AT263231B - Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Oxo-8α-H-17β-hydroxy-17α-äthinylöstra-5(10)-ens - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung des neuen   3-Oxo-8 &alpha;-H-17ss-hydroxy-17&alpha;-äthinylöstra-5(10)-ens   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des   neuen 3-Oxo-8a-H-17ss-hydroxy-17a-äthi-   nylöstra-5 (10)-ens : 
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 in racemischer und optisch aktiver Form. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigt insbesondere eine die Hypophyse hemmende,   d. h.   eine die Abscheidung des follikelstimulierenden Hormons (FSH) verzögernde Wirkung, die wesentlich höher ist als jenedes Noräthinodrels, des Isomeren mit natürlicher Konfiguration. Sie übt ausserdem eine die Fruchtbarkeit hemmende Wirkung aus, indem sie auf den Fortpflanzungsmechanismus einwirkt. So zeigt sie eine sehr deutliche Wirkung auf die Implantation der Eizellen (antinidatorischer Effekt) und desgleichen eine antiovulatorische Wirkung. Diese Wirkungen sind den mit Noräthinodrel erzielten stets überlegen. 



   Es ist überraschend, festzustellen, dass das   &alpha;-H-17ss-hydroxy-17&alpha;-äthinylöstra-5(10)-en   wirksamer als die Verbindung mit natürlicher Konfiguration (das 8ss-H-Isomere) ist. Tatsächlich wurde 
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   So wurde nachgewiesen, dass die Isomerisierung in Stellung 8 die virilisierenden Wirkungen des Testosterons um mehr als die Hälfte vermindert. Desgleichen ist die androgene Wirkung des 8-Iso-19-nor-testosterons geringer als jene seines natürlichen Isomeren und die anabolisierende Wirkung ist fast vollständig verschwunden. 



   Die Zunahme der die Hypophyse hemmenden,   d. h.   der die FSH-Abscheidung verzögernden Wirksamkeit sowie die Zunahme der die Fruchtbarkeit hemmenden Wirkung gegenüber der Verbindung mit normaler Struktur, dem Noräthinodrel (trotz Isomerisierung in Stellung 8), stellen folglich eine unerwartete und nicht voraussehbare Erscheinung dar. 
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    Herstellung des neuen3-Oxo-8ct-H-17ss-hydroxy-17a-äthinyl-östra-5 (10)-ens   ist dadurch gekennzeichnet, dass man   3-Oxo-8&alpha;-H-17ss-hydroxyöstra-5(10)-en der   Einwirkung eines Alkohols, Glykols oder   2, 2-Dialkyldioxolans   unterwirft, das erhaltene 3-Ke- 

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 90 ml Wasser zu und unterwirft das Gemisch 2 h lang einer Wasserdampfdestillation.

   Nachdem Kühlen extrahiert man mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser und verdampft unter Vakuum zur Trockene. Der Rückstand wird am Silikagel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Man erhält das   3-Äthylendioxy-8&alpha;-H-17-oxoöstra-5     (10)-en,   F = 1480 C, welches mit dem vorher beschriebenen Stoff identisch ist. 



   Stufe C :   3-Äthylendioxy-8&alpha;-H-17ss-hydroxy-17a-äthinylöstra-5(10)-en.   



   Man führt unter Stickstoffatmosphäre 6 g Kalium in kleinen Stücken in 60 ml tert. Amylalkohol und 60 ml wasserfreies Benzol ein und rührt 1 h lang bei etwa 600 C. 



   Man ersetzt die Stickstoffatmosphäre durch einen Acetylenstrom, den man   11/2   h lang durch das Reaktionsgemisch leitet. 



   Man kühlt auf Raumtemperatur, setzt dann 1, 22 g in 38 ml Tetrahydrofuran und 24 ml Benzol gelöstes   3-Äthylendioxy-8&alpha;-H-17-oxoöstra-5(10)-en zu und rührt   2 1/4 h lang unter Aufrechthalten des Acetylenstromes. 



   Man giesst in Wasser, dekantiert, trocknet die organische Phase und verdampft unter Vakuum zur Trockene. 



   Man kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther, wobei man die Kristallisation durch Kratzen an 
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 das man ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe der Synthese verwendet. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   DieÄthinylierung des   3-Äthylendioxy-8a-H-17-oxoöstra-5 (10)-ens   kann auch mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid durchgeführt werden. Man arbeitet wie folgt :
Man leitet einen Strom von Methylbromid in eine Suspension von 12, 5 g Magnesium in 200 ml wasserfreiem Äther und hält unter Rückfluss. 



   Den 120ml der so erhaltenen Lösung setzt man   270ml   Tetrahydrofuran zu und leitet 3 h lang einen Acetylenstrom hindurch. 



   Man erhält eine Lösung von Äthinylmagnesiumbromid, in die man 1, 26 g in 40 ml Tetrahydrofuran gelöstes   3-Äthylendioxy-8a-H-17-oxoöstra-5 (10)-en   einführt. Man hält das Einleiten von Acetylen aufrecht und erwärmt 2 h lang zum Rückfluss. Man kühlt, fügt 150 ml gesätigte   Ammoniumchlo   ridlösung zu, giesst dann in Wasser und extrahiert mit Äther. 



   Das Verdampfen der Ätherlösung ergibt einen Rückstand, den man in Isopropyläther kristallisiert, 
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 (10)-en,säure, die 25% Wasser enthält, ein und rührt 5 h lang bei Raumtemperatur. 



   Man giesst hernach in ein Gemisch aus Wasser, Eis und Natriumbikarbonat und rührt 1 h lang. 



   Man saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und erhält 920 mg der kristallisierten Verbindung. 



   Aus den Mutterlaugen, die man mit Methylenchlorid extrahiert, gewinnt mannoch 155 mg der gleichen Verbindung. 



   Nach Chromatographieren an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Methylenchlorid, das 0, 5% Aceton enthält, kristallisiert man das Eluat in kaltem Cyclohexan und erhält 510 mg   3-0xo-8a-H-17B-hy-   
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 kalien unlöslich, in Benzol wenig löslich und in Alkohol, Äther, Aceton und Chloroform löslich sind. 



    Analyse : C 20H26 02 = 298, 41 ; berechnet : CO/o 80, 49, H < 8, 78 ;    gefunden : 80, 6, 8, 8. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Beispiel   2: Herstellung des racemischen 3-Oxo-8&alpha;-H-17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxyöstra-5(10)-ens  
Stufe A : Herstellung des racemischen   3-Äthylendioxy-8&alpha;-H-17ss-hydroxyöstra-5(10)-ens  
Man löst 3, 64 g racemisches   3-0xo-8a-H-17ss -hydroxyöstra-6 (10) -en   in 0, 110 g p-Toluolsulfonsäure, 36 ml Benzol und 55 ml Methyläthyldioxolan, rührt eine Nacht lang unter Stickstoff bei 20-250 C und giesst das Reaktionsgemisch in eine Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert die organische Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, Trocknet sie über Kaliumcarbonat, verdampft sie zur Trockene und erhält 4, 800 g Roh- 

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1),gefunden : 80, 2, 8, 8. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Wie oben erwähnt, besitzt das   3-Oxo-8a-H-17ss-hydroxy-17a-äthinylöstra-5 (10)-en   in racemischer Form und in seinen optisch aktiven Formen wichtige pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere übt es eine hemmende Wirkung auf die Hypophyse aus. Es kann verwendet werden zur Behandlung einer Überfunktion der Hypophyse mit Hinsicht auf die Absonderung des Faktors FSH   (d. h.   des gonadotropen, follikelstimulierenden Hormons), die durch Kastration oder Menopause bedingt ist und allgemein in allen Fällen, in denen eine Hemmung der hypophysären Gonadotrophinen wünschenswert ist. 



   Die Verbindung zeigt ausserdem eine die Fruchtbarkeit hemmende Wirkung, indem sie auf den   Fortpflanzungsmechanismus   einwirkt. Sie besitzt eine sehr beachtliche antinidatorische und antiovulatorische Wirksamkeit. 



   Das   3-Oxo-8a-H-17a-äthinyl-17ss-hydroxyöstra-5 (10)-en wird auf peroralem, perlingualem,   subkutanem oder rektalem Weg angewendet. Es kann in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, abgefüllt in Ampullen oder in Flaschen für mehrmaligen Gebrauch, weiters als Implants, Tabletten, Dragées, sublinguale Tabletten und Suppositorien dargeboten werden. 



   Die wirksame Dosis ist abgestuft zwischen 2 und 30 mg pro Tag für Erwachsene in Abhängigkeit vom Wege der Verabreichung. 



   Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Implants, Tabletten, Dragées, sublinguale Tabletten und Suppositorien werden nach üblichen Verfahren herstellt. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
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 in racemischer und optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet,   dass man 3-0xo-8a. -     - H-176-hydroxyöstra-5 (10) -en   der Einwirkung eines Alkohols, Glykols oder   2, 2-Dialkyl-dioxolans   unterwirft, das erhaltene   3-Ketall-8 < x-H-17ss-hydroxyöstra-5 (10)-en   in Gegenwart von Pyridin mit Chromsäureanhydrid oder in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates mit einem Keton behandelt, das dabei erhaltene   3-Ketal-8&alpha;-H-17-oxoöstra-5   (10)-en der Einwirkung eines Metallderivates oder eines Organomagnesiumderivates des Acetylens unterwirft und das dabei erhaltene   3-Ketal-8a-H-17ss-hydro-   xy-17a-äthinylöstra-5 (10)-en mit einer verdünnten Säure behandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als 2, 2-Dialkyldioxolan Methyläthyldioxolan verwendet wird. EMI5.3 tylens ein bei der Reaktion in situ durch Umsetzung von Alkalialkoholat mit Acetylen gebildetes Alkaliacetylid, beispielsweise ein durch Umsetzung von Kalium-tert-amylat mit Acetylen gebildetes Kaliumacetylid, verwendet wird. EMI5.4 rid, verwendet und die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als verdünnte Säure wässerige Essigsäure verwendet wird.