DE1252678B

DE1252678B - Verfahren zur Herstellung neuer Corticosteroid 21ester

Info

Publication number: DE1252678B
Application number: DENDAT1252678D
Authority: DE
Inventors: Dipl Chem Dr Gerhard Dahms Biberach/Riß Dr Dietrich Jerchel Ingel heim/Rhein Dr med Günther Engel hardt Biberach/Riß Dipl-Chem Dr Joachim Heider
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1965-06-05
Publication date: 1967-10-26

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

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Deutsche KL: 12 ο-25/06

Nummer: 1 252 678

Aktenzeichen: T28745IV/12o Anmeldetag: 5. Juni 1965 Auslegetag: 26. Oktober 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Corticosteroid-21-ester der allgemeinen Formel

CH₂ — O — C —ι

CH₃

CH

H₃C

CH₃

in der R¹ ein Wasserstoffatom, R² ein Wasserstoffatom oder R¹ und R² zusammen eine Doppelbindung, R³ eine Oxogruppe oder (H,/* — OH), X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Y ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, eine Hydroxylgruppe oder zusammen mit der Hydroxylgruppe in 17a-Stellung einen Rest der Formel

O CH₁₃

-O CH₃

und Z ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.

Die neuen Ester werden erfindungsgemäß nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Die besten Verfahren zur Herstellung neuer
Corticosteroid-21-ester

Anmelder:

Dr. Karl Thomae G. m. b. H., Biberach/Riß

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Joachim Heider,

Dipl.-Chem. Dr. Gerhard Dahms, Biberach/Riß; Dr. Dietrich Jerchel, Ingelheim/Rhein;

Dr. med. Günther Engelhardt, Biberach/Riß - -

Ausbeuten erbringt die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂OH

in der R¹, R², R³, X, Y und Z die obenerwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem reaktionsfähigen Derivat der l-Mcnthoxyessigsäurc bei Temperaturen zwischen O und 9O⁰C. Als reaktionsfähige Derivate dieser Säure kommen beispielsweise ihre Anhydride, ihre Halogenide oder ihre Imidazolide in Frage. Liegen Verbindungen der Formel II vor, in der Y eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, so ist es zweckmäßig, diese vor der Umsetzung durch einen im sauren Milieu leicht abspaltbarcn Rest zu schützen, also beispielsweise 16a, 17«-Acetonide oder 16a, 17a-Natriumborate einzusetzen. Diese Schutzgruppen können bereits bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches quantitativ abgespalten werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dioxan, und gegebenenfalls eines halogenwasserstoffbindenden

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Mittels. Als halogenwasserstoffbindende Mittel kommen bevorzugt tertiäre Amine, wie Pyridin, in Frage. Diese Amine können auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

Eine vorteilhafte Ausführungsfbi m des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt die Veresterung eines Alkohols der Formel II mit einem 1-Menthoxyessigsäurehalogenid in Gegenwart von Pyridin dar. Diese Umsetzungen verlaufen schon bei mäßig erhöhter Temperatur, besonders bei Temperaturen von etwa 5O⁰C, genügend rasch, wobei sich der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch leicht verfolgen läßt. Die Reaktionslösung wird zweckmäßigerweise nach Ablauf der Reaktion, gegebenenfalls nach Reinigung an einer Al>Oa-Säule, in kaltes, schwach angesäuertes Wasser gegeben, wobei der gewünschte Ester ausfallt.

Die neuen Ester können aber auch durch Umsetzung einer 21-Halogenverbindung des betreffenden Corticosteroidalkohols mit einem Alkali- oder Silbersalz der 1-Menthoxyessigsäurc erhalten werden.

Die neuen Ester weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf; sie besitzen insbesondere gute antiphlogistische Wirksamkeit, wobei die erhaltenen Ester nach der Granuloma-Pouch-Technik nach S e 1 y e bei lokaler Anwendung bis zu 20mal wirksamer sind als die zugrunde liegenden Steroidalkohole.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Verfahrens der Erfindung; der Einfachheit halber wurden in ihnen folgende Trivialnamen verwendet:

Hydrocortison für ll/i,17a,2l-Trihydroxy-

pregn-4-en-3,20-dion,
Prednison für 17a,2t-Dihydroxy-pregna-

l,4-dien-3,ll,20-trion,
Prednisolon für ll/^na^l-Trihydroxy-pregna-

l,4-dien-3,20-dion,
Dexamethason für 9a-Fluor-16a-methyl-1 iß, 17a,21-trihydroxy-pregna-l .4-dien-

3,20-dion,
Triamcinolon für 9a-Fluor-llß,l6u,17n,21-lctra-

hydroxy-prcgna-l,4-dien-3,20-dion und Cortison für 17a,21-Dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion.

Beispiel 1 1-Men thoxyessigsä ure-(hydrocortison-21 )-ester

1 g Hydrocortison, gelöst in 5 ml Pyridin, und 0,73 g l-Menthoxyessigsäurechlorid, gelöst in 0,5 ml Dioxan, werden unter Kühlung zusammengegeben und anschließend 5 Stunden bei 45⁰C gehalten. Der Reaktionsverlauf wird dün nschichtchromatographisch verfolgt. Nach Eingießen der Reaktionslösung in etwa 400 ml eisgekühlte 3%ige Amnioniumchloridlösung wird der anfallende Niederschlag aus Äthanol—Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 148 g weißer Ester (96% der Theorie); Fp. 175 bis 176°C.

Beispiel 2 l-Menthoxyessigsäure-(prednisolon-21)-ester

0,5 g Prednisolon, gelöst in 4 ml Pyridin, und 0,36 g l-Menthoxyessigsäurechlorid, gelöst in 0.5 ml Dioxan, ergeben unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 0,675 g weißen Ester (80% der Theorie); Fp. 178 ⁰C.

Beispiel 3
1-Men thoxyessigsäure-(dexamethason-21 )-ester

3,0 g Dexamethason, gelöst in 12,5 ml Pyridin, und 2 g l-Menthoxyessigsäurechlorid, gelöst in 3 ml Dioxan, ergeben unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 nach Reinigung über eine Al₃O3-Säule 3,7 g weißen Ester (83% der Theorie) vom Fp. 160⁰C.

B e i s ρ i e 1 4

1-Menthoxyessigsäure-(triamcinolon-16e,17a-acetonid-21)-ester

0,5 g Triamcinolon-lört-na-acetonid, gelöst in 15 ml Pyridin, und 0,5 l-Menthoxyessigsäurechlorid, gelöst in 3 ml Dioxan, ergeben nach 15 Minuten Reaktionszeit bei Zimmertemperatur die gewünschte Verbindung. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 erhält man 550 mgweiße Nadeln (76,5%dcr Theorie); Fp. 223 bis 224⁰C.

Beispiel 5
l-Menthoxyessigsäure-(triamcinolon-21)-ester

0,95 g Triamcinolon-löd-na-natrium-borat, gelöst in 3 ml Dimethylformamid, und 0,66 g l-Menthoxyessigsäurechlorid, gelöst in 0,2 ml Pyridin, ergeben unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 1,3 g weißen Ester (96% der Theorie) vom Fp. 1J 7^ClC.

Beispiel 6

l-Menthoxyessigsäure-(6(i-methylprednisolon-21)-ester .

1 g oci-Methylprednisolon, gelöst in 5 ml Pyridin, und 1,25 g l-Menthoxyessigsäurechlorid, gelöst in 5 ml Dioxan, ergeben nach 15 Minuten Reaktionszeit bei Zimmertemperatur die gewünschte Verbindung. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 wurde aus Äther—Petroläther (1 : 1) um kristallisiert, und es ergeben sich 1,3 g weißen Ester (83% der Theorie); Fp.. 139⁰C (Zersetzung).

Beispiel 7
l-Menthoxyessigsäure-(cortison-21)-ester

2 g Cortison, gelöst in 10 ml Pyridin, und 2,6 g

l-Menthoxyessigsäurechlorid, gelöst in 10 ml Dioxan, ergeben unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 6 2,61 g weißen Ester (85% der Theorie) vom Fp. 169 bis 171⁰C.

Beispiel 8
1-Men thoxyessigsäure-(prednison-21 )-ester

2 g Prednison, gelöst in 10 ml Pyridin, und 2,6 g

l-Menthoxyessigsäurechlorid, gelöst in 10 ml Dioxan, ergeben unter den Bedingungen wie im Beispiel 6 2,86 g weißen Ester (92% der Theorie) vom Fp. 148 bis 15O⁰C.

Beispiel 9

l-Menthoxyessigsäure-(prednisolon-21)-ester

Ig 21 -Brom-prednisolor. und 0,84 g Silbersalz der 1-Menthoxyessigsäure werden in 10 ml Aceto-

nitril gelöst und 2 Tage am Rückfluß gekocht. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Äthanol—Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 0,525 g weißer Ester (40% der Theorie); Fp. 176 bis 177⁰C.

Beispiel 10 l-Menthoxyessigsäure-(hydrocortison-21 )-ester

Zu 2 g Imidazol, gelöst in 60 mg Tetrahydrofuran, ίο werden 0,54 ml Thionylchlorid zugetropft. Das ausfallende Imidazolhydrochlorid wird in Stickstoffatmosphäre abgesaugt und 0,33 g 1-Menthoxyessigsäure der Reaktionslösung zugesetzt. Nach V₂StUndigem Schütteln versetzt man mit 0,5 g Hydrocorti- 15-son. Als Katalysator dienen etwa0,07 mMol Natriumimidazol. Nun schüttelt man 3 Tage bei Zimmertemperatur. Auf Grund des dünnschichtchromatographischen Nachweises war nach dieser Zeit die Reaktion beendet. Nach Einengen der Reaktionslösung im Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit Wasser verrieben, und nach Absaugen des ungelösten Anteils kann dieser aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser umkristallisiert werden. Man erhält 0,37 g weißen Ester (48% der Theorie); Fp. 174 bis 175⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Cortico^o steroid-21-ester der allgemeinen Formel

CH₂ — O — C —

35

40

5°

in der R¹ und R² Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung, R³ die Oxogruppe oder (H,ß— OH), X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Y ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, eine Hydroxylgruppe oder zusammen mit der Hydroxylgruppe in 17«-Stellung einen Rest der Formel

CH₃

O CH₃

und Z ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R¹, R², R³, X, Y und Z die obenerwähnte Bedeutung besitzen, Z' ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat der 1-Menthoxyessigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 90^c C, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umsetzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktionsfähiges Derivat der 1-Menthoxyessigsäure ihr Säurehalogenid oder ihr Imidazolid zur Anwendung kommt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine im Ausgangssteroid vorhandene freie Hydroxylgruppe in 16-Stellung vor der Umsetzung durch einen im sauren Milieu leicht abspaltbaren Rest geschützt wird.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.