DE2533985A1

DE2533985A1 - Verfahren zur herstellung von 3'-desoxyderivaten eines aminoglycosidischen antibiotikums

Info

Publication number: DE2533985A1
Application number: DE19752533985
Authority: DE
Inventors: Eiichi Akita; Shunzo Fukatsu; Yukio Horiuchi; Takeo Miyazawa; Osamu Tsuchiya; Hamao Umezawa; Sumio Umezawa
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1974-08-01
Filing date: 1975-07-30
Publication date: 1976-02-19
Also published as: JPS5116642A; JPS5421325B2; US4060682A; FR2280642B1; FR2280642A1; DE2533985C2; GB1505355A

Description

Meissner und Bolte 6rem:?n, 28-7.1975

Patentanwälte 24-11

Tiei.ji Seika Kaisha, Ltd. Tokyo, Japan

Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxyderiuaten eines aminoglycosidischen Antibiotikums.

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues l/erfahren zur synthetischen Herstellung von 3'-Desoxyderiv/aten von aminoglycosidischan Antibiotika, nämlich auf ein Uerfahreri zur Herstellung der bekannten ? '-Dasoxydsrivate des Meamihs, 5'-N-Alkylneamins, Kanamycins B, 6'-N-Alkylkanamycins B, Ribostamycins, 6 '-N-Alkylribostainycins und Paromamins.

3'-Desoxyneamin und 6'-N-Alkyl-3'-desoxyneamin uerden der allgemeinen Formal (i) erfaßt:

—2—

609808/0910

CELNHR

NH₂ H

H NH

(D

in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest, insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, bedeutet. Diese Verbindungen sind aus der belgischen Patentschrift
808 393 und der Dt-OS 2 361 159 bekannt. 3'-Desoxykanamycin B und 6'-N-Alkyl-3'-desoxy-kanamycin B werden von der allgemeinen Formel (II) erfaßt:

ΟΉοΟΗ
H

(II)

H OH

in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest, insbesondere einen

Alkylrest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen wie Methyl, bedeutet. Auch diese Verbindungen sind aus den vorstehend genannten Veröf f ervtl ichungen bekannt. 3 ' -De soxyr ibo stanycin und 6' -N-AIkyl-S'-d^so^yribostamycin werden von der allgemeinen Formel (III)

603808/0910

erfaßt:

CH₂NHR
¹I

5» CH₂OH 0

(in)

in der R Wasserstoff oder¹ einen Alkylrest, insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen wie Methyl, bedeutet. Auch diese Verbindungen sind aus den vorstehend genannten Veröffentlichungen bekannt. 3 'fDesoxyparomamin der Formel (IV)

(IV)

ist ebenfalls bekannt, z. B. aus "Journal of Antibiotics", Band 24, Nr. 5, Seiten 503 - 510 (1971).

3'-Desoxyneamin, 6'-N-Alkyl-3'-desoxyneamin, 3'-Desoxykanamycin B, 6'-N-Alkyl-3'-desoxy-kanamycin B, 3'-Desoxyribostamycin, 6^l~N~Alki'l~3^l-desoxy"-rⁱiboctaniyc5.n und 3 '«-Desoxypar-oriamin

6098 0 8/0910

Ij „,

werden allgemein von der nachfolgenden allgemeinen Formel (V) erfaßt

RH,

(V)

H OU

in der U Wasserstoff oder 3-Amino-^-desoxy-^u-D-glucopyranosyl, V Wasserstoff oder ß-D-Ribofuranosyl, X einen Hydroxy !rest oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NHR, in der R Wasserstoff bedeutet, oder einen Alkylrest mit z. B. 1 bis >+ Kohlenstoffatomen bedeutet, vorausgesetzt, daß U und V Wasserstoff sind, wenn X ein Hydroxylrest ist und daß, wenn X ein Hydroxylrest ist und daß, wenn X eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NHR der vorstehend genannten Bedeutung ist und U S-Amino-S-desoxy-^t-D-glucopyranosyl ist, V nicht die Bedeutung von ß-D-Ribofuranosyl haben darf.

Die 3'-Desoxyderivate der aminoglycosidischen Antibiotika der vorstehenden Formeln (I), (II) und (III) haben eine geringere Toxizität, jedoch merklich größere antibakterielle Aktivität gegen einen breiten Bereich von resistenten Bakterien und Pseudomonas aeruginosa im Vergleich zu ihren Stammsubstanzen Neamin, Kanamycin und Ribostamycin, so daß sie für therapeutische Zwecke geeignet sind. 3'-Desoxyparomamin der Formel (IV) ist als Zwischenprodukt bei der Herstellung von halbsynthetischen Antibiotika geeignet. Umezawa et al haben bereits ein

609808/0910

Verfahren zur synthetischen Herstellung von 3'-Desoxyderivaten von aminoglycosidischen Antibiotika der Formeln (I), (II) und (III) in den vorstehend genannten Veröffentlichungen beschrieben.

Bei diesem bekannten Verfahren von Umezawa et al wird als aminoglycosidisehes Antibiotikum Neamin, Kanamycin B oder Ribostamycin, das auch als Vistamycin bezeichnet wird, als Ausgangsmaterial verwendet, wobei alle Aminogruppen des Ausgang smat er ials durch eine bekannte Aminoschutzgruppe blockiert werden und ein Teil der anderen als der 3^f- und 4'-Hydroxylgruppen des Ausgangsaminöglycosids durch bekannte Hydroxylschutzgruppen geschützt werden, um ein amino- und hydroxylgeschütztes Aminoglycosidderivat herzustellen. Dieses amino- und hydoxyl-geschützte Aminoglycosidderivat wird anschließend mit einem Alkyl sulfonyl chlor id, Benzyl sulfonyl chi or id oder einem Arylsulfonylchlorid unter selektiver Sulfonierung der 3'-Hydroxylgruppe umgesetzt, wobei ein 3'-sulfoniertes Neaminderivat der allgemeinen Formel (VI)

CH₉NR₁GORp(Or

KHCOR₀(or IT=CHR₃)

Ψ ⁰I

₁GORp(Or

Q GH₂Ii=CHR₅)

E HHC0R₂(or · N=CHR,)

ITHC0R₂(or N=CHR₃) (VI)

609808/0910

oder ein 3'-sulfoniertes Kanamycin-B-derivat der allgemeinen Formel (VII)

NHC0R₂(or N=CHR₅)

H ■ ■

CH₂N=CHR₅)

H NHC0R₂(or N=CHR,)

OCH,

NHC0R2(c

H/

NHC0R₂(or N=CHR₅)

(VII)

oder ein 3'-sulfoniertes Ribostamycinderivat 'der allgemeinen Formel (VIII)

NHC0R₂(or N=C)

CH₂NR₁COR₂(or j CH₂N=CHR₅)

-H A °_XH H

NHC0R₂(or N=CHR₅)

Z₂OCH₂

NHCOR₀(or N=CHR^)

(VIII)

609808/0910

a*r f

erhalten wird, in denen R^Wasserstoff oder einen Alkylrest, RjWasserstoff oder einen Alkylrest, einen Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy- oder einen Arylmethoxyrest, R-Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, Y eine zweiwertige Hydroxylschutzgruppe der allgemeinen Formel

ist, in der P und P^f Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, oder Y eine Cyclohexylidengruppe oder eine Tetrahydropyranyl- ( 0 y<C^ gruppe ist, Z Wasserstoff oder eine Acylgruppe wie Benzoyl, Z^Wasserstoff oder eine Acylgruppe wie Benzoyl oder eine Arylmethy!gruppe, ZgWasserstoff oder eine Acylgruppe wie Acetyl oder eine Arylmethyl-Sruppc und W cir.c AIyklsufonylgruppe -.,-ic iiesyl, eins Ecnzylsulfonylgruppe oder eine Aryl sulfonylgruppe wie Tosyl bedeuten. Die 3'-Sulfonsäureestergruppe (-0W) der so hergestellten 3'-sulfonierten Derivate (VI), (VII) oder (VIII) wird dann mit einem Alkalibromid wie Natriumbromid oder einem Alkalijodid wie Natriumjodid umgesetzt, um eine 3'-Bromierung oder 3'-Jodierung zu erreichen. Das gebildete 3'--Bromierungs- oder Jodierungsprodukt wird dann dadurch in die entsprechende Desoxyverbindung umgewandelt, daß man dieses Produkt in Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel reduziert und anschließend die verbliebenen Schutsgruppen entfernt. Bei diesem bekannten synthetischen Verfahren ist es auch möglich, daß das vorstehend beschriebene 3^T-Sulfonderivat direkt in die entsprechende Desoxyverbindung umgewandelt wird, in dem man das 3'-Sulfonder.ivat mit einem

609808/0910

Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Dieses vorstehend beschriebene Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es verhältnismäßig viele Reaktionsstufen umfaßt und bei Verwendung eines Metallhydrids als Reaktionsmittel die Verwendung des relativ teuren Lithiumaluminiumhydrids in der Praxis kaum zu vermeiden ist, wobei das drastische Reaktionsvermögen von Lithiumaluminiumhydrid die Anwendung eines vollständig wasserfreien Reaktionsmediums oder Lösungsmittels erforderlich macht und dadurch diese Verfahrensstufe, in der Lithiumaluminiumhydrid mit den vorstehend beschriebenen 3'-sulfonierten Derivaten (VI), (VII) oder VIII) umgesetzt wird, schwierig durchführbar wird,

Es wurde nun ein Verfahren zur synthetischen Herstellung der 3'-Desoxyderivate van aminoglycosidischen Antibiotika gefunden, das mit einer geringeren Anzahl von Reaktionsstufen und unter gemäßigteren Reaktionsbedingungen als das bekannte, vorstehend beschriebene synthetische Verfahren durchgeführt werden kann. Bei diesem Verfahren werden die 3'-sulfonierten Derivate der vorstehenden Formeln (VI), (VII) oder (VIII) mit einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Isobutanol, das ein Alkalihydroxyd wie Lithiumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd oder ein niederes Alkalialkoxyd mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen wie Kaliummethylat, Kaliumähtylat, Natriummethylat oder Natriumäthylat enthält, das in ausreichender Menge vorliegt, um das Alkanolmedium alkalisch

609808/0910 - 9 -

zu machen, behandelt und die 3'Sulfonsäureestergruppe (-OW) ■ und die U'-Hydroxylgruppe dieses 3'-sulfonierten Derivats (das. zu einer 4' -Acyloxygruppe wie einer Benzoyloxygruppe acyliert sein kann) dabei miteinander unter Bildung einer einzelnen Epoxydgruppe umgesetzt, wobei das 3'-sulfonierte Derivat in die entsprechende 3·, 4',JU· Anhydro-(oder 3'-, ¹I '-oL -Epoxyd-)verbindung umgewandelt wird. Wenn die derart gebildete Epoxydverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Gerüstkatalysators wie eines Raney-Katalysators, insbesondere Raney-Nickel, in einem alkalischen Reaktionsmedium reduziert wird, das aus einem niederen Alkanol mit 1 bis M· Kohlenstoffatomen mit einem Gehalt an Alkalihydroxyd oder einem Alkalialkoxyd wie vorstehend beschrieben besteht j Wird der Ring der Epoxydgruppe gespalten, so daß die 3'-Stellung desoxygeniert wird (d. h. daß die ursprüngliche 3'-Hydroxylgruppe entfernt wird) und gleichzeitig wird die U'-Hydroxylgruppe wieder in die ursprüngliche Stellung oder Einordnung gebracht. Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf diesen Reaktionen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxyderivaten der aminoglycosidischen Antibiotika 3'-Desoxyneamin, 6'-N-Alkyl-3'-desoxyneamin, 3*-Desoxykanamycin B, 6'-N-Alkyl-3'-desoxykanamycin B, 3'-Desoxyribostamycin, 6'-N-Alkyl-3'-desoxyribostamyein und 3'-Desoxyparamamin der vorstehenden allgemeinen Formel (V), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) ein 3', 4'-<£, Anhydroderivat eines Aminoglycosids bestehend aus (1) einem 3^fs ¹I-'«öL-Anhydro derivat des Neamins oder 6'-N-Alkylneamins

0 9 8 0 8/0910

der allgemeinen Formel (IX)

NAB

in der entweder A und B Wasserstoff bedeuten oder A Wasserstoff und B eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe ist oder A und B zusammen eine bekannte, zweiwertige Amino schutzgruppe bilden und entweder A¹ und B' Wasserstoff bedeuten oder A^f ein Alkylrest und B' Wasserstoff oder A¹ Wasserstoff und B* eine bekannte einwertige Aminosehutζgruppe oder A' ein Alkylrest und B' eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe ist oder A* und B' zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden und Y eine bekannte zweiwertige Hydroxyl schutzgruppe oder zwei einzelne Wasserstoffatome bedeutet, wobei in diesem Falle die beiden Hydroxylgruppen, an die Y gebunden ist, ungeschützt bleiben, oder (2) ein 3', ^'-eC-Anhydroderivat des Kanamycins B oder 6'-N-Alky]^.namycins B der allgemeinen Formel (X)

609808/0910

11 -

CH NA¹B

(X)

H OZ

in der A, B, A', B¹ und Y jeweils die vorstehend genannte
Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Z* Wasserstoff oder eine bekannte Hydroxyl se hut-zgr uppe vom Aryl methyltyp bedeuten, oder (3) ein 3', li'-o^-Anhydroderivat des Ribostamycins oder des S'-N-Alkyl-ribostamycins der allgemei nen Formel (XI)

NAB H

ο ρ

\_γ/

(XI)

/0910

in der A, B, A^? , B* und Y jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben und Z^tf Wasserstoff oder eine bekannte Hydroxylschutzgruppe vom Arylmethyltyp und Z^tlf Wasserstoff oder eine bekannte Hydroxylschutzgruppe vom Arylmethyltyp bedeuten oder (4) ein 3^f, 4 ^%-Jj- Anhydro derivat des Paromamins der allgemeinen Formel (XII)

GH₂OZ'

(XII)

in der A, B, Y und Z^f jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben, ir. einem alkalischen Reaktionsmedium, das aus einem niederen Alkanol besteht, das ein Alkalihydroxyd oder -alkoxyd enthalt, in Gegenwart eines Gerüstkatalysators reduziert, um die Ringspaltung der 3^f, 4^f-s(j-Epoxydgruppe einschließlich der 3'-Desoxygenierung und gleichzeitiger Bildung der 4^f-c^-Hydroxylgruppe zu erreichen und dann b) die restlichen Schutzgruppen in bekannter Weise von dem derart erhaltenen 3^f-Desoxygenierungsprodukt entfernt,

Mit Bezug auf die 3¹, 4'-«^-Epoxy verbindungen der Formeln (IX), (X), (XI) oder (XII), bei denen B eine bekannte einwertige Amino schutzgruppe sein kann, ist diese Amino schutzgruppe vorzugsweise eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe oder eine Arylmethoxycarbonylgruppe

609308/09.10

- 13 »

der allgemeinen Formel -COR-, in der R„ die vorstehend genannte Bedeutung hat und Wasserstoff, einen Alkyl-, Arylwie Phenyl- , einen Alkoxyl-, Aryloxy- wie Phenoxy- oder einen Arylmethoxyrest wie einen Benzyloxyrest bedeutet. Wenn B eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe ist, kann diese Schutzgruppe vorzugsweise eine Aü&fö-iden- oder Arylidengruppe der allgemeinen Formel =CHR₃ sein, in der R₃ die vorstehend genannte Bedeutung hat und Wasserstoff, einen Alkyl- oder Arylrest wie Phenyl bedeutet. Die Hydroxyl schutzgruppe Y ist vorzugsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel

in der P und P¹ Wasserstoff oder einen Alkylrest, insbe-. sondere mit 1 bis 4 Kolli en stoffat omen wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, oder einen Arylrest wie Phenyl, p-Methoxyphenyl oder o-Hydroxyphenyl bedeuten. Wahlweise kann bevorzugt Y auch eine Cyclohexyliden- oder eine Tetrahydropyranylgruppe sein. Wenn Z eine Hydroxylsehutzgruppe vom Acyltyp ist, ist es vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe. Wenn die Gruppen Z* , Z^1f und Z^1f! Hydroxylsehutzgruppeη von Acyltyp sind, können diese Gruppen vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe wie Benzoylrest sein. Wenn die Gruppen Z^f, Z*^f und Z*^ff Hydroxyischutzgruppen vom Arylmethyltyp sind, sind es vorzugsweise Ben zy 1 gr upp en.

603808/0910 " ^1H -

Die Ausgangs-3', 4'-S₀(^ epjiyver bindung en der Formeln (IX), (X) oder (XI) können auf folgende Weise hergestellt werden: Als Ausgangsmaterial verwendet man Neamin, Kanamycin B, Ribostamycin, Paromamin oder ein 6^f-N-Alkylderivat davon (deren Herstellung in der britischen Patentschrift 1 3 84 und der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung 41345/74 beschrieben ist).'Deren funktioneile Aminogruppen werden in bekannter Weise wie bei der üblichen Synthese von Polypeptiden durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit einem Reaktionsmittel, das üblicherweise zur Blockierung von funktionellen Aminogruppen mit einer bekannten Aminoschutzgruppe verwendet wird, geschützt. Alle oder ein Teil der funktionellen Hydroxylgruppen außer den 3'-Hydroxylgruppen des derart hergestellten aminogeschützten Ausgangsmaterials werden dann mit einer bekannten Hydroxyl schutzgruppe in aus der üblichen Synthese von Polypeptiden bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Reaktionsmittel geschützt, das üblicherweise zum Blockieren einer funktionellen Hydroxylgruppe mit einer solchen bekannten Hydroxyl schutzgruppe verwendet wird. Man erhält ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes Derivat des verwendeten Ausgang smat er. ials. Dieses amino ge schützte und teilweise hydroxylgeschützte Derivat des verwendeten Ausgangsmaterials wird anschließend mit einem Alkylsulfonierungs-, Benzylsulfonierungs- oder Arylsulfonierungsmittel der allgemeinen Formel (XIII)

R₄SO₂Cl oder Br (XIII)

5.n der R₁^ ein Alkylrestj insbesondere ein Alkylrest mit

6098 08/09 10 - 15 -

1 bis' U Kohlenstoffatomen, ζ. B. ein Methyl- oder Äthylrest, ein Benzylrest oder ein Arylrest wie Phenyl oder p-Tollyl ist, bei Temperaturen bis zu 50⁰C umgesetzt, um selektiv die 3 *-Hydroxylgruppe des aminogescnützten und teilweise hydroxylgeschützten Derivats des Ausgangsmaterials zu sulfonieren. Die Herstellung des vorstehend genannten aminogeschützten und teilweise hydroxylgeschützten Derivats des Neamins, Kanamycins B oder Ribostamycins und deren anschliessende selektive 3^f-Sulfonierung sind in der bereits genannten belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159 beschrieben.

Durch die vorstehend beschriebene selektive 3'-Sulfonierung wird (1) ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes 3'-SulfonierungsderivGt des Near.ins cder S^T-!I-Alkylneamins der allgemeinen Formel (IX* ) erfi**Ur«Sit.,

CH₂NA'slB'a

H UAaBa

NAaBa H

O E

NAaBa

(IX')

in der Aa Wasserstoff und Ba eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe bedeuten oder Aa und Ba zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden, A¹a ein AlkyIrest und B*a Wasserstoff bedeuten oder Aa Wasserstoff und B*a eine

€09008/0910

.· IG -

bekannte einwertige Aminoschutzgruppe sind oder A¹ ist ein Alkylrest und B'a eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe oder A'a und B^fa bilden zusammen eine bekannte zweiwertige Amino se hut zgruppe, W ist ein Alkyl sulfonyl-, Ben zyl sulfonyl- oder Arylsulfonylrest der allgemeinen Formel -SO₂R₁, und Ya ist eine bekannte zweiwertige Hydroxylsehutzgruppe, (2) stellt man ein amino ge se nützt es und teilweise hydroxylgeschütztes 3'-sulfoniertes Derivat des Kanamycin B oder eines 6^f-ΝΑΙ kyl kanamycin B der allgemeinen Formel (X¹)

GH NA'aB'a

fc

HO N

MaBa '

H OZ'a

her, in der Aa, Ba, A'a, B'a, W und Ya die vorstehend genannte Bedeutung haben und Z'a Wasserstoff oder eine bekannte Hydroxylschutzgruppe vom Acyl- oder Arylmethyltyp bedeutet, (3) wir»d ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes 3'-sulfoniertes Derivat des Ribostamycins oder eines 6'-N-Alkylribostamycins der allgemeinen Formel (X*)

603808/0910

17 -

HAaBa

(XI¹)

hergestellt, in der Aa, Ba A^fa, B*a, W und Ya die vorstehend genannte Bedeutung haben, Z¹'a eine bekannte Hydroxylschutzgruppe von Acyl- oder-Arylmethyltyp und Z^flt Hasser stoff oder eine bekannte Hydroxyl schutzgruppe vom Acyl- oder Arylmethyltyp bedeutet und (·*) stellt man ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes Derivat des Paromamins der allgemeinen Formel (XII¹)

HAaBa

AaBa

KAaBa

(XII·)

her, in der Aa, Ba, W, Ya und Z'a die vorstehend genannte Bedeutung haben. Bei-den aiainogeschützten und hydroxylgeschütsten 3'-sulfonierten Derivaten CIX¹), (X¹), iXI* ) und

6098öß/O91O

- 0

(XII¹ ) sind alle Aminogruppen und alle oder ein Teil der anderen Hydroxylgruppen als die 3^f- und h'-Hydroxylgruppen geschützt. Wenn gewünscht, können alle oder ein Teil der Aminoschutzgruppen und auch alle oder ein Teil der Hydroxylschutzgruppen anschließend von dem am.inogeschützten und hydroxylgescnützten 3'-sulfonierten Derivat (IX'), (X'), (XI'),und (XII') dadurch entfernt werden, daß man dieses geschützte 3'-sulfonierte Derivat in üblicher Weise zur Entfernung von Schutzgruppen behandelt, wobei ein teilweise oder vollständig ungeschütztes 3'-sulfoniertes Derivat erhalten wird, ehe man die geschützten 3'-sulfonierten Derivate (IX»), (X'), XI') oder (XII') in das 3', »t'-aL-Anhydroderivat (d.' h. das 3', ^'-cL-Epoxydderivat) umwandelt. Wenn gewünscht ist es auch möglich, die ^'-Hydroxylgruppe des geschützten 3'-sulfonierten Derivats (IXM, (X'), (XI') oder (XII') mit einer Al kanoyl gruppe mit 2 bis 5 Ko hl en stro ff atomen wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkanoylchlorid oder Alkanoylsäureanhydrid zu acylieren. Die derart hergestellten ^^T-Alkahoylderivate aus den geschützten 3'-sulfonierten Derivaten (IX'), (X'), (XI') oder (XII') können anschließend in das entsprechende 3', M-'-T₃^-Anhydroderivat umgewandelt werden.

Die geschützten 3'-sulfonierten Derivate (IX*), (XI'), (XIM oder (XIIM (einschließlich der teilweise oder vollständig ungeschützten Derivate und der ^'-Aikanoylderivate) können in das entsprechende 3^f, ^'-^-/.nhydroderivat (das 3', 4^:-^-Epoxydderivat) durch Auflösen der 3' -sulfonierten Verbindung (IXM,

60 98 08/09 10 · 19 --

cop*

(X¹), (XI¹) oder (XII¹) in einem niederen Alkohol mit 1 bis U Kohlenstoffatomen wie Methanol oder Äthanol epoxydiert werden, wobei die erhaltene alkoholische Lösung mit einem Alkalihydroxyd oder -alkoxyd, z. B. mit Natriummethylat, in einer zum Alkalischmachen der alkoholischen Lösung ausreichenden Menge vermischt und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur gerührt wird, so daß das durch die 3'-SuIfonsäureestergruppe (-0W) substituierte Kohlenstoffatom mit der 4'-Hydroxylgruppe (oder auch mit der !+'-Alkanoylgruppe) unter Bildung der 3', i*^f-->C-Epoxygruppe reagiert. Wenn die erhaltene Reaktionsmischung mit Wasser vermischt wird, fällt das gewünschte Epoxydprodukt als Niederschlag aus und kann als Rohprodukt abfiltriert werden. Es ist nicht erforderlich, dieses rohe Epoxydprodukt ^u reinigen. Es kann direkt als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. Wenn die geschützten 3'-sulfonierten Derivate CIX'), (X¹), (XI') oder (XII¹), die zur Herstellung des 3', 4 '-«(,-Anhydroderivats (d. h. des 3', M-'-^-Epoxydderivates) verwendet werden, eine Hydroxylschutzgruppe vom Acyltyp in den Gruppen Z'a, Z'^fa, Z^ftta enthalten, können diese Acylgruppen entfernt werden (so daß die Gruppen Z'a, Z^!ta oder Z'''a während des Verfahrens zur Umwandlung des geschützten 3'-sulfonierten Derivats in das 3^f, t^f—^-Anhydroderivats jeweils in Wasserstoffatome umgewandelt werden, da die Deacylierung infolge der alkalischen Reaktionsbedingungen eintritt, die bei der Epoxydierung zur Herstellung des 3', 'r'-JU-Anhydroderivats vorliegen, wobei die Dcacylierung gleichzeitig mit dei· Epoxydierung erfolgt. Die

609808/0910 - 20 -

COPY

das gebildete 3^f, M'-^-Anhydroderivat (IX), (X), (XI) oder (XII) enthaltende Reaktionsmischung kann direkt als Charge für das erfindungsgemäße Verfahren ohne Abtrennung des 3', M'-^-Anhydroderivats verwendet und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Gerüstkatalysators gemäß der Erfindung reduziert werden.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren weiterhin eine Stufe der Herstellung eines hydroxylgeschützten und aminosäuregeschützten 3', M'-v^- derivats des Neamins oder eines 6'-N-Alkylneamins der Formel (IX), eines hydroxylgeschützten und aminogeschützten 3^f, M'—X-Anhydroderivats des Kanamycin B oder eines 6^f-N-Alkylkanamycin B der Formel (X), eines hydroxylgeschützten und aminoge schützten 3'., M- *-L·- An hydro der i vat s des Ribostamycins oder eines 6^f-N-Alkylribostamycins der Formel (XI) und eines hydroxylgeschützten und aminoge schützten 3', M'-^-Anhydro derivats des Paromamins, der Formel (XII), wobei man ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes 3'-sulfoniert es Derivat des Neamins oder eines 6'-N-Alkylneamins der Formel (IX¹) oder ein aminogeschütztes und teilweise hydoxyl geschütztes 3'-sulfoniertes Derivat des Kanamycins B oder eines 6'-N-Alkylkanamycins B der Formel (X¹), ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütz'tes 3'-sulfoniertes Derivat des Ribostamycins oder eines S'-N-Alkylribostamycins der Formel (XI¹) oder ein aminogeochütztes und teilweise hydroxylgeschütztes 3'-sulfoniertes Derivat des Paromamins der Formel (XII·) in einem niederen Alkanol behandelt. das

609808/0910

ein Alkalihydroxyd oder -alkoxyd in einer zum Alkalischmachen des Alkanols ausreichenden Menge enthält, um die Epoxydierung zwischen dem durch die 3'-Sulfonsäureester grunpe (-0W) substituierten Kohlenstoffatom und der 4'-Hydroxylgruppe zu erreichen und anschließend, wenn gewünscht oder erforderlich, einen Teil oder alle Aminoschutzgruppen und auch einen Teil oder alle Hydroxylschutzgruppen von dem gebildeten 3', t'-J^-Epoxydprodukt zu entfernen und, wenn gewünscht, eine ungeschützte Hydroxylgruppe des gebildeten 3¹, H'-X-Epoxydproduktes mit einer bekannten Hydroxylschutzgruppe zu schützen.

Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung wird die 3'-Desoxydierungsstufe, d. h. die Stufe, in der das Ausgangs-3¹ 4' ^Anhydro derivat der Formeln <IX), (X), (XI) oder (XII) ?.u der entsprechenden 3'-Desoxyverbindung reduziert wird, unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Gerüstkatalysators, eines niederen Alkanols als Reaktionsmedim und eines Alkalihydroxyds oder -alkoxyds durchgeführt. Das für diesen Zweck geeignete Alkanol kann beispielsweise Methanol. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Isobutanol und dgl, sein, bevorzugt werden jedoch Methanol und Äthanol. Das Medium aus dem niederen Alkanol wird alkalisch gemacht, indem man eine ausreichende Menge eines Alkalihydroxyds darin auflöst, beispielsweise von Lithium, Kalium oder Natrium, oder wahlweise ein niederes Alkoxyd wie ein Methylax oder Äthylat eines Alkalimetalls wie Lithium, Kalium oder Natrium auflöst. Vorzugsweise beträgt der Anteil des in dem niederen

60 9-8 08/0910

- 22

Alkanol gelösten Alkalihydroxyds oder -alkoxyds 0,5 bis· 15 Gew.% des Alkohols. Der beim Verfahren verwendete Gerüstkatalysator wirkt als Hydrierungskatalysator und kann .im allgemeinen ein Raney-Katalysator sein. Besonders geeignet sind Raney-Nickel und Raney-Kobalt. Der Gerüstkatalysator liegt vorzugsweise in Anteilen von 0,5 bis 50 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des verwendeten niederen Alkanols, vor. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Verwendung von gasförmigem Wasserstoff bei Atmosphärendruck oder höherem Druck durchgeführt. Der gasförmige Wasserstoff kann mit einem inerten Gas wie Stickstoff oder Argon, wenn gewünscht, verdünnt werden. Die Reduktionszeit hängt zwar von der Reaktionszeit, dem Reaktionsdruck, dem Anteil des Gerüstkatalysators und anderen verschiedenen Verfahrensfaktoren ab, beträgt jedoch im allgemeinen 5 bis 20 Stunden. Mach der katalytischen Reduktion wird die Reaktionsmischung durch Filtrieren vom Katalysator befreit und das Filtrat eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der aus einem rohen 3'-Desoxydierungsprodukt besteht, das durch Spaltung des 3', M-'-*£-Epoxydringes des Ausgangsmaterials der Formeln (IX), (X), (XI) oder (XII) gebildet wurde. Wenn das erhaltene 3'-Desoxydierungsprodukt noch restliche Aminoschutzgruppen und/oder Hydroxylschutzgruppen enthält, werden diese restlichen Schutzgruppen in üblicher Weise entfernt, beispielsweise nach den in der belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 351 159 beschriebenen Verfahren. Geeignete Verfahren zur* Entfernung der restlichen

609808/Ö910

- 23 -

Schutzgruppen können vom Fachmann in Abhängigkeit von der Art der am 3'-Desoxydierungsprodukt verbliebenen Schutzgruppen ausgewählt werden. Auf diese Weise wird das gewünschte 3'-Desoxyderivat des aminoglycosidischeh Antibiotikums der Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) gemäß der Erfindung erhalten und kann in geeigneter Weise unter Verwendung eines schwachen Kationen-Austauscherharzes wie Amberlite CG 50 chromatographisch gereinigt werden.

Mit solchen cycloaliphatischen Verbindungen, die zwei benachbarte Hydroxylgruppen enthalten, deren Stellung ein Transverhältnis zueinander umfaßt, wobei eine der Gruppen 0-sulfoniert und die andere entweder frei oder acyliert ist, kann man, wie allgemein bekannt ist, eine Umwandlung in das entsprechende Epoxydderivat dadurch erreichen, daß man die cycloaliphatische Verbindung mit einem Alkali behandelt und dadurch eine Reaktion zwischen dem durch die 0-sulfonierte Hydroxylgruppe substituierten Kohlenwasserstoffatom und der freien oder acylierten Hydroxylgruppe unter Bildung dar Epoxygruppe bewirkt (vgl. Andre Rosowsky "Heterocyclische Verbindungen", 19, Teil I, Seite 15 3, Interscience Publishers 1964). Das derart hergestellte Epoxyderivat trägt den Epoxyring an der Seite, wo er zwischen den beiden Hydroxylgruppen der cycloaliphatischen Ausgangsverbindung in gleicher Weise angeordnet ist wie die eine der Hydroxylgruppen, die ursprünglich nicht sulfoniert war.

Die vorstehend beschriebene Epoxydierung'kann bei verschiedenen Zuckerverbindungen (*>gl. die vorstehend genannte Ver-

609808/0910 ,_ü .

2533988

öffentlicheng Seiten ISl, 152, IS^, ISS, 1S6, IS? und 1S8) durchgeführt werden, jedoch ist eine Epoxydierung dieser Art bisher weder wissenschaftlich noch großtechnisch im Bereich der Aminozuckerverbindungen angewendet worden, zu denen das gewünschte 3'-Desoxyderivat der aminoglycosidischen Antibiotika, die erfindungsgemäß hergestellt werden, gehört. Es sei insbesondere darauf hingewiesen, daß Epoxydierungen dieser Art noch niemals auf aminoglycosidische Antibiotika angewendet wurden.

Es ist bekannt, daß bei Ringspaltung eines Epoxyds durch eine reduzierende Umsetzung üblicherweise ein einbasischer Alkohol gebildet wird. Welches der beiden Kohlenstoffatome, an das die beiden Hydroxylgruppen des zweibasischen Ausgang s-träns-alkohols (aus dem die Epoxydverbindung entsteht) angelagert sind, dem Kohlenstoffatom des einwertigen Alkohols entspricht, an das die einzelne Hydroxylgruppe dieses einwertigen Alkohols gebunden ist, hängt größtenteils von der Art der verwendeten Schutzgruppe, einer möglichen sterischen Hinderung durch die Schutzgruppe, dem Einfluß der Schutzgruppe auf die Elektronenverteilung im Molekül, vom Standpunkt der Elektronentheorie aus betrachtet, und der Art des verwendeten Reduktionsmittels ab. Daher hängt es im wesentlichen von den vorstehend erwähnten verschiedenen Faktoren ab, ob die sterische Konfiguration der einen Hydroxylgruppe von den beiden Hydroxylgruppen des zweibasischen Ausgang s-träns-alkohols beibehalten wird oder im Molekül des einbasischen Alkoholprodukts, das durch die Ringspaltung der

6098Q8/091Q

Epoxygruppe des aus dem zweibasischen Trans-alkohol erhaltenen Epoxyderivats gebildet wird, umgekehrt wird (vgl. die vorstehend erwähnte Veröffentlichung "Heterocyclische •Verbindungen", Seiten 198 und 217). Unter diesen Umständen ist zu erwarten, daß bei der Epoxydierung von 3'-0-alkylsulfonierten, 3^f-O-arylsulfonierten oder 3^f-0-benzyl-sulfonierten Verbindungen, die aus den aminogeschützten und hydroxylgeschützten Derivaten der besonderen aminoglycosidischen Antibiotika erhalten werden, und bei anschließender Reduktion mit Wasserstoff wie bei dem Verfahren gemäß der Erfindung, solche 3'-O-alkyl sulfoniert en, 3'-0-arylsulfonierten oder 3'-0-benzylsulfonierten Verbindungen in Desoxyverbindungen umgewandelt werden, es kann jedoch nicht vorausgesagt werden, ob diese Desoxyverbindungen selektiv in der 3'-Stellung desoxydiert werden, weil die ursprüngliche sterische Konfiguration der benachbarten 4'-Hydroxylgruppe in der gebildeten Desoxyverbindung beibehalten wird. Durch Auswahl der besonderen Reaktionsbedingungen für die Reduktionsstufe, d. h. die 3'-Desoxydierungsstrfe gemäß der Erfindung, gelang es gemäß der Erfindung, die aminoglycosidischen Ausgangsantibiotika über die 3'-sulf lierte Verbindung und über die 3', 4 '-4,- Epoxy verbindung aus der aminoglycosidischen Ausgangsverbindung selektiv in 3'-Stellung zu desoxydieren, wobei sichergestellt wurde, daß die ursprüngliche sterische Konfiguration der benachbarten 4'-Hydroxylgruppe im 3'-Desoxydierungsendprodukt erhalten bleibt.

Im Vergleich zu einer Ausführungsform des Verfahrens der

609808/0910

belgischen Patentschrift 2 3 61 159 oder der DT-OS 2 361 159, das über ein 3'-Jodierungs- oder 3 '-Bromierungszwischenprodukt durchgeführt wird, hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß die Anzahl der für das Verfahren erforderlichen Reaktionsstufen auf eine verringert wird, weil das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt wird, daß die Epoxyverbindungen der Formeln (IX), (X), (XI) und (XII) aus den 3'-O-alkylsulfonierten, 3'-0-arylsulfonierten oder 3'-O-benzylsulfonierten oder 3^f-0-benzylsulfonierten Verbindungen der Formeln (IX'), (X'), (XI') und (XII¹) hergestellt werden, wobei die Abtrennung der Epoxyverbindung aus der Reaktionsmischung unterbleiben kann und die Epoxyverbindung direkt mit Wasserstoff zu dem 3'-Desoxydierungsprodukt reduziert werden kann, während die Abtrennung des 3'-jodierten oder 3'-bromierten Zwischenprodukts bei dem bekannten Verfahren nach der belgischen Patentschrift nicht vermieden werden kann. Darüberhinaus kann das erfindungsgemäße Verfahren über die Epoxydierungsstufe und die Reduktionsstufe durchgeführt werden, die beide unter mäßigeren Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Auch das bedeutet einen Vorteil gegenüber dem bekannten Verfahren.

Im Vergleich zu einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der belgischen Patentschrift 808 393 und der entsprechenden deutschen DT-OS, bei der ein Metallhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, ist das erfindungsgemäße Verfahren auch unter gemäßigteren Reaktionsbedingungen durch-

609808/0910 - 27 -

führbar und großtechnisch deshalb vorteilhafter. Das bekannte Verfahren verwendet Lithiumaluminiumhydrid und wird wegen des großen Reaktionsvermögens von Lithiumaluminiumhydrid unter drastischen Reaktionsbedingungen durchgeführt. Außerdem ist dabei störend, daß ein völlig wasserfreies Lösungsmittel verwendet werden muß. Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind offensichtlich.

3'-Desoxyηearnin, 3^f-Desoxy-6'-N-methylneamin, 3^f-Desoxyribostamycin, 3^f-Desoxy-6'-N-methy!ribostamycin, 3'-Desoxykanamycin B, 3'-Desoxy-B'-N-methylkanamycin B und 3'-Desoxyparomamin, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind, wie Vergleichender kernmagnetischen Resonanzspektren (in DjO), der Massenspektren ihrer Derivate, die Dünnschichtchromatographie über Silikagel (entwickelt mit 4:5:2:5 n-Butanol-Äthanol-Chloroform-17%igem wässrigem Ammoniumhydroxyd) und die antibakteriellen Spektren gezeigt haben, mit den authentischen Substanzen identisch. Diese 3'-Desoxyderivate der aminoglycosidischen Antibiotika, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, zeigen, mit Ausnahme von 3'-Desoxyparomamin, nicht nur eine Wachstumsverzögerung beim Wachstum von resistentem Staphylococcus aureusi resistentem Escerichia coli und resistentem Pseudomonas aerugino sa wie in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt, sondern auch auf das Wachstum von Klebsielle pneumonia , Diplococcus pneumonia und Salmonella typhosa. Diese 3'-Desoxy-derivate haben eine niedrige Toxität wie ihre Stammsubstanzen und sind für die therapeutische Behandlung von Infektionen durch gram-positive und gram-negative Bak-

609808/0910 - 28 -

terien geeignet. 3'-Desoxyparomamin ist als Zuischenprodukt für die Synthese von allen wertvollen Derivaten von aminoglycosidischen Antibiotika geeignet. Die minimalen Verhinderungskonzentrationcn (mcg/ml) dieser 3'-Desoxyderivate gegen verschiedsne Mikroorganismen wurden nach einem Standard-Reihenverdünnungsverfahren unter Verwendung von Nä'ragar als Brutmedium bei 37°C bestimmt, wobei die Bestimmung nach 18 Stunden Bebrütung erfolgte. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 erfaßt.

- 29 -

609808/0910

Tabelle 1

Test-Mikroorganismus

Minimale Hinderungskonzentration (mcg/ml)

3'-Desoxy-

3'Desoxy- 3'-Desoxy- 3'-Desoxy- 6'~N-methyl 3'-Desoxyneamin ribostamycin kanamycin B kanamycin B paromamin

Staphylococcus aureus FDA 209 P Escherichia coli Kl2

	ti	K12 ML1629	No. 12
O ti *(£3*	ti	K12 ML1410	ÖN315
S"
co	Il	K12 LA29O R55

O	M	K12 W677
CO It	ti	K12 JR66/W677
° η		aeruginosa A3
Pseudomonas	!!
	ti
r,

3.12	6,25	0.78
6.25	6.25	0.78
6.25	?100	0.78
6.25	6.25	0.78
100	7100	50
6.25	3.12	1.56
7100	?100	50
6.25	3.12	0.78
6.25	3.12·	0.78
>100	>100	100

1.56 0.78 1.56 1.56

50
1.56

50

0.78 0.78 6.25

50 100 100

50

7 >100

>100 >100

GJ CD OO

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen er-' läutert.

Beispiel 1

Synthese von 3'-Desoxykanamycin B

(a) 2^M-0-Benzoyl-penta-N-äthoxycarbonyl-4^!1, 6"-0-cyclohexyliden-3'-0-tosylkanamycin B (1.0 g)(beschrieben in Beispiel 1 der belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159) wurde in 50 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 5 ml einer Lösung von 28% Natriummethylat in Methanol vermischt. Die gebildete Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Epoxydierung und die gleichzeitige Entfernung der 2''-O-Benzoylgruppe zu erreichen. Ein Teil wurde als Probe aus der derart erhaltenen Reaktionsmischung entnommen, Eine Analyse dieser Probe bestätigte das Vorliegen von Penta-N-äthoxycarbonyl-¹* · ', 6* '-O-cyclohexyliden-S', 4'-epoxy (^-kanamycin B in der Reaktionsmischung,

(b) Diese Reaktionsmischung wurde mit.10 ml eines handelsmäßig verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators vermischt und die Mischung mit gasförmigem Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur unter Rühren 6 Stunden katalytisch reduziert. Danach wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des Raney-Nickels filtriert und das Filtrat durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt.

(c) Der derart erhaltene feste Rückstand wurde an einer

609808/0910

- 31 -

daraus entnommene Probe analysiert und es wurde bestätigt, daß dieser Rückstand Penta-N-athoxycarbonyl-4'', 6"-0-cyclohexyliden-3'-desoxykanamycin B enthielt. Dieser Rückstand wurde mit 2 5 ml Essigsäure und 12 ml Wasser vermischt und die Mischung 1,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei die Entfernung der Cyclohexylidengruppe erreicht wurde. Die derart erhaltene Reaktionslösung wurde dann zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit 25 g Bariumhydroxyd und 33 ml Wasser vermischt. Die Mischung wurde 15 Stunden -,unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Äthoxycarbonylgruppe bewirkt wurde. Die dabei.erhaltene Reaktionslösung wurde durch Einleiten eines Stromes von Kohlendioxydgas neutralisiert und dann filtriert, um den gebildeten Niederschlag von Bariumcarbonat zu entfernen. Das Filtrat wurde über eine Kolonne von 30 ml eines Kationen-austauscherharzes (Amberlite CG50, NIL-Form) geführt, wobei das 3'-Desoxykanamycin-B-produkt von dem Kationen-austauscherharz adsorbiert wurde» Die Kationen-austauscherharz-kolonne wurde dann mit 0,15 N bis 0,35 N wässrigem Ammoniumhydroxyd eluiert. Das Eluat wurde in 10 inl-Fraktionen gesammelt, die Fraktionen 21 bis 31 vereint und die vereinigte Lösung unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 129 g eines Rohproduktes von 3^f-Desoxykanamycin B. Dieses Rohprodukt wurde durch Hindurchführen einer wässrigen Lösung des Rohproduktes durch eine Kolonne von 30 ml Amberlite CG50 (NH^-Form) chromatographisch gereinigt und die Harzkolonne dann mit 0,15 N bis Ο,35 N wässrigem Ammoniumhydroxyd eluiert. Das Eluat wurde in 5 ml Fraktionen gesammelt, die Fraktionen 45 bis 63 ve-r-

609808/0910

·- 32 -

eint und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 99 mg 3'-Desoxykanamycin B. Ausbeute 24%.

_D + 126° (c 1.0, H₂O)

Elementar-Analyse

berechnet für C₁₈H₃₇N₅O₉ · H₂O: C 44.53, H 8.10, N 14.43%

gefunden: C 44.25, H 8.28, N 14.43%

Beispiel 2

Synthese von 3'-Desoxyribostamycin

(a) 2'^f, 3''-O-Cyclohexyliden-tetra-N-äthoxycarbonyl-S'*, S-diacetyl-S'-O-tosylribostamycin (1.0 g) (beschrieben als 5'', 6-Di-0-acetyl-tetra-N-äthoxycarbonyl-2 ^f·, 3 *'-0-cyclohexyliden-3'-0-tosylvistamycin in Beispiel 1 der belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159) wurde in 45 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 4,5 ml einer Lösung von 2 8% Kaliummethylat in Methanol vermischt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Epoxydierung und die gleichzeitige Entfernung der Acetylgruppen zu erreichen. Es wurde eine Probe aus der so erhaltenen Reaktionsmischung entnommen. Die Analyse dieser Probe bestätigte das Vorliegen von 2*^f-3''-0-Cyclohexylidentetra-N-äthoxycarbonyl-3', 4'-epoxy (^-ribostamycin in der Reaktionsmischung.

(b) Diese Reaktionsmischung wurde mit 9 ml eines im Handel verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators vermischt und die

Mischung mit gasförmigem Wasserstoff bei Atmosphärendruck und

609808/0910

— 33 -

Raumtemperatur 7 Stunden unter Bewegen katalytisch reduziert. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Entfernung des Raney-Nickels filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.

(c) Der dabei erhaltene feste Rückstand wurde an einer Probe analysiert und bestätigt, daß dieser Rückstand 2¹V, 3 *'-O-Cyclohexyliden-tetra-N-äthoxycarbonyl-3'-desoxyribostamycin enthielt. Dieser Rückstand wurde mit 25 ml Essigsäure und 12,5 ml Wasser vermischt und die Mischung 1,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei die Entfernung der Cyclohexylidengruppe bewirkt wurde. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit 2t g Bariumhydroxyd und 32 ml Wasser vermischt. Die Mischung wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Äthoxycarbonylgruppe bewirkt wurde. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde durch Einleiten eines Stromes von gasförmigem Kohlendioxyd neutralisiert und anschließend filtriert, um den gebildeten Bariumcarbonatniederschlag zu entfernen. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne von 25 ml Amberlite CG 50 (NH, -Form) geführt, wobei das 3'-Desoxyribostamycinprodukt von dem Kationenaustauscherharz adsorbiert wurde. Die Kationen-austauscherharzkolonne wurde dann mit 0,15 N bis 0,35 N wässrigem Ammoniumhydroxyd eluiert. Das Eluat wurde in 10 ml Fraktionen gesammelt und die Fraktionen 10 bis 21 vereint. Die vereinigte Lösung wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 120 mg eines Rohproduktes aus 3^f-Desoxyribostamycin. Dieses Rohprodukt wurde chromatοgraphisch gereinigt, indem

609808/0910 „ O₁₁ _

eine wässrige Lösung dieses Rohproduktes durch eine Kolonne von 25 ml Amberlite CG50 (NH^-Form) geführt und die Harzkolonne danach mit 0,15 N bis 0,3 5 N wässrigem Ammoniumhydroxyd eluiert wurde. Das Eluat wurde in 5 ml-Fraktionen gesammelt und die Fraktionen 22 bis U3 vereint. Die vereinigte Lösung wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt UO mg 3'-Desoxyribostamycin. Ausbeute 9.7%. QC] _D + 33° (c 1.0, H₃O),

Beispiel 3

Synthese von 3'-Desoxyneamin

(a) Tetra-N-äthoxycarbonyl-5,B-O-cyclohexyliden-S *-0-tosylneamin (600 mg) beschrieben in Beispiel 5 der belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159) wurde in 45 ml Äthanol gelöst und die gebildete Lösung mit einer* Lösung von 28% Natriummethylat in Methanol vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Epoxydierung zu bewirken. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 500 ml Wasser vermischt und ein ausgefallener weisser Niederschlag von der Reaktionsmischung abfiltriert. Dieser Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 460 mg eines Rohproduktes von Tetra-N~äthoxycarbonyl-Sje-O-cyclohexyliden-S¹ ,4'-epoxy (,JO-neamin. Dieses Produkt zeigte bei der Analyse des kernmagnetischen Resonanzspektrums keinen Hinweis auf die Tosylgruppe und ergab auch kein acyliertes Derivat davon bei üblicher O-Acetylierung unter Verwendung von Essigsäureanhydrid in Pyridin.

(b) Das rohe Tetra-N-äthoxycarbonyl-SjS-O-cyclohexylr.den-S ',

609808/0910

253398B

4'-epoxy (oL)-neamin (UOO mg) wurde in 30 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung durch Zugabe von 3 ml einer Lösung von 28% Natriummethylät in Methanol alkalisch gemacht. Die so erhaltene Mischung wurde bei einem erhöhten Druck von 3 Atmosphären und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 6 ml eines handelsmäßig verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators mit Wasserstoffgas katalytisch reduziert. Es wurde 7 Stunden unter Bewegen behandelt und die Reaktionsmischung dann zur Entfernung des Raney-Nickels filtriert. Das Filtrat wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt und ergab einen festen Rückstand.

(c) Der Rückstand wurde an einer entnommenen Probe analysiert und bestätigt, daß der Rückstand Tetra-N-äthoxycarbonyl-5,6-0-cyclohexyliden-3'-desoxyneamin enthielt. Dieser Rückstand wurde mit 12 ml Essigsäure und 6 ml Wasser vermischt und die Mischung 1,5 Stunden bei 110⁰C am Rückflußkühler erhitzt, wobei die Entfernung der Cyclohexylidengruppe erreicht wurde. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit 12 g Bariumhydroxyd und 16,5 ml Wasser vermischt. Die Mischung wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Äthoxycarbony!gruppe erreicht wurde. Die dabei erhaltene Reaktionslösung wurde dann durch Einleiten eines Stromes von Kohlendioxydgas neutralisiert und danach der gebildete Bariumcarbonatniederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne von 15 ml Amberlite CG50 (NH*-Form) geführt, um die Adsorption des 3^f-Desoxyneaminproduktes an dem Kationen-aus-

609808/0910

- 36 -

tauscherharz zu bewirken. Die Harzkolonne wurde wurde dann mit 0,15 N bis 0,4 N wässrigem Aiunoniumhydroxyd eluiert und das Eluat in 10 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 8 bis 17 wurden vereint und die vereinigte Lösung unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 85 mg eines Rohproduktes von 3'-Desoxyneamin erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde chromatographisch in einer Kolonne von 20 ml Amberlite CG50 (NH₁-Form) unter Verwendung von 0,2 N bis 0,4 N wässrigem Ammoniumhydroxyd als Entwicklungslösungsmittel in der vorstehend beschriebenen Weise gereinigt. Das Eluat wurde in 5 ml-Fraktionen, gesammelt und die Fraktionen 15 bis 33 vereint und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 35 mg 3'-Desoxyneamin. Ausbeute 13,2%. [olj _D + 101° (c 1.0, H₂O)

Beispiel 4

Synthese von 3'-Desoxykanamycin B

(a) 2''-O-Benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonyl^", 6 ♦ '-0-cyclohexyliden-3^f-0-toxylkanamycin B (407 mg) (hergestellt aus 2''-O-Benzoyl-3',4'; 4»',6''-di-O-cyclohexyliden-penta-N-salicylidenkanamycin B (beschrieben in Beispiel 1(1) (3) der belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159) durch Behandlung dieses Kanamycin-B-Derivates nach dem Verfahren von Beispiel Ka) (4) unter Verwendung von Benzylchlorformiat anstelle von Äthoxycarbonylchlorid und anschliessender Sulfonierung mit Tosylchlorid nach der in Beispiel l(b) des belgischen Patentes beschriebenen Methode) wurde in einer Mischung von 12 ml Dioxan, 17 ml Wasser und 2 ml Essigsäure

609808/0910

~ 37 -

gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 6 Stunden in Gegenwart eines zugesetzten Palladiummohr-Katalysators katalytisch reduziert, wobei die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe bewirkt wurde. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Palladiumkatalysators filtriert und das Filtrat eingeengt. Das konzentrierte Filtrat, das 2 ' '-O-Benzoyl-¹+¹' ,6' '-O-cyclohexyliden-3'-O-tosylkanamycin-B-acetat enthielt, wurde mit 15 ml wässriger 80%iger Essigsäure vermischt und die Mischung 3 Stunden auf 65°C erhitzt, wodurch die Entfernung der Cyclohexylidengruppe erreicht wurde. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Natriummethylat neutralisiert und danach auf ein kleineres Volumen eingeengt. Der konzentrierte Rückstand wurde in 8 ml Äthanol aufgenommen und mit 0,8 ml einer Lösung von 2 8% Natriummethylat in Methanol vermischt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Epoxydierung und gleichzeitige Entfernung der 2'^f-0-Benzoylgruppe zu erreichen. Aus der so erhaltenen Reaktionsmischung wurde eine Probe entnommen. Die Analyse dieser Probe zeigte, daß 3^! ,H'-Epoxy-(σ(,)-kanamycin B in der Reaktionsmischung vorlag.

(b) Nach Zugabe von 1 ml eines im Handel verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators wurde die Reaktionsmischung mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur katalytisch reduziert. Es wurde 6 Stunden unter Bewegen behandelt lind dann der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und anschließend durch

609808/0910 - 38 -

eine Kolonne von f ml Amberlite CG5O (NH^-Form) geführt," wobei das 3'-Desoxykanamycin-B-produkt von dem Kationen-austauschharz adsorbiert wurde. Die Harzkolonne wurde mit 0,15 N bis 0,35 N wässrigem Ammoniumhydroxyd eluiert und das Eluat in

1 ml-Fraktionen gesammelt. Die vereinten Fraktionen 28 ti-si 37 wurde¹¹ zur Trockene eingedampft und man erhielt ein Rohprodukt von S'-Desoxykanamycin B. Dieses Rohprodukt wurde chromatographisch in gleicher Weise wie in Beispiel Kc) beschrieben gereinigt.

Beispiel 5

Synthese von 3^f-Desoxyparomamin

(a) Tri-N-äthoxycarbonylparomamin (100 mg) wurde in 0,1 ml einer Mischung von Pyridin-Benzol-Essigsäureanhydrid (im Volumenverhältnis 10:10:1) gelöst und die Lösung bei 25°C 5 Stunden stehengelassen, um die Acetylierung zu bewirken. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml kaltem Wasser vermischt und der aus ausgefallenem Tri-N-äthoxycarbonyl-6'-0-acetylparomamin bestehende Niederschlag abfiltriert. Dieses Tri-N-äthoxycarbonyl-6^f-0-acetyl-paromaminprodukt wurde mit 1,1-Dimethoxycyclohexan und danach mit Tosylchlorid im wesentlichen in gleicher Weise wie in Beispiel Ka) und (b) der belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159 beschrieben behandelt und ergab 30 mg Tri-^««$.thoxycarbonyl-6'-0-acetyl-5, 6-0-cyclohexyliden~3^tosylparomamin. Diese Substanz wurde in

2 ml Äthanol gelöst und die erhaltene äthanolische Lösung mit 0,2 ml einer Lösung von 28% Natriummethylat in Methanol vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raum-

609808/0910

39 -

temperatur stehengelassen, um die Epoxydierung und gleichzeitige Entfernung der 6'-0-Acetylgruppe zu bewirken. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Wasser vermischt und der ausfallende weiße Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 18 mg eines Rohproduktes von Tri-N-äthoxycarbonyl-SjB-O-cyclohexyliden-3^f ,M-epoxyGO-paromamin.

(b) Dieses Rohprodukt (15 mg) wurde in 1 ml Äthanol aufgelöst und die erhaltene Lösung durch Vermischen mit 0,1 ml einer Lösung von 28% Natriummethylat in Methanol alkalisch gemacht. Die derart erhaltene Mischung wurde mit Wasserstoffgas bei einem Druck von 2 Atmosphären und bei Raumtemperatur 6 Stunden in Gegenwart von 0,2 ml eines handelsmäßig verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators katalytisch hydriert. Die Reaktionsmxschung wurde zuv Entfernung des Raney-Nickels filtriert und das Filtrat eingeengt.

(c) Ein Teil wurde als Probe aus der so erhaltenen konzentrierten Lösung entnommen. Die Analyse dieser Probe zeigte, daß die konzentrierte Lösung Tri-N-Äthoxycarbonyl-5,6-cyclohexyl iden-3'-desoxy-paromamin enthielt. Die konzentrierte Lösung wurde mit 1 ml Essigsäure und 0,5 ml Wasser vermischt und die Mischung 1,5 Stunden auf 110⁰C erhitzt, wodurch die Entfernung der Cyclohexylidengruppe erreicht wurde. Die Reaktionslösung wurde zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit 0,5 g Bariumhydroxyd und 0,6 ml Wasser vermischt. Die erhaltene Mischung wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Äthoxycarbonylgruppe erreicht wurde,

609808/0910 - uo -

Die flüssige Reaktionsmischung wurde mit Kohlendioxydgas neutralisiert und ein Niederschlag von Bariumcarbonat abfiltriert. Das Filtrat (2 ml) wurde durch eine Kolonne von 2 ml Amberlite CG5O (Typ II) (NH*-Form) geführt, um das 3^f-Desoxyparomaminprodukt auf dem Kationen-austauscherharz zu adsorbieren. Die Harzkolonne wurde mit 0,1 N bis 0,2 N wässrigem Ammoniumhydroxyd eluiert und das Eluat in 1 ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 8 bis 13 wurden vereint und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 5 mg eines Rohproduktes von 3'-De soxyparomamin. Die se s Rohprodukt wurde chromatographisch in einer Kolonne von Amberlite CG5 0 (NH₄-Form) unter Verwendung von 0,1 N bis 0,2 N wässrigem Ammoniumhydroxyd als Entwicklungslösungsmittel wie vorstehend beschrieben gereinigt. 3^f-Desoxyparomamin wurde in einer Ausbeute von 3 mg erhalten.

Beispiel 6

Synthese von 3^f-Desoxy-6'-N-methylkanamycin B

(a) 2*'-O-Benzoyl-penta-N-äthoxycarbonyl-^'^f,6 ^f'-0-cyclohexyliden-3^f-0-tosyl-6'-N-methylkanamycin B (1.0 g) (erhalten durch Umsetzung von 1.2 g 6'-N-Methy!-kanamycin B (beschrieben im "Journal of Antibiotics" Band 25, 12, Seiten 743-745, Dezember 1972 und in der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung 41345/74 vom 18. April 1974) nacheinander mit Salicylsäurealdehyd, 1,1-Dimethoxycyclohexan, Benzoylchlorid , wässriger. Essigsäure, Äthoxycarbonylchlorid und Tosylchlorid nach dem im Beispiel Ka), (b) der belgischen Patentschrift 808 39 3 oder DT-OS 2 361 159 beschriebenen Verfahren) wurde in 50 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 5 ml einer

609808/0910 - 4i .

Lösung von 28% Natriummethylat in Methanol vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Epoxidierung und gleichzeitige Entfernung der 2·'-O-Benzoylgruppe zu bewirken. Aus der Reaktionsmischung wurde eine Probe entnommen und analysiert. Es wurde festgestellt, daß die Reaktionsmischung Penta-N-äthoxycarbonyl-M·'', 6* '-O-cyclohexyliden-S · ,4'-epoxyί^.)-6 '-N-methylkanamycin B enthielt.

Cb) Diese Reaktionsmischung wurde mit 10 ml eines im Handel verfügbaren Raney-Nickel-Katalysators vermischt und dann mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 6 Stunden unter Bewegen katalytisch reduziert. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Raney-Nickels filtriert und das Filtrat eingeengt,

(c) Das derart erhaltene konzentrierte Filtrat wurde an einer daraus entnommenen Probe analysiert und gezeigt, daß diese konzentrierte Lösung Penta-N-äthoxycarbonyl-4·',6''-cyclohexyl iden-3'-desoxy-6'-N-methylkanamycin B enthielt. Die konzentrierte Lösung wurde mit 25 ml Essigsäure und 12 ml Wasser vermischt und die erhaltene Mischung 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Cyclohexylidengruppe bewirkt wurde. Die dabei erhaltene Reaktionslösung wurde dann zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit 25 g Bariumhydroxyd und 33 ml Wasser vermischt und anschließend 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Äthoxycarbonylgruppe bewirkt wurde. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde mit Kohlendioxydgas neutralisiert und

609808/0910 _üo

der gebildete Bariumcarbonatniederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne von 30 ml Amberlite CG50 (NHjj-Form) geführt, wobei das 3 '-Desoxy-6^f-N-methy!kanamycin B von dem Kationenaustauscharz adsorbiert wurde. Die Harzkolonne wurde mit 0,15 N bis 0,3 5 N wässrigem Ammoniumhydrosyd eluiert und das Eluat in 10 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 25 bis 40 wurden vereint und die vereinigte Lösung unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 150 mg eines Rohproduktes von S'-Desoxy-B'-N-methylkanamycin B erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dann chromatographisch in einer Kolonne von 30 ml Amberlite CG5 0 (NH₁₁) unter Verwendung von 0,15 N bis 0,35 N wässrigem Ammoniumhydroxyd als Entwickluhgslösungsmittel in der vorstehend beschriebenen Weise gereinigt. 3'-Desoxy-B'-N-methylkanamycin B (85 mg) wurde in einer Ausbeute von 4.1% erhalten. JjSj + 121° (c 1.0, H₃O)

Elementaranalyse

berechnet für C₁₉H₃₉N₅ · H₃O: C 45.67, H 8.27, N 14.02%

gefunden: C 45.32, H 8.09, N 14.27%

803808/0910

- 43 -

Claims

Patentansprüche;

/ l)yVerfahren zur Herstellung der 3^f-Desoxy-derivate der aminoglycosidischen Antibiotika 3'-Desoxyneamin, 6'-N-Alkyl-3'-desoxyneamin, 8'-Desoxykanamycin B, 6'-N-Alkyl-3'-desoxykanamycin B, 3'-Desoxyribostamycin, 6'-N-Alkyl-3'-desoxyripostamycin und 3'-Desoxyparomamin, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) mit Wasserstoff die folgenden aminoglycosidisehen 3',H'-^Anhydroderivate des Neamins oder eines 6'-N-Alkylneamins der allgemeinen Formel (IX)

CH₂NA'B'

K NAB

(IX)

NAB

in der A und B entweder beide Wasserstoff bedeuten oder A Wasserstoff und B eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe ist oder A und B zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden und A' und B' jedes Wasserstoff bedeuten oder A' ein Alkylrest und B¹ Wasserstoff oder A' Wasserstoff und B' eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe oder A¹ ein Alkylrest und B' eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe ist oder A¹ und B¹ zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden, Y eine bekannte zweiwertige Hydroxylschutzgruppe ist oder die Bedeutung von zwei Viasserstoff atomen hat, wobei die beiden Hydroxylgruppen, ah die Y gebunden ist, ungeschützt bleiben, (2) des Kana-

609808/0910 " ^4H ~

mycins B oder von 6'-N-Alkylkanamycin B der allgemeinen Formel (X)

CH₂NA¹B

¹O

NAB H

(X)

H OZ-

in der A, B₅ A* ₅ B* und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und S Wasserstoff oder einen Acylrest und Z^f Wasserstoff oder BxnB bekannte fiydroxylschutzgruppe vom Arylmetliyltyp bedeuten, <3> des Ribostamycins oder von 6*-H-Alkylribostamycin der allgemeinen Formel <XI)

MAB H Hy

H /

NAB

ZⁿOGH

(XI)

609808/091G

in der A, B, A¹, B¹ und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und Z" und Z¹¹¹ Wasserstoff oder eine bekannte Hydroxylschutzgruppe vom Arylmethyltyp bedeuten oder (¹O des Paromamins der allgemeinen Formel (XII)

NAB H

NAB

(XII)

in der A, B, Y und Z* die vorstehend angeführte Bedeutung haben, in einem alkalischen Reaktionsmedium aus einem niederen Alkanol mit einem Gehalt an Alkalihydroxyd oder -alkoxyd in Gegemvart eines Gerüstkatalysators unter Ringspaltung der 3^f ,4¹^-EpOXygruppe und 3'-Desoxydierung und gleichzeitiger Bildung der 4'-«fcHydroxylgruppe reduziert, und (b) die restlichen Schutzgruppen inbekannter Weise von dem in der Verfahrensstufe (a) erhaltenen 3•-Desoxydationsprodukt abtrennt.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Reduktion bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 40⁰C durchführt.

3) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Reduktion unter Verwendung von Wasserstoffgas bei Drucken zwischen 1 und 50 Atmosphären

609:808/0910

durchführt.

U) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes Alkanol Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol,n-Butanol oder Isobutanol verwendet.

5) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalihydroxyd Natrxumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd verwendet.

6) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalialkoxyd Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, Lithiummethylat oder Lithiumäthylat verwendet.

7) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, ■daß das alkalische Reaktionsmedium im wesentlichen aus Äthanol mit darin gelöstem Natriummethylat besteht.

8) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Gerüstkatalysator Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, vorzugsweise in Anteilen von 0,5 bis 50 Gew.% des niederen Alkanols, verwendet.

9) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalihydroxyd oder -alkoxyd in Anteilen von 0,5 bis 15 Gew.% des niederen Alkanols vorliegt.

10) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man hydroxyl- und aminogeschützte 3',4'-^-Anhydroderivate des Neamins oder S'-N-Alkylneamins der Formel (IX),

6 09 8 08/0910 -47-

des Kanamycins B oder 6^f-N-Alky !.kanamycins B der Formel (X), des Ribostamycins oder 6^f-N-Alkylribostamycins der Formel (XI) oder des Paromamins der Formel (XII) herstellt, indem man ein aminogeschütztes und teilweise hydroxylgeschütztes 3'-sulfoniertes Derivat (1) des Neamins oder eines 6'-N-AlkyIneamins der allgemeinen Formel CIX¹)

CH₅NA^faB'a Jh-O

(IX')

in der Aa Wasserstoff und Ba eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe bedeuten oder Aa und Ba zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden, A'a einen Alkylrest und B'a Wasserstoff bedeuten oder Aa Wasserstoff und B'a eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe bedeuten oder A'a ein Alkylrest und B'a eine bekannte einwertige Aminoschutzgruppe ist oder A'a und B'a zusammen eine bekannte zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden, W eine Alkylsulfony!gruppe, Benzylsulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe der Formel -SO₂R₁, ist und Ya eine bekannte zweiwertige Hydroxylschutzgruppe ist, (2) des Kanamycins B oder eines 6'-N-Alky!kanamycins B der allgemeinen Formel (X*)

609803/0910

H OZ'a

in del» Aa, Ba, A*a, B»a, W und Ya die vorstehend genannte Bedeirtcmg haben "and Z*a Wasserstoff oder» eine bekannte Hydroxylschutzgruppe vom Acyl- oder Arylmethyltyp bedeutet <3> des Rlbostamycins oder eines 8^!-N-Alkylribostamycins der allgemeinen Formel (XI*)

CH₂NA^f aB^f a

NAaBa H

\NAaBa

603808/0910

in der Aa, Ba, A'a, B »a, W und. Ya die vorstehend genannte Bedeutung haben und Z^ff und Z^lfl eine bekannte HydroxyI-schutzgruppe vom Aöyl- oder Arylmethyltyp sind oder Z^lfl Wasserstoff bedeutet, oder (Ό des Paromamins der allgemeinen Formel (XII¹)

CH₂OZ'a

H NAaBa

NAaBa

(XII')

in der Aa, Ba, W, Ya und Z'a die vorstehend angeführte Bedexttung haben, in einem niederen Alkanol mit einer ausreichenden Menge eines Alkalihydroxyds oder -alkoxyds, um das Alkanol alkalisch zu machen, behandelt und anschließend, wenn gewünscht, einen Teil oder alle Aminoschutζgruppen und einen Teil oder alle Hydroxylschutzgruppen von dem gebildeten 3¹ ,^'-^,-Epoxydprodukt abtrennt und, wenn gewünscht, eine ungeschützte Hydroxylgruppe dieses Produktes mit einer bekannten Hydroxylschutζgruppe schützt.

609808/0910