DE1163809B - Verfahren zur Herstellung von gesaettigten bzw. ungesaettigten 18,20-Lactonen von 20-Hydroxy-18-saeuren der Pregnanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1163 809

Aktenzeichen: C 22879 IV b / 12 ο

Anmeldetag: 2. Dezember 1960

Auslegetag: 27. Februar 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von gesättigten bzw. ungesättigten 18,20-Lactonen von 20-Hydroxy-18-säuren der Pregnanreihe durch Oxydation entsprechender 18-Hydroxy- oder 18-Jod-18,20-oxidoverbindungen.

Es wurde gefunden, daß man in ausgezeichneter Ausbeute zu gesättigten bzw. ungesättigten 18,20-Lactonen von 20-Hydroxy-18-säuren der Pregnanreihe gelangen kann, wenn man ein cyclisches 18,20-Hemiacetal eines gesättigten oder ungesättigten 18-Oxo-20-hydroxysteroids der Pregnanreihe oder dessen Jodwasserstoffsäureester mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms in einem polaren Medium in an sich bekannter Weise oxydiert.

Gemäß HeIv. Chim. Acta, 37, S. 1200 (1954), ist es bekannt, 18,11-Hemiacetale von 18-Oxo-ll-hydroxysteroiden zu entsprechenden 18,11-Lactonen, z.B. mit Chromtrioxyd in essigsaurer Lösung, zu oxydieren. Es war jedoch durchaus nicht voraussehbar, daß die Oxydation der genannten 18,20-Hemiacetale analog der vorbeschriebenen Oxydation der 18,11-Hemiacetale verlaufen würde. Es war anzunehmen, daß sich die diesen Hemiacetalen zugrunde liegenden 20- bzw. ll/3-Hydroxy-18-aldehyde hinsichtlich der Tautomerisierung verschieden verhalten würden. Während sich bei den letzteren wegen der starren Anordnung der 11,13-SurJstituenten die cyclische 18,11-Halbacetalform begünstigt ausbilden dürfte, ist die Ausbildung der cyclischen 18,20-Halbacetalform bei den ersteren wegen der freien Drehbarkeit der Seitenkette in 17-Stellung benachteiligt. Wohl konnte auf Grund spektralanalytischer Daten der in nichtpolaren Lösungsmitteln gelösten 20-Hydroxy-18-aldehyde die tautomere Hemiacetalform angenommen werden, doch war damit noch nicht sichergestellt, ob diese auch in dem bei der Oxydation gegebenen polaren Milieu vorliegt. Ist dies nicht der Fall, so wäre mit Sicherheit die Bildung von 20-Keto-18-säuren und nicht diejenige von 18,20-Lactonen anzunehmen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten cyclischen Hemiacetale von 18-Oxo-20-hydroxysteroiden der Pregnanreihe, d. h. 18-Hydroxy-18,20-oxidosteroide der Pregnanreihe und ihre Jodwasserstoffsäureester, d.h. die entsprechenden 18-Jod-18,20-oxido-pregnan-Verf ahren zur Herstellung von

gesättigten bzw. ungesättigten 18,20-Lactonen

von 20-Hydroxy-18-säuren der Pregnanreihe

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

Hamburg 36, Neuer Wall 10

Als Erfinder benannt:

Dr. Charles Meystre, Ariesheim,

Dr. Albert Wettstein, Riehen,

Dr. Oskar Jeger, Zürich,

Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,

Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 11. Dezember 1959 (Nr. 81 780)
Schweiz vom 18. Februar 1960 (Nr. 1858)
Schweiz vom 25. März 1960 (Nr. 3375)
Schweiz vom 21. Juli 1960 (Nr. 8354)

gegebenenfalls die gebildeten wenig beständigen 18-Jod-l 8,20-oxido-pregnane zu 18-Hydroxy-l 8,20-oxido-pregnanen hydrolysiert. Die Hydrolyse kann entweder direkt oder durch Austausch des Jodatoms gegen eine Acyloxygruppe und anschließende Verseifung erreicht werden.

Für die verfahrensgemäße Oxydation der 18-Hydroxy-18,20-oxidosteroide der Pregnanreihe eignen sich Verbindungen des sechswertigen Chroms, wie Chromtrioxyd, z. B. in Form des Pyridinkomplexes, in essigsaurer Lösung oder in Acetonlösung in Gegenwart von Schwefelsäure. Die 20,18-Lactone der

Verbindungen sind nach dem hier nicht beanspruchten 45 20-Hydroxy-pregnan-18-säuren lassen sich auch direkt Verfahren der Patentanmeldung C 22878 IVb/12o aus dem die 18-Jod-18,20-oxidoverbindungen entleicht aus 18-unsubstituierten 20-Hydroxypregnanen haltenden Rohprodukt herstellen, indem man die zugänglich. Das Verfahren der genannten Patent- Oxydation in Gegenwart eines Schwermetallchromats, anmeldung besteht darin, daß man 20-Hydroxy- z. B. Bleichromat oder besonders Silberchromat, pregnanverbindungen mit oxydierend wirkenden Blei- 5° durchführt.

acylaten, insbesondere mit Bleitetraacylaten, wie Blei- Enthalten die Ausgangsstoffe in anderen Stellungen

tetraacetat, in Gegenwart von Jod behandelt und als in 18-Stellung freie, sekundäre Hydroxylgruppen,

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z.B. in 3- und/oder 11-Stellung, so werden diese gleichzeitig mit der verfahrensgemäßen Oxydation zu Ketonen dehydriert.

Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren eignen sich sowohl 18-Hydroxy-18,20\- und 18-Hydroxy-18,20/3-oxidoverbindungen der 5x- und 5^-Pregnanreihe und der 19-Nor-pregnanreihe als auch ihre Jodwasserstoffsäureester, die im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen, Alkyl- wie Methylgruppen, oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Hydroxy- oder Oxogruppen werden veresterte oder verätherte Hydroxygruppen bzw. ketalisierte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 und/oder in 9(11)-Stellung.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 20-Hydroxy-18-aldehyde der Pregnanreihe, welche fast vollständig in der Cyclohemiacetalform als 18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindungen vorliegen, können in 17- und/oder 21-Stellung unsubstituiert oder durch eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe substituiert sein.

Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Verbindungen: S/S-Acyloxy-lS-jod-ie^O-oxido-Sa-pregnane, 3/5-Acyloxy-ll-oxo-18-jod-18,20-oxido-5α-pregnane, 3/3, llß-Diacyloxy-lS-jod-lS^O-oxido-SÄ-pregnane, 3/3,1 la-Diacyloxy-lS-jod-lS^O-oxido-SÄ-pregnane, 3«-Acyloxy-l 8-jod-l 8,20-oxido-5/?-pregnane, Äthylendioxy-18 - hydroxy -18,20 - oxido - pregnadien, /1⁴-3-0x0-9,110-oxido-18-hydroxy- 18,20-oxidopregnen, A^h- 3 -Äthylendioxy- 9,11/3-oxido -18 -hydroxy-18,20-oxido - pregnen, A^s - 3/3,18,21 -Trihydroxy-18,20-oxido-pregnen, J^1>4-3-Oxo-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnadien, .1 '-3-Oxo-J l«,18-dihydroxy-18,20-oxido-19-nor-pregnen, .l⁵-3-Äthylendioxy-ll«, 18-dihydroxy-18,20-oxido-19-nor-pregnen.

Durch Oxydation erhält man aus allen diesen Verbindungen die entsprechenden 18,20-Lactone von 20-Hydroxy-pregnan-18-säuren. Diese stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Aldosteron und verwandten Verbindungen dar. Die 18,20-Lactone lassen sich nämlich, gegebenenfalls nach geeigneter Umwandlung der Substituenten in 3-Stellung und gegebenenfalls nach Einführung einer Doppelbindung im Ring A und/oder einer Sauerstofffunktion in 11-Stellung in 18,11-Lactone von 11/9-Hydroxy-pregnan-18-säuren überführen. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann an einem typischen Beispiel durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:

HO

AcO.

AcO,

CO

Oxydation

3λ, 11/9 - Diacyloxy-18 -jod -18,20 - oxido - 5ß - pregnane, 3«, 11 λ - Diacyloxy -18 -jod -18,20- oxido - 5/3-pregnane, /f⁴-3-Oxo-ll«-acetoxy-18-jod-18,20-oxido-pregnen, /l⁶-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-18-jod-18,20-oxidopregnen,/J*-3-Oxo-ll(S-acetoxy-18-jod-18,20-oxidopregnen, A ⁵-3-Äthylendioxy-11/3-acetoxy-18-jod-l8,20-oxido-pregnen, Zl⁴-3,ll-Dioxo-18-jod-18,20-oxido-pregnen, Δ ⁶-3-Äthylendioxy-11 -oxo-18-jod-l 8,20-oxidopregnen, Δ ⁴·⁹⁽ "'-3-Oxo-l 8-jod-l 8,20-oxido-pregnadien, j5,9ui)_3_Äthylendioxy-18-jod-18,20-oxido-pregnadien, zl⁴-3-Oxo-9,llj3-oxido-18-jod-18,20-oxido-pregnen, Δ ⁵-3-Äthylendioxy-9,l 1/9-oxido-l 8-jod-l 8,20-oxido-pregnen, /1"-3-OxO-Iloc-hydroxy-lS-jod-lS^O-oxido-19-nor-pregnen, Δ ^s-3-Äthylendioxy-11 *-hydroxy-18-jod-l 8,20-oxido-19-nor-pregnen.

Außerdem können als Ausgangsstoffe folgende 18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindungen, insbesondere in Form ihrer 3-Mono- bzw. 3,11-Diester, verwendet werden: 3/3,18 - Dihydroxy -18,20 - oxido - 5a - pregnan, 3/3,18- Dihydroxy -11 - oxo -18,20 - oxido - 5« -pregnan, S

3/3,11 λ, 18-Trihydroxy-18,20-oxido-5«-pregnan, 3«, 18-Dihydroxy-18,20-oxido-5/9-pregnan, 3«, 18-Dihydroxy-11 - 0x0 -18,20 - oxido - 5/3 -pregnan, 3a, 18 - Dihydroxy-1 l^-acyloxy-18,20-oxido-5/9-pregnan, 3a,l la,18-Trihydroxy-18,20-oxido-5/3-pregnan, J⁴-3-Oxo-ll«,18-dihydroxy -18,20 - oxido - pregnen, Δ ⁴- 3 - Oxo-11 α-acetoxy-18-hydroxy-l8,20-oxido-pregnen, A ⁵-3-Äthylendioxy-1 la,18-dihydroxy-18,20-oxido-pregnen, A ⁶-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-lS-hydroxy-lS^O-oxido-pregnen, J⁴-3-Oxo-110-acetoxy-18-hydroxy-18,2O-oxido-pregnen, zl⁵-3-Äthylendioxy-ll/3-acetoxy- 18-hydroxy-18,20 - oxido - pregnen, A ⁴ - 3,11 - Dioxo -18 - hydroxy 18,20 - oxido - pregnen, Δ ⁵ - 3 - Äthylendioxy -11 - oxo 18-hydroxy-l 8,20-oxido-pregnen, ζ1⁴·^β(η)-3-Οχο-18 -hydroxy-18,20 - oxido - pregnadien, /l⁶·⁹'"> - 3 Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren; die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

1,30 g rohes, kristallisiertes 3/3-Acetoxy-18-hydroxy-18,20/S-oxido-5«-pregnan werden in 10 ml Pyridin. gelöst und mit einer Lösung von 2,0 g Chromtrioxyd in 4 ml Wasser versetzt. Die Lösung läßt man 15 Stunden bei 20° stehen, versetzt sie dann mit Eis und etwas Natriumsulfitlösung und schüttelt sie mit Äther aus. Die ätherische Lösung wäscht man mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand (1,2 g) wird an 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert, wobei zuerst mit Hexan und dann mit Pentan-Benzol-(1:1)-Gemisch eluiert wird. Die ersten Hexanfraktionen geben beim Eindampfen 200 mg ölige Produkte. Die weiteren Hexan- und Pentan-Benzol-Fraktionen werden vereinigt und aus Hexan umkristallisiert, wobei 400 mg des 18,20/3-Lactons der 3/3-Acetoxy-20/9-hydroxy-5a-pregnan-18-säure vom F. 197 bis 207° erhalten werden. IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden unter anderem bei 5,73 μ (5-Ring-Lacton) sowie bei 5,81, 8,08 und 9,74 μ (Acetat). Durch Chromatographieren der Mutterlaugen erhält man noch eine weitere Menge dieses Lactons. Die eingedampften Äthereluate der Chromatographie ergeben bei Umkristallisieren aus einem Hexan-Pentan-Gemisch 90 mg des 3/3-Acetoxy-20-hydroxy-18,20-oxido-5«-pregnans vom F. 184 bis 194°. IR-Spektrum in Methylenchlorid : Banden unter anderem bei 2,70 μ (Hydroxyl) sowie be^: ' ,81, 8,08 und 9,71 μ (Acetat). Durch Oxydation des /l⁵-3/S-Acetoxy-l 8-hydroxy-l 8,20^9-oxido-

pregnens vom F. 203 bis 206° (welches durch Oxydation des /l⁵-3/S-Acetoxy-20/?-hydroxy-pregnens mit Bleitetraacetat und Jod, Behandlung mit Natriumacetat in Dimethylformamid und Hydrolyse mit 60%iger Essigsäure hergestellt worden ist) erhält man in analoger Weise das im Beispiel 17 beschriebene 18,20-Lacton der Δ ⁵-3/?-Acetoxy-20/5-hydroxy-pregnen-18-säure vom F. 204 bis 206°.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 18-Hydroxy-18,20/?-oxidoverbindung wird wie folgt hergestellt:

1 g 3/3-Acetoxy-20/?-hydroxy-5«-pregnan, 6 g im Hochvakuum getrocknetes Bleitetraacetat, 2 g CaI-ciumcarbonat und 2 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan Übergossen. Die Suspension wird unter Rühren 1 ¹J₂ Stunden am Rückfluß unter Calciumchloridverschluß gekocht, abgekühlt und abgenutscht. Den Rückstand wäscht man mit Äther, wäscht dann die mit Äther verdünnte Lösung mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum zuerst bei 40 bis 50°, dann bei 20° ein. Der Rückstand wird mit 2 g Natriumacetat und 50 ml 80%igar Essigsäure versetzt. Die Lösung erhitzt man 1 Stunde auf dem Wasserbad, dampft sie im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält 1,30 g rohes, kristallisiertes

Beispiel 2

710 mg rohes Δ¹- 3- Oxo -11«,18 -dihydroxy-18, 20/5'Oxido-pregnen werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit einem abgekühlten Gemisch von 1 g Chromtrioxyd in 2 ml Wasser und 5 ml Pyridin versetzt. Das Oxydationsgemisch versetzt man nach 15 Stunden Stehen bei 20° mit Eis und einer wäßrigen Lösung von 2 g Natriumsulfit, engt im Vakuum ein und extrahiert den Rückstand mit Essigester. Die Essigesterlösung wäscht man mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton oder einem Aceton-Pentan-Gemisch umkristallisiert, wobei das 18,20^-Lacton der /l⁴-3,ll-Dioxo-20^-hydroxypregnen-18-säure in Form von Prismen vom F. 252 bis 260° erhalten wird. IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden unter anderem bei 5,71 μ (5-Ring-Lacton), 5,86 μ (11-Keton), 6,00 und 6,22 μ (<d⁴-3-Keton).

Das als Ausgangsstoff verwendete Rohprodukt wird wie folgt hergestellt:

6 g im Hochvakuum bei 20° getrocknetes Bleitetraacetat, 2 g Jod und 2 g trockenes Calciumcarbonat werden mit 200 ml Cyclohexan Übergossen. Die Suspension wird 1 Stunde unter Rühren und unter Calciumchloridverschluß am Rückfluß gekocht. Nun wird 1 gZl⁵-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-20/?-hydroxypregnen zugegeben und weitere 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man ab, nutscht die anorganischen Salze ab und wäscht mit Äther. Dann wird die Lösung mit Äther verdünnt, mit einer Natriumthiosulfatlösung und Wasser ausgeschüttelt. Die ätherischen Lösungen werden mit 2 g Natriumacetat und 50 ml 80%iger Essigsäure versetzt und der Äther auf dem Wasserbad abdestilliert. Die zurückbleibende Essigsäurelösung erwärmt man weitere 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad, engt sie dann, im Vakuum stark ein und nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,05 g) enthält das zH-3-Oxo-l la-acetoxy-18-hydroxy-18,20/S-oxido-pregnen. Es wird mit einer Lösung von 1 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser und 50 ml Methanol Übergossen. Die entstandene Lösung kocht man 5 Stunden am Rückfluß, engt sie im Vakuum stark ein, nimmt den Rückstand in Essigester und Wasser auf, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält 710 mg rohes Δ ⁴-3-Oxo-11 κ, 18-dihydroxy-18,20^-oxido-pregnen.

Beispiel 3

1,05 g rohes Zl⁴-

20/3-oxido-pregnen werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit einer abgekühlten Lösung von 1,5 g Chromtrioxyd in 3 ml Wasser und 5 ml Pyridin versetzt. Die Lösung läßt man 15 Stunden bei 20° stehen, versetzt sie dann mit Eis und einer Natriumsulfitlösung und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösungen wäscht man mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand (810 mg) chromatographiert man an 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Aus den ersten Benzol-Pentan-(1:1)-Fraktionen lassen sich aus einem Äther-Pentan-Gemisch etwa 20 mg Kristalle vom F. 186 bis 195° gewinnen. Aus den

Benzol-Pentan-(1:1)-, Benzol- und Äthereluaten (total 500 mg) wird ein Produkt erhalten, das beim Umkristallisieren aus einem Äther-Pentan-Gemisch bei 188 bis 194° schmilzt (nicht identisch mit den Kristallen aus den ersten Fraktionen) und das 18,20-Lacton der Δ ⁴-3-Oxo-11 a-acetoxy-20/J-hydroxy-pregnen-18-säure darstellt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden unter anderem bei 5,74 μ (5-Ring-Lacton), 5,81, 8,09 und 9,72 μ (Acetat) sowie 6,01 und 6,21 μ(Ζΐ⁴-3-Κεΐοη).

Das als Ausgangsstoff verwendete Rohprodukt wird

hergestellt, indem man 1 g Δ ⁸-3-Äthylendioxylla-acetoxy-20^-hydroxy-pregnen, wie im Beispiel 2 angegeben, in das Zl⁴-3-Oxo-lla-acetoxy-18-hydroxy-18,20/3-oxido-pregnen überführt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden unter anderem bei 2,70 μ (Hydroxyl), 5,82, 8,09 und 9,75 μ (Acetat) sowie bei 6,02 und 6,22 μ (Δ ⁴-3-Keton).

In analoger Weise erhält man aus dem Zl^s-3-Äthylendioxy-11 «-acetoxy-20«-hydroxy-pregnen in 52 % Ausbeute das ZH-J-Oxo-lla-acetoxy-lS-hydroxy-lS, 20a-oxido-pregnen, welches, wie oben angegeben, zum 18,20-Lacton der Zl⁴-3-Oxo-lla-acetoxy-20«-hydroxy-pregnen-18-säure oxydiert wird.

Beispiel 4

835 mg rohes Zl^4>9(11)-3-Oxo- 18-hydroxy-18, 20-oxido-pregnadien werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 1 g Chromtrioxyd in 2 ml Wasser und 5 ml Pyridin versetzt. Die Lösung läßt man 12 Stunden bei 20° stehen, versetzt sie dann mit einer wäßrigen Natriumsulfitlösung und Eis, schüttelt mit Essigester aus, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Soda und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Das so erhaltene 18,20-Lacton der Zl⁴'⁹⁽¹¹⁾-3-Oxo-20/S-hydroxy-pregnadien-18-säure zeigt im IR-Spektrum in Methylenchlorid Banden unter anderem bei 5,73 μ (5-Ring-Lacton), 6,00 und 6,22 μ (Zl⁴-3-Keton).

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

1 g zl⁵'⁹⁽¹¹⁾-3-ÄthyIendioxy-20/3-hydroxy-pregnadien, 6 g im Hochvakuum getrocknetes Bleitetraacetat, 2 g trockenes Calciumcarbonat und 2 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan Übergossen. Die Suspension kocht man 6 Stunden unter Rühren und unter Calciumchloridverschluß am Rückfluß, kühlt ab, nutscht den unlöslichen Teil ab und wäscht mit Äther nach. Das Filtrat wird mit einer Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, mit 2 g trockenem Natriumacetat versetzt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml 80° _niger Essigsäure, erwärmt auf dem kochenden Wasserbad, dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe Zl⁴-⁹⁽¹¹⁾-3-Oxo-18-hydroxy-18,20^-oxido-pregnadien (835 mg) zeigt des Lösungsmittelgemisches im Vakuum wird der Rückstand in 50 ml 80" „iger Essigsäure gelöst, 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt und eingedampft. Den Rückstand schüttelt man mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält 920 mg des rohen 3/8-AcCtoxy-18-hydroxy-18,20/3-oxido-16«-methyl-5a-pregnans. Es zeigt im IR-Spektrum in Methylenchlorid Banden ίο unter anderem bei 2,73 μ (Hydroxyl) und bei 5,81, 8,09 und 9,74 μ (Acetat).

Beispiel 7

6,0 g /l⁵-3-Äthylendioxy-ll*-acetoxy-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnen werden in 48 ml Pyridin gelöst und bei 0° mit einer aus 12 g Chromtrioxyd, 24 ml Wasser und 24 ml Pyridin bei 0° hergestellten Chromsäurelösung versetzt. Die Lösung rührt man 20 Stunden bei 30°, versetzt sie dann mit Eis, 100 ml Essig-

im IR-Spektrum in Methylenchlorid Banden unter ao ester und einer Lösung von 40 g Natriumthiosulfat in anderem bei 2,70 μ (Hydroxyl), 6,00 und 6,22 μ 80 ml Wasser. Die braune Suspension wird mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen werden mehrere Male mit etwa 0,5n-Sodalösung und Wasser

(z]⁴-3-Keton).

B ei spiel 5

Oxydiert man 1,0 g des J^-S-Oxo-lS-hydroxy-18,20-oxido-pregnadiens, wie im Beispiel 4 angegeben, mit Chromtrioxyd, so erhält man das 18,20-Lacton der Δ *· ⁴-3-Oxo-20/?-hydroxy-pregnadien-l 8-säure vom F. 240 bis 243°. Im IR-Spektrum in Methylenchlorid gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand läßt sich leicht aus einem Spuren Pyridin enthaltenden Methylenchlorid-Äther-Gemisch Umkristallisieren. Man erhält 5 g 18,20-Lacton der Δ⁵-3- Äthylendioxy -11 χ - acetoxy - 20/3 - hydroxypregnen-18-säure vom F. 235 bis 247°. Beim Chroma-

pg

zeigt es Banden unter anderem bei 5,72 μ (5-Ring- 30 tographieren der Mutterlaugen an 60 g Aluminium-Lacton) sowie bei 6,01, 6,16 und 6,24 μ (Zl^M-Keton). _Oxyd erhält man aus den Benzolfraktionen eine weitere Der obige Ausgangsstoff wird, wie im Beispiel 4

wie im

beschrieben, aus dem zJ^1>4-20/3-Hydroxy-pregnadien-3-on hergestellt. Das zJ^1>4-18-Hydroxy-18,20-oxidopregnadien-3-on zeigt im IR-Spektrum in Methylenchlorid Banden unter anderem bei 2,73 μ (Hydroxyl) und bei 6,02, 6,16 und 6,23 μ

Beispiel 6
920 mg rohes 3^-Acetoxy-16a-methyl-l 8-hydroxy-Menge dieses Lactons.

Die als Ausgangsstoff verwendete 18-Hydroxyverbindung wird wie folgt hergestellt:

60 g Bleitetraacetat werden bei Zimmertemperatur im Exsikkator etwa 30 Minuten im Wasserstrahlvakuum, dann noch weitere etwa 30 Minuten im Hochvakuum von Essigsäure befreit, dann mit 20 g getrocknetem Calciumcarbonat und 1,81 Cyclohexan unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 16 g Jod zu und kocht 1 Stunde am Rückfluß. Hierauf werden 10 g z]⁵-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-20/S-hydroxy-pregnen zugegeben, die Suspension 4 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Zimmertemperatur

18,20/3-oxido-5a-pregnan löst man in 10 ml Pyridin, versetzt die Lösung bei 0° mit einer Lösung von 5 g Chromtrioxyd in 10 ml Wasser und 10 ml Pyridin und läßt 15 Stunden bei 20° stehen. Hierauf versetzt man die Lösung mit Eis und einer Natriumbisulfitlösung, 45 abgekühlt und abgenutscht. Der Rückstand wird mit extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterlösungen Äther gut gewaschen. Das Filtrat wäscht man bei mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand enthält das 18,20-Lacton der Sie-Acetoxy^O/S-hydroxy-loa-methyl-Sa-pregnan- 50 im Vakuum ein. Die zurückbleibende Dimethylform-18-säure und zeigt im IR-Spektrum in Methylenchlorid amidlösung verdünnt man mit 100 ml Dimethyl-Banden unter anderem bei 5,71 μ (5-Ring-Lacton) sowie bei 5,82, 8,10 und 9,75 μ (Acetat).

Die als Ausgangsstoff verwendete 18-Hydroxyverbindung wird wie folgt hergestellt:

6 g im Hochvakuum getrocknetes Bleitetraacetat, 2,2 g Jod und 2 g Calciumcarbonat werden mit 200 ml Cyclohexan Übergossen. Die Suspension kocht man 30 Minuten am Rückfluß unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß. Dann wird 1 g 3/3-Acetoxy-16«-methyl- 60 lösung erhält man 11,3 g rohes Δ ⁵-3-Äthylendioxy-20/?-hydroxy-5a-pregnan, welches durch katalytische ll&,18-diacetoxy-18,20-oxido-pregnen.

0° mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet und gießt dann zu 30 g wasserfreiem Natriumacetat und 100 ml Dimethylformamid und engt die Lösung

formamid und erhitzt 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Die Dimethylformamidlösung wird dann im Vakuum bei etwa 90 bis 95° stark eingeengt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, durch eine Säule von 100 g Aluminiumoxyd filtriert und die Säule mit Äther nachgewaschen. Aus der eingedampften Äther-

Reduktion (Platin—Eisessig) von 3/3-Acetoxy-16a-methyl-20-oxo-5«-pregnan hergestellt wird, zugegeben. Das Reaktionsgemisch kocht man 6 Stunden, kühlt ab, nutscht die unlöslichen Salze ab und wäscht mit Äther. Das Filtrat wäscht man mit einer Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet und versetzt es mit g trockenem Natriumacetat. Nach dem Eindampfen Das erhaltene rohe Diacetat wird mit 10 g Kaliumcarbonat, 100 ml Wasser und 400 ml Methanol versetzt und die Lösung 1 Stunde am Rückfluß gekocht; dann entfernt man nach Zugabe von Wasser das Methanol durch Destillation im Vakuum und schüttelt den Rückstand mit Äther aus. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge-

dampft. Den Rückstand kristallisiert man aus etwa 50 ml frisch destilliertem Isopropyläther. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Isopropyläther gut gewaschen und getrocknet. Aus den eingeengten Mutterlaugen lassen sich weitere Mengen Kristalle gewinnen. Man erhält insgesamt 6,2 g zl⁵-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy -18 - hydroxy -18,20 - oxido - pregnen vom F. 202 bis 208°. Beim Chromatographieren der Mutterlaugen (4 bis 5 g) an 120 g Aluminiumoxyd lassen sich aus den Äthereluaten noch weitere Mengen dieser Verbindung gewinnen.

Beispiel 8

970 mg rohes J⁴-⁹⁽¹¹¹-3-Oxo-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnadien gibt man, gelöst in 6 ml Pyridin, zu einer Lösung von 1,5 g Chromtrioxyd in 3 ml Wasser und 3 ml Pyridin. Nach 20stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur und Zugabe von 20 g Eis wird langsam mit 10 ml einer 40°/₀igen Natriumbisulfitlösung und 10 Minuten später mit 2n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Dann extrahiert man mit Essigester und wäscht die Essigesterlösung mit 2n-Sodalösung und Wasser. Der Rückstand der getrockneten und eingedampften organischen Lösung wird an 40 g Silicagel, enthaltend 15% Wasser, chromatographiert. Aus den mit Benzol-Essigester-(19:l)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man das im Beispiel 4 beschriebene 18,20-Lacton der A^iM11)-3-Oxo-20ß-hydroxy-pregnadien-18-säure, welches, aus Methylenchlorid—Äther kristallisiert, bei 205 bis 210° schmilzt.

Die mit Benzol-Essigester-(9:1)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern eine Substanz, welche noch zusätzlich eine Acetoxygruppe aufweist. Vermutlich kommt ihr die Struktur des 18,20-Lactons der ζΙ⁴·⁹⁽¹¹⁾-S-Oxo-^-acetoxy^Oß-hydroxy-pregnadien-lS-säurezu.

Die als Ausgangsstoff verwendete rohe 18-Hydroxyverbindung wird wie folgt hergestellt:

6 g Bleitetraacetat werden 30 Minuten am Wasserstrahlvakuum und 30 Minuten am Hochvakuum getrocknet. Nach Zugabe von 2 g Calciumcarbonat und 200 ml Cyclohexan wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, mit 1,6 g Jod versetzt und eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht. Zur siedenden Lösung gibt man darauf Ig /l^s'⁹⁽¹¹⁾-3-Äthylendioxy-20^-hydroxypregnadien, spült mit 12 ml Cyclohexan nach und läßt noch 4 Stunden unter Rühren kochen. Dann wird abgekühlt, filtriert und mit abolutem Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird mit einer eiskalten Lösung von 5 g Natriumthiosulfat in 20 ml Wasser und dreimal mit Wasser gewaschen, worauf man die wäßrigen Lösungen noch zweimal mit Äther ausschüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen werden in einem Kolben, der 3 g Natriumacetat und 3 g Eisessig enthält, bei Wasserstrahlvakuum und einer Badtemperatur von 50° eingedampft. Dann versetzt man mit 30 ml 80°/₀iger Essigsäure, erhitzt während 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad, kühlt ab und dampft bei Wasserstrahlvakuum bis fast zur Trockne ein. Nach Zugabe von Äther wird mit Wasser, 2n-Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und wieder bei Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand enthält das ζ1⁴·^9(11!-3-Οχο-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnadien.

Beispiel 9

Eine Mischung von 1 g Chromtrioxyd, 2 g Silberchromat und 10 ml Wasser läßt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur rühren und gibt dann unter Eiskühlung 10 ml Pyridin zu. Nach etwa 30 Minuten ist der Kolbeninhalt dickflüssig und hellorange. Man gibt nun eine Lösung von 1,0 g rohem Δ ⁵-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-18 -jod-18,20- oxido -pregnen in 10 ml Pyridin zu und läßt 25 Stunden bei Zimmertemperatur und 41 Stunden bei 40° rühren. Dann wird mit Äther und verdünnter Kochsalzlösung versetzt, nitriert, mit Äther nachgewaschen und die

ίο organische Phase noch dreimal mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden noch zweimal mit Äther extrahiert, worauf die organischen Lösungen vereinigt, getrocknet und im Wasserstrahl vakuum eingedampft werden. Zur Entfernung von Pyridin löst man den Rückstand in Benzol, dampft wieder bei Wasserstrahlvakuum ein und wiederholt diese Operation noch einmal. Der Rückstand wird an 40 g Silicagel, enthaltend 15 % Wasser, chromatographiert. Die kristallinen, mit Benzol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen geben nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 173 mg des im Beispiel 7 beschriebenen 18,20-Lactons der zl⁶-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-20/5-hydroxy-pregnen-18-säure. Bei der Mischprobe wird keine Schmelzpunktdepression beobachtet und auch die IR-Spektren sind identisch.

In analoger Weise erhält man, ausgehend vom Δ ⁵- 3 -Äthylendioxy-18 -jod -18,20 - oxido-pregnen, das 20,18-Lacton der Zl⁶-3-Äthylendioxy-20/S-hydroxy-pregnen-18-säure vom F. 220 bis 225°.

Das als Ausgangsstoff verwendete rohe 18-Jodid wird wie folgt hergestellt:

6 g Bleitetraacetat werden 30 Minuten am Wasserstrahlvakuum und 30 Minuten am Hochvakuum getrocknet. Nach Zugabe von 2 g Calciumcarbonat und 200 ml Cyclohexan wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, mit 1,6 g Jod versetzt und eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht. Zur siedenden Lösung gibt man darauf Ig Δ ⁶-3-Äthylendioxy-11«-acetoxy-20/3-hydroxy-pregnen, spült mit 12 ml Cyclohexan nach, läßt noch 4 Stunden unter Rühren kochen. Dann wird abgekühlt, filtriert und mit absolutem Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird mit einer eiskalten Lösung von 5 g Natriumthiosulfat in 20 ml Wasser und dreimal mit Wasser gewaschen, worauf man die wäßrigen Lösungen noch zweimal mit Äther ausschüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen werden bei einer Badtemperatur von 24° im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei ein schwachgelb-

gefärbtes Öl zurückbleibt, welches das Δ ⁶-3-Äthylendioxy-1 la-acetoxy-lS-jod-lS^O-oxido-pregnen enthält. Die Oxydation des rohen Δ ^s-3-Äthylendioxyll(%-acetoxy-18-jod-18,20-oxido-pregnens läßt sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch wie folgt durchführen:

Das aus 20 g J⁵-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-20^-hydroxy-pregnen durch Bleitetraacetat-Jod-Oxydation wie oben beschrieben erhaltene Rohprodukt wird in 400 ml absolutem Aceton gelöst. Nach Zugabe von 10 g Silberchromat rührt man zuerst 1 Stunde bei 50°, kühlt dann auf -10° ab und gibt 23,6 ml einer mit Wasser auf 100,0 ml aufgefüllten Lösung von 26,72 g Chromtrioxyd und 23 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb 10 Minuten unter Rühren zu.

20 Minuten nach beendeter Zugabe verdünnt man mit einer Lösung von 224 g kristallisiertem Natriumacetat in 400 ml Wasser und mit Benzol, trennt ab und wäscht die organische Schicht mit halbgesättigter Kochsalz-

400 510/555

lösung. Die wäßrige Schicht wird einmal mit Benzol nachextrahiert. Aus dem Rückstand der organischen Lösungen erhält man durch Kristallisation aus Äther 10,0 g des 18,20-Lactons der J⁵-3-Äthylendioxy-11 Ti-acetoxy-20/?-hydroxy-pregnen-18-säure vom F. 237 bis 240°.

Beispiel 10

Eine Lösung von 1,1 g rohem Δ ⁵-3-Äthylendioxy-9,ll/S;18,20ß-bisoxido-18-jod-pregnen in 10 ml Pyridin gibt man zu einer während einer Stunde gerührten, auf 0° abgekühlten Mischung von 1,0 g Chromtrioxyd, 2,0 g Silberchromat in 10 ml Wasser mit 10 ml Pyridin. Das Reaktionsgemisch läßt man anschließend 48 Stunden bei 40° rühren, kühlt ab und versetzt mit Äther und verdünnter Kochsalzlösung. Dann trennt man die unlöslichen Salze durch Filtration ab, trennt die organische Schicht ab und extrahiert mehrmals mit Äther nach. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand (1,07 g) chromatographiert man an Silicagel. Mit Benzol-Essigester-Gemischen läßt sich das reine 18,20-Lacton der Δ ⁵-3-Äthylendioxy-9,1 l/3-oxido-20/?-hydroxy-pregnen-18-säure eluieren.

Das als Ausgangsstoff verwendete rohe Jodid wird wie folgt hergestellt:

6,0 g essigsäurehaltiges Bleitetraacetat werden zuerst im Wasserstrahlvakuum, dann bei 0,1 mm Hg getrocknet und dann zu einer Suspension von 2,0 g trockenem Calciumcarbonat in 200 ml Cyclohexan gegeben. Zu der zum Sieden erhitzten Verbindung gibt man anschließend 1,6 g Jod und kocht 1 Stunde unter Rückfluß. Dann setzt man 1,0 g Δ ^s-3-Äthylendioxy-9,lljS-oxido-20/3-hydroxy-pregnen zu und kocht die Lösung noch weitere 3 Stunden unter Belichtung mit einer 500-Watt-Lampe. Während der Reaktionszeit entfärbt sich die Lösung vollständig. Nach dem Abkühlen filtriert man die ungelösten Salze ab und wäscht den Rückstand gut mit Äther nach. Das Filtrat wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 25 bis 30° eingedampft. Der Rückstand enthält das zl⁵-3-Äthylendioxy-9,ll/S;18, 20/3-bis-oxido-18-jod-pregnen.

Beispiel 11

3,92 g rohes .d⁴-3-Oxo-ll!x-acetoxy-18-hydroxy-18, 20/?-oxido-pregnen werden zwecks Oxydation in 24 ml Pyridin gelöst und bei 0° mit einer Lösung von 6 g Chromtrioxyd in 12 ml Wasser und 12 ml Pyridin versetzt. Nach 18 Stunden bei 20° setzt man etwa 100 g Eis und 40 ml 40%ige Natriumbisulfitlösung zu, läßt 15 Minuten stehen, säuert mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Äther—Methylenchlorid, wäscht mit Natriumbicarbonat und Wasser neutral, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene Öl kristallisiert beim Bespritzen und liefert 1,02 g rohes 18,20-Lacton der Zl⁴-3-Oxo-ll«-acetoxy-20/?-hydroxy-pregnen-18-säure mit unscharfem Schmelzpunkt von 155 bis 165^C, dessen IR-Spektrum identisch ist mit demjenigen des im Beispiel 3 beschriebenen Produktes. Aus der Mutterlauge werden weitere Mengen des gleichen Produktes erhalten.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Zu einer gerührten, auf 80° erwärmten Suspension von 26 g trockenem Bleitetraacetat und 8,8 g Calciumcarbonat in 1,21 Cyclohexan werden 7,2 g Jod zugegeben und das violette Gemisch 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Dann werden (nach Abkühlung auf etwa 60°) 3,80 g /IM-Oxo-lla-acetoxy^OjS-hydroxypregnen hinzugefügt und 4 Stunden unter Rühren und Heizen mit einem Spiegelbrenner weiter gekocht. Das abgekühlte farblose Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Äther nachgewaschen und das Filtrat einmal mit einer Lösung von 20 g Natriumthiosulfat in 80 ml Wasser und anschließend dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die nicht getrocknete Lösung wird in einem mit 12 g Natriumacetat und 12 ml Eisessig beschickten Kolben im Vakuum eingedampft und der Rückstand nach Zugabe von 120 ml 80° „iger Essigsäure 2 Stunden auf 100° erwärmt. Das rötlichgefärbte Reaktionsgemisch versetzt man mit 20 ml Wasser und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand, aufgenommen in Äther—Wasser, wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält das Δ ⁴-3-Oxo-l 1 «-acetoxy-18-hydroxy-l 8,20-oxido-pregnen.

Beispiel 12

455 mg rohes Zl⁴-3,11-Dioxo-18-hydroxy-18, 20/S-oxido-pregnen werden, wie im Beispiel 11 beschrieben, mit 750 mg Chromtrioxyd in 4,5 ml Pyridin und 1,5 ml Wasser oxydiert. Durch die übliche Aufarbeitung resultieren 365 mg eines nicht kristallisierenden Öls; aus diesem werden durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd 224 mg eines beim Bespritzen kristallisierenden Produktes erhalten. Durch Umkristallisation werden 91 mg des 18,20-Lactons der /J⁴-3,ll-Dioxo-20/S-hydroxypregnen-18-säure vom F. 228 bis 234^C isoliert. Die Mutterlauge enthält noch weitere etwa 40 mg der gleichen Verbindung.

In völlig analoger Weise erhält man aus 960 mg Δ ⁴ - 3,11 - Dioxo -18 - hydroxy -18,20 «- oxido - pregnen 395 mg des 18,20-Lactons der zl⁴-3,ll-Dioxo-20«-hydroxy-pregnen-18-säure, welche nach Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther bei 257° schmilzt; [oc]d = +140° (in Chloroform).

Die in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 18-Hydroxyverbindung wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Suspension von 1 g Calciumcarbonat und 3 g Bleitetraacetat (Ve Stunde im Wasserstrahlvakuum und Ve Stunde im Hochvakuum getrocknet) in 100 ml Cyclohexan werden nach kurzem Aufkochen 0,800 g Jod zugegeben. Nach 1 Stunde bei 80° erfolgt der Zusatz von 490 mg zl⁵-3-Äthylendioxy-ll-oxo-20/?-hydroxy-pregnen. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren weitere 4 Stunden auf 80° erwärmt, anschließend filtriert, der Rückstand mit Äther gewaschen und das Filtrat mit einer Lösung von 2,5 g Natriumthiosulfat in 10 ml Wasser und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird nun in einem mit 1,5 g Natriumacetat und 1,5 ml Essigsäure beschickten Kolben im Vakuum eingedampft, der Rückstand nach Zusatz von 15 ml 80%iger Essigsäure 2 Stunden auf 100° erwärmt und nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, wie im Beispiel 11 beschrieben, aufgearbeitet. Erhalten werden 455 mg eines gelblichen Öls, welches das Δ ⁴-3,11 -Dioxo-18-hydroxy-l 8,20/?-oxido-pregnen enthält.

Beispiel 13

1,4 g rohes Δ ⁵-3-Äthylendioxy-11 λ, 18-dihydroxy-18, 20-oxido-19-nor-pregnen löst man in 7 ml Pyridin

13 14

und gibt die Lösung zu einer Mischung von 1,8 g 11,14 g eines kristallisierten Rohproduktes, aus wel-

Chromtrioxyd in 3,6 ml Wasser und 3,6 ml Pyridin. chem durch Kristallisation aus Äther 7,15 g reines

Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 30° ge- 18,20-Lacton der 3/3,1 la-Diacetoxy-20/?-hydroxy -

rührt. Anschließend gießt man 50 ml Wasser zu und 5«-pregnan-18-säure vom F. 216 bis 218° isoliert wer-

extrahiert mehrmals mit Essigester. Die Extrakte 5 den können. [<%]z> = —24° (in Chloroform); IR-Banden

werden gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter anderem bei 5,69 μ (y-Lacton), 5,77 μ (Acetate),

eingedampft. Den Rückstand löst man in Benzol und 7,26, 7,32, 8,12, 8,78, 9,75 und 10,44 μ.

filtriert durch eine Säule von 30 g Silicagel. Mit Das als Ausgangsstoff verwendete rohe 18-Jodid

Benzol-Essigester-Gemischen lassen sich 512 mg des wird wie folgt hergestellt:

reinen 18,20-Lactons der zl⁵-3-Äthylendioxy-ll-oxo- io 30 g im Wasserstrahlvakuum getrocknetes Blei-

20-hydroxy~19-nor-pregnen-18-säure isolieren. tetraacetat werden in 1000 ml Cyclohexan mit 10 g

Die als Ausgangsstoff verwendete 18-Hydroxyver- trockenem Calciumcarbonat eine Stunde unter Rühren

bindung wird wie folgt hergestellt: gekocht. Dann gibt man 8,0 g Jod und 10,0 g

9,0 g Bleitetraacetat werden mit 3,0 g Calcium- 3/?,lla-Diacetoxy-20/?-hydroxy-5a-pregnan vom F. 165

carbonat unter Rühren und Wasserausschluß in 270 ml 15 bis 166° zu und kocht unter Rühren und Bestrahlung

Cyclohexan zum Sieden erhitzt und nach Zugabe von mit einer 500-Watt-Lampe 100 Minuten weiter. Nach

2.4 g Jod während einer Stunde am Rückfluß gekocht. dem Abkühlen nitriert man von ungelösten Salzen ab, Dann gibt man 1,5 g Zl⁶-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy- wäscht den Rückstand mit Cyclohexan nach, schüttelt 20/3-hydroxy-19-nor-pregnen zu und kocht unter das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und mit ständigem Rühren und unter Belichtung mit einer 20 Wasser aus und dampft nach Zugabe von 2,5 ml 250-Watt-Lampe so lange weiter, bis die Farbe des Pyridin im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Jods vollständig verschwunden ist. Die auf 20° abge- Der Rückstand enthält das rohe 3ß,lla-Diacetoxykühlte Reaktionsmischung wird filtriert und der 18-jod-18,20-oxido-5«-pregnan.

Filterrückstand mit Äther gewaschen. Das Filtrat

wäscht man mit kalter Natriumthiosulfatlösung und 25 Beispiell5

mit Wasser, trocknet die organische Lösung und fügt

4.5 g wasserfreies Natriumacetat und 15 ml Dimethyl- 10,7 g rohes So^lloc-Diacetoxy-lS-jod-lS^O-oxidoformamid zu und destilliert die leicht flüchtigen 5/?-pregnan werden mit Silberchromat und Chrom-Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Die zu- säure—Schwefelsäure in Aceton in der im Beispiel 14 rückbleibende Dimethylformamidlösung erwärmt man 30 angegebenen Weise oxydiert. Man erhält nach Kristallinach Zugabe weiterer 15 ml Dimethylformamid wäh- sation aus Äther 7,42 g reines 18,20-Lacton der rend 2 Stunden auf 100°. Dann dampft man im Wasser- 3<%,ll(%-Diacetoxy-20/S-hydroxy-5ß-pregnan-18-säure Strahlvakuum ein, kühlt ab, verdünnt mit Wasser und vom F. 226 bis 229°; [«]d = 0° (in Chloroform); nimmt die entstandene Fällung in Äther auf. Der IR-Banden unter anderem bei 5,71 μ (y-Lacton), Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und durch 35 5,79 μ (Acetate), 7,29, 7,36, 8,14, 8,79, 9,78 und 10,35 μ. eine Säule von 15 g Aluminiumoxyd nitriert. Man Die als Ausgangsstoff verwendete rohe 18-Jodverwäscht gut mit Äther nach und dampft das Fütrat zur bindung wird wie folgt hergestellt:

Trockne ein. Man erhält 1,6 g des rohen Δ ⁶-3-Äthylen- Man läßt 30 g Bleitetraacetat, 10 g Calciumcarbonat

dioxy-llajlS-diacetoxy-lS^O-oxido-^-nor-pregnens. und 8,0 g Jod in 1000 ml Cyclohexan auf 10,0 g

Man löst das Rohprodukt in 60 ml Methanol, gibt 40 3a,lla-Diacetoxy-20/^-hydroxy-5ß-pregnan vom F. 155

eine Lösung von 3,0 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser bis 156 ° (Md = — 5 ° in Chloroform; hergestellt durch

zu und kocht 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre katalytische Hydrierung des entsprechenden 20-Ketons

unter Rückfluß. Nach Zugabe von weiteren 20 ml mit Platin in Eisessig) einwirken. Nach Aufarbeitung

Wasser dampft man das Methanol im Wasserstrahl- in der im Beispiel 14 angegebenen Weise erhält man

vakuum ab und extrahiert dann mehrmals mit Methy- 45 das rohe Sa.lla-Diacetoxy-lS-jod-lS^O-oxido-S/J-pre-

lenchlorid. Aus den getrockneten Extrakten erhält gnan.

man nach dem Eindampfen 1,4 g eines hellgelben _R . . , _1fi

Rückstands, der als Hauptprodukt das Δ ⁵-3-Äthylen- Beispiel 10

dioxy-lloUS-dihydroxy-lS^O-oxido-W-nor-pregnen η _g rohes Zl^B-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-18-jod-

enthält. 50 18,20«-oxido-pregnen gibt man, gelöst in 100 ml

Beispiel 14 Pyridin, zu einer aus 20 g Silberchromat und 10 g

Chromtrioxyd mit 100 ml Wasser und 100 ml Pyridin

12,0 g eines öligen Rohproduktes, welches das bereiteten Oxydationsmischung. Nach 16stündigem S/^lla-Diacetoxy-lS-jod-lS^O-oxido-Sa-pregnan ent- Rühren bei einer Innentemperatur von 60° wird abhält, werden in 200 ml Aceton gelöst. Die Lösung 55 gekühlt, mit 500 ml Wasser, 10 ml gesättigter Kochwird dann mit 5,0 g Silberchromat versetzt, 30 Minuten salzlösung und 800 ml Essigester in einen Scheidebei Raumtemperatur gerührt und nach Abkühlen auf trichter gespült, gut durchgeschüttelt, filtriert und 0 bis 5° innerhalb von 5 Minuten mit 11,8 ml einer mit zweimal mit je 600 ml Essigester nachgewaschen. Die Wasser auf 50,0 ml verdünnten Lösung von 13,26 g organischen Lösungen werden dreimal mit je 300 ml Chromtrioxyd und 11,5 ml konzentrierter Schwefel- 60 Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und säure versetzt. Nach 60 Minuten Rühren bei 0 bis 5° im Vakuum eingedampft. Das erhaltene braungefärbte gibt man eine Lösung von 112 g kristallisiertem Öl wird in 50 ml Benzol-Essigester-(9:1)-Gemisch Natriumacetat in 200 ml Wasser zu, verdünnt mit gelöst und durch 40 g Silicagel (15% Wasser entBenzol, filtriert die ungelösten Salze ab und trennt die haltend) unter Nachwaschen mit 950 ml Benzol-Essigwäßrige Schicht ab. Diese wird nochmals mit Benzol 65 ester-(9:1)-Gemisch filtriert. Aus dem Rückstand des nachextrahiert, und die organischen Lösungen werden im Wasserstrahlvakuum eingedampften Eluates erhält mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Aus man durch Umlösen aus Methylenchlorid-Ätherder getrockneten organischen Lösung erhält man Gemisch 4,5 g des 18,20-Lactons der Δ ⁸-3-Äthylen-

dioxy-1 lsc-acetoxy^Oa-hydroxy-pregnen-lS-säure vom F. 250 bis 256°.

Das als Ausgangsstoff verwendete rohe Jodid wird wie folgt hergestellt:

Eine Suspension von 60 g getrocknetem Bleitetraacetat und 20 g trockenem Calciumcarbonat wird unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach einer Stunde versetzt man das Gemisch mit 16 g Jod und 10 g A ⁵-3-Äthylendioxy-11 «-acetoxy-20« -hydroxy- pregnen und spült mit 70 ml Cyclohexan nach. Nun wird unter Rühren und Belichten mit einer 500-Watt-Lampe 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ungelösten Salze abgenutscht, der Rückstand wird mit 750 ml Cyclohexan nachgewaschen und das Filtrat mit einer eiskalten Lösung von 50 g Natriumthiosulfat in 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Reaktionslösung wird noch zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, mit 5 ml Pyridin versetzt, mit Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 35° im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man ao erhält das rohe Δ ⁵-3-Äthylendioxy-11 «-acetoxy-18-jod-18,20«-oxido-pregnen.

Beispiel 17

16,1 g rohes /l^/S-Acetoxy-lS-jod-lS^O-oxido-pregnen werden, gelöst in 150 ml Pyridin, mit 30 g Silberchromat und 15 g Chromtrioxyd in 150 ml Wasser und 150 ml Pyridin während 16 Stunden bei 60° oxydiert. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 14 beschrieben, aufgearbeitet. Durch Kristallisation des Rohprodukts aus Methylenchlorid—Äther erhält man 7,5 g des 18,20-Lactons der J⁵-3/3-Acetoxy-20/?-hydroxy-pregnen-18-saure vom F. 204 bis 206°.

Die als Ausgangsstoff verwendete rohe 18-Jodverbindung wird wie folgt hergestellt:

15 g Δ ⁵-3/?-Acetoxy-20/?-hydroxy-pregnen vom F. 164 bis 166° werden, wie im Beispiel 14 beschrieben, in 3 1 Cyclohexan mit 90 g Bleitetraacetat und 24 g Jod und 30 g Calciumcarbonat unter Belichten behandelt. Das erhaltene Rohprodukt enthält das Δ ⁵-3jß-AcetoxylS-jod-lS^O-oxido-pregnen.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von gesättigten bzw. ungesättigten 18,20-Lactonen von 20-Hydroxy-18-säuren der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclisches 18,20-Hemiacetal eines gesättigten oder ungesättigten 18-Oxo-20-hydroxysteroids der Pregnanreihe oder dessen 18-Jodwasserstoffsäureester mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms in einem polaren Medium in an sich bekannter Weise oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Chromtrioxyd oxydiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Chromtrioxyd in Gegenwart eines Schwermetallchromats, insbesondere von Silberchromat, oxydiert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe cyclische 18,20-Hemiacetale von gesättigten oder ungesättigten 18-Oxo-20-hydroxy-pregnanen, welche in 17- und/oder 21-Stellung unsubstituiert sind und die im Ring A eine Δ ⁴-3-Keto- bzw. eine Δ ⁵-3-KetaI-gruppierung und gegebenenfalls in 11-Stellung eine Ketogruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bzw. in 9(11)-Stellung eine Doppelbindung oder eine 9,11/J-Oxidogruppe aufweisen, oder deren 18-Jodwasserstoffsäureester verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Ester von 3/?,18-Dihydroxy-18,20-oxido-5«-pregnan oder von 3«, 18-Dihydroxy-18,20-oxido-5^-pregnan, die in 11-Stellung eine veresterte Hydroxygruppe aufweisen, oder die entsprechenden 18-Jodwasserstoffsäureester als Ausgangsstoffe verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Δ *-3-Oxo- oder Δ ⁵-3-Äthylendioxy-11 a-acetoxy-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnen oder seinen 18-Jodwasserstoffsäureester als Ausgangsstoff verwendet.

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