PL81585B1

PL81585B1 -

Info

Publication number: PL81585B1
Application number: PL1971147921A
Authority: PL
Priority date: 1970-05-05
Filing date: 1971-05-03
Publication date: 1975-08-30
Also published as: CH620451A5; DE2023122A1; DK128895B; GB1352027A; FR2088348B1; US3741997A; NL169883B; ZA712675B; CS174159B2; HU162673B; NL169883C; PH9298A; SU440830A3; ES390906A1; JPS5511680B1; AT312175B; DE2023122C3; FR2186967A5; BE766739A; IL36754A

Description

Uprawniony z patentu: Schering AG, Bergkamen (Republika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania pochodnych pregnanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych pregnanu o czesciowym wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza reszte metylowa lub etylowa, zas R2 oznacza reszte weglowodorowa lub acylowa.Sposób wedlug wynalazku jest metoda przepro¬ wadzania 17P-hydroksy-17a-etynylosteroddów w po¬ chodne pregnanu. Tego rodzaju metody sa znane jako takie (J. Am. Chem. Soc., 89, 1967, 5505 jak Tówniez J. Org. Chem., 33, 1968, 3294). Metody te sa jednak bezuzyteczne dla celów wytwarzania techni¬ cznego, gdyz wymagaja dla syntezy lancucha bocz¬ nego pregnanu za duzo etapów reakcyjnych oraz sa za kosztowne.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 170-hydroksy-17a-etynylosteroid o czesciowym wzorze ogólnym 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie przy uzyciu chlorku tionylu wobec zasad w ester kwasu siarkowego o wzorze czesciowym 3, w którym Ri posdada to samo znaczenie jak dla wzoru 1, a nastepnie pod¬ daje otrzymany ester reakcji z alkoholem lub kwasem karboksylowym wobec soli rteciowych Jako reszty weglowodorowe R2, dla pochodnych pregnanu o wzorze czesciowym 2 wystepuja reszty niskoalkilowe o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawione reszta fenylowa, przykladowo reszty alkilowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa lub benzylowa. 10 15 25 Jako reszty acylowe Ra wystepuja reszty kwasów karboksylowych o 1—8 atomach wegla, na przy¬ klad reszta formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, walerianylowa, heksanoilowa i benzo- ilowa. Jako alkohole i kwasy karboksylowe, odpo¬ wiednie do wytwarzania pochodnych pregnanu o wzorze czesciowym 1, odpowiednie sa wymienio¬ ne wyzej reszty weglowodorowe lub acylowe.W sposobie wytwarzania wedlug wynalazku stosu¬ je sie alkohole metanol i etanol oraz kwasy mrów¬ kowy i octowy.Uzyte jako zwiazki wyjsciowe w sposobie we¬ dlug wynalazku 17p-hydroksy-17a-etynylo-steroidy o czesciowym wzorze ogólnym 2, moga byc pod¬ stawione w sposób znany. Jako podstawniki wys¬ tepuja eteryfikowane lub estryfikowane grupy, hy¬ droksylowe w polozeniach 1, 3, 6 lub 11, ugrupo¬ wania karbonylowe w polozeniu 3 lub 11, atomy fluoru w polozeniu 2, 4, 6 lub 9, grupy metylowe w polozeniu 1, 2, lub 6, lub grupy metylenowe w polozeniu 1, 2a, 5, 10 lub 6,7a. Produkty wyjscio¬ we o czesciowym wzorze ogólnym 2 moga tez za¬ wierac aromatyczny pierscien A i/lub wiazania podwójne np. w polozeniu 1, 3, 4, 5(6), lub 9(11).Sposób wytwarzania wedlug wynalazku znajduje zastosowanie do syntezy wielu steroidów i dlatego tez korzystnymi zwiazkami wyjsciowymi dla tego sposobu wytwarzania sa 17P-hydroksy-17a-etynylo- steroidy o czesciowym wzorze ogólnym 2, które mozna wytwarzac na drodze syntezy. Sa to w szcze- 81585gólnosoi 17|3-hydroksy-l7a-etynylosteroidy o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ri oznacza reszte mety¬ lowa lub etylowa zas A oznacza ugrupowania o wzorach 5, 6, 7 lub 8, w których R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R4 i R* ozna- 5 czaja atom wodoru, grupe alkilowa lub acylowa zas R5 oznacza grupe alkilowa lub acylowa.Jako reszty alkilowe R4, R5 lub Re wystepuja ko¬ rzystnie nizsze reszty alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla, które moga byc z kolei podstawio- io ne reszta fenylowa, na przyklad takie jak reszta metylowa, etylowa lub benzylowa.Jako zasad do przeprowadzenia pierwszego sta- korzystnie reszty kwasj&w karboksylowych zawie¬ rajace 1—8 atomów wegla, na przyklad reszta for- 15 mylowa, acetylowa, butyrylowa lub benzoilowa.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku jest spo¬ sobem dwuetapowym. W pierwszym etapie prze¬ prowadza sie 170-hydroksy-17a-etynylosteroid o czesciowym wzorze ogólnym 2 przy uzyciu chlor- 20 ku tionylu wobec zasady w siarczyn o czesciowym wzorze ogólnym 3.Jako zasad do przeprowadzenia pierwszego sta¬ dium procesu wedlug wynalazku uzywa sie te zasady organiczne, które w normalnej praktyce 25 preparatywnej stosuje sie w reakcjach estryfikacji chlorkami kwasowymi, szczególnie nadaja sie w tym przypadku pirydyna, kolidyna, lutydyna, chinolina lub chinaldyna.Zasada organiczna moze by6 rozcienczona roz- 30 puszczalnikiem organicznym. Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie przykladowo: chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, dioksan, czterohydrofuran, benzen, toluen, dwumetylofor- mamid lub dwumetylosulfotlenek. 35 Dla osiagniecia wysokich wydajnosci siarczynu o czesciowym wzorze ogólnym 3 jest korzystnie prowadzic reakcje w niskich temperaturach, na przyklad ponizej 0°. Bardzo dobre wydajnosci osia¬ ga sie stosujac (temperatury —20 do —80°. 40 Powstawanie estrów kwasu siarkowego w reak¬ cji l7p^hydroksy-17a-etynylosteroidów z chlorkiem tionylu o czesciowym Wzorze ogólnym 3 bylo nie¬ spodziewanie. Jest bowiem znane, ze dzialanie chlorku tionylu na steroidy zawierajace trzeciorze- 45 dowa grupe hydroksylowa powoduje odszczepienie czasteczki wody. Nalezalo sie wiec spodziewac, ze daialanie Chlorku tionylu na 17p-hydroksy-17a- -etynylosteroidy prowadzic bedzie do wytworzenia odpowiednich 17-etynylo-Aw-steroidów, a nie siar- 50 czynów o czesciowym wzorze 3.Pierwsze stadium reakcji w sposobie wedlug wy¬ nalazku jest oryginalne, W drugim etapie procesu wedlug wynalazku, poddaje sie estry kwasu siarkowego o czesciowym 55 wzorze ogólnym 3 reakcji z alkoholami lub kwasa¬ mi karboksylowymi wobec soli rteciowych. Reak¬ cje te prowadzi sie przy rozcienczeniu rozpuszczal¬ nikami. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa na przyklad rozpuszczalniki polarne aprotonowe jak eo dwumetyloformamid, dwometyloacetamid, dwume¬ tylosulfotlenek, dioksan lub czterohydrofuran.Jako sole rteciowe w drugim stadium procesu wedlug Wynalazku stosuje sie; szczególnie sole rte¬ ciowe organicznych kwasów karboksylowych, przy- 95 kladowo wymienia sie mrowci&n rteciowy i octan rteciowy. Jezeli w drugim staolutti jgeakcji stosuje sie kwasy karboksylowe, mozna wytwarzac sole rteciowe w srodowisku reakcji przez dodanie ra¬ zem z kwasem karboksylowym /tlenku rteciowego.Drugi etap procesu wedlug wynalazku prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, korzystnie w temperaturze 0—lóIPC. Przebieg pro¬ cesu w drugim stadium jest równiez nieoczeki¬ wany. Jest znane, ze w reakcji zwiazków acetyle¬ nowych z woda, alkoholami lub kwasami wobec soli rteciowych powstaja odpowiednie ketony, nie bylo jednak do przewidzenia, ze grupa 17|3-hydro- ksylowa oraz lancuch boczny w siarczynie w polo¬ zeniu 17a ulegaja w trakcie reakjpJJ inwersji, dajac w efekcie pozadane pochodne pregnanu z fl-lancu- chem bocznym.Poniewaz przy zastosowaniu sposobu wedlug wy¬ nalazku mozna z 17-ketoandrostanów i 17-keto- estranów w sposób technicznie latwy, w trzeciostop- niowej syntezie wytwarzac pochodne, metoda we¬ dlug wynalazku jest szczególnie wartosciowym przyczynkiem do syntezy wielu pregnanów, na przyklad w syntezie gestagennych pochodnych 17ot- -hydroksyprogesteronu jak kapronian 17a-hydro- ksyprogeslteronu, 17a-hydroksy-19-nor-progesteronu lub „Chlormadinonu", lub dzialajacych przeciwza¬ palnie kortikoidów, jak hydrokortizon, prednizolon, „Triamcinolon" lub „Deksametazon".Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej po¬ dane przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 40 g 17P-hydroksy-17 -4-androsten-3-onu rozpuszcza sie w 400 ml chlor¬ ku metylenu i 1500 ml pirydyny, ochladza do tem¬ peratury —60°, wkrapla wolno 40 ml chlorku tio¬ nylu, wylewa, po 1 godzinie w temperaturze —60° do wody, ekstrahuje chlorkiem metyleni;, przemy¬ wa warstwe organiczna rozcienczonym kwasem solnym, woda, wodnym roztworem kwasnego weg¬ lanu sodowego, woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym, odparowuje pod zmniejszonym, cisnieniem do sucha, ogrzewa do wrzenia pozostalosc przez 1 go¬ dzine w 1000 ml octanu etylu, ochladza zawiesine, odsacza osad, krystalizuje z etanolu i otrzymuje 36 g siarczynu dwu(3-keto-17a-etynylo-4-androsten- -170-ylu), o temperaturze topnienia 203—204° (roz¬ klad).Przyklad II. 2 g 3p-acetoksy-18-metylo-17a- -etynylo-50,19-cyklo-androstan-17P-ol (o tempera¬ turze topnienia 140—142°) rozpuszcza sie w 40 ml chlorku metylenu i 40 ml pirydyny, ochladza do temperatury —50°, zadaje 2 ml chlorku tionylu, po¬ zostawia 30 minut w tej temperaturze, wylewa mieszanine reakcyjna do wody, ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu, przemywa warstwe organiczna woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozosta¬ losc chromatografuje na 100 g zelu krzemionkowe¬ go i otrzymuje po eluacji mieszanina heksan: oc¬ tan etylu 3:1 1,79 g siarczynu dwu(3P-acetoksy-18- -metylo-17a-etynylo-5P,19-cyklo-androstan-17P-ylu).Po krystalizacji z mieszaniny heksan/aceton pro¬ dukt posiada temperature topnienia 178—179° (roz¬ klad).81585 6 Przyklad III. 5 g 17P-hydroksy-17a-etynylo- -4-estren-3-onu rozpuszcza sie w 250 ml pirydyny i 50 ml absolutnego czterohydrofuranu, zadaje w temperaturze —60° 5 ml chlorku tionylu, po¬ zostawia w tej temperaturze 1 godzine-, wylewa 5 mieszanine reakcyjna do wody z lodem, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa warstwe organicz¬ na woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na 200 g zelu krzemionkowego. io Po eluacji mieszanina heksan-25% octan etylu i krystalizacji z ootanu etylu otrzymuje sie 1,2 g siarczynu dwu(3-keto-17a-etynylo-4-estren-17f3- -ylu), o temperaturze topnienia 188—189° (rozklad).Przyklad IV. 20 g 17|3-hydroksy-18-metylo- 15 -17 ml czterohydrofuranu i 750 ml pirydyny, ochladza do temperatury —70°, wkrapla w ciagu 30 minut 20 ml chlorku tionylu, pozostawia 80 minut w tej temperaiturze, wylewa mieszanine reakcyjna do 20 wody z lodem, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa warstwe organiczna kolejno rozcienczo¬ nym kwasem solnym, woda, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym, odparowuje do sucha pod 25 zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc chromatogra- fuje na zelu krzemionkowym, wyodrebnia z eluatu heksan (30% octan etylu 15 g siarczynu dwu(3- -keto-18-metylo-17a-etynylo-4-estren-17j3-ylu), któ¬ ry krystalizowany z mieszaniny eter dwudzopropy- 30 Iowy) chlorek metylenu topi sie w temperaturze 163—164° (rozklad), krystalizowany z etanolu, topi sie w temperaturze 156—157° (rozklad).Przyklad V. 6g 3-acetoksy-17a-etynylo-l,3,5 (10)-estratrien-17|3Holu rozpuszczonego w 225 ml pi- 35 rydyny i 60 ml chlorku metylenu zadaje sie w tem¬ peraturze —70° 6 ml chlorku tionylu, pozostawia w tej temperaturze 1 godzine, wylewa do wody z lodem, przemywa warstwe organiczna kolejno rozaienczonym kwasem solnym, woda, wodnym 40 roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym, zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha, krystalizuje pozosta¬ losc z etanolu i otrzymuje 3,5 g siarczynu dwu(-3- -acetoksy-17a^etynylo-l,3,5(10)-estratrien-17p-ylu), o 45 temperaturze topnienia 184—185°.Przyklad VI. 670 mg siarczynu dwu(3-ke*to- -17a-etynylo-4-androsten-17P-ylu) rozpuszcza sie w 350 ml metanolu, zadaje w temperaturze pokojo¬ wej 3 ml wody i 638 mg octanu rteciowego, pozo- 50 stawia 16 godzin, wytraca rtec wodnym roztworem siarczku sodowego, odsacza na celicie, wyciaga przesacz chlorkiem metylenu, przemywa warstwe organiczna trzykrotnie woda, suszy siarczanem so¬ dowym, zateza pod zmniejszonym cisnieniem, kry- 55 stalizuje pozostalosc z mieszaniny heksan/aceton i otrzymuje 525 mg 17a-metoksy*4-pregnen-3,20- -dionu, o temperaturze topnienia 205—207°.Przyklad VII. 3,35 g siarczynu dwu(3-keto- -17a-etynylo-4-androsten-17p-ylu) rozpuszcza sie 60 w 200 ml N,N-dwumetyloacetamidu i 400 ml kwasu octowego, zadaje 3,2 g octanu rteciowego i 2 ml wody, pozostawia 16 godzin w temperaturze po¬ kojowej, wytraca rtec wodnym roztworem siarczku sodowego, odsacza siarczek rteciowy na calicie (lub 6^ wiaze kompleksem rtec przy pH 10), ekstrahuje przesacz chlorkiem metylenu, przemywa warstwe wodna trzykrotnie woda, suszy na siarczanem so¬ dowym, zateza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, pozostalosc chromatografuje na 300 g zelu krzemionkowego i wyodrebnia z eluatu/heksan 50% octanu etylu 1,0 g.Przyklad VIII. 50 mg zóltego tlenku rteciowe¬ go rozpuszcza sie w 5 ml 85% kwasu mrówkowego, zadaje 1 g siarczynu dwu(3|3-acetoksy-18-metylo- 17a-etynylo-5p,19-cyklo-androstan-17P-ylu) w 5 ml czterohydrofuranu, pozostawia 16 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, wytraca produkt reakcji woda, przenosi do chlorku metylenu, przemywa warstwe organiczna woda, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje do sucha, pozostalosc chromatografuje na 100 g zelu krzemionkowego i wyodrebnia z elu¬ atu heksan 30% octanu etylu 0,3 g 17a-formyloksy- -3|3-acetoksy-18-metylo-5|3-19-cyklo-pregnan-20-onu, który po krystalizacji z mieszaniny heksan/aceton posiada temperature topnienia 225—229°.Przyklad IX. 10 g 17P-hydroksy-18-metylo- -17a-etynylo-4-androsten-3-onu w 100 ml chlorku metylenu i 100 ml pirydyny poddaje sie reakcji w temperaturze —60° z 10 ml chlorku tionylu w sposób podany w przykladzie I. Po obróbce mie¬ szaniny poreakcyjnej i krystalizacji z etanolu otrzymuje sie 7,8 g siarczynu dwu-(3-keto-18-mety- lo-17a-etynylo-4-androsten-17|3-ylu).Przyklad X. 1,1 g siarczynu dwu-(3-keto-17a- -etynylo-4-estren-17|3-ylu) zadaje sie 20 ml alkoholu benzylowego, 2,1 g octanu rteciowego, 8 ml wody, ogrzewa w atmosferze azotu w temperaturze 30°, poddaje obróbce wedlug przykladu VII i otrzymuje 17a-benzylo-19-nor-4-pregnen-3,20-dion w postaci bezbarwnego oleju, [eJ24o=15 200.Przyklad XI. 0,63 g siarczynu dwu-(3-keto- -17a-etynylo-4-estren-17|3-ylu) zadaje sie 10 ml bez¬ wodnika kwasu octowego, 30 ml kwasu mrówko¬ wego, 30 ml dwuetyloformamidu, ochladza do +10°, dodaje 500 mg octanu rteciowego, miesza 3 godzi¬ ny w temperaturze +10°, poddaje mieszanine po¬ reakcyjna obróbce wedlug przykladu VIII i otrzy¬ muje 4p0 mg 17a-formyloksy-19-nor-4-pregnen- -3,20-dionu, o temperaturze topnienia 195—197°. PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pregnanu o czesciowym wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza reszte metylowa lub etylowa, zas R2 oznacza reszte weglowodorowa lub acylowa, zna¬ mienny tym, ze 17|3-hydroksy-17a-etynylo-steroid o czesciowym wzorze ogólnym 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie przeprowadza sie przy uzyciu chlorku tionylu wobec zasady w ester kwa¬ su siarkawego o czesciowym wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a nastep¬ nie poddaje ten ester reakcji z alkoholem lub kwasem korboksylowym wobec soli rteciowych (Hg++).

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkty wyjsciowe stosuje sie 170-hydroksy-7 81585 8 -17a-etynylo-steroidy o czesciowym wzorze ogól¬ nym 4, w którym Rj oznacza grupe metylowa lub etylowa, zas A ugrupowania o wzorach 5, 6, 7, lub 8, w których R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R4 i R6 atom wodoru, grupe alkilowa lub acylowa, zas R5 grupe alkilowa lub acylowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako alkohole i kwasy karboksylowe stosuje sie metanol i etanol oraz kwas mrówkowy lub octowy. 10

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako alkohol stosuje sie alkohol benzylowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie pirydyne.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od —30° do —70°.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze jako sole rteciowe stosuje sie mrówczan lub octan rteciowy. Errata W lamie 3, w wierszu 13 od góry jest: Jako zasad do przeprowadzenia pierwszego sta- powinno byc: Jako reszty acylowe R4, R5 lub R6 wystepuja so C=CH Wzór 3 C^CH Nzor 5 R40 Wzór 6 Wzór 7 V hfzór 8 OZGraf. Lz. 2439 (110) Cena 10 zl PL PL PL