FI70718B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kortikoider - Google Patents

Description

1 70718

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kortikoidien valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 5 nro 790240

Keksintö koskee menetelmää uusien kortikoidien valmistamiseksi, joilla on kaava I

10 ch2r3 t=0 i2 HO - - - " OÖHQR1 • i *X—T4 15 (I),

Z

X

20 jossa sidos .. merkitsee yksinkertaista sidosta tai kak-soisidosta, X on vety, fluori tai metyyli, Y on vety ja 25 Z on vety, fluori tai kloori, tai Y ja Z yhdessä muodostavat hiili-hiilisidoksen ja Q on happi tai rikki, R^ on 1-8 hiiliatomia sisältävä, mahdollisesti happiatomin katkaisema alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä ja 30 R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ryhmä tai R^ ja R2 merkitsevät yhdessä trimetyleeniryhmää tai tetrametyleeniryhmää, R^ on vety, fluori, kloori tai vapaa tai esteröity 2 70718 hydroksirvhmä ja on vety tai metyyli.

Jo kauan on ollut tunnettua, että tulehduksia ehkäisevien 17et.-hydroksikortikoidien vaikutuksen tehoa paikallisesti käytettäessä voidaan kohottaa esteröi-5 mällä niiden 17-hydroksiryhmä. (Vrt. yleisreferaat-tiin Thomas L. Popper ja Arthur S. Watnick, "Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents", Volume 1, Academic Press, New York, San Fransisco , London (1974) sivut 268-271).

10 Nyt on keksitty, että tehokkuutta paikallises ti käytettäessä , ja/tai halutun paikallisen tulehdusta ehkäisevän vaikutuksen ja ei toivotun systeemisen vaikutuksen jakautumaa, voidaan vieläkin kohottaa siten, että näiden kortikoidien 17ei-hydroksiryhmien 15 vetyatomia ei korvata esterillä vaan asetaalitähteel-lä tai tioasetaalitähteellä.

Kaavan I mukaisten uusien kortikoidien substitu-entteina voi olla suoraketjuinen tai sivuketjuinen alkyyliryhmä f jossa on 1-8 , edullisesti 1-6 hiili-20 atomia. Tällaisia alkyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, tert.-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, heksyyli-, heptyyli- ja oktyyliryhmä. Substituentin R^ alkyyliryhmä voi kuitenkin olla myös happiatomin katkaisema. Tällaisia ryhmiä ovat esim. 2-metoksi-25 etoksi-, 3-metoksipropyylioksi- ja 2-etoksietoksiryhmä.

Kaavan I mukaisten kortikoidien substituent-teina R2 voi olla 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä , kuten esim. metyyli-, etyyli-, propyyli- tai butyy-liryhmä. Huomionarvoisia ovat kaavan I mukaiset korti-30 koidit, joissa R2 vastaa vetyatomia, koska nämä eivät voi muodostaa diastereomeeriseoksia.

Uusien kortikoidien vaikutuksen alkaminen ja vaikutuksen kesto samoin kuin niiden liukoisuus fysiologisesti hyväksyttäviin liuottimiin riippuvat samoin 3 70718 kuin tunnettujen kortikoidienkin erityisesti siitä, onko 21-asemassa oleva hydroksiryhmä esteröity ja jos on, millä hapoilla se on esteröity.

Esteröityinä 21-hydroksiryhminä R3 tulevat ky-5 symykseen lähinnä asyylioksiryhmät, joiden asyyliryh- mässä on 1-16 hiiliatomia, sulfaattiryhmät tai fosfaat-tiryhmät. Sopivia asyylioksiryhmiä ovat esim. ryhmät, jotka ovat suoraketjuisten tai sivuketjuisten tyydytettyjen tai tyydyttämättömien alifaattisten mono-10 tai dikarbonihappojen johdannaisia, joissa tavalliseen tapaan voi olla substituentteina esim. hydroksiryhmiä, aminoryhmiä tai halogeeniatomeja.

Asyylioksiryhmiksi soveltuvat edelleen myös sykloalifaattisten , aromaattisten, aromaattis-alifaat-15 tisten sekahappojen tai heterosyklisten happojen tähteet , joissa voi olla myös tavanomaisia substituentte-ja. Sopivina asyylioksiryhminä mainittakoon erityisesti: formyylioksi-, asetoksi-, propionyylioksi-, buty-ryylioksi-, pentanoyylioksi-, heksanoyylioksi-, okta-20 noyylioksi-, undekanoyylioksi-, dimetyyliasetoksi-, trimetyyliasetoksi-, dietyyliasetoksi-, tert.-butyyli-asetoksi-, bentsoyylioksi7, fenasetyylioksi-, syklopen-tyylipropionyylioksi-, hydroksiasetoksi-, monokloori-asetoksi-, diklooriasetoksi-, triklooriasetoksi-, 25 edelleen dimetyyliaminoasetoksi-, trimetyyliamino- asetoksi-, dietyyliaminoasetoksi-, piperidiinoasetoksi-, nikotinoyylioksi- , <»>-karboksipropionyylioksi- ja W-karboksipentanoyylioksiryhma.

Vesiliukoisten vaikutusaineiden valmistamisek-30 si 21-asyylioksiyhdisteet, joiden asyylitähteessä on emäksinen typpiryhmä , voidaan muuttaa vastaaviksi happo-additiosuoloiksi , kuten esim. hydroklorideiksi, hydro-bromideiksi , sulfaateiksi, fosfaateiksi, oksalaateiksi , tartraateiksi tai maleaateiksi. Edelleen 21-dikarboni-35 happomonoesterit , samoin kuin rikkihappo- ja fosfori- 4 70718 happoesterit voidaan muuttaa vesiliukoisuuden parantamiseksi alkalisuoloikseen, kuten esim. natrium- tai kaliumsuoloiksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mu-5 kaisten uusien kortikoidien valmistamiseksi on tunnusomaista, että A) 17 X.· -hydroksi steroidin , jolla on kaava (II) CH R' 10 C =0

H0 ^ , JU - - o 0H

is (II)' O "'γ''

X

20 jossa ..,. , X, Y, Z ja merkitsevät samaa kuin edel lä ja R1^ on vety, fluori, kloori tai esteröity hydr-oksiryhmä, annetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoida, haluttaessa 11β -hydroksiryhmän väliaikaisen suojaamisen jälkeen, 25 a) asetaalin kanssa, jolla on kaava (III) r2hc(or1)2 (III), jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai 30 b) X-halogeenieetterin kanssa, jolla on kaava (IV)

Hal-R2CH-OR1 (IV), jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai 35 on kloori, bromi tai jodi, tai

II

5 70718 c) vinyylieetterin kanssa, jolla on kaava (v) R' 2CH = CH-OR·^ (V) , 5 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja R'2 on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryh-mä, tai d) sulfoksidin kanssa, jolla on kaava (VI), io r2ch2sor1 (VI), jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai B) sinänsä tunnetulla tavalla a) 9,11-dehydrosteroidiin, jolla on kaava (VII) 15 CH-R-, I 2 3 i=o R2 ! L_ - - - OCFIQR1 20 .......—^ <VII)' 0 '"'-s''' 25 * jossa . . . . , X, Q, R^, R2/ R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, liitetään klooria tai alikoorihapoketta, tai b) avataan 9,11-epoksisteroidin, jolla on kaava (VIII) CH2R3 30 ! R9 C=0 ! z ___OCHQR-j^ J J (VIII), 35 (Jj ·· ·· - : '

X

6 70718 jossa ...., X, Q, R^, 1*2, R^ ja R^ merkisevät samaa kuin edellä, epoksirengas fluorivedyllä tai kloorivedyllä, tai c) halogeenisteroidista, jolla on kaava (IX)

5 CH R

I h c=o | H° R " °CHQR1 i 10 ·γ"·'-ν (IX>- z" |

oVyJ

i t

X

15 jossa . . . . , X, Q, , #2' R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä ja Z" on kloori tai bromi, lohkaistaan Z" tai HZ", ja haluttaessa saatujen kortikoidien, joiden 1,2-ase-ma on tyydytetty, 1,2-asema dehydrataan, ja/tai 20 ll^-hydroksiryhmä hapetetaan oksoryhmäksi, ja/tai 21-esteriryhmät saippuoidaan ja/tai 21-hydroksiryh-mät esteröidään tai vaihdetaan fluoriatomeiksi tai klooriatomeiksi.

Kohdan Δ) menetelmät voidaan suorittaa olosuh-25 teissä, jotka ovat sinänsä tunnettuja (Synthesis 1975, 2786, J.Chem.Soc. 66, 1974, 431, J.Amer.Chem.Soc. 74, (1952), 1239, US-patentti 3 383 394 ja Angew, 90, (1978) , 289) .

Siten esimerkiksi kaavan (II) mukaisten steroi-30 dien voidaan antaa reagoida a) kaavan (III) mukaisen asetaalin kanssa happamien katalyyttien, kuten esim. perkloorihapon, p-tolueenisulfonihapon tai tarkoituksenmukaisesti fosforipentoksidin läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa muuta liuotinta käyttämättä 35 tai neutraalien liuottimien (kloroformi, metyleeniklo- 7 70718 ridi, tetrakloorietaani , tetrakloorimetaani , tolueeni , dietyylieetteri , tetrahydrofuraani, dioksaani jne) läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tavallisesti reaktio-lämpötilan ollessa välillä -20°C - +50°C ja soveltuu 5 erityisesti sellaisten kaavan (I) mukaisten steroidien valmistukseen, joissa R£ merkitsee vetyä.

Toisaalta kaavan (II) mukaisten steroidien voidaan myös antaa reagoida c) kaavan (V) mukaisen vinyylieetterin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan lähin-10 nä jossakin edellä mainituista neutraaleista liuottimista lisäämällä happamia katalyyttejä (perkloorihappo, p-tolueenisulfonihappo , metaanisulfonihappo jne). Reaktio tapahtuu edullisesti reaktiolämpötilan ollessa välillä -20°C - +100°C.

15 Edelleen kaavan (II) mukaisten steroidien voi daan myös antaa reagoida b) kaavan (IV) mukaisen /^-halogeenieetterin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa esim. neutraalissa polaarisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä , dimetyyliformamidissa, N-metyy-20 lipyrrolidonissa , tai heksametyylifosforihappotriami-dissa lisäämällä emäksisiä katalyyttejä , kuten esim. hopeaoksidia, trietyyliamiinia tai di-isopropyylietyy-liamiinia. Reaktio tapahtuu edullisesti reaktiolämpötilan ollessa välillä -20°C - +100°C.

25 Edellä mainituissa reaktioissa syntyy kaavan (I) mukaisia kortikoideja , joissa Q merkitsee happiatomia. Sellaisten kortikoidien valmistamiseksi , joissa Q merkitsee rikkiatomia, kaavan (II) mukaisten kortikoidien voidaan antaa reagoida d) kaavan (VI) mukaisten 30 sulfoksidien kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että sulfoksidin ja steroidin annetaan reagoida haluttaessa neutraalissa liuottimessa (metyleenikloridi , tetrakloorietaani , tetrahydrofuraani jne.) lisäämällä anhydridejä (lähinnä asetanhydri-35 diä) ja happokatalyyttejä (etikkahappo , booritrifluori-di jne.) lämpötilan ollessa välillä noin -20° - +100°C.

7071 8

Mikäli kohdan A) lähtöyhdisteinä käytetään kaavan (II) mukaisia -hydroksikortikoideja , 11/5- hydroksiryhmä on tarkoituksenmukaista suojata väliaikaisesti , jotta voidaan estää sen osittainen asetali-5 soituminen. Tämä voi tapahtua esimerkiksi siten, että y>-hydroksiryhmä muutetaan ennen asetalisointia vastaaviksi nitraateiksi, formiaateiksi tai trihalogeeni-asetaateiksi (erityisesti trifluoriasetaateiksi) , ja kohdan A) mukaisen menetelmän suorittamisen jälkeen 10 tämä esteri lohkaistaan, ll^-hydroksikortikoidien esteröinti typpihapolla voidaan suorittaa esim. ase-tyylinitraatilla , jota on valmistettu sekoittamalla savuavaa typpihappoa etikkahappoanhydridin kanssa. Tapahtuneen asetalisoinnin jälkeen nitraatit voidaan 15 sitten muuttaa jälleen esim. sinkkipölyn kanssa etik-kahapossa tapahtuvan reaktion avulla ll^-hydroksi-kortikoideiksi.

11^-hydroksikortikoidien esteröinti muurahaishapolla voidaan suorittaa esim. muurahaishappo-etik-20 kahappoanhydridin avulla käyttämällä katalyyttinä 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Tapahtuneen 17pC-asetali-soinnin jälkeen saadut 1 -formyylioksikortikoidit voidaan muuttaa sitten emäksisen hydrolyysin avulla (esim. natriummetylaattiliuoksen avulla) tai entsymaat-25 tisen saippuoinnin avulla vastaaviksi 11/5 -hydroksi-steroideiksi.

11/5-hydroksikortikoidien esteröinti trihalo-geenietikkahapolla - erityisesti trifluorietikkahapolla - voidaan suorittaa esim. siten, että 11/9 -hydroksikor-30 tikoidien annetaan reagoida trihalogeenietikkahappo- anhydridin kanssa pyridiinissä. Tapahtuneen 17*£-asetali-soinnin jälkeen trihalogeeniasyyliryhmä voidaan sitten jälleen lohkaista hydrolysoimalla (esim. pienimolekyylisessä alkoholissa lisäämällä heikosti emäksisiä ka-35 talyyttejä, kuten esim. natriumasetaattia tai trietyy-liamiinia).

li 5 70718

Myös kohdan B) menetelmät voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat sinänsä tunnettuja (US-pa-tentti 3 678 034, 3 718 671, 3845 085 ja 3 894 063). Siten esim. a) kaavan (VII) mukaisten 9 ,11-dehydro-5 steroidien voidaan antaa reagoida neutraalissa liuot-timessa (etikkahapossa , tetrahydrofuraanissa , diok-saanissa , asetonitriilissä jne.) reagenssien kanssa, joista veden ja happojen (rikkihapon, fosforihapon, perkloorihapon jne) läsnäollessa reaktion aikana valo pautuu alikloorihapoketta, erityisesti siis halogeeni-kationeja muodostavien reagenssien, kuten esim. N-kloo-riasyyliamidien (erityisesti N-klooriasetamidin) tai N-klooriasyyli-imidien (erityisesti N-kloorimeripihka-happoimidin) kanssa. Tässä reaktiossa saadaan päätuot-15 teinä kaavan (I) mukaisia 9«L-kloori-ll/£ -hydroksi- kortikcideja , samoin kuin usein sivutuotteina vastaavia kaavan I mukaisia 9^,11/^-dikloorikortikoideja. Viimeksi mainittuja saadaan päätuotteina jos reaktio suoritetaan vedellä suojattuna kloorivedyn ollessa 20 läsnä happona.

Toisaalta b) kaavan (VIII) mukaisten 9 ,11-epok-sisteroidien epoksirengas voidaan avata kloorivedyllä tai fluorivedyllä esim. siten, että kaavan (IV) mukaiset yhdisteet liuotetaan kloorivedyllä tai fluorive-25 dyllä kyllästettyyn neutraaliin liuottimeen ja tähän liuokseen johdetaan mahdollisesti vielä lisää kloori-vetykaasua. Sopivia neutraaleja liuottimia ovat esim. eetterit (dietyylieetteri , di-isopropyylieetteri , dioksaani , tetrahydrofuraani jne) tai klooratut hiili-30 vedyt (metyleenikloridi , kloroformi , tetrakloorime- taani , tetrakloorietaani jne) . Tässä reaktiossa muodostuu kaavan (I) mukaisia M- fluori- tai 9^-kloori-11^-hydroksikortikoideja.

Kohdassa c) halogeenin lohkaisemiseksi kaavan 35 (IX) mukaisista 9-halogeenisteroideista näiden voidaan 10 7071 8 antaa reagoida esim, neutraalissa liuottimessa radikaaleja muodostavien aineiden (atsodi-isobutyronitriilin, di-tert.-butyyliperoksidin, UV-valon jne.) läsnäollessa trialkyylitinahydridien (trietyylitinahydridin, tri-5 butyylitinahydridin jne.) kanssa. Sopivia neutraaleja liuottimia ovat esim. eetterit (dietyylieetteri, gly-kolidimetyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, hiilivedyt (sykloheksaani, bentseeni, tolueeni jne), alkoholit (metanolit, etanoli/ isopropanoli jne) tai 10 nitriilit (asetonitriili jne). Tässä reaktiossa muodostuu kaavan (I) mukaisia 11 /J-hydroksikortikoideja, joiden 9 ^asemassa ei ole substituentteja.

Halogeenivedyn lohkaisu kaavan (IX) mukaisista 9-halogeenisteroideista tapahtuu olosuhteissa, joita 15 steroidikemiassa tavallisesti käytetään halogeenive dyn lohkaisemiseksi halogeenihydriineistä. Siten kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan esim. kuumentaa kiehuttaen tertiäärisessä amiinissa, kuten pyridii-nissä , lutidiinissä tai erityisesti kollidiinissa.

20 Muuna sopivana bromivedyn lohkaisumenetelmänä on esim. näiden yhdisteiden reaktio litiumsuolojen (litium-kloridin jne.) ja/tai kalsiumkarbonaatin kanssa dime-tyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa. Näissä g reaktioissa muodostuu kaavan (I) mukaisia za-korti- 25 koideja.

Keksinnön mukaisen menetelmän kohdassa B) käytettäviä kaavojen (VII) - (IX) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa siten, että vastaavia 17 «£hydroksi-steroideja asetalisoidaan kohdan A) mukaisissa olo-30 suhteissa, tai 17-asetalisoiduista kortikoideista, joiden 9-asemassa ei ole substituentteja, dehydratoi-malla nämä kaavan (VII) mukaisiksi 9 ,11-dehydrosteroi-deiksi , liittämällä 9 ,11-kaksoissidokseen HBr;a , ja muuttamalla saadut kaavan (IX) mukaiset 9-bromisteroi-35 dit emästen avulla kaavan (VIII) mukaisiksi epoksi- deiksi.

li 7 071 8

Saadut yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa edelleen dehydraamalla kortikoidien , joiden 1,2-asema on tyydytetty, 1,2-asema, j/tai hapettamalla näiden yhdisteiden 11/3-hydroksiryhmä 11-oksoryhmäksi, ja/tai 5 saippuoimalla 21-esteriryhmät ja/tai esteröimällä 21-hydroksiryhmät tai vaihtamalla ne fluoriatomeiksi tai klooriatomeiksi.

Olosuhteita, joiden vallitessa kortikoidien, joiden 1,2-asema on tyydytetty, 1,2-asema voidaan de-10 hydrata , selostetaan myöhemmin, esitettävässä kohdassa.

Ensisijaisena menetelmänä on 21-hydroksiryhmän esteröinti sulfonihapolla , lähinnä metaanisulfonihapol-la tai p-tolueenisulfonihapolla ja sulfonihapporyhmän vaihtaminen sen jälkeen halogeeniksi. 21-hydroksiryhmän 15 esteröinti tapahtuu esim. antamalla sulfonihappoklori- din vaikuttaa orgaanisen emäksen , kuten pyridiinin läsnäollessa tai vesipitoisen alkalin läsnäollessa 21-hydroksisteroideihin. Sulfonihapporyhmän vaihtaminen halogeeniatomiin tapahtuu lähinnä antamalla 21-sul-20 fonihappoesterien reagoida alkalihalogenidin, kuten esim. litiumkloridin tai kaliumvetyfluoridin kanssa polaarisen liuottimen, kuten esim. dimetyyliformami-din läsnäollessa reaktiolämpötilan ollessa välillä 50°C - 180°C.

25 Kaavan (I) mukaisilla uusilla kortikoideilla on erittäin hyvä tulehduksia ehkäisevä vaikutus ja niiden halutun paikallisen vaikutuksen tehokkuuden ja ei voi-votun systeemisen sivuvaikutuksen välinen jakauma on erittäin edullinen.

30 Paikallisen vaikutuksen tehokkuus voidaan mää rittää verisuonien supistumiskokeen avulla seuraavalla tavalla.

Kokeen suorituksessa käytetään kahta kahdeksan, kumpaakin sukupuolta olevan, koe-eläimen muodostamaa 35 ryhmää, joita ei ole kahden viimeisen viikon aikana 12 7071 8 käsitelty paikallisesti kortikosteroideilla. Kun koe- eläinten selästä on poistettu väli Stratum corneum -

Stratum lucidum (20-40 Tesakalvosuikaletta) , näihin 2 kohtiin levitetään 0,1 g:n valmiste-erä 4 cm :n alu-5 eille , joissa ei ole okkulsiosidosta. Jotta vältettäisiin saman valmisteen aplikointi samoille ihon alueille, levitys suoritetaan kiertojärjestyksessä.

Kokeen suorittaja arvioi verisuonien supistumisen visuaalisesti 4:n ja 8:n tunnin kuluttua käyttä-10 mällä seuraavaa vaikutuksen arviointiasteikkoa: 1 = vaaleus täydellinen, 2 = vähäistä jäännöspunoitusta, 3 = keskinkertaista punoitusta , punoitusintensiteetti repäistyn, käsittelemättömän ja vaurioittamattoman ihon keskivälillä, 4 - punoitusta, joukossa vähäisiä 15 vaaleita kohtia , 5 = ei vaaleita kohtia tai voimistunutta punoitusta.

Yksittäiset arviot ilmoitetaan.

Kussakin koesarjassa käytetään vertailuaineena diflucortolon-21-valerianaattia (= 6»£,9«£dif luori-11/9 -20 hydroksi-16*icmetyyli-21-valeryylioksi-l ,4-pregnadi- eeni-3 ,20-dionia = DFV) .

Kussakin tapauksessa ilmoitetaan yksityisissä tutkimussarjoissa ilmoitettujen DFV:n ja kokeiluaineen keskimääräisten vaikutusasteiden ero Λ . Positiiviset 25 Δ-erot osoittavat, että kokeiluaine on arvioitu edullisemmaksi kuin DFV, negatiiviset erot osoittavat, että kokeiluaine on arvioitu epäedullisemmaksi kuin DFV.

Seuraavissa taulukoissa on esitetty havaitut 30 koetulokset, jotka on saatu käsittelemällä kokeilu- kohteita 0 ,1 ppm vaikutusainetta sisältävällä valmisteella.

Yhdisteiden systeeminen tehokkuus voidaan määrittää apuaineturvotuskokeen avulla seuraavasti: 35 SPF-rottiin, joiden painot ovat 130-150 g, 7071 8 ruiskutetaan tulehduspesäkkeiden aiheuttamiseksi 0,1 ml 0,5 %:sta Mycobacterium butyricum-suspensiota (saatavana amerikkalaiselta Difko-yhtiöltä) oikean taka-käpälään. Ennen ruiskuttamista mitataan rottien käpä-5 lien tilavuudet. Kun ruiskuttamisesta on kulunut 24 tuntia, käpälien tilavuudet mitataan uudelleen turvotuksen määrän määrittämiseksi. Tämän jälkeen rotille annetaan suun kautta tai ihonalaisesti erilaisin määrin kokeiltavaa ainetta - liuotettuna seokseen, jossa 10 on 29 % bentsyylibentsoaattia ja 71 % risiiniöljyä.

Seuraavien 24 tunnin kuluttua mitataan uudelleen käpälien tilavuudet.

Kontrollieläimiä käsitellään samalla tavalla sillä erotuksella, että niihin ruiskutetaan kokeilta-15 vaa ainetta sisältämätöntä bentsyylibentsoaatti-ri- siiniöljy-seosta.

Saaduista käpälien tilavuuksista määritetään tavalliseen tapaan kokeiltavan aineen määrä, joka tarvitaan koetta varten aiheutetun käpälien turpoaman 20 tilavuuden pienentämiseksi 50 %.

Seuraavissa taulukoissa on esitetty saadut koetulokset, jolloin keksinnön mukaisia aineita verrataan rakenteellisesti analogisiin, kaupan olevien preparaattien sisältämiin kortikoideihin.

7071 8

/—•N

c O) s a ϋ s g S ” “l o - H H 3 g ~ ° " o c ω '3 §.§ c Ϊ& C C · μ -h ω o Q) ifl S ·

tn zs -h (X

a ft'nl zf r~- 0 <C i—i o LO to

(H a) LO

1 g>0 a +-> 3 Ό Ό n3

CO

a!

I—I

I—i (1)

•H O

tn M, •H WC Π3 ·Η ·Η I »^ ^ t ^ ιί ^ ^ .° H ~ | ? ° ? ? + ? ?

I tn M

• rH

c c 0 Φ tn -h c •H C ·Η k § gg $ ·§ 3¾ " ^ o ^ 1 | ? ? O ? ? ? ° I *

f—I

o ^ Ή , m x) d J A , A A .§ H CM O rH esi . si ~ CNJ | I r> . , , L r

Vs H ^ Ä Ä, ,

v^.s l ,'3 Vfä .t-hvIoT

'IgS |ra 11? |Vf 'p'3 3¾.¾ 11-¾

III tali" pslfsflAlsi δΓ|Α |l! Ia .h iff -tl T It^· tf I

£.h^ tj m s s i sT- 'ö^-h vo i o'S o, C t W ^ ^ -S tr) o p -H H 'tn § Λ 8. §3 +j Λ ‘e Λ -μ i ^ ^ o5 S 'V.q-I O? ^8' §> A AA.2 rs y ^ 8 o rg g hSS a ,7 8 ^.¾ t-H .e O AD r-t g C Γ-) Ό ro H CiiOl ,H ·f—I 11, H Γ-H O, r-| q % ^ ολ <r> J- LO (O 0-.

15 7071 8 7 O) 33 Λ

O

.VO. ^ ¢) 'll B) u] Q O e v

y. I-H O CD

co p un 5 ^ 0 T ^

O C /N

-5 -ri fa 8 g Q) g c •HO) o P n) E .

a) 3 -p ex w CX :0) CO 00 rV <£ r—j ο Λ rs O (L> un oo en 7 g, 0 M ε a» w · 0

-M

-P

3 Ό 3 <Ö tn 3

H <U '—i O •H ^ ω CO G

S % g ^ G -P 3 |j rdto-pzl co co s? j- cm m) Ή «—{ ^ rs fs r f) 1 00 3 O o o o o .£§*·' I + + +

•rj G

G 0) O Ή

ή c 3 O O -H 3 tn 3 -P 3 •H tO G -P

C -H 3 p> en cm t~v m- rv "S ^ 3 ° Λ ~ ·) »v ΦΦγΗ o o o O o £ =* * 3 1 1 + + +

CM

d i

3 _V

<g o

H 1 I I I G I

03 ·Η ·Η Ό J- ii tn to " >, k I , j/ ab M i -H rV rH .H 3Η·Η •3 i i» P O ^ G Oic lie ÖS ja ? O h -3 o to ·η o

H D, T) Ή · H "Uto-H \ (0 *H

p li i, "9 >1-^7 Α^τ3 £rod -HJ- ,C ·Η | .3 O I rHOl

%Λ3 9 4¾ 'SS A SS iSS

s S 8 8.VS S-S„“ S· g™" jjJL" fS£ |9TVS-i ?XA ·35Λ § £§,£ v§m'-g«.s Ιδ-s |g| < h Sw 77a 7 77 7 77 &i7 " cvh '-r^c wee tosc 37c O.in p. S ί 1 ® 3 3,¾ Λ <H Et) q \p qj I o i) I is a) iio) M _? '3 3 ®·Η Ή r-, G rH 7 G ιΗΉ fi

3 H 3 ι-t S Ό cm .H CX OM ,—I CX cm tn CX

O 00 CT) O Γ-H INI

— ' li—ti—I

7071 8 16 /λ

G

CD

Ό

X

5 0

CD S W

O i—I

Λί -H O O esi ω M lo ^ *

5 e- Θ 00 00 M

o o g § -5

V S. B

ω e •S 1 0 p '.g ^

CD r—I O

< O) in csj 00 P Q esi

a) ω H

co g7 Λί ^

O

Ή C

3 .5 P es a) y o c p

G

Ό Ό

03 CD

en o

ro en G

I—I *rH *H aj

r-j g G G H P G +j CD P 3 P

"3 j ^ _3 o ro •G -H H O ^ r, «·, s. I ”5 o + + ϊ

t G O CD

-¾ CC G O -H aj 8 8 Hp S g 5b H > ^ ^ i ? + + ro

i—I

/3 i i ^ I , I -H I >H -H | $ L ^ γλ w e Λ i

I ^ ° ή ^ *2 Sf Λ S

’en i G 8 p V ω -h T* i |3H?g -älg -EJ.S-S -g g g.

1^5H g 3-8¾ 8j?« 8SJ- c.2 32Λ 3-' H*3 ^g-Sg* -*g" --Λ.8 S.V§V g. TNrT 7 · .8 7 «7 P d -r1 ° id -H rs ·η ·η rs ό ·η γ~ M o , L CMT1 ^ V W Ή G COrHtO MH ore <y T1 h ^ ~ I M \ Φ λ; I e ^ I +j « 5 ^ P-J 2^cp G O Ή CD O -H 5b O *H CD ro 3 8 s § -^ g «s, ti ja s "3^ f9 S ^ 18¾.¾ s -^8-¾¾ Jnärr* λΙλ

m P Oid S CNI^J· esi drH S.cTcD'iJ

in n n n 17 7071 8 /—s c 0)

TO

x 5 · <o υ·

(DOW

O Ή to

X -H O P r-H 07 O O O

rJ) rV *-Π r> ^ ^ r r, 3j ^ Q cm o i—I esi to to 0 o w 1 -5 .¾ 5 & g I u a) c · c Φ o

G -H G 3 :rO

. G |—I O -M <* 0) LO (0 Q

w bpw 0 ^ 1 -1

G

P

a; o m 4->

G

Ό

O

rt) Q)

ω O

G

r0 W

—I P G

i—I £ Ή rO

ω S H -3 το en 3 p

•H -H -p 3 Γ- rH LO LO O' O OM

0 (-¾ I—I ^ ^ «» n o r* ^ ·' h ω °° 5 ? + ? ? ? ΐ ?

1 S

-H

P G G rrt P O -H 3 0 3 G p 3 W S p> P "H 3 3

Pm P P i—Ilo lo lo LO omlo lo 1 <0 3 " ^ r r. r. rv r> 07 > J- G O o o o oo o I + + + ++ + st

I 1 C

1 -H -H f .3 d G i c P ι to

2 I O P <0 "O O I

.'O v PH OM Cl) !>a P C 7

H , , I . I J P tJ u | -H G H (N

I I P -H I -H ö >7 I » -H T! I -H *> O 1/ ' 0 WC j\W P>iOPrHr0 ji ,H m . S, I ^ R I ϋ O <,.V! P C? OM P >, H G| L S5 h\ d ?P λ oo p· o i o “ i Sm r-T s-h

Ή p N. P Φ \ P TO r-l p -H P ro ·Η p m PPG

wiP ^IP r-j Φ i i OJ *rj w ft i w ω P 10)0) G P G I—I P G rH P Ο p £; C ^ Π Ή G c G P L· Φ PV-l I ^ I Ι-Pom P P 0 OPCpii P n> p 5 I ^ p >, 3· d iO " Q w p P ο, $ Κλο ΟΊζΌ Ρ P *7 P rT> ? . 3 G ΤΟ Ό I Φ Tj \ r 3ΡΓ0

>, OM I-H ·Η Q *7 HH Q O I pH O I >, P P >, <C)rH PPG

^O' I C 3 Ϊ 1C 3 P P tppo jC cm to ,C P I P|hb I 'V’J O H S τΗ O rH p C Jt Oi CM I I ro IIP J/H 01 <AH Visa'd Ή C δ JS·' Λ ·Η C Λ ·Η 01 S Ρ Ρ driioV -1/ J/ CT7j.ro M. W hb ^ W G 07 >, a, HH o I H, \ o I 11 Ή I f I P G Φ r-TG O I >, | m d d d ° 07 to p O CD o- TO P ΓΗ p P O P P O P P p Λ IHlN IPro WPG I p G IPPP w a) ~ C p >,>i » p t >i r· ρ I c, y I ai p ω I ρ a> >> c g £ p

*d ·η ί-t *h ob ^ e j· ^ ς /! ο οι I

^ Q9iGl 0 [5 a 'i Q το Q) ΟΡλ Ο ·Η G p p*c\p 3 S O H ÖGOP Q^P OJGbb 3 (0 P 3WOT3 d)\w h I H 5 rH p ·Η G P p G W p Q) P X I PGP I W ro y

G P G O) Ppl (OPP POPOhOGO <OPO

~VtnP3 J. P ^ 'T3G . J/ P 01 3/ P P OM I IP

o d H ί k '4 p ^ Pol e a) g » a) t. p qj cdPGtj om G Gp om.GP n ,c j otho oi£Gp pw£ 0 o- 00 CD o P CM to

^ Η Ή r—I ''NJ CN CN CM

18 7071 8

/“N

S

s 5 ci <3 tn a; o O P O LO o * H LO r\ r\ -M W) M O CO .J-

0- ' C W

tn pc

M O O

Ά l .5 g s a

<D I

O (DC-

λ: C S O

p c ·§ d, C 5 :i0 TD Cu i—i o (-sj

C < d) LO

Ά Q

ω ω ω d5 v-r <—!

1— I • H QJ TD

-H

O

.¾

-P

f-ι 0)

0 O

at λ; •h en £h i ·Ρ rfl s -s i 2 t 'a, p 3 ” ^ °I UJ„ CO ^ I—I o o o o ο, ω 3 ' + '

•n C

Φ

1 *H

*H CC

C O *n f^J

Q O C p

3 en C P

i—I ·Η p 4->

rH I—I 00 <_Q

I d) H ^ o »s ^ J·' C rH O o o H I + | +

lO

-¾

H

D

rfl III

H -H ·Η ·Η I

en c en ι. -C

Λί α) λ: Η £ ρ 1) O to I -ΡτΗ

1¾ I ·ν= ry^SS

.&, s s g a 1--3

• H bj) -H h- -H n -H H I (X) I

Vf V I e H TD O -H I O

I P I, -H O dj 03 tn ω oi PO, H (Β·Η >, d -H Ai -H ~ a-g V 5 f s g «7 s-f Sss S Ss-d pi >h G *> il a r φ oj rH · H h H n PH- P H H J) OJ I p -H I (Λ | (M rp S fl 10 Ι Ε -H >, C -H Dii -H 9P e .i? Ρ .V 61) •h e p o e o e S? i o p i ö ij < O p -H O P 01 rH-π ·, I o) p P e Π ty T5 -.3 <y 0! P .H dj ro (M m f-u ;H ί.: I P hi! r Γη I I " r· l (n Λ o P ι bb ^ S e.) (.o rfs f ,-j J, >, CNI II K OI to | &<0« TS f'· p Pfl)r,|| Ρ>Η ·π

'D rl ro CO H fi, ^ ro H '-r' H

O 3* '-O io

CN CN ΓΝ] (NJ

tl 7071 8 19

Uudet yhdisteet soveltuvat galeenisessa farmasiassa tavallisten kantaja-aineiden yhteydessä kosketusihottuman , mitä erilaisimpien rohtumien, hermostollisten ihohäiriöiden , ihon punotustaudin , palovammo-5 jen, häpy- ja peräkutinan , punanäppyIäisyyden, ihon punoituksien, hilsetystaudin, punajäkälän ja saaden punajäkälän ja näiden tapaisten ihosairauksien hoitoon.

Erikoislääkeaineiden valmistus tapahtuu taval-10 liseen tapaan saattamalla vaikutusaineet sopivien lisäaineiden kanssa haluttuun aplikointimuotoon , kuten esimerkiksi: liuoksiksi, pesunesteiksi, salvoiksi, voiteiksi tai laastareiksi. Näin formuloitujen lääkeaineiden vaikutusainekonsentraatio on riippuvainen 15 aplikointimuodosta. Pesunesteissä ja salvoissa käytettävä vaikutusainekonsentraatio on lähinnä välillä 0,001 - 1 %.

Tämän lisäksi uudet yhdisteet soveltuvat mahdollisesti tavanomaisten kantaja-aineiden ja apuainei-20 den yhdistelminä myös hyvin sisäänhengitettävien aineiden valmistamiseen, joita voidaan käyttää hengitysteiden allergisten sairauksien, kuten esim. keuhko-astmojen tai nenäkatarrin hoitoon.

Uudet kortikoidit soveltuvat edelleen myös kap-25 selien , tablettien tai rakeiden muodossa , jotka sisältävät lähinnä 10-200 mg vaikutusainetta ja joita apli-koidaan suun kautta r tai suspensioiden muodossa , jotka sisältävät lähinnä 100-500 mg vaikutusainetta annos-yksikköä kohden ja jotka aplikoidaan peräsuoleen, myös 30 suolistoseudun allergisten sairauksien kuten

Kolitisulcerosa'n ja Kolitis granulomatosa‘n hoitoon.

Seuraavien esimerkkien avulla pyritään selventämään keksintöä.

2o 7071 8

Esimerkki 1 21-asetoksi -17,<-metoksimetoksi-4-pregneeni-3,11,20-trioni 6 g kortisoniasetaattia liuotetaan 120 mlraan 5 formaldehydidimetyyliasetaalia ja 120 mlraan metylee-nikloridia ja jäissä jäähdyttäen lisätään seos , jossa on 12 g fosforipentoksidia ja 24 g piimaata. 4,5 tuntia kestäneen sekoittamisen jälkeen suodatetaan, neutraloidaan trietyyliamiinilla ja liuottimet tisla-10 taan pois vakuumissa. Jäännös kromatografioidaan piimaata käyttäen tolueenietikkahappoetyyliesteri-seok-silla ja saadaan 3 ,85 g 21~asetoksi-17o<-metoksimetok-si-4-pregneeni-3 ,11,20trionia , joka metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 160-161°C:ssa. 15 Esimerkki 2 21-asetoksi-9 oirkloori-11/3-hydroksi-17«»(-metok-simetoksi-4-pregeeni-3,20-dioni a) 2 g 21-asetoksi-11/3 -hydroksi-17c£-metoksi-metoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia liuotetaan 20 mlraan 20 pyridiiniä ja jäissä jäähdyttäen lisätään 0 ,6 ml tionyylikloridia. 30 minuutin kuluttua saostetaan jää-vedessä ja suodatetaan. Saadaan 1,76 g 21-asetoksi-17*6-metoksimetoksi-4 ,9 (11) -pregnadieeni-3 ,20-dionia , joka metanolista ja vähäisestä metyleenikloridimääräs-25 tä suoritetun uusintakitetyksen jälkeen sulaa 194-196°C: ssa.

b) 5 ,0 g 21-asetoksi-17e^-metoksimetoksi-4 ,9 (11) -pregnadieeni-3 ,20-dionia suspendoidaan 50 mlraan tetra-hydrofuraania ja +20°C:ssa lisätään 20,56 ml 1-norm.

30 perkloorihappoa ja 5,14 g N-bromisukkiini-imidiä. Sen jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia. Reaktioseos saostetaan liuoksessa , jossa on 5 ,14 g natriumsulfiittia ja 350 ml jäävettä. Kiteytymä suodatetaan erilleen, pestään vedellä neutraaliksi ja vielä kostea kiteytymä 35 kiteytetään uudelleen metanoli/vesi-seoksesta. Saa- 21 7071 8 daan 5 ,0 g 21-asetoksi-9a£-bromi-ll//b~hydroksi-17p4-me-toksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia, jonka sulamispiste on 130-131°C.

c) 51,8 g 21-asetoksi-9e6-bromi-lly3-hydroksi-5 17^-metoksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia suspendoi-daan 518 ml:aan etanolia ja lisätään 45,3 g vedetöntä kaliumasetaattia. Seosta kiehutetaan paluujäähdytystä käyttäen tunnin ajan ja +20°C:seen jäähdyttämisen jälkeen saostetaan 5180 ml:lla jää-vesi-seosta. Kitey-10 tymä suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan +20°C:ssa. Saadaan 41,75 g 21-asetoksi-9 /b ,11/$ -epoksi-17«i.-metoksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia, joka metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 138-139 ,5°C:ssa.

15 d) 1 ,0 g 21-asetoksi-9/i ,lly3-epoksi-17e6-nietoksi- metoksi-4-pregeeni-3 ,20-dionia liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytetään jäävedellä. Liuokseen johdetaan hitaana virtauksena rikkihapolla kuivattua suolahappokaasua kunnes levykromatogrammi osoittaa, 20 että läsnä ei ole lähtöainetta. Reaktioseos saostetaan 120 ml:ssa 1-prosenttista natriumvetykarbonaattiliuos-ta. Metyleenikloridifaasi eroitetaan , pestään neutraaliksi vedellä , kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,1 g 21-asetoksi-9»4-kloori-ll/3-hydroksi-17«<-25 metoksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia, jonka sulamispiste uusintakiteytyksen jälkeen on 194,5°C.

Esimerkki_ 3 21-asetoksi-9et-kloori-ll ^/3-hydroksi-17»^-metoksi -metoksi-4-pregneeni-3,20-dioni 30 5 ,0 g 21-asetoksi-170£metoksimetoksi-4 ,9(11)- pregnadieeni-3 ,20-dionia suspendoidaan 50 mlraan tetra-hydrofuraania ja tähän lisätään +20°C:ssa 20,56 ml 1-norm. perkloorihappoa ja 2,78 g N-kloorisukkiini-imidiä. Sen jälkeen sekoitetaan 74 tuntia, jona aika-35 na lisätään vielä 3,52 ml 70 %:ista perkloorihappoa.

Reaktioseos saostetaan liuoksessa, jossa on 5,14 g nat- 7071 8 riumsulfiittia ja 350 ml jäävettä. Kiteytymä suodatetaan erilleen, pestään neutraaliksi vedellä, ja kostea kiteytymä kiteytetään uudelleen metanoli/vesiseoksesta. Saadaan 1,5 g 21-asetoksi-9<^-kloori~ll/J -hydroksi-17«^-5 metoksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia , joka etikka-esteristä ja asetonista uudelleen suoritetun kiteytyksen jälkeen sulaa 189-192°C:ssa.

Esimerkki 4_ 21-asetoksi-9 ,£f luori-ll/J ,17o£-dimetoksimetoksi-10 4-pregneeni-3 ,20-dioni 10 g 9e£-fluorihydrokortisoniasetaattia liuotetaan 67,4 ml:aan metyleenikloridia ja 134,8 mlraan metylaattia ja jäähdytetään jää-metanoli-hauteessa.

Tähän liuokseen lisätään 10 g fosforipentoksidia se-15 koitettuna 20 g:aan piimaata ja sen jälkeen sekoitetaan -15°C:ssa 5 tuntia. Liuos suodatetaan ja neutraloidaan trietyyliamiini11a. Kun liuotin on tislattu pois , tislataan vielä kerran metanolia käyttäen ja jäännös kiteytetään metanolista. Tuotteet erotetaan 20 kromatografroimalla piigeelillä seoksella metyleeni- kloridi + 5 % metanolia, ja saadaan 3,28 g 21-asetoksi-9oL- fluori-1 , 17o£-dimetoksimetoksi-4-pregeeni-3 ,20- dionia , jonka sulamispiste on 132-134°C, 0,56 g 21-asetoksi-9 ok-f luori -1 V3 -hydroksi-17^-metoksimetoksi-25 4-pregneeni-3 ,20-dionia, jonka sulamispiste on 211-214°C ja 0,79 g 21-asetoksi-9-^rfluori-17e/.-hydrok-si-11/3 -metoksimetoksi-4-pregneeni-3,20-dionia , jonka sulamispiste on 196-199°C.

Esimerkki 5 30 9«^tkloori-ll^ ,21-dihydroksi-17efc-metoksimetoksi- 4-pregneeni-3 ,20-dioni 5 ,0 g 21-asetoksi-9e£-kloori-ll//J -hydroksi-17«^-metoksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia suspendoi-daan 10 ml;aan metyleenikloridia ja 20 ml:aan metano-35 lia ja jäähdytetään +3°C:seen. 5 minuutin kuluessa lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 0,31 g kalium-

»I

23 7071 8 hydroksidia 11 ml:ssa metanolia ja sen jälkeen sekoitetaan 80 minuuttia. Reaktioseos neutraloidaan 0,34 ml: 11a jääetikkaa ja seostetaan 350 mlrssa vettä. Kiteytymä suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 2 ,32 g 5 9<^-kloori-11/3 ,21-dihydroksi-17®<-metoksimetoksi-4- pregneeni-3 ,20-dionia, jonka sulamispiste metanolime-tyleenikloridi-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen on 188-189°C.

Esimerkki 6 10 21-asetoksi -11/5 -hydroksi-17^-metyylitiometok- si-1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dioni a) liuokseen, jossa on 5,0 g prednisolon-21-asetaattia 25 ml:ssa pyridiiniä , lisätään -15°C:ssa tiputtamalla 3 ml trifluorietikkahappoanhydridiä ja 15 sekoitetaan 10 minuuttia -10°C:ssa. Tämä lisätään jää- vesi-keittosuolaliuokseen ja sakka suodatetaan erilleen. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan natriumsulfaati11a kuivaamisen jälkeen kuiviin vakuumissa. Saanto 6 ,3 g 21-asetok-20 si-17«ir-hydroksi-ll/3-trifluoriasetoksi-l ,4-pregnadi- eeni-3 ,20-dionia.

b) 3 ,0 g edellä mainittua raakatuotetta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön ajan seoksessa , jossa on 25 ml dimetyylisulfoksidia, 15 ml etikkahappoanhyd- 25 ridiä ja 4,8 ml jääetikkaa. Reaktioliuos lisätään 10 %: seen natriumkarbonaattiliuokseen ja sakka suodatetaan erilleen. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja neutraaliksi pesemisen jälkeen menetellään tavalliseen tapaan. Kromatografioinnin jälkeen, käyttämällä 350 mg 30 piigeeliä ja metyleenikloridi-asetoni-seoksia (0-8 % asetonia) , saadaan eristetyksi 2 ,83 g 21-asetoksi-17«£-metyylitiometoksi-11^-trifluoriasetoksi-1 ,4-pregna-dieeni-3 ,20-dionia.

c) Seosta, jossa on 1,5 g 21-asetoksi-17^-^- 35 tyylitiometoksi-iy^ -trifluoriasetoksi-1,4-pregnadi- 24 7071 8 eeni-3,20-dionia 38 ml:ssa metanolia ja 1,9 ml tri-etyyliamiinia, sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa.

Raakatuote puhdistetaan 300 g:11a piigeeliä 5 metyleenikloridiasetoni-seoksin (0-8 % asetonia) ja saadaan eristetyksi 1 ,2 g 21-asetoksi-ll/^-hydroksi-17o£-metyylitioinetoksi-1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia, sulamispiste 155°C.

Esimerkki 7 10 21-asetoksi-9<>(.-f luori-ll/J -hydroksi-17et-metyy- litiometoksi-4-pregeeni-3 ,20-dioni a) 20,0 g 21-asetoksi-9-et-fluori-11^ ,17oi-dihydroksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 6a) mukaisesti trifluorietikkahappoanhydridin kanssa 23,6 g: 15 ksi 21-asetoksi-9«i-f luori-17o£-hydroksi-ll/3-trif luo-riasetoksi-4-pregneeni-3,20-dionia.

b) 3 ,0 g edellä mainittua raakatuotetta käsitellään esimerkin 6b) mukaisesti dimetyylisulfoksidin, etikkahappoanhydridin ja jääetikan kanssa. Raakatuote 20 puhdistetaan 300 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksin (0-8 % asetonia).

Saadun 2 ,58 g 21-asetoksi-9oirfluori-17«£-metyyli tiometoksi-1 -trifluoriasetoksi-4-pregneeni-3 ,20- dionia annetaan reagoida 28 ml:ssa metanolia 1,4 ml:n 25 kanssa trietyyliamiinia esimerkin 6c) mukaisesti ja raakatuote puhdistetaan 100 g:11a piigeeliä metyyli-kloridi-asetoni-seoksin (0-12 % asetonia). Saanto 914 mg 21-asetoksi-9e£-f luori-ll/^-hydroksi -17o£-metyylitiome-toksi-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 193°C.

30 Esimerkki 8 21-asetoksi-90£-kloori-lly^-hydroksi-17o(r(l ,3 ,6-trioksaheptyyli-1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dioni sekä 21-asetoksi-9e^,ll/^-dikloori-17^(r (1,3 ,6-trioksaheptyyli)-1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dioni 35 a) Suspensioon, jossa on 6,0 g 21-asetoksi-17c/r hydroksi-1 ,4,9-pregnatrieeni-3,20-dionia 46 ml:ssa vede- li 25 7 0 7 1 8 töntä asetonitriiliä lisätään 11,5 ml metoksietoksi-metyylikloridia ja 11,5 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja sekoitetaan 7,5 tuntia 30°C:ssa. Jäävedellä saosta-misen jälkeen erilleen suodatettu sakka liuotetaan 5 metyleenikloridiin , pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuivauksen jälkeen kuiviin. Reaktiotuotteen puhdistus tapahtuu 800 g:11a piigeeliä heksaani-etikka-esteri-seoksilla (0-30 % etikkaesteriä). Saanto 4,9 g 21-asetoksi-17e£- (1 ,3 ,6-trioksaheptyyli) -1 ,4 ,9-pregnatri-10 eeni-3 ,20-dionia. Sulamispiste 140°C.

b) Liuokseen, jossa on 1 ,0 g 21-asetoksi-17*£-(1 ,3,6-trioksaheptyyli) -1,4 ,9-pregnatrieeni-3 ,20-dionia 10 mltssa dioksaania lisätään 900 mg N-kloorisukkii-ni-imidiä ja 5 ml 10 %:sta perkloorihappoa. Sekoite-15 taan 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja seos lisätään jäävesi-keittosuola-natriumvetysulfaatti-liuokseen. Suodatetaan ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan natriumsulfaatil-la kuivaamisen jälkeen kuiviin. Raakatuote puhdiste-20 taan 100 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seok-sin (0-15 % asetonia).

Saanto 760 mg 2 l-asetoksi-9\£-kloori-ll/i -hydrok-si-17ei.- (1 ,3 ,6-trioksaheptyyli) -1,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia (sulamispiste 204°C) , sekä 180 mg 21-asetoksi-25 9^,11/9-dikloori-17«£- (1,3 ,6-trioksaheptyyli)-1 ,4-preg- nadieeni-3 ,20-dionia (sulamispiste 148°C).

Esimerkki __9_ 21-asetoksi-9^-kloori-ll y^-hydroksi-17»4metoksi-metoksi-1,4-pregnadieeni-3 ,20-dioni sekä 21-30 asetoksi -9^,11/* -dikloori -17</.-metoksimetoksi- 1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dioni a) 4 ,0 g 21-asetoksi-17o6-hydroksi-l ,4,9-pregna-trieeni-3 ,20-dionia liuotetaan 28 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja 18 ml:aan formaldehydidimetyyli-35 setaalia ja annoksittain lisätään seos, jossa on 6,0 g tuotetta Kieselgur W 20 ja 3,0 g fosforipentoksidia.

26 7071 8

Sen jälkeen sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja jäännöstä eluoidaan vielä kerran metyleenikloridilla, jossa on 3-5 % trietyyliamii-nia. Raakatuote puhdistetaan 750 g:11a piigeeliä me-5 tyleenikloridi-asetoni-seoksin (0-12 % asetonia).

Saanto 3,3 g 21-asetoksi-170£-metoksimetoksi-l ,4,9-pregnatrieeni-3,20-dionia , sulamispiste 160°C.

b) 1,6 g 21-asetoksi-17c(.-metoksimetoksi-l ,4 ,9-pregnatrieeni-3 ,20-dionia liuotetaan 16 mlraan dioksaa-10 nia ja lisätään 1,5 g N-kloorisukkiini-imidiä. Kun tähän on lisätty tiputtamalla 8 ml 10 %:sta perklooriha-pon vesiliuosta, sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja seos lisätään jäävesi-keittosuola-nat-riumvetysulfiitti-liuokseen. Suodatetaan ja käsitellään 15 edelleen esimerkin 2 mukaisesti. Raakatuote puhdistetaan 175 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksin (0-12 % asetonia). Saanto 1 ,1 g 21-asetoksi-9o£.-kloori-ll/9 -hydroksi-17pi-metoksimetoksi-l ,4-preg-nadieeni-3 ,20-dionia (sulamispiste 224°C) , ja 250 mg 20 21-asetoksi -dikloori-17o£-metoksimetoksi-l ,4- pregnadieeni-3 ,20-dionia , sulamispiste 162°C.

Esimerkki 10 21-asetoksi-11/¾ -hydroksi-17oi-(1,3 ,6-trioksahep-tyyli)-1 ,4 ,8-pregnatrieeni-3 ,20-dioni 25 a) 1 ,8 g 21-asetoksi-17 Jr (1 ,3,6-trioksaheptyy- li)-1 ,4 ,9-pregnatrieeni-3 ,20-dionia liuotetaan 18 ml:aan dioksaania ja lisätään 1 ,6 g N-bromisukkiini-imidiä.

Kun tähän on lisätty tiputtamalla 8,5 ml 10 %:sta perkloorihapon vesiliuosta sekoitetaan edelleen 30 mi-30 nuuttia huoneen lämpötilassa ja seos lisätään jäävesi-keittosuola-natriumvetysulfiittiliuokseen. Jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti. Saadaan 2,3 g raakaa 21-asetoksi-9o£-bromi-l -hydroksi -17o4-(1 ,3 ,6-trioksaheptyyli)-1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia.

27 7071 8 b) 2 ,0 g edellä mainittua raakatuotetta liuotetaan 20 ml:aan heksametyylifosforihappotriamidia ja liuosta sekoitetaan 0,5 tuntia 80°C:n haudelämpötilas-sa 2,4 g:n kanssa litiumkloridia. Jää-vesi-keittosuo-5 la-aseoksella saostamisen jälkeen suodatetaan ja jat kokäsittely tapahtuu kuten tavallisesti. Raajatuote puhdistetaan 350 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksin (0-15 % asetonia). Saanto 570 mg 21-asetoksi-ll/^-hydroksi-17o6- (1,3,6-trioksaheptyyli)-10 1,4 ,8-pregnatrieeni-3 ,20-dionia. Sulamispiste 170°C.

Esimerkki 11 21-asetoksi-9e£rkloori-l 1/3 -hydroksi -17eir-me toksi - metoksi-4-pregneeni-3 ,20-dioni a) 3 ,2 g tris-trifenyylifosfiinirodium(I)- 15 kloridia liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml metano-lia ja 300 ml bentseeniä ja esihydrataan 1,5 tuntia.

Kun seokseen on lisätty 4,0 g 21-asetoksi-17öt-metok-simetoksi-1,4 ,9-pregnatrieeni-3 ,20-dionia hydrataan edelleen 6,5 tuntia normaalipaineessa. Liuos konsentroi-20 daan pyörivässä haihduttimessa ja jäännös puhdistetaan 400 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seok-sin (0-12 % asetonia) . Saanto 2 ,1 g 21-asetoksi-17o£-metoksimetoksi-4 ,9-pregnadieeni-3 ,20-dionia.

b) 1,1 g 21-asetoksi-17«£-metoksimetoksi-4 ,9- 25 pregnadieeni-3,20-dionia käsitellään esimerkin 9b) mukaisesti N-kloorisukkiini-imidin ja perkloorihapon kanssa. Puhdistuksen jälkeen saadaan eristetyksi 430 mg 21-asetoksi-9el-kloori-ll fb -hydroksi-17 A-metoksi-metok-si-4-pregneeni-3 ,20-dionia. Sulamispiste 195°C.

30 Esimerkki 12

Oot^l-dikloori-ll/O -hydroksi-17«(-metoksimetoksi- 4-pregneeni-3 ,20-dioni a) 17 ,5 g 21-kloori-170^-hydroksi-4 ,9-pregnadieeni-3 ,20-dionia annetaan reagoida 236 ml:n kanssa form-35 aldehydidimetyyliasetaalia ja käsitellään edelleen esimerkin 9 a) mukaisesti.

28 7071 8

Raakatuote puhdistetaan 2,25 kg:lla piigeeliä metyleenikloridi-asetoniseoksin (0-4 % asetonia). Saanto 7 ,6 g 21-kloori-17«£-metoksimetoksi-4,9-pregnadieeni-3 ,20-dionia. Sulamispiste 152°C.

5 b) 1,8 g 21-kloori-170£-metoksimetoksi-4 ,9-preg- nadieeni-3 ,20-dionia käsitellään esimerkin 9b) mukaisesti N-kloorisukkiini-imidin ja perkloorihapon kanssa. Raakatuote puhdistetaan 100 g:11a piigeeliä metyleeni-kloridi-asetoni-seoksin (0-10 % asetonia). Saadaan 10 eristetyksi 126 mg 9o£,21-dikloori-ll/^-hydroksi-17«£--metoksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia. Sulamispiste 197°C (hajoten).

Esimerkki 13 9et-kloori-21-f luori-ll/^-hydroksi-17e^-metoksi-15 metoksi-1 ,4-pregnadieeni-3,20-dioni a) 3 ,0 g 21-fluori-17c/-hydroksi-l ,4 ,9-pregna-trieeni-3 ,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 9a) mukaisesti 14 ml:n kanssa formaldehydidimetyyliasetaa-lia. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 4 selostetuis- 20 sa olosuhteissa. Raakatuote puhdistetaan 450 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-8 % asetonia). Saanto 1 ,5 g 21-fluori-17*£-metoksimetoksi-1 ,4 ,9-pregnatrieeni-3 ,20-dionia.

b) 500 mg 21-f luori-17«£-metoksimetoksi-l ,4 ,9-25 pregnatrieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 9b) mukaisissa olosuhteissa N-kloorisukiini-imidin ja perkloorihapon kanssa. Jo selostettujen jatkokäsit-telyohjeiden ja piigeelillä suoritetun puhdistuksen jälkeen saadaan eristetyksi 420 mg 9*4-kloori-21-fluo- 30 ri-11/^ -hy d roks i -17o4-me t oks ime toks i -1,4 -pregnadi eeni - 3,20-dionia. Sulamispiste 245°C.

Esi me rkki 14 9 Urki oori-1 -hydroksi-17«£-metoksimetoksi-l ,4- pregnadieeni-3 ,20-dioni 35 a) 1 ,0 g 17c^-hydroksi-l ,4 ,9-pregnatrieeni-3 ,20- dionia annetaan reagoida esimerkin 9a) mukaisissa olo- 7071 8 29 suhteissa formaldehydidimetyyliasetaalin kanssa. Raaka-tuotteena saadaan eristetyksi 82 3 mg 17<^-metoksimetok-si-1 ,4 ,9-pregnatriecni-3 ,20-dionia.

b) 823 g edellä mainittua raakatuotetta käsi-5 tellään esimerkin 9 b) mukaisesti N-kloorisukkiini- imidin ja perkloorihapon kanssa, ja siinä selostetuissa olosuhteissa suoritetaan jatkokäsittely ja tuotteen puhdistus. Saanto 410 mg 9»£-kloori-ll/3 -hydroksi-17o(rnietoksimetoksi-l ,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia. Su-10 lamispiste 227°C.

Es ime r kk i^ 15 21-fluori-1 -hydroksi-17o£-metoksimetoksi -1,4,8- pregnatrieeni-3,20-dioni a) 1 ,0 g 21-f luori-17t/-metoksimetoksi-1,4 ,9- 15 pregnatrieeni-3,20-dionia käsitellään esimerkin 10 a) mukaisissa olosuhteissa 900 mg:n kanssa N-bromisukkii-ni-imidiä ja 5 ml:n kanssa 10 %:sta perkloorihapon vesiliuosta. Saadaan eristetyksi 1 ,1 g 9et-bromi-21-fluori-1 V» -hydroksi -17o£-metoksimetoksi -1 ,4 -pregna-20 dieeni-3 ,20-dionia.

b) 1 ,1 g raakaa 9«a£-bromi-21-f luori-11/^ -hydroksi-17o&-metoksimetoksi-l ,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 10 b) mukaisesti 1,4 g:n kanssa litiumkloridia 21-f luori-11/^ -hydroksi-17a£-me- 25 toksimetoksi-1 ,4 ,8-pregnatrieeni-3 ,20-dioniksi. Saan to 490 mg. Sulamispiste 218°C.

Esimerkki 16 21-kloori- H/3 -hydroksi-170^-metoksimetoksi-l ,4 ,8-pregnatrieeni-3,20-dioni 30 a) 3 ,3 g 21-kloori-17o£-hydroksi-l ,4 ,9-pregna trieeni -3 ,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 9a) mukaisissa olosuhteissa formaldehydidimetyyliasetaalin kanssa. Saadaan eristetyksi 2 ,4 g 21-kloori-17o£-metok-simetoksi-1 ,4 ,9-pregnatrieeni-3 ,20-dionia.

30 7 0 7 1 8 b) 1 ,4 g 21-kloori-17«/rmetoksimetoksi-l ,4 ,9-pregnatrieeni-3 ,20-dionia käsitellään esimerkin 10a) mukaisesti N-bromisukkiini-imidin kanssa ja saadaan eristetyksi raakatuotteena 1,7 g 9o£-bromi-21-kloori- 5 ll/^-hydroksi-17et-metoksimetoksi-l ,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia.

c) 1,7 g 9eirbromi-21-kloori-ll//J -hydroksi-17t£-metoksimetoksi-1,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 10 b) mukaisissa olosuhteissa 2,1 g:n 10 kanssa litiumkloridia. Raakatuote puhdistetaan 300 g: 11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-8 % asetonia). Saanto 530 mg 21-kloori-l 1/* -hy d r ok s i -1 7o6“ metoksimetoksi-1,4 ,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 166°C.

15 Esimerkki 17 9e^-kloori-21-f luori-1 1/ -hydroksi-17^£-metoksi-metoksi-4-pregneeni-3 ,20-dioni a) 7,6 g:sta 21-fluori-17e(rhydroksi-4 ,9-preg-nadieeni-3,20-dionia ja 68 mlista formaldehydidimetyy- 20 liasetaalia valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 3 ,4 g 21-fluori-17 o£metoksimetoksi-4 ,9-pregnadieeni-3,20-dionia.

b) 1,4 g 21-fluori-17e4rmetoksimetoksi-4 ,9-pregnadieeni-3 ,20-dionia käsitellään esimerkin 12 b) 25 mukaisissa olosuhteissa N-kloorisukiini-imidin ja per-kloorihapon kanssa. Raakatuote puhdistetaan 100 g :11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-10 % asetonia). Saanto 380 mg 9otkloori-21-fluori-1 l/b -hydrok-si-17eC-metoksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia. Sula- 30 mispiste 214°C (hajoten).

Esimerkki 18 9ot-f luori-11 //>-hydroksi-17e^metoksimetoksi-21-propionyylioksi-1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dioni a) Seokseen, jossa on 100 ml pyridiiniä ja 12 ml 35 trifluorietikkahappoanhydridiä lisätään -10°C:ssa 31 7071 8 20 ,0 g 9 -fluori-11 ,17o4-dihydroksi-21-propionyylioksi- 1,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia ja sen jälkeen sekoitetaan 10 minuuttia -10°C:ssa. Jäävedessä saostamisen jälkeen suodatetaan ja jäännös liuotetaan metyleeniklo-5 ridiin. Kun orgaaninen liuos on pesty ja kuivattu, haihdutetaan kuiviin vakuumissa , jolloin saadaan eristetyksi 22 ,0 g 9^f luori-17^s-hydroksi-21-propionyyli-oksi-11/6-trifluoriasetoksi-1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dio-nia.

10 b) 22,0 g edellä mainittua raakatuotetta anne taan reagoida esimerkin 9 a) mukaisissa olosuhteissa 90 ml:n kanssa formaldehydidimetyyliasetaalia , jolloin raakatuotteena saadaan eristetyksi 9ci-fluori-17c£-metoksimetoksi-21-propionyylioksi-ll/6 -trifluori-15 asetoksi-1,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia.

c) Raaka fluori -17*£rmetoks imet oksi-21 -propio- nyylioksi-ll/b -trifluoriasetoksi-1,4-pregnadieeni-3 ,20-dioni liuotetaan 500 mitään metanolia ja kun tähän on lisätty 25 ml trietyyliamiinia, sekoitetaan 20 vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatogra-fioidaan 2,25 kgtlla piigeeliä metyleenikloridi-aseto-ni-seoksin (0-12 % asetonia).

Saanto 12,3 g 9^,-fluori- 11/6 -hydr oks i -17«C-me -25 toksimetoksi-21-propionyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20- dionia. Sulamispiste 241°C.

Esimerkki 19 21-butyryylioksi-9*(rf luori-hydroksi -17o£-metoksimetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dioni 30 a) 1 ,0 g 21-butyryylioksi-9o(-fluori-11/3 ,17- dihydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida trifluorietikkahappoanhydridin kanssa ja käsitellään edelleen esimerkin 18 a) mukaisissa olosuhteissa. Saadaan eristetyksi 0,9 g 21-butyryylioksi-9o4-fluori-35 17wJ*hydroksi-l 1/6 -trifluoriasetoksi-1,4-pregnadieeni- 7071 8 3/20-dionia.

b) 800 mg edellä mainittua raakatuotetta käsitellään esimerkin 18 b) mukaisesti 3,6 ml:n kanssa formaldehydidimetyyliasetaalia. Jatkokäsittelyn jälkeen 5 saadaan 1 ,1 g raakaa 21-butyryylioksi-9o6-f luori-17o(.-metoksimetoksi-1 V* -trifluoriasetoksi-1 ,4-pregnadi-eeni-3 ,20-dionia.

c) 1,1 g raakaa 21-butyryylioksi-9p£;f luori-17,4-metoksimetoksi -11/· -trifluoriasetoksi-1 ,4-pregnadieeni- 10 3 ,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 18 b) mukaises ti trietyyliamiinin kanssa. Raakatuote kromatografi-oidaan 75 g:11a piigeeliä metyleenikloridiasetoni-seoksin (0-15 % asetonia). Saanto 540 mg 21-butyryy-lioksi-9eC-f luori-11^ -hydroksi-17«C-metoksimetoksi-15 1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia. Sulamispiste 247°C.

Esimerkki ..20_ 2 l-butyryylioksi-9«£-f luori-17«C-metoksimetoksi- 1 ,4-pregnadieeni-3 ,11,20-trioni 2 ,0 g 21-buryryylioksi-9^fluori-17 *£-hydroksi- 20 1,4-pregnadieeni-3 ,11 ,20-trionia annetaan reagoida 9 ml:n kanssa formaldehydidimetyyliasetaalia ja käsitellään edelleen esimerkin 9 a) mukaisesti. Raakatuote puhdistetaan 300 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoniseoksin (0-10 % asetonia). Saanto 2,07 g 21-bu-25 tyryylioksi-9<A-f luori-170i;metoksimetoksi-l ,4-pregna- dieeni-3 ,11,20-trionia. Sulamispiste 192°C.

Esimerkki 21 21-butyryylioksi-9tie-f luori-17oi.-(l, 3,6-trioksa- heptyyli)-1,4-pregnadieeni-3,11,20-trioni 30 700 mg 21-butyryylioksi-9<&-f luori-17c£-hydroksi- 1,4-pregnadieeni-3 ,11,20-trionia annetaan reagoida esimerkin 8 mukaisesti 1,54 ml:n kanssa metoksietoksi-metyylikloridia. Raakatuote puhdistetaan 135 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksin (0-5 % ase-35 töniä). Saanto 430 mg 21-butyryylioksi-9</*-fluori-17o^: (1,3 ,6-trioksaheptyyli)-1,4-pregnadieeni-3 ,11,20-trio-

II

7071 8 nia. Sulamispiste 126 C.

EsJjnprkki 22 9ot-f luori-11/^ -hydroksi-17cC-metoksimetoksi-16y^ -metyyli-21-propionyylioksi-1,4-pregnadieeni-5 3 ,20-dioni a) 15,2 g 9 vfcrf luori-ΐΐβ ,17^-dihydroksi-16/¾ -metyyli-21-propionyylioksi-l,4-pregnadieeni-3 ,20-dio-nia , valmistettu 9 -fluori-11^ ,17^,21-trihydroksi-16/^-metyyli-1 ,4-pregnadieeni-3,20-dionista ja propioni- 10 happoanhydridistä , käsitellään esimerkin 18 a) mukaisesti 9,1 ml:n kanssa trifluorietikkahappoanhydridiä. Saadaan 15,4 g 9«(-f luori -17o£-hydroksi-16^ -metyy li -21-propionyylioksi-l -trifluoriasetoksi-1,4-pregna-dieeni-3,20-dionia.

15 b) 15 ,4 g edellä mainittua raakatuotetta anne taan reagoida esimerkin 18 b) mukaisissa olosuhteissa formaldehydidimetyyliasetaalin kanssa 9<^fluori-17«C-metoksimetoksi-16^ -metyyli-21-propionyylioksi-ll^-trifluoriasetoksi-1 ,4-pregnadieeni-3,20-dioniksi.

20 Saanto 16,9 g raakatuotetta.

c) Raa'an %lr fluori-170,t*metoksimetoksi-16^-metyyli-21-propionyylioksi-l -trifluoriasetoksi-1,4- pregnadieeni-3 ,20-dionin liuosta 250 ml:ssa metanolia käsitellään esimerkin 18 c) mukaisesti 30 ml:n 25 kanssa trietyyliamiinia. Jatkokäsittelyn jälkeen raa- katuote puhdistetaan 1,5 kg:11a piigeeliä metylee-i-kloridi-asetoniseoksin (0 - 10 % asetonia). Saanto 9,6 g 9<*^-f luori -11^ -hydroksi -17«£-metoksimetoksi-l 6^ -metyy-li-21-propionyylioksi-l,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia.

30 Sulamispiste 169°C.

Esimerkki 23 9 Jkrf luori-1 1/* -hydroksi-17e(-metoksimetoksi -16^ -metyyli-21-propionyylioksi-4-pregneeni-3 ,20-dioni 35 600 mg 9«£-fluori-ll/9-hydroksi-17o4metoksime- 34 7071 8 toksi-16^ -metyyli-21-propionyylioksi-1,4-pregnadi-eeni-3 ,20-dionia hydrataan 500 mg:lla tris-trifenyyli-fosfiinirodium(I)-kloridia ja jatkokäsitellään esimerkin 11 a) mukaisissa olosuhteissa. Kun raakatuote on 5 kromatografioitu 65 g:11a piigeeliä metyleenikloridi- asetoniseoksin (0 - 10 % asetonia) saadaan eristetyksi 347 mg 9«£-f luori-11^ -hydroksi-17o£-nietoksimetoksi-16 -metyyli-21-propionyylioksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia. Sulamispiste 165°C.

10 Esimerkki 24 9öirf luori-11 ,21-dihydroksi-17o(rmetoksimetoksi-16/^ -metyyli-1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dioni Suspensiota, jossa on 6,9 g 9«s(^fluori-ll/^-hydroksi-17e^-metoksimetoksi-16^/3 -metyyli-21-propionyy-15 lioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia 80 ml:ssa 0,2-norm. kaliumhydroksidin metanoliliuosta, sekoitetaan 45 minuuttia 0°C:ssa. Neutraloidaan 10 %:isella etikkahapol-la ja jäävedellä saostamisen ja jatkokäsittelyn jälkeen saadaan raakatuotetta, joka puhdistetaan 450 g:11a 20 piigeeliä metyleenikloridiasetoni-seoksin (0-20 % asetonia). Saanto 4,1 g 9*lrf luori-1 1/b ,21-dihydroksi-17oi,-me t ok s ime t oks i -16^ -metyyli-1,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia. Sulamispiste 220°C.

Esimerkki 25 25 21-kloori-9«>4-f luori-1 1/* -hydroksi -17e4*metoksi- metoksi-16/> -metyyli-1 ,4-pregnadieeni-3 ,20-dioni a) liuosta, jossa on 1,7 g 9</rfluori-11^ ,21-dihydroksi-17«/-metoksimetoksi-16/£ -metyyli-1,4-pregna-dieeni-3 ,20-dionia 17 ml:ssa pyridiiniä, sekoitetaan tun-30 nin ajan huoneen lämpötilassa 2,04 g:n kanssa tosyyli-kloridia. Jäävedellä saostamisen jälkeen sakka liuotetaan metyleenikloridiin ja jatkokäsittely tapahtuu tavalliseen tapaan. Raakatuote puhdistetaan 135 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksin (0-10 % ase-35 töniä). Saanto 876 mg 9^f luori-11^ -hydroksi-17e£remtok- 35 7071 8 simetoksi-16 /£-metyyli-21-tosyylioksi-l,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia.

b) 876 mg edellä mainittua tuotetta sekoitetaan tunnin ajan 80°C:ssa 17 ml:ssa heksametyylifosforihappo- 5 triamidia 880 mg:n kanssa litiumkloridia. Seos kaadetaan jääveteen ja sakka suodatetaan erilleen. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen raakatuote kiteytetään uudelleen heksaaniasetoni-seoksesta. Saanto 485 mg 21-kloori-9 •fcf luori -11 fb -hydroksi -17 w£-metoks imet oksi -10 16/)-metyyli-1,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia. Sulamis piste 204°C.

Esimerkki 2 6_ 21-kloori-9 Jc-f luori-11/5 -hydroksi-17c»4rmetoksi- metoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dioni 15 a) Suspensioon, jossa on 11,2 g 9«/7fluori-1 1/*- hydroksi-17e4-metoksimetoksi-21-propionyylioksi-l ,4 -pregnadieeni-3 ,20-dionia, lisätään 129 ml 0,2-norm. ka-liumhydroksidin metanoliuosta. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja käsitellään edelleen kuten esi-20 merkissä 24 on selostettu. 1,5 kg:11a piigeeliä metylee-nikloridi-asetoni-seoksin (0-35 % asetonia) suoritetun kromatografioinnin jälkeen saadaan eristetyksi 7,5 g 9<j£-f luori -11/¾ , 2 l~di hydroksi-17 JLrmetoks ime toksi-1 ,4 -pregnadieeni-3 ,20-dionia.

25 b) 1 ,0 g edellä mainittua raakatuotetta anne taan reagoida esimerkin 25a mukaisesti 2 ,0 g:n kanssa tosyylikloridia. Raakatuote puhdistetaan 200 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoniseoksin (0-10 % asetonia) . Saanto 886 mg 9Jc-fluori-ll/& -hydroksi-17«£-metoksi-30 metoksi-21-tosyylioksi-l ,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia.

c) 886 mg 9^-f luori-11/^ -hydroksi-17*C-metoksi-metoksi-21-tosyylioksi-l ,4-pregnadieeni-3,20-dionia käsitellään litiumkloridin kanssa ja jatkokäsitellään edelleen esimerkin 25 b) mukaisissa olosuhteissa. Puh- 35 distus tapahtuu kiteyttämällä uudelleen asetoni/heksaa- 36 7 0 7 1 8 ni-seoksesta. Saanto 392 mg 21-kloori-9^fluori-lift -hydroksi-17oC-metoksimetoksi-l ,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia. Sulamispiste 225°C.

Esimerkki 27 5 21-asetoksi-9o6"fluori-11/0 -hydroksi-17o£-metoksi- metoksi-4-pregneeni-3,20-dioni a) 20,0 g 21-asetoksi-9«£-fluori-11/5 ,17-dihydrok-si-4-pregneeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 18 a) mukaisesti 12 ml:n kanssa trifluorimetyylihappo- 10 anhydridin kanssa 21-asetoksi-9e£-fluori-170^-hydroksi-ll/^ -trifluoriasetoksi-4-pregneeni-3,20-dioniksi.

b) 5 ,0 g edellä mainittua raakatuotetta muutetaan esimerkin 9 a) mukaisesti 22,5 ml:n kanssa form-aldehydidimetyyliasetaalia 21-asetoksi-9«/rfluori-17J~- 15 metoksimetoksi-11^ -trifluoriasetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dioniksi. Saanto 5,3 g.

c) 5 ,3 g 21-asetoksi-9*i-fluori-170(>--metoksi-metoksi-lly^-trifluoriasetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia käsitellään esimerkin 18 c) mukaisesti trietyyliamiinin 20 kanssa. Raakatuote puhdistetaan 500 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksen (0 - 8 % asetonia).

Saanto 560 mg 21-asetoksi-9«(-f luori-ll/3b-hydroksi-17,£-metoksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia.

Sulamispiste 213°C.

25 Esimerkki 28 9UL~f luori-11/b -hydroksi-17^j-metoksimetoksi-21- valeryylioksi-4-pregneeni-3 ,20-dioni a) 28 ,0 g 21-asetoksi-9<^fluori-1 Ψ -hydroksi-17»^-metoksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia saippuoi- 30 daan esimerkin 24 mukaisesti 0,2-m kaliumhydroksidin metanoliliuoksella 9 ^fluori-11^ ,21-dihydroksi-17e£-metoksimetoksi-4-pregneeni-3 ,20-dioniksi.

b) Liuosta, jossa on 500 mg 9^fluori-11^ ,21-dihydroksi-17 ofc-metoks imetoksi-4-pregneeni-3,20-dio- 35 nia 5 ml:ssa pyridiiniä , sekoitetaan tunnin ajan huoneen 37 7071 8

lämpötilassa 7,5 ml:n kanssa n-valeriaanahappoanhydri-diä. Jäävedellä suoritetun saostamisen jälkeen sakka suodatetaan erilleen ja jatkokäsittely tapahtuu kuten tavallisesti. Raakatuote puhdistetaan 400 g:11a piigee-5 liä heksaani-etikkaesteri-seoksin (0-30 % etikkaes-teriä). Saanto 235 mg 9«£-fluori-l 1/* -hyd r ok s i -17o£-me -toksimetoksi-21-valeryylioksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia. Sulamispiste 181°C

Esimerkki 29 10 17e^-etoksimetoksi -ll/> ,21-dihydroksi-1,4-preg- nadieeni-3 ,20-dioni a) 10 ,0 g Prednisolon-21asetaattia liuotetaan seokseen, jossa on 40 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 500 ml metyleenikloridia, jäähdytetään -15°C:seen 15 ja lisätään 25 ml etikkahappoanhydridiä. 10 minuutin kuluessa lisätään tiputtamalla 10 ml muurahaishappoa ja sekoitetaan edelleen 135 minuuttia -10 - -15°C:ssa. Liuos uutetaan vedellä, 4-prosenttisella suolahapolla ja natriumvetykarbonaattiliuoksellaf orgaaninen faasi 20 kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista lisäämällä hieman metyleenikloridia ja saadaan 9,34 g 21-asetoksi-l -formyylioksi-17»£-hydroksi-l ,4-pregna- dieeni-3 ,20-dionia, jonka sulamispiste on 221-223°C.

25 b) 5 ,0 g 21-asetoksi-ll/^ -formyylioksi-17·^- hydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia liuotetaan 150 ml: aan metyleenikloridia ja 30 ml:aan formaldehydidietyy-liasetaalia ja jäähdytetään 0°C:seen. Sekoittaen lisätään seos, jossa on 5 g fosforipentoksidia ja 10 g 30 piimaata ja sekoitetaan 2 ,5 tuntia jäähauteessa. Seos suodatetaan, pestään metyleenikloridilla ja pH säädetään trietyyliamiinilla arvoon 9. Kun liuottimet on tislattu pois, saadaan 10,5 g raakaa 21-asetoksi-17o£-etoksimetoksi-11/9 -formyylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-35 dionia puolikiinteänä massana.

36 7 0 7 1 8 c) 0 ,34 g raakaa 21-asetoksi-17c^-etoksimetoksi-11 ft -formyylioksi-1,4-pregnadieeni-3 ,20-dionia liuotetaan 13 ml:aan metanolia ja liuos lisätään argonin suojaamana liuokseen, jossa on 0,126 g natriumvetykar-5 bonaattia 1,32 ml:ssa vettä ja jonka lämpötila on 60°C. Seosta lämmitetään 10 minuuttia kiehuttaen, jäähdytetään, lisätään vettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos kuivataan natriumsulfaatilla , haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografioidaan pii-10 geelillä tolueeni-etikkaesteriseoksin. Saadaan 0,1 g 11 Jr etoksimetoksi-1 l/> ,21 -dihydroksi-1,4-pregnadieeni- 3.20- dionia, jonka sulamispiste on 149 ,5-152°C.

Esimerkki 30 21-asetoksi-17ei.-etoksimetoksi-9 ot-kloori -lift -15 hydroksi-4-pregneeni-3 ,20-dioni a) 9 ,0 g 21-asetoksi-17e£-hydroksi-4 ,9 (11) preg-nadieeni-3,2-dionia liuotetaan 72 ml:aan formaldehydi-dietyyliasetaalia ja 280 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytetään 0°C:seen. Sekoittaen lisätään seos, jossa 20 on 9,0 g fosforipentoksidia ja 18 g piimaata ja sekoitetaan 2 ,5 tuntia jäähauteessa. Seos suodatetaan ja pestään metyleenikloridilla. Liuoksen pH säädetään trietyyliamiinilla arvoon 9, konsentroidaan ja jäännös kromatografioidaan piigeelillä tolueeni-etikkaesteri-25 seoksin. Saadaan 5 ,93 g 21-asetoksi-17e£etoksimetoksi-4,9(11)-pregnadieeni-3 ,20-dionia, jonka sulamispiste on 167-169°C.

b) 5 ,8 g 21-asetoksi-17e^retoksimetoksi-4 ,9 (11)-pregnadieeni-3 ,20-dionia annetaan reagoida esimerkis- 30 sä 24 b mainituissa olosuhteissa , kiteyttämättä kuitenkaan uudelleen, ja saadaan 7 ,6 g raakaa 21-asetoksi-17«C-etoksimetoksi-9^-bromi- 11A -hydroksi-4-pregeeni- 3.20- dionia lasimaisena aineena.

c) 7,6 g raakaa 21-asetoksi-17*£-etoksimetoksi-35 9j^bromi -11^ -hydroksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia annetaan 7 0 71 8 39 reagoia esimerkissä 24 c mainituissa olosuhteissa ja raakatuotteen metanoliuos suodatetaan piigeeliä käyttäen. Saadaan 5 ,49 g raakaa 21-asetoksi-17*4retoksime-toksi-9 -epoksi-4-pregneeni-3,20-dionia amorfi- 5 sena aineena.

d) 5 ,4 g raakaa 21-asetoksi-17^(.-etoksimetoksi-9 oL.Ufi- epoksi-4-pregneeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkissä 24 d mainituissa olosuhteissa. Raaka-tuote kromatografioidaan piigeelillä tolueeni-etikka-10 esteri-seoksin ja saadaan 1,78 g 21-asetoksi -17^-etoksimetoksi-9*(.-kloori-ll^ -hydroksi-4-pregneeni- 3,20-dionia, jonka sulamispiste on 148-151°C.

Esime rjck i 31 ll/> ,21-dihydroksi-17ei;-heksyylioksimetoksi-4-15 pregneeni-3,20-dioni a) 6,0 g hydrokortisoni-21-asetaatti-ll-formi-aattia liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja 63 g: aan formaldehydidiheksyyliasetaalia ja jäähdytetään 10°C:seen. Argonin suojaamana lisätään annoksittain 20 seos, jossa on 6 g fosforipentoksidia ja 12 g piimaata ja seosta sekoitetaan tunnin ajan 10°C;ssa ja tunnin ajan 15°C:ssa. Seos suodatetaan, pestään metyleeniklo-ridilla ja pH säädetään trietyyliamiinilla arvoon 8. Metyleenikloridi haihdutetaan pois vakuumissa ja jään-25 nös jäähdytetään jäähauteessa. Liuos dekantoidaan eroon eroittuneesta öljystä ja kromatografioidaan piigeelillä tolueeni-etikkaesteri-seoksin. Saadaan 4,2 g 21-asetoksi -ll/J -f ormyy 1 ioks i-17 Λ,-heksyylioks imet oksi -4-preg-neeni-3 ,20-dionia, joka pentaanista kiteyttämisen jäl-30 keen sulaa 110°C:ssa.

b) 0 ,38 g 21-asetoksi-ll^-formyylioksi-17«<-heksyylioksimetoksi-4-pregneeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkissä 29 c selostetuissa olosuhteissa ja saadaan 0,1 g ll/> ,21-dihydroksi-17e/^heksyylioksi- 35 metoksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia.

40 7071 8

Esimerkki 32_ 17*£-bentsyylioksimetoksi-llfb ,21-dihydroksi- 4-pregneeni-3,20-dioni a) 6 ,0 g hydrokortisoni-21-asetaatti-ll-formi-5 aattia liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja 65 g:aan formaldehydidibentsyyliasetaalia, ja argonin suojaamana sekoittaen lisätään vesihauteessa huoneen lämpötilassa annoksittain seos, jossa on 6 g fos-foripentoksidia ja 12 g piimaata. Seos suodatetaan 10 neljän tunnin kuluttua, pestään metyleenikloridilla ja pH säädetään trietyyliamiinilla arvoon 8. Metylee-nikloridi haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös kro-matografioidaan piigeelillä tolueeni-etikkaesteri-seoksin. Saadaan 3,0 g 21-asetoksi-17o£-bentsyylioksime-15 toksi-11^ -formyylioksi-4-pregneeni-3,20-dionia.

b) 0,38 g 21-asetoksi-] 7o£-bentsyylioksimetoksi-11 fi -formyylioksi-4-pregneeni-3 ,20-dionia annetaan reagoida esimerkissä 29 c selostetuissa olosuhteissa ja saadaan 0 ,11 g 170^-bentsyylioksimetoksi-ll^ ,21-di-20 hydroksi-4-pregneeni-3,20-dionia.

Esimerkki 33 21-asetoksi-l 1/* -hydroksi-17e(“metoksimetoksi- 16-metyleeni-4-pregneeni-3,20-dioni 3 ,0 g 11/* ,21-dihydroksi-17«(>-metoksimetoksi-25 16-metyleeni-4-pregneeni-3,20-dionia liuotetaan 12 ml:aan pyridiiniä +20°C:ssa ja lisätään 2,37 ml etikkahappo-anhydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan sen jälkeen 2 tuntia -20°C:ssa ja tämän jälkeen saostetaan 144 mlrssa jäävettä. Sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan. Kitey-30 tymä suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Etikkaesteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 2 ,74 g 21-asetoksi -UA -hydroksi-17«(rme-toksimetoksi-16-metyleeni-4-pregneeni-3 ,20-dionia , jonka sulamispiste on 166-167°C.

Claims (8)

1. 41 7071 8 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kortikoidien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) FH2R3 R2 L° OCHQR, ho ^Ox^:.;r4 1
2. 10. X............(T)' Z 15 jossa x sidos . merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksois-sidosta, X on vety, fluori tai metyyli, Y on vety ja 20. on vety, fluori tai kloori, tai Y ja Z yhdessä muodostavat hiili-hiilisidoksen ja Q on happi tai rikki, R^ on 1-8 hiiliatomia sisältävä, mahdollisesti happiatomin katkaisema alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä ja 25 R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai R^ ja R2 merkitsevät yhdessä trimetyleeniryhmää tai tetra-metyleeniryhmää, R^ on vety, fluori, kloori tai vapaa tai esteröity hydr-oksiryhmä ja R^ on vety tai metyyli, tunnettu 30 siitä, että 42 7 071 8 A) 17 <>S-hydroks asteroidin, jolla on kaava (II) CH?R' c=o HO ^ - - °H 5 ^ Y I (ID, z s' io ! x jossa ...., X, Y, Z ja merkitsevät samaa kuin edellä ja R'^ on vety, fluori, kloori tai esteröity hydroksi-ryhmä, annetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoida, 15 haluttaessa 11/^-hydroksiryhmän väliaikaisen suojaamisen jälkeen, a) asetaalin kanssa, jolla on kaava (III) r2hc(or1)2 (III), 20 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) X-halogeenieetterin kanssa, jolla on kaava (IV) Hal-R2CH-0R1 (IV), jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on 25 kloori, bromi tai jodi, tai c) vinyylieetterin kanssa, jolla on kaava (V) R'2CH = CH-ORj^ (V), jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja 30 R' on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai d) sulfoksidin kanssa, jolla on kaava (VI) r2ch2sor1 (VI), 35 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai li 43 7071 8 B) sinänsä tunnetulla tavalla a) 9,11-dehydrosteroidiin, jolla on kaava CH~R, I 2 3 c =o I l 5 t^A- ~ -0C»QR1 10 -, X jossa ...., X, Q, , R2/ R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, liitetään klooria tai alikloorihapoketta, tai 15 b) avataan 0,1-epoksisteroidin, jolla on kaava (VIII) 9H2R3 p I ,2 C=0 , ^ - - 0CHQR1 Π/ R4 ; ^ . [ ..... " (VITI) , f Ti 25 jossa ♦ . . . , X, Q, R^, R2, R3 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, epoksirengas fluorivedyllä tai kloorivedyllä, tai c) halogeenisteroidista, jolla on kaava (IX) CH-R I R2
3. 30 C=0 HO I _ .. .. OCHQR, : f 'R4 -------- (IX)' z" 3 5 X 44 7 0 71 8 jossa ...., X, Q, R^, R2, R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä ja Z" on kloori tai bromi, lohkaistaan Z" tai HZ", ja haluttaessa saatujen kortikoidien, joiden 1,2-asema on tyydytetty, 1,2-asema dehydrataan, ja/tai 11/^-hydroksi-5 ryhmä hapetetaan oksoryhmäksi, ja/tai 21-esteriryhmät saippuoidaan ja/tai 21-hydroksiryhmät esteröidään tai vaihdetaan fluoriatomeiksi tai klooriatomeiksi. 11 45 7071 8 Förfarande för framställning av nya , terapeutiskt användbara kortikoider med formeln (I) 5 f2**3 ?2 C=0 I | __ OCHQR, 1”y^tvT'"R4 . Ϊ .·---- (X), · ρκγ l k 15 väri bindningen .... betecknar en enkelbindning eller dubbelbindning, X är väte, fluor eller metyl, Y är väte, ooh Z är väte, fluor eller klor, eller Y och Z bildar gemensamt en kol-kolbindning, och Q är en syre eller svavel, är en 1-8 kolatomer innehällande, eventuellt av en 20 syreatom avbruten alkylgrupp, eller en bensylgrupp och R2 är väte eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, eller R^ och R2 bildar gemensamt en trimetylengrupp eller en tetrametylengrupp, är väte, fluor, klor eller en fri eller förestrad hydroxigrupp och R^ är väte eller metyl, 25 kännetecknat därav att man A) pa i och för sig känt sätt omsätter en 17·^-hydroxisteroid med formeln (II) CH2R,3
4. 30 Y=0 Jkr---OH _R4 (II) , Y 1 r z 3 5 -vk J 0 X 46 7071 8 väri ...., X, Y, Z och betecknar samma som ovan och R'^ är väte, fluor, klor eller en förestrad hydroxigrupp, ifall önskvärt efter mellankommande skydd av en 11 fi -hydroxigrupp 5 a) med en acetal med formeln (III) r2hc(or1)2 (III), väri Rx och R2 betecknar samma som ovan, eller b) med en -halogeneter med formeln (IV)
5. 10 Hal-R2CH-OR1 (IV), väri R^ och R2 betecknar samma som ovan och Hai är en klor, brom eller jod, eller c) med en vinyleter med formeln (V)
6. 15 R'2ch = CH-OR1 (V), väri R^ betecknar samma som ovan och R'2 är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, eller d) med en sulfoxid med formeln (VI), 20 r2ch2sor1 (VI), väri R^ och R2 betecknar samma som ovan, eller B) pä i och för sig känt sätt a) tili en 9,11-dehydrosteroid med formeln (VII) 25 CH-R, I ?2 C=0 Iz OCHQR^
7. 30 JT” (VII)'
8. 35 X