DE19635418C1 - Verfahren zur Herstellung von Eltanolon - Google Patents
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Description
Das Eltanolon (3α-Hydroxy-5β-pregnan-20-on = Verbindung I des beiliegenden
Formelschemas) ist bekanntlich eine pharmakologisch wirksame Substanz mit
hypnotischer und anästetischer Wirksamkeit, welche nach dem bekannten Stand
der Technik mittels einer vielstufigen, aufwendigen Synthese aus Progesteron
oder Gallensäuren wie Cholsäure hergestellt werden kann (Tetrahedron Letters
25, 1984, 1765-1768).
Es wurde nun gefunden, daß man diese Verbindung auf einem wesentlich
einfacheren Wege herstellen kann, wenn man das Steroid-Sapogenin epi-Sarsasapogenin
(5β,-25S-Spirostan-3α-ol = Verbindung II des Formelschemas)
als Ausgangsverbindung für die Synthese wählt. Das epi-Sarsasapogenin ist
beispielsweise in bestimmten Dioscoreen-Arten enthalten (C.A. 103, 1985,
3692h) es läßt sich aber andererseits auch in einfacher Weise aus dem
wesentlicher häufiger vorkommenden Sarsasapogenin (Römpp, Chemie Lexikon,
Georg Thieme Verlag, DE-Stuttgart, 9te Auflage, 1992, 3997 und Beilstein, 5tes
Ergänzungswerk Band 1912, 1987, 672-673) herstellen, wie nachfolgend
dargelegt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Eltanolon (I) welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß man epi-Sarsasapogenin (II) in Gegenwart von
Ammoniumchlorid und Pyridin mit Acetanhydrid zum 3α, 26-Diacetoxy-5β,
25S-furost-20(22)-en (III) aufspaltet, welches mittels Chrom (VI)-oxid in das
3α-Acetoxy-16β-(5-acetoxy-4-methyl-pentanoyloxy)-5β-pregnan-20-on (IV)
überführt wird und dieses mittels Natriumacetat hydrolysiert und zum
3α-Hydroxy-5β-pregn-16-en-20-on (V) dehydratisiert, dessen 15-Doppelbindung
man katalytisch hydriert.
Die Herstellung des 3α-Hydroxy-5β-pregn-15-en (V) aus epi-Sarsasapogenin (II)
erfolgt unter den von I.V: Micovic et. al. (Synthesis 1990, 591-592)
modifizierten Bedingungen des bekannten Marker Abbaus (J. -Amer. Chem. Soc.,
61, 1939, 3592-3593 und 62, 1940, 3350-3352) welcher ja auch seit langem
zur Herstellung von Pregnan-Derivaten aus Diosgenin verwendet wird (Luis F.
Fieser und Mary Fieser "Steroide", Verlag Chemie, DE-Weinheim, 1961, 599).
Epi-Sarsasapogenin wird mit Acetanhydrid umgesetzt, wobei man Pyridin und
Ammoniumchlorid als Katalysator verwendet. Die Verwendung des Katalysators
erlaubt es die Reaktion unter Normaldruck durchzuführen, indem man die
Reaktionsmischung etwa 6 bis 12 Stunden lang auf 120 bis 135°C erhitzt.
Es ist nicht erforderlich, das erhaltene 3α, 26-Diacetoxy-5β,25S-furost-20(22)-en
(III) nach erfolgter Reaktion zu isolieren, sondern man kann es direkt durch
Zugabe von Chrom (VI)-oxid-Lösung in verdünnter Essigsäure zur abgekühlten
Reaktionsmischung in das 3α-Acetoxy-16β-(5-acetoxy-4-methyl-pentanoyloxy)-
5β-pregnan-20-on (VI) überführen.
Dieses wird dann zweckmäßigerweise aus der Chromsäure-haltigen
Reaktionsmischung entfernt, indem man diese mit Wasser verdünnt und mit
einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise
einem niederen chlorierten Kohlenwasserstoff (Dichlormethan, Trichlormethan
1,2-Dichlorethan, etc.) extrahiert. Versetzt man den so erhaltenen Extrakt mit
schwachen Basen wie Natriumacetat und entfernt das Wasser beispielsweise
durch azeotrope Destillation, so wird die Verbindung VI verseift und
dehydratisiert und man erhält das 3α-Hydroxy-5β-pregn-16-en-20-on (V),
welches in üblicher Weise isoliert werden kann. Diese Verbindung kann in
üblicher Weise katalytisch hydriert werden (beispielsweise unter Verwendung
von Raney-Nickel als Katalysator) und man erhält nach Aufbereitung der
Reaktionsmischung das Eltanolon (I).
Das epi-Sarsasapogenin (II), welches als Ausgangsverbindung für das
erfindungsgemäße Verfahren benötigt wird, kann beispielsweise in einfacher
Weise wie folgt hergestellt werden:
- a) 100,0 g Sarsasapogenin (Aldrich-Chemie, DE-Steinheim) werden in 1500 ml Aceton gelöst und bei 20°C mit 250 ml Jones Reagens versetzt, welches durch Lösen von 200 g Natriumdichromat in einer Mischung von 200 ml konzentrierter Schwefelsäure in 800 ml Wasser hergestellt war. Man rührt die Mischung eine Stunde lang, versetzt sie mit 50 ml Isopropanol und rührt sie weitere 30 Minuten lang. Dann fügt man der Reaktionsmischung langsam 1000 ml Wasser zu und destilliert 1200 ml Lösungsmittelgemisch ab. Dann kühlt man den Destillationsrückstand auf 25°C, rührt 30 Minuten lang, filtriert das ausgeschiedene Sarsasapogenon ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet es im Vakuumschrank. Man erhält so 95,0 g Produkt vom Schmelzpunkt 216-218°C.
- b) 100,0 g Sarsasapogenon werden in 800 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf 0°C gekühlt. Dann fügt man 3,0 g Natriumborhydrid hinzu und tropft bis 0°C 300ml Isopropanol zu versetzt mit 15 ml Eisessig und fällt das Produkt durch Zugabe von 3,3 l Wasser aus. Das ausgefallene epi-Sarsasapogenin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumschrank getrocknet. Man erhält so 92,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 203-206°C.
Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient zur näheren Erläuterung des
erfindungsgemäßen Verfahrens:
- a) 100 g epi-Sarsasapogenin werden mit 93 ml Acetanhydrid und einer Mischung aus 20 ml Pyridin und 13,0 g Ammoniumchlorid versetzt und 9 Stunden lang unter Rühren auf 125-135°C erhitzt. Dann versetzt man die Reaktionsmischung nach Abkühlen mit 200 ml Eisessig, 200 ml Dichlorethan und 27 ml Wasser und kühlt sie auf 0°C. Dann tropft man zu der Mischung eine vorgekühlte Lösung von 44,0 g Chrom (VI)-oxid in 62 ml Wasser und 21 ml Eisessig so zu, daß die Reaktionstemperatur 7 bis 11°C beträgt. Nachdem 90% der Chromsäure-Lösung eingetropft ist unterbricht man die Kühlung, tropft den Rest bei Raumtemperatur zu und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann setzt man der Reaktionsmischung eine Lösung von 100 g Natriumchlorid in 1500 ml Wasser und 16 ml Methanol zu und rührt eine weitere Stunde. Man extrahiert das erhaltene 3α-Acetoxy-16β-(5-acetoxy-4-methyl-pentanoyloxy-5β-pregnen-20-on mit 200 ml 1,2-Dichlorethan und noch dreimal mit je 30 ml Dichlorethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser versetzt sie mit 35 g festen Natriumacetat-trihydrat und erhitzt sie 4 Stunden lang unter Rückfluß und azeotropem Abdestillieren des Wassers. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einem Liter Wasser versetzt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Es wird mit Wasser gewaschen im Vakuumschrank getrocknet und man erhält 45,0 g 3α-Hydroxy-5β-pregn-16-en- 20-on vom Schmelzpunkt 193-195°C.
- b) 250,0 g des so erhaltenen 3α-Hydroxy-5β-pregn-16-en-20-on werden in 2000 ml Aceton gelöst, mit 15 g Aktivkohle entfärbt und über 30 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II bis III) filtriert.
Daraus destilliert man das Aceton ab, entfernt die Reste Aceton durch Zugabe
von Isopropanol und Einengen. Man löst den Rückstand in 2,0 l Isopropanol. Der
Lösung setzt man 500 ml Tetrahydrofuran und 28 ml einer Raney-Nickel-Suspension
zu und hydriert bei einem Wasserstoffdruck von 2-3 bar und
Raumtemperatur, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Dann filtriert
man das Raney-Nickel ab und engt die Lösung auf 600 ml ein. Das ausgefallene
Kristallisat wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen, und im Vakuum getrocknet,
man erhält 172,0 g Eltanolon vom Schmelzpunkt 146-148°C.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von Eltanolon (I), dadurch gekennzeichnet, daß man epi-Sarsasapogenin (II) in Gegenwart von Ammoniumchlorid und Pyridin mit Acetanhydrid zum 3α, 26-Diacetoxy-5β, 25S-furost-20(22)-en (III) aufspaltet, dieses mittels Chrom (VI) -oxid in das 3α-Acetoxy-16β-(5-acetoxy- 4-methyl pentanoyloxy-5β-pregnan-20-on (IV) überführt, anschließend Natriumacetat hydrolysiert, zum 3α-Hydroxy-5β-pregn-16-en-20-on (V) dehydratisiert und dessen 15-Doppelbindung katalytisch hydriert.
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