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Verfahren zur Herstellung von 16(17)-Dehydro-20-oxo-steroiden Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16(17)-Dehydro-20-oxo-steroiden
durch Dehydratisierung von 17-Hydroxy-20-oxo-steroiden.
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16(17)-Dehydro-20-oxo-steroide sind wertvolle Zwischenprodukte bei
der Herstellung entzündungshemmender Hormone, z. B. der 16-Methyl- oder 16-Hydroxyderivate
von Cortison und Prednison.
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Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein
17a-Hydroxy-20-oxo-steroid der allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe, R- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,
R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom, R4 Wasserstoff oder ein Halogenatom,
X Wasserstoff oder ein ketonisches Sauerstoffatom oder eine Hydroxygruppe und Y
ein ketonisches Sauerstoffatom bzw. eine Ketalgruppe oder eine Hydroxy-bzw. Acyloxygruppe
bedeutet, oder ein entsprechendes A4-, A1,4- oder _15-Derivat, gegebenenfalls nachdem
eine in 3-Stellung vorhandene Oxogruppe in bekannter Weise, insbesondere durch Ketalisierung,
geschützt worden ist, unter vorübergehender Alkoximierung der 20-ständigen Oxogruppe
dehydratisiert und bei der Hydrolyse freigesetzte Hydroxygruppen des erhaltenen
16(17)-Dehydro-20-oxo-steroids gegebenenfalls in bekannter Weise reacyliert.
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Die 20-ständige Oxogruppe wird vorzugsweise durch Umsetzung mit einem
Alkoxyamin, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Methoxyamin, geschützt.
Die Bildung der 20-Alkoxyiminoverbindung wird vorzugsweise durch Anwendung des in
der britischen Patentschrift 811632
beschriebenen Verfahrens bewirkt, d. h.
durch Umsetzung eines 17a-Hydroxy-20-oxo-steroids mit einem Salz einer Verbindung
der Formel H2NOR, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem pKa-Wert von höchstens 7,6. Die Reaktion
wird vorzugsweise in einer homogenen, flüssigen Phase ausgeführt, und als tertiäres
Amin wird zweckmäßig ein mit Wasser mischbares tertiäres Amin, insbesondere Pyridin,
verwendet.
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Wenn die Steroidausgangsverbindung noch andere reaktionsfähige Oxogruppen
enthält, können solche weitere Oxogruppen ebenfalls geschützt werden; doch kann
es in diesem Fall vorteilhaft sein, solche Oxogruppen nicht in Alkoxyiminogruppen,
sondern vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in andere leichter
hydrolysierbare Gruppen umzuwandeln. So bildet man insbesondere ein 3-Ketalderivat
unter Bedingungen, die die Bildung einer 3-Ketalgruppe vor einer Ketalisierung der
29-Ketogruppe begünstigen, z. B. im Fall einer 3,20-Dioxo-21-acetoxy-verbindung
durch Umsetzung mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators mit azeotroper
Entfernung von Wasser. Dann wird, dem Verfahren der Erfindung entsprechend, die
20-Alkoxyiminogruppe gebildet.
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Der Schutz von anderen reaktionsfähigen Oxogruppen als der 20-ständigen
Oxogruppe braucht jedoch nicht erforderlich zu sein und kann sogar unerwünscht sein.
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Bei der Herstellung von 21-Acetoxy-5a-pregn-16-en-3,11,20-trion wird
das erfindungsgemäße Verfahren
am besten unter Verwendung von 21-Acetoxy-3,3
- äthylendioxy - 17a - hydroxy - 5a - pregnan-11,20-dion als Ausgangsverbindung
ausgeführt.
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Bei der Herstellung von Verbindungen mit einer Hydroxygruppe in 3-,
11- und/oder 21-Stellung sollten diese im allgemeinen vor der verfahrensgemäßen
Umsetzung durch Acylierung, z. B. Acetylierung, geschützt werden, wenn eine weitere
Wasserabspaltung nicht gewünscht wird. Wenn bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
jedoch gleichzeitig eine weitere Doppelbindung eingeführt werden soll, kann eine
derartige zusätzliche Dehydratisierung diesem Zwecke dienen. So können z. B..19(
i 1).IS-Verbindungen erhalten werden, indem eine 11 ü-Hydroxygruppe ungeschützt
bleibt; sie dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von sowohl in 9- als auch
in 16-Stellung substituierten Verbindungen.
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Die Dehydratisierung des erhaltenen 17u-Hydroxy-20-alkoxyimino-steroids
wird vorzugsweise durch Umsetzung mit Thionylehlorid in Gegenwart einer tertiären
organischen Base ausgeführt. Als tertiäre organische Base wird vorzugsweise Pyridin,
Collidin oder ein N-disubstituiertes Amid verwendet.
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Die optimalen Dehydratisierungsbedingungen schwanken je nach der Art
des als Ausgangsprodukt verwendeten Steroids und des verwendeten Dehydratisierungsmittels,
und optimale Bedingungen können jeweils durch geeignete vorherige Versuche leicht
bestimmt werden. Bei diesen Versuchen hilft das Auftreten eines Maximums im Ultraviolettspektrum
des Reaktionsprodukts infolge der Einführung der ungesättigten Bindung beim Erkennen
des gewünschten Produkts; so zeigt z. B. ein Maximum im Bereich von 245 m#L die
Anwesenheit einer A'6-20-Alkoxyiminverbindung an. A16-Verbindungen sind auch weniger
polar als 17-Hydroxyverbindungen und können daher von letzteren leicht durch Papierchromatographie
unterschieden werden. Die Dehydratisierung wird im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen,
d. h. bei Temperaturen unter 4°C, geeignet ausgeführt, wobei die Temperatur eines
Bades aus Trockeneis-Aceton im allgemeinen zufriedenstellend ist.
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Die anschließende Hydrolyse der 20-Alkoxyiminogruppe zur Rückbildung
der 20-ständigen Oxogruppe wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, insbesondere
unter Verwendung einer verdünnten Säure, ausgeführt. Es besteht jedoch die Möglichkeit,
daß das durch Hydrolyse gebildete Alkoxyamin mit anderen reaktionsfähigen Oxogruppen,
insbesondere der 3-ständigen Oxogruppe, weiterreagiert, aus denen es nicht leicht
durch Hydrolyse entfernt werden kann. Um dem Auftreten dieser Reaktion vorzubeugen,
wird die Hydrolyse unter solchen Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart einer Carbonylverbindung
durchgeführt, die leichter mit dem Alkoxyamin reagiert als z. B. eine 3-ständige
Oxogruppe. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist Aceton, aber auch andere
Ketone, wie Methyläthylketon, können verwendet werden. Die Hydrolysestufe wird im
allgmeinen auch Acylgruppen spalten; aber derartige Acylgruppen können durch Reacylierung
wieder eingeführt werden. Wenn z. B. ein 21-Acetat hergestellt werden soll, wie
dies oft der Fall ist, ist im allgmeinen als letzte Stufe eine Acetylierung erforderlich.
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Die 16(17)-Dehydro-20-oxo-verbindungen werden verfahrensgemäß in guter
Ausbeute erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren, das die Herstellung einer 16(17)-Dehydro-20-oxo-verbindung
aus dem entsprechenden 17-Hydroxy-20-oxo-steroid unter vorübergehender Bildung eines
20-Alkoxyimins, insbesondere eines 20-Methoxyimins, zum Schutz der 20-ständigen
Oxogruppe betrifft, bietet wesentliche Vorteile. Da 20-Alkoxyimine nicht leicht
Anhydride bilden, unterliegen sie mit geringerer Wahrscheinlichkeit einer Beckmann-Umlagerung
als 20-Oxime; 20-Alkoxyimine können gut aus 21-Acyloxy-17a-hydroxy-20-ketonen hergestellt
werden; 20-Alkoxyimine sind gegen Alkali stabil, werden aber in guter Ausbeute durch
verdünnte Säure hydrolysiert. 20-Alkoxyimine bieten daher beinahe alle Vorteile
von 20-Semicarbazonen und 20-Ketalen, ohne deren Nachteile aufzuweisen. - Bei dem
im J. of Org. Chem., Bd. 22, S. 498 bis 500 (1957), beschriebenen Verfahren wird
die 20-ständige Oxogruppe der zu dehydratisierenden Steroide durch Semicarbazonbildung
geschützt. Gegenüber diesem bekannten Verfahren, bei dessen Nacharbeitung nur sehr
geringe Ausbeuten erhalten wurden, sind die Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens
wesentlich höher.-Eine direkte 16,17-Dehydratisierung von 20-Oxosteroiden ohne vorübergehenden
Schutz der 20-ständigen Oxogruppe liefert, selbst in Abwesenheit einer 21-Acyloxygruppe,
nur schlechte Ausbeuten (vgl. dazu auch S z p i 1 f o g e 1 und G e r r i s , Rec.
trav. chim., Bd. 74 [1955], S. 1462). Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens
gegenüber den 20-Ketalen sind besonders wichtig; sie bestehen darin, daß die Notwendigkeit
der vorherigen Hydrolyse der 21-Acyloxygruppe und die nicht ausreichende Ketalisierung
der dabei erhaltenen 20-Oxo-17a,21-diole vermieden wird.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Wenn
nichts anderes gesagt ist, wurden die IR- und UV-spektroskopischen Daten und optischen
Drehwerte in Bromoform-, Athanol-bzw. Chloroformlösung gemessen. Beispiel 1 a) 21-Acetoxy-3,3-äthylendioxy-17a-hydroxy-20-methoxyimino-5a-pregnan-11-on
4,5 a-Dihydrocortisonacetat-3-äthylenketal (9,5g) in Pyridin (94m1) wurde mit der
filtrierten Lösung von Methoxyaminhydrochlorid (9,5g) in trockenem Pyridin (94 ml)
behandelt. Das Ganze wurde 6 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Bei der Zugabe
von Wasser, um die Masse auf 1 1 aufzufüllen, trennten sich Prismen des Ketalmethoxyimins
ab (9,55 g, 94°/i), F. = 204 bis 205°C, [a] ö° _ +42°
(c = 0,41 in
CHC13). Eine analytische, durch Umkristallisieren aus Aceton hergestellte Probe
hatte die gleichen Eigenschaften. Analyse: C2eH3907N (477.6). Berechnet
... C 65,4, H 8,2, N 3,20/0; gefunden ... C 65,6, H 8,2, N 3,2"/c,.
b) 21-Acetoxy-3,3-äthylendioxy-20-methoxyimino-5a-pregn-16-en-11-on 4,5 a - Dihydrocortisonacetat
- 3 - äthylenketal-20-methoxyimin (5,0g) wurde unter Rühren in trockenem Pyridin
(50 ml) aufgelöst und die Lösung in einer Stickstoffatmosphäre auf -40°C abgekühlt.
Dazu wurde eine Lösung von frisch destilliertem Thionylchlorid (2 ml) in Pyridin
(50 ml), die ebenfalls
bei -40°C unter Stickstoff hergestellt worden
war, zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt; sie wurde hellbraun, blieb
aber frei von fester Substanz. Beim Gießen auf Eis fiel eine weiße, feste Substanz
aus (4,7 g), F. = 125 bis 130°C, Amax 247,5 m#L (e 12.200). Umkristallisieren aus
wäßrigem Pyridin ergab Prismen (4,02 g, F. 135 bis 140°C, )Max 247,5 mu. (e 14.400)
und Umkristallisieren aus Äther ergab drei Ausbeuten an Methoxyimin (3,9 g, 81%),
F. = 149 bis 150°C (Kristallwechsel 136,5°C), [a]ö = +49° (c = 0,24 in CHCl3) Rmaz
246 m@. (e l4.500). Analyse: C2sH3706N. Berechnet ... C 68,0, H 8, 1, N 3,1% ; gefunden
... C 68,2, H 8, 1, N 3,4%.
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e) 21-Acetoxy-5a-pregn-16-en-3,11,20-trion 21- Acetoxy - 3,3 - äthylendioxy
- 20 - methoxyimino-5a-pregn-16-en-11-on (4,3 g) wurde in Aceton (215 ml) aufgelöst;
2 n-Salzsäure (215 ml) wurde zugegeben und die Mischung 3 Tage bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Das Steroid wurde in Chloroform (fünfmal 30 ml) hineinextrahiert
und der Extrakt mit einer Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (50 ml)
und dann mit Wasser (50 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde dann getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei eine gelbliche, feste Substanz zurückblieb
(3,28 g). Diese wurde über Nacht mit Pyridin (20 ml) und Essigsäureanhydrid (15m1)
acetyliert.Gießen derMischung auf Eis fällte 21-Acetoxy-5a-pregn-16-en-3,11,20-trion
(3,43 g) aus. Dieses wurde aus Athylacetat umkristallisiert und in Form schwertförmiger
Kristalle (2,57 g, 71%), F. 197 bis 199°C, [a]ö° = +85° (c = 0,55 in CHCI3), Arnax
235,5 mEi. (e 9.100) erhalten. Analyse: C23H3o05 (386,5). Berechnet ... C 71,5,
H 7,8%; gefunden ... C 70,9, H 7,7%. Eine weitere Ausbeute (0,278 g) brachte die
Ausbeute auf 79%.
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Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden 21-Acetoxy-3,3-äthylendioxy-17a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dions
wurde 4,5a-Dihydrocortisonacetat (10g) in einer Mischung aus Benzol (360m1) und
Äthylenglykol (80m1), das p-Toluolsulfonsäure (50m1) enthielt, suspendiert und das
Ganze 51/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Reaktionswasser wurde
azeotrop mittels einer »Dean-und-Stark-Vorrichtung« (vgl. Practical Org. Chem.,
3. Auflage, S. 429) abgetrennt. Die Art der festen Substanz wechselte von feinem
Pulver bis zu Blättchen. Eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (100
ml) wurde zu der abgekühlten Mischung zugegeben, die dann 1 Stunde im Kühlschrank
stehengelassen und filtriert wurde (9,96 g): F. = 268 bis 271°C. Die feste Substanz
wurde aus 50%igem, wäßrigem Pyridin (250 ml) umkristallisiert; das 3-Ketal wurde
erhalten (9,60g, 87%), F. = 275 bis 278°C, [a]" = +84° (c = 0,27 in CHCl3).
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Das Filtrat der ersten Filtration wurde zur Trockne eingedampft, wobei
eine gelbliche, feste Substanz erhalten wurde (1,09 g). Sie wurde aus wäßrigem Pyridin
umkristallisiert (rutenartige Form, 0,42 g), F. = 278,5 bis 279°C, so daß die Ausbeute
auf 950% gebracht wurde. Eine zweite Ausbeute wurde aus der ersten Umkristallisation
erhalten (0,05 g) F. = 271 bis 275°C.
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Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Beispiel 2 a) 3ß,21-Diacetoxy-17a-hydroxy-20-methoxyimino-5a-pregnan-11-on
3ß,21 - Diacetoxy - 17a - hydroxy - 5a - pregnan-11,20-dion (18,36 g) in Pyridin
(220 ml) wurde mit Methoxyaminhydrochlorid (18,0 g) in Pyridin(120mi) vermischt.
Der Verlauf der Reaktion wurde polarimetrisch und durch gelegentliche Proben mit
2,5-Diphenyl - 3 - (4 - styrylphenyl) - tetrazoliumchlorid verfolgt; daraus ergab
sich, daß die Reaktion etwa 48 Stunden dauerte ([a], betrug dann etwa +19°); nach
64 Stunden wurde mit Wasser versetzt, um das 20-Methoxim in zwei Ausbeuten (22,47
bzw. 2,37 g) auszufällen; die erste Ausbeute hatte einen doppelten Schmelzpunkt
F. = 137 bis 140°C und 158 bis 162°C, die zweite hatte den F. 137 bis 140°C. Kristallisation
eines Teils der ersten Ausbeute aus Benzol-Hexan und aus reinem Benzol ergab doppelbrechende
Nadeln vom F. = 162 bis 162,5°C, die ihre Doppelbrechung bei etwa 100°C verloren;
[a]D = +35° (CHCl3). Analyse: C2sH3sO7N. Berechnet ... C 65,4, H 8,2, N 2,9%; gefunden
... C 65,5, H 8,3, N 3,0%. Der Rest der beiden Ausbeuten wurde vor der weiteren
Verwendung aus Benzol-Hexan umkrista)lisiert und als Nadeln vom F. = 160 bis 162°C
erhalten. b) 3ß,21-Diacetoxy-20-methoxyimino-5a-pregn-16-en-11-on 3ß,21-Diacetoxy-17a-hydroxy-20-methoxyimino-5a-pregnan-ll-on
(1,0g) in Pyridin (10 ml) wurde bei -40°C unter Stickstoff gerührt. Thionylchlorid
(0,4m1) und Pyridin (10m1) wurden bei -40°C unter Stickstoff vermischt und" zugegeben.
Die ganze Mischung wurde orangefarben und trübe. Das Rühren und Kühlen wurde unter
Stickstoffatmosphäre 1 Stunde fortgesetzt und die Mischung dann in Eis und Wasser
gegossen. Es wurde ein teerartiger Niederschlag erhalten, dieser aber durch Behandlung
mit Athanol in bröcklige Form übergeführt. Dieses Produkt (0,72g), .l.,n.ax 246
m#t (Ei m 256), wurde abfiltriert und viermal aus Athanol umkristallisiert,
wobei 0,325 g vorn F. = 145,5 bis 147°C, [a]D = +36° (CHC13) und A.. 246,5 mp. (e
14.400) erhalten wurden. Analyse: C2sHa706N. Berechnet ... C67,95, H8,1, N 3,05%;
gefunden ... C67,8, H8,1, N 3,3%. c) 3ß,21-Dihydroxy-5a-pregn-16-en-11,20-dion 3
ß, 21- Diacetoxy - 20 - methoxyimino - 5 a - pregn-16-en-1l-on (0,43 g) wurde in
warmem Aceton (42m1) aufgelöst, gekühlt und mit 2n-Salzsäure (22m1) versetzt. Einige
Kristalle schieden sich zunächst ab, lösten sich mit der Zeit aber auf. Die
Reaktionsmischung
wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
versetzt, wobei ein feines, weißes Pulver (0,35g) ausfiel. Es wurde mit Essigsäureäthylester
isoliert. Die Papierchromatographie und Ultraviolettspektroskopie zeigten, daß noch
Substanz mit der 20-Methoxyiminogruppe anwesend war, und das Produkt wurde daher
wiederum zur Hydrolyse den vorerwähnten Bedingungen unterworfen. Isolierung auf
ähnliche Art ergab das Diol als Rohprodukt von 2."x 237 m#t (E;°;" 193). Die Abwesenheit
der 20-Methoxyiminoverbindung wurde papierchromatographisch festgestellt. d) 3/3,21-Diacetoxy-5a-pregn-16-en-11,20-dion
3ü,21 - Dihydroxy - 5a - pregn -16 - en - 11,20 - dion wurde über Nacht bei Zimmertemperatur
mit Essigsäureanhydrid (5m1) und Pyridin (5 ml) acetyliert; Verdampfen lieferte
ein gummiartiges Produkt (0,42g), das der Chromatographie an Magnesiumtrisilikat
unterworfen wurde. Benzol und Essigsäureäthylester (im Verhältnis 3 : 1) eluierten
eine Substanz (0,38g), die aus Benzol-Hexan als doppelbrechende Kristalle vom F.
= 65 und 118°C kristallisierte. Die Umkristallisation ergab dann reines 313,21-Diacetoxy-5u-pregn-16-en-11,20-dion
(0,10g) mit dem gleichen F.; [a]ö = +46`; Imax 235m[, (t 8.600). Analyse: CzSH34Os.
Berechnet ... C 69,7, H 8,0%; gefunden ... C 70,2, H 8,5, 70,0, 8,3%, Beispiel
3 313,21-Diacetoxy-5a-pregn-16-en-I 1,20-dion 3i3.21-Diacetoxy-17a-hydroxy-20-methoxyimino-5,x-pregnan-1
I-on (0,2g, hergestellt wie im Beispiel 2.a) beschrieben) in Dimethylacetamid (2m1)
wurde unter Stickstoff bei -30°C gerührt. Thionylchlorid (0,08 ml) und Dimethylacetamid
(2 ml) wurden bei -20°C vermischt und zugegeben. Die Mischung, die sich bei -30°C
verfestigt hatte, wurde 1 Stunde gerührt, während die Temperatur auf --20-C stieg.
Bei dieser Temperatur schmolz die Mischung, und die erhaltene schwachgelbe Lösung
wurde weitere 40 Minuten gerührt, wobei man die Temperatur auf -5°C steigen ließ.
Gießen in Eis und Wasser fällte eine weiße, feste Substanz (0,168g)
vom F.
= 134 bis 137°C aus. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum (2mux 247m@, Ei,
261) und Papierchromatogramm zeigten, daß das ungesättigte 3@i,21-Diacetoxy-20-methoximino-5(c-pregn-16-en-11-on
erhalten wurde, das frei von der 17a-Hydroxyverbindung war. Letzteres wurde anschließend,
wie im Beispiel 2. c) und d) beschrieben, zu 3ü,21-Diacetoxy-5a-pregn-16-en-11,20-dion
hydrolysiert und reacetyliert.
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Beispiel 4 3f@,21-Diacetoxy-20-methoxyimino-5a-pregn-16-en-11,20-dion
3ü,21-Diacetoxy-17a-hydroxy-20-methoxyimino-5(z-pregnan-l l-on (0,2g, hergestellt
wie im Beispiel 2, a) beschrieben) in Collidin (2 ml) wurde unter Stickstoff bei
-30°C gerührt. Thionylchlorid (0,08 ml) und Collidin (2m1) wurden bei -30°C vermischt
und zugegeben. Die gelbe Suspension wurde unter Stickstoff 1,5 Stunden gerührt,
wobei die Temperatur allmählich auf -5'C anstieg. Gießen auf Eis und Salzsäure fällte
eine weiße, klebrige, feste Substanz aus, die in Essigsäureäthylester (zweimal 25
ml) hineinextrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit 2
n-Salzsäure (zweimal 15 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (zweimal
15 ml) und Wasser (zweimal 10 ml) gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels
im Vakuum hinterließ ein farbloses, gummiartiges Produkt, das bei der Behandlung
mit Äthanol kristallisierte. Das Entfernen des Äthanols hinterließ eine weiße, kristalline,
feste Substanz, die etwas gummiartiges Produkt enthielt (0,2 g). Das Ultraviolettabsorptionsspektrum
(7."@"x 247 m#t, E' ,m 263) und Papierchromatogramm zeigten, daß im wesentlichen
3ü,21-Diacetoxy-20-methoxyimino-5(,t-pregn-16-en-Il-on erhalten wurde, das anschließend,
wie im Beispiel 2, c) und 2. d) beschrieben, zu 3f,21-Diacetoxy-5a-pregn-16-en-11,20-dion
hydrolysiert und reacetyliert wurde.