DE2023122A1 - Verfahren zur Herstellung von Pregnen-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pregnen-Derivaten

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DE2023122A1 DE19702023122 DE2023122A DE2023122A1 DE 2023122 A1 DE2023122 A1 DE 2023122A1 DE 19702023122 DE19702023122 DE 19702023122 DE 2023122 A DE2023122 A DE 2023122A DE 2023122 A1 DE2023122 A1 DE 2023122A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
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Description

SCHERING AG Patentabteilung
Berlin, den
Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten
Me Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I
(D
worin R, einen Methyl- oder Äthylrest und Rp einen Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17ß-Hydroxy-17or.-äthinylsteroid der allgemeinen Teilformel II
(II)
worin R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt,
10 9847/1799-
SCHERING AG
in Gegenwart von Basen mittels Thionylchlorid in die Sulfitester der allgemeinen Teilformel III
0-
C=CH
SO
(in) ,
in der R-, das gleiche wie in Formel I bedeutet, überführt und diesen dann in Gegenwart von Quecksilber-II-salzen mit einem Reagens der allgemeinen Formel RpOH, worin R2 einen Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylrest darstellt, umsetzt.
Ferner betrifft die Erfindung die bisher unbekannten Sulfitester der allgemeinen Teilformel III, welche Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind.
Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 17ß-Hydroxy-17a-äthinylsteroide der allgemeinen Teilformel II können in üblicher Weise substituiert sein. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: verätherte
109847/1799
SGHERIM AG - 3 - ■
Oder veresterte Hydroxygruppen in 1-, 3-, 6- oder 11-Stellung* Ketogfuppen in der 3- oder 11-Stellung, Fluoratome in der 2-, 4-, 6- oder 9-Position, Methylgruppen in der I-, 2- oder 6-Stellung oder Methylengruppen in der 1,2α-5,1οα- oder 6,7α-Stellung«· Ferner können die Ausgangsprodukte der Teilformel Il einen aromatischen Α-Ring oder aber Doppelbindungen beispielsweise in der 1-, 3-» 4-* 5(6)-, 5(lo)- oder 9(11)-Stellung besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Methode, um 17ß-Hydroxy-17a-äthinylsteroide in Pregnan-Derivate zu überführen. Derartige Methoden sind an sich bekannt (J. Amer. Chem. Soc. £9, 1967» 55o5 sowie J. Org. Chem. j53, 1968, 3294). Für eine technische Herstellung von Pregnan-Derivaten sind diese Methoden aber nicht brauchbar, teils, weil zum Aufbau der Pregnan-Seitenkette zu viele Reaktionsschritte benötigt werden, teils deshalb, A^eil einzelne Reaktionsschritte für ein technisches Verfahren zu aufwendig sind.
Da das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise im Rahmen
109847/1799
202312?
SCHERING AG
der Steroid-Totalsynthese angewendet wird, sind bevorzugte Ausgangssubstanzen für dieses Verfahren solche 17ß-Hydroxy-17a-äthinylsteroide der allgemeinen Formel II, die sieh ihrerseits mittels Totalsynthese herstellen lassen. Dies sind insbesondere die lTß-Hydroxy-lTc-äthinylsteroide der
allgemeinen Formel IV
C=CH
(IV)
in denen R, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und A die Gruppierungen
R1-O
oder
bedeuten,
10 9847/1799
SCHERING AG . * ■'...-' 5 -
worin R. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Rf-, Rg und R7 jeweils eine Alkyl- oder Acylgruppe darstellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein Zweistufenverfahren, In der ersten Stufe wird ein 17ß-Hydroxy-17aäthinylsteroid der allgemeinen Teilformel II mittels Thionylchlorid in Gegenwart einer Base in den Sulfit— ester der allgemeinen Teilformel III überführt·
Als Basen zur Durchführung der ersten Stufe des erfind dungsgemäßen Verfahrens eignen sich solche organischen Basen, die der experimentell arbeitende Fachmann üblicherweise auch als basische Katalysatoren für Veresterungsreaktionen mit Carbonsäurechloriden benutzt. Besonders geeignete Basen sind: Pyridin, Collidin, Lutidin, Chinolin oder Chinaldin,
Die organische Base kann zusätzlich noch mit einem organischen lösungsmittel verdünnt werden. Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt: Methylenchlorid,
109847/1799
SCHERING AG ■ - 6 -
Chloroform, Äthylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. ""
Zur Erzielung hoher Ausbeuten an Sulfitester der allgemeinen Teilformel III ist es zweckmäßig, die Reaktion "bei tiefer Temperatur, beispielsweise unterhalb von O0 C durchzuführen. Sehr gute Ausbeuten an Sulfitester können erzielt v/erden,' r wenn man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen — 2o° G und - 8o° C durchführt. '
Daß bei der Umsetzung von 17ß-Hydr.oxy-17a-äthinylsteroiden mit Thionylchlorid die Sulfitester der allgemeinen Teilformel III entstehen, war überraschend. Es ist nämlich bekannt, daß bei der Einwirkung von Thionylchlorid auf Steroide mit tertiären Hydroxylgruppen leicht Wasser abgespalten wird. Deshalb mußte der Fachmann erwarten, daß man bei der Einwirkung von Thionylchlorid auf die 17ß-Hydroxy-17a-äthinylsteroide der Teilformel II die korrespondierenden 17-lthinyl-A -steroide und nicht die Sulfitester der Teilformel III erhalten würde.
, 7 - -.'-■ -■-■-■
1098 47/1799
SCHERIIiG AG - 7 -
Da der erste Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens chemisch eigenartig ist, wird für diesen Reaktionsschritt Elementenschutz beansprucht.
In der zweiten Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Sulfitester der allgemeinen Teilformel III in Gegenwart von Quecksilber-II-salzen mit Methanol, Äthanol, Ameisensäure oder Essigsäure umgesetzt.
Selbstverständlich kann man dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich Lösungsmittel als Verdünnungsmittel zusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise polare aprotonische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Als Quecksilber-II-salze für die zweite Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich insbesondere Quecksilber-II-salze organischer Carbonsäuren; beispielsweise genannt seien Quecksilber-II-formiat oder Queeksilber-II-acetat. Y/enn man für den zweiten Reaktionsschritt Garbonsäuren verwendet, so
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SCHERING AG - 8 -
kann man die Quecksilber-II-salze dadurch herstellen, daß man Quecksilber-II-oxyd mit den verwendeten Carbonsäuren umsetzt.
Die zweite Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchführen, vorzugsweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur zwischen o° C und 10(P C. Der Reaktionsablauf der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend. Es ist dem Fachmann zwar bekannt, daß man bei der Umsetzung von Acetylenverbindungen mit Wasser, Alkoholen oder Säuren in Gegenwart von Quecksilber-II-salzen die entsprechenden Ketone darstellen kann; es war aber nicht vorhersehbar, daß die 17ß-ständige Hydroxylgruppe und die 17«- ständige Seitenkette der Sulfitester der Teilformel III im Verlauf der Umsetzung Inversion erleiden würden und sich die gewünschten Pregnan-Derivate mit ß-ständiger Seitenkette bilden.
Da man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahuns aus 17-Oxoandrostanen und 17-Oxoöstranen mittels einer technisch leicht durchführbaren dreistufigen Synthese Pregnan-Derivate
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SCHERING AG - 9 -
herstellen kann, ist dieses Verfahren insbesondere ein wertvoller Beitrag zur Totalsynthese von Pregnan-Verbindungen, beispielsweise von gestagen wirksamen 17a-Hydroxyprogesteron-Derivaten wie lTct-Hydroxyprogesteron-capronat, ITa-Hydroxy-ig-nor-progesteron-capronat oder Chlormadinon oder von antiphlogistisch wirksamen Corticoiden wie. Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason*
Beispiel 1
4o g 17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-5-on werden in 4oo ml Methylenchlorid und 15oo ml Pyridin gelöst. Man kühlt die Lösung auf - 6o° C ab und tropft langsam 4o ml Thionylchlorid zu. Nach 1 Stunde bei - 6o° C wird das Reaktionsprodukt in Wasser gefällt und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wäscht man nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zerrieben und 1 Stunde mit 1 1 Essigester ausgekocht. Man läßt die Suspension erkalten, filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Äthanol um und erhält 36 g Bis-(3-oxo-17a-äthi-
- Io -
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SCHERING AG - Io -
nyl-4-androsten-17ß-yl)~sulfit mit dem Schmelzpunkt 2o3 2o4° 0. (Zersetzung).
Beispiel 2
2 g 3ß-Acetoxy-18-methyl~17a-äthinyl-5ß,19-cyclo-androstan-17ß-ol-(Schmelzpunkt 14o - 142° C) werden in 4o ml Methylenchlorid und 4o ml Pyridin gelöst und bei - 5o° C mit 2 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 3o Minuten bei - 5op C fällt man das Reaktionsprodukt in Wasser und nimmt es in Methylenchlorid auf.· Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Verdampfungsrückstand chromatographiert man an loo g Kieselgel und erhält nach Gradientenelution mit Hexan / 25 fo Essigester 1,79 g Bis-(3ß-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-5ß,19-eyclo-androstan-17ß-yl)-sulfit. Nach Kristallisation aus Hexan/Aceton schmilzt die Verbindung bei 178 - 179° C (Zersetzung).
Beispiel 3
In 5o ml absolutem Tetrahydrofuran und 25o ml Pyridin werden 5 g 17ß-Hyaroxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on gelöst
- 11 -
SCHERING AG - 11 -
und bei - 60 0 mit 5 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 1 Stunde bei - 6o° C wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gefällt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie anschließend über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum das Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird an 2oo g Kieselgel chromatographiert. Nach Gradientenelution mit Hexan / 25 # Essigester und Kristallisation aus Essigester erhält man 1,2 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-östren-17ß-yl)-sulfit mit dem Schmelzpunkt 188 - 189° C (Zersetzung). ;
Beispiel 4 *
2.0 g 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-;5-on werden in 2oo ml Methylenchlorid und 75o ml Pyridin aufgenommen und die Lösung auf - 7o° C abgekühlt. Innerhalb von 3o Minuten tropft man 2o ml Thionylchlorid hinzu. Nach Minuten bei - 7o° C wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gefällt und in Methylenchlorid aufgenommen · Man wäscht die organische Phase nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser,
- 12 -
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9 Π ο ο -i o ^- U Z ο ι ,/
SGHEHIlG- AG - 12 -
trocknet sie über latriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein» Der Yerdampfungsrückstand wird an Silicagel ehromatographierto Mach Gradientenelution mit Hexan / 3o fo Sssigester enthält man 15 g Bis-(3-oxo-18-methyl=17aätM.myl~4~ö stren-17ß=-yl) -sulf it „
Aus Diisopropyläther/Methylenchlorids Schmelzpunkt -163 ~ 164° C (Zersetzung)ο
Aus Äthanols Schmelzpunkt 156 = 157° C (Zersetzung)„
Beispiel 5 _^
$ g 3-AGetosy-17G=»äthinyl-»l,395(lo)=-östratrien=17ß-ol VSTa1BU in 225 ml Pyridin und 6o ml Methylenchlorid bei. <=-- 7C G mil" 6 ail thionylchlorid versetzt,, Mach 1 Stunde bei =■ 7oc" G wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser ge~ iällt 0 iian wäscht die Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäureg Wasser, wäßriger Fatriumhydrogencarbonatlösung und Masserj trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie Ia Yakuum zur Trockne eino l'ach Umkristallisation aus Äthaiiol erhält man 395 g Bis-(3~acetoxy-17a~äthinyl-ls3g :5(iü)~5stratriea-17ß~yl)"Suliit mit dem Schmelzpunkt 134 - 185° Qo
BAD ORiQiNAL
4 7 / 1 7 g 3
SCHERING AG - 13 -
Beispiel 6
67o mg Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-androsten-17ß-yl)-sulfit werden in 35o ml Methanol gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur mit 3 ml Wasser und 638 mg Quecksilber-II-acetat versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Quecksilber mit wäßriger Natriumsulfidlösung, filtriert das entstandene Quecksilbersulfid über Celite ab und nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Takuum eingeengt. Nach Kristallisation des Yerdampfungsrüekstandes aus Hexan/Aceton erhält man 525 mg ITa-Methoxy-^-pregnen-3, 2o-dion mi,t dem Schmelzpunkt 2o5 - 2o7° G.
Beispiel 7
3,35 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-androsten-17ß-yl)-sulfit werden in 2oo ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 4oo ml Eisessig gelöst und mit 3,2 g Quecksilber-II-acetat und 2 ml Wasser versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Quecksilber mit wäßriger Natriumsulfidlösung und filtriert den entstandenen Quecksilbersulfidniederschlag über Celite
- -14 -
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SOHERIIG AG . «, 14 -
ab (oder man stellt die Reaktionslösimg mit wäßriger Natronlauge auf pH Io ein und bindet das -Quecksilber mit Komplexem) β 3Das Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen,, mit Natriumsulfat getrocknet und im Yakuum sur Trockne eingeengte Den Terdampfungsrückstand chromatographiert man an 3oo g Kieselgel und erhält nach Gradien tenelution mit Hexan / 5o $ Essigester I9O g 17oc-Acetoxyprogesteron» ■
Aus Hexan/Acetons Sehmeispunkt 237 - 24o° C0 ·
Beispiel 8 . .
5o mg gelbes Quecksilberoxid werden in 5 ml 85 $ige Ameisensäure gelöst und mit 1 g Bis-(3B-acetoxy-18-
in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt» Ifech 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Reaktionsprodukt mit Wässer und nimmt es in Methylenchlorid auf„ Die organische Phase wird mit Wasser und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschens über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne ein gedampft. Man chromatographiert den Rückstand an.loo g Kieselgel und erhält nach Gradientenelution mit Hexan /
- 15 - - ■
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Schering AG - 15 . -
Jo % Essigester ο ,3 g 17ct-51ormyloxy-3ß-acetoxy-18-methyl-5ß,^-cyelo-pregnan-^o-on.
Aus Hexan/Aceton: Schmelzpunkt 225 - 229° <V
Beispiel 9 -
Io g 17ß-Hydroxy—18-Βΐ6ΐ^τΐ-17α-ΙΙΐΜη^τ1-4~3ηα.Γθ3ΐβη-3-οη werden^ wie in Bespiel 1 beschrieben, in IGO ial Kethylenchlorid und 100 ml Pyridin mit 10 ml Thionylchlorid Toei -60 C umgesetzt.
Nach Aufbereiten des Reaktionsgemischs und Unü^ri st alii sation am Äthanol erhält man 7^8 S Bis-(3-oxo-18-iriethyl-17«~äthinyl-
4~androsten-17ß-yl)-sulfit. ■
16 -
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Claims (13)

  1. SCHERING AG
    - 16 - Berlin,den- " 3. HAI
    Patentansprü c h e
    Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I
    CH5 C=O
    R,
    ,0R,
    (D
    worin IU einen Methyl- oder Äthylrest und Rg- einen Methyl-, Äthyl-, Pormyl- oder Acetylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17ß-Hydroxy-17«-äthinylsteroid
    der allgemeinen Teilformel II
    R-,
    OH
    (II)
    worin R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt,
    - 17 -
    109847/1799
    SCHERING AG
    - 17 -
    in Gegenwart von Basen mittels Thionylchlorid in die SuIf itester der allgemeinen Teilformel III
    C=CH
    SO
    (III) ,
    in der R^ das gleiche wie in Formel I bedeutet, überführt und diesen dann in Gegenwart von Quecksilber-II-salzen mit einem Reagens der allgemeinen Formel RpOH, worin R« einen Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylrest darstellt, umsetzt.
    - 18 -
    10 9847/1799
    SCHERING AG
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukte 17ß-Hydroxy-17a-äthinylsteroide der allgemeinen Teilformel IV
    OH
    verwendet,-worin -R,- einen niederen*Alkylrest, und A die Gruppierungen
    oder
    darstellen,
    - 19 -
    109847V1799
    SCHERING AG
    - 19 -.
    in denen R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Rj- » Rg und R„ jeweils eine Alkyl-
    oder Acylgruppe bedeuten.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
    daß man die Umsetzung bei - - 3o° C bis - 7o° C durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Quecksilber-II-salze Quecksilber-II-formiat oder Quecksilber-II-acetat verwendet.
  6. 6. Sulfitester der allgemeinen 3?eilformel III
    SO
    (III) ,
    - 2o -
    109847/17 99
    ? Ω O "> "I '5
    SCHERING AG ■ - 2ο -
    worin R^ einen niederen Alkylrest bedeutet.
  7. 7. Bis-(3-acetoxy-17a-äthinyl-l,3,5(lo)-östratrien-17ßyl)-sulfit.
  8. 8. Bis-(3-oxo-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-17ß-yl)-sulfit.
  9. 9. Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-östren-17ß-yl)-sulfit.
  10. 10. Bis-(3ß-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-5ß,19-cyclo-17ß-yl)-sulfit.
  11. 11. Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-androsten-17ß-yl)-sulfit.
  12. 12. 17a-Pormyloxy-3ß-acetoxy-18-methyl-5ß,19-cyclopregnan-2o-on.
  13. 13. Bis-(3~oxo-18-methyl-17tf-äthinyl-4--androsten-17ß-yl)· sulfit.
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