 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen
25 bis 40 wurden vereint und die vereinigte Lösung unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 150 mg eines
Rohproduktes von S'-Desoxy-B'-N-methylkanamycin B erhalten
wurden. Dieses Rohprodukt wurde dann chromatographisch in einer Kolonne von 30 ml Amberlite CG5 0 (NH11) unter Verwendung
von 0,15 N bis 0,35 N wässrigem Ammoniumhydroxyd als Entwickluhgslösungsmittel
in der vorstehend beschriebenen Weise gereinigt. 3'-Desoxy-B'-N-methylkanamycin B (85 mg) wurde in einer
Ausbeute von 4.1% erhalten. JjSj + 121° (c 1.0, H3O)
berechnet für C19H39N5 · H3O: C 45.67, H 8.27, N 14.02%
gefunden: C 45.32, H 8.09, N 14.27%
803808/0910
- 43 -
Claims (1)
- Patentansprüche;/ l)yVerfahren zur Herstellung der 3f-Desoxy-derivate der aminoglycosidischen Antibiotika 3'-Desoxyneamin, 6'-N-Alkyl-3'-desoxyneamin, 8'-Desoxykanamycin B, 6'-N-Alkyl-3'-desoxykanamycin B, 3'-Desoxyribostamycin, 6'-N-Alkyl-3'-desoxyripostamycin und 3'-Desoxyparomamin, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) mit Wasserstoff die folgenden aminoglycosidisehen 3',H'-^Anhydroderivate des Neamins oder eines 6'-N-Alkylneamins der allgemeinen Formel (IX)CH2NA'B'K NAB(IX)NABin der A und B entweder beide Wasserstoff bedeuten oder A Wasserstoff und B eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe ist oder A und B zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden und A' und B' jedes Wasserstoff bedeuten oder A' ein Alkylrest und B1 Wasserstoff oder A' Wasserstoff und B' eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe oder A1 ein Alkylrest und B' eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe ist oder A1 und B1 zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden, Y eine bekannte zweiwertige Hydroxylschutzgruppe ist oder die Bedeutung von zwei Viasserstoff atomen hat, wobei die beiden Hydroxylgruppen, ah die Y gebunden ist, ungeschützt bleiben, (2) des Kana-609808/0910 " 4H ~mycins B oder von 6'-N-Alkylkanamycin B der allgemeinen Formel (X)CH2NA1B1ONAB H(X)H OZ-in der A, B5 A* 5 B* und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und S Wasserstoff oder einen Acylrest und Zf Wasserstoff oder BxnB bekannte fiydroxylschutzgruppe vom Arylmetliyltyp bedeuten, <3> des Ribostamycins oder von 6*-H-Alkylribostamycin der allgemeinen Formel <XI)MAB H HyH /NABZnOGH(XI)609808/091Gin der A, B, A1, B1 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und Z" und Z111 Wasserstoff oder eine bekannte Hydroxylschutzgruppe vom Arylmethyltyp bedeuten oder (1O des Paromamins der allgemeinen Formel (XII)NAB HNAB(XII)in der A, B, Y und Z* die vorstehend angeführte Bedeutung haben, in einem alkalischen Reaktionsmedium aus einem niederen Alkanol mit einem Gehalt an Alkalihydroxyd oder -alkoxyd in Gegemvart eines Gerüstkatalysators unter Ringspaltung der 3f ,41^-EpOXygruppe und 3'-Desoxydierung und gleichzeitiger Bildung der 4'-«fcHydroxylgruppe reduziert, und (b) die restlichen Schutzgruppen inbekannter Weise von dem in der Verfahrensstufe (a) erhaltenen 3•-Desoxydationsprodukt abtrennt.2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Reduktion bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 400C durchführt.3) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Reduktion unter Verwendung von Wasserstoffgas bei Drucken zwischen 1 und 50 Atmosphären609:808/0910durchführt.U) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes Alkanol Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol,n-Butanol oder Isobutanol verwendet.5) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalihydroxyd Natrxumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd verwendet.6) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalialkoxyd Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, Lithiummethylat oder Lithiumäthylat verwendet.7) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, ■daß das alkalische Reaktionsmedium im wesentlichen aus Äthanol mit darin gelöstem Natriummethylat besteht.8) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Gerüstkatalysator Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, vorzugsweise in Anteilen von 0,5 bis 50 Gew.% des niederen Alkanols, verwendet.9) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalihydroxyd oder -alkoxyd in Anteilen von 0,5 bis 15 Gew.% des niederen Alkanols vorliegt.10) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man hydroxyl- und aminogeschützte 3',4'-^-Anhydroderivate des Neamins oder S'-N-Alkylneamins der Formel (IX),6 09 8 08/0910 -47-des Kanamycins B oder 6f-N-Alky !.kanamycins B der Formel (X), des Ribostamycins oder 6f-N-Alkylribostamycins der Formel (XI) oder des Paromamins der Formel (XII) herstellt, indem man ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes 3'-sulfoniertes Derivat (1) des Neamins oder eines 6'-N-AlkyIneamins der allgemeinen Formel CIX1)CH5NAfaB'a Jh-O(IX')in der Aa Wasserstoff und Ba eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe bedeuten oder Aa und Ba zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden, A'a einen Alkylrest und B'a Wasserstoff bedeuten oder Aa Wasserstoff und B'a eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe bedeuten oder A'a ein Alkylrest und B'a eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe ist oder A'a und B'a zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden, W eine Alkylsulfony!gruppe, Benzylsulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe der Formel -SO2R1, ist und Ya eine bekannte zweiwertige Hydroxylschutzgruppe ist, (2) des Kanamycins B oder eines 6'-N-Alky!kanamycins B der allgemeinen Formel (X*)609803/0910H OZ'ain del» Aa, Ba, A*a, B»a, W und Ya die vorstehend genannte Bedeirtcmg haben "and Z*a Wasserstoff oder» eine bekannte Hydroxylschutzgruppe vom Acyl- oder Arylmethyltyp bedeutet <3> des Rlbostamycins oder eines 8!-N-Alkylribostamycins der allgemeinen Formel (XI*)CH2NAf aBf aNAaBa H\NAaBa603808/0910in der Aa, Ba, A'a, B »a, W und. Ya die vorstehend genannte Bedeutung haben und Zff und Zlfl eine bekannte HydroxyI-schutzgruppe vom Aöyl- oder Arylmethyltyp sind oder Zlfl Wasserstoff bedeutet, oder (Ό des Paromamins der allgemeinen Formel (XII1)CH2OZ'aH NAaBaNAaBa(XII')in der Aa, Ba, W, Ya und Z'a die vorstehend angeführte Bedexttung haben, in einem niederen Alkanol mit einer ausreichenden Menge eines Alkalihydroxyds oder -alkoxyds, um das Alkanol alkalisch zu machen, behandelt und anschließend, wenn gewünscht, einen Teil oder alle Aminoschutζgruppen und einen Teil oder alle Hydroxylschutzgruppen von dem gebildeten 31 ,^'-^,-Epoxydprodukt abtrennt und, wenn gewünscht, eine ungeschützte Hydroxylgruppe dieses Produktes mit einer bekannten Hydroxylschutζgruppe schützt.609808/0910
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The Journal of Antibiotics, 26, 1973, 799-801 * |
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