DE1814304C3 - 3-Oxo-12-methyl-östra-4,9*ll-triene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen sowie die entsprechenden Zwischenprodukte - Google Patents
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Description
Die Produkte der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen
insbesondere eine erhebliche antiandrogene Wirkung.
Sie unterscheiden sich also mehr deutlich in ihren pharmakologischen Eigenschaften von den bereits
beschriebenen 3-Oxo-östra-4,9,ll-trienen. Man kennt
insbesondere durch die Publikation Th. Feyel C abannes,
Annales d'Endocrinologie, 26, 95 (1965) und durch die Publikation Veil uz et Coll., C.R.Ac, ίο
Sei., 265, (1967) 1396, die hohe androgene und anabolistische
Aktivität dieses Verbindungstyps. Insbesondere erwies sich das 17*-Methylderivat als die aktivste
androgene und anaboiische Verbindung, die bekannt ist. Außerdem erwiesen sich die Verbindungen
mit ungesättigter Seitenkette, wie die 17a-Äthinylverbindung oder die 17«-Chloräthinylverbindung als
Progestomimetika oder Hypophysenhemmer, die keine östrogene Wirkung an den Tag legen, während
das 17a-Vinylderivat eine androgene und anaboiische
Aktivität besitzt (vgl. USA.-Paten !schrift 32 57 278).
Die 3-Oxo-östra-4,9,l 1-triene bilden daher eine Verbindungsklasse
mit starken androgenen oder progestomimetischen Eigenschaften. Bei herkömmlichen
Dosen ist ihre östrogene Wirkung nicht vorhanden.
Die Einführung eines Methylrestes in Stellung 12
in einem derartigen Molekül hat daher eine tiefgreifende Veränderung der pharmakologischen Eigenschaften
des Moleküls zur Folge.
Dieser Substituent verursacht einerseits, daß die androgenen oder progestomimetischen Eigenschaften
des Moleküles verschwinden und andererseits, daß bemerkenswerte östrogene Eigenschaften auftreten,
was entweder durch Tests auf östrogene Wirkung oder durch Demonstration antiandrogener Eigenschaften
am männlichen Tier gezeigt wird.
Dieses Erscheinen östrogener Eigenschaften durch einfaches Einfügen einer Methyigruppe in Stellung 12
war außerdem nicht zu erwarten, denn das Einsetzen einer Methylgruppe in anderen Stellungen (1 oder 6
oder 7 z. B.) bringt entweder die Erhöhung oder eine relative Abnahme androgener Eigenschaften mit sich.
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 weisen auch eine sogenannte »Post-Coitumaktivität« auf. Sie sind
bei einer Fruchtbarkeitsrate 0 für mit 10 μg pro Tag
der Verbindung 3- Oxo- 12-methyl- 17a-äthinyl-17/i-hydroxy-östra-4,9,11-trien
behandelte Ratten wesentlich wirksamer als die Vergleichsverbindungen Äthinylöstradiol und Äthinylnortestosteron.
Unter den Produkten tier allgemeinen Formel I
besitzen die folgenden Verbindungen ein besonderes Interesse:
3-Oxo-12-methyl-17 /f-acetoxy-östra-
4,9,11-trien,
3-Oxo-12-methyl-17 «-methyl-17 /i-hydroxy-
östra-4,9,11-trien,
3-Oxo-12-methyl-17*-äthinyl-17 /J-hydroxy-
östra-4,9,11-trien.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man 3-Oxo-12-methyI-17/Miydroxy-östra-4,9,l 1-trien
durch Umsetzung eines Methylmagnesiumhalogenides mit 3-Oxo-17/^-hydroxy-östra-4,9,11-trien (dieses
ist beschrieben in der französischen Patentschrift 13 80 414) in Gegenwart eines Kupfer-I-halogenides
herstellt, wobei das 3-Oxo- 12«-methyl-17/V-hydroxyöstra-5(10),9(l
l)-dien gebildet wird, das man mit
55 Hilfe eines Dihalogen-dicyanobenzochinons in einem inerten Lösungsmittel dehydriert.das erhaltene 3-Oxo-12-methyl-17/f-hydroxy-östra-4,9,l
1-trien entweder der Einwirkung eines Veresterungs- oder Verätherungsmitteis unterwirft und das entsprechende in
/i-Stellung veresterte oder verätherte Derivat isoliert,
oder der Einwirkung eines Mittels zur Blockierung der in 3-Stellung befindlichen Ketofunktion unterwirft,
das sich ergebende 12-Methyl-17)3-hydroxyöstra-4,9,ll-trien-derivat
mit einem Oxydationsmittel umsetzt, das gebildete ^-Methyl-H-oxo-östra-4,9,11-trien-derivat,
dessen Ketofunktion in 3-Stellung blockiert ist, der Einwirkung eines metallorganischen
Derivates unterwirft, worin der organische Rest von R3 repräsentiert wird, was zum entsprechenden
^-Methyl-na-Rj-n/J-hydroxy-östra^,!!-
trien führt, dessen Ketogruppe in 3-Stellung man durch saure Hydrolyse freisetzt, das gesuchte 3-Oxo-12-methyl-17a-R3-17/?-hydroxy-östra-4,9,l
1-trien isoliert, das man gegebenenfalls der Einwirkung eines Veresterungs- oder Verätherungsmittels unterwirft und
dabei das entsprechende in 17/?-Stellung veresterte
oder verätherte Derivat erhält.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung noch durch
die folgenden Punkte gekennzeichnet sein:
Das Mittel zur Blockierung ist Hydroxylamin oder ein Niedrigalkylderivat des Hydroxylamine,
der Formel R4ONH2, in der R4 einen Niedrigalkylrest
darstellt, wobei diese Verbindungen in Form von Additionssalzen mit starken Mineralsäuren,
wie Chlorwasserstoffsäure, verwendet werden können,
das Mittel zur Blockierung ist ein Alkylenglykol der Formel HO—(CH2),-OH, worin η die
Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
das Oxydationsmittel ist ein Keton, das nach der »Oppenauer«-Methode durch doppelten Austausch der Funktionen in Gegenwart eines AIuminiumalkoholates reagiert, wie Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat,
das metallorganische Derivat ist ein Alkylmagnesiumhalogenid oder Alkylzinkhalogenid, ein Alkenylmagnesiumhalogenid oder Alkenylzinkhalogenid, ein Alkinylmagnesiumhalogenid oder Alkinylzinkhalogenid, eine Alkyllithium- oder eine Alkinylalkalimetallverbindung,
die saure Hydrolyse wird mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure durchgeführt.
das Oxydationsmittel ist ein Keton, das nach der »Oppenauer«-Methode durch doppelten Austausch der Funktionen in Gegenwart eines AIuminiumalkoholates reagiert, wie Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat,
das metallorganische Derivat ist ein Alkylmagnesiumhalogenid oder Alkylzinkhalogenid, ein Alkenylmagnesiumhalogenid oder Alkenylzinkhalogenid, ein Alkinylmagnesiumhalogenid oder Alkinylzinkhalogenid, eine Alkyllithium- oder eine Alkinylalkalimetallverbindung,
die saure Hydrolyse wird mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure durchgeführt.
Die Erfindung bezieht sich auf die folgenden Produkte:
3-Oximino-12-methyl-17 /f-hydroxyöstra-4,9,11-trien,
S-Oximino-^-methyl-n-oxo-östra-4,9,11-trien,
östra-4,9,11-trien,
3-Oximino-12-methyl-17«-äthinyI-
l7/i-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien
sowie die beiden nachstehenden Verbindungen:
3-Oxo-I2\-methyl-17/Miydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien
und
3-Oxo-12-methyl-17/i-hydroxy-östra-4,9,11-trien.
3-Oxo-12-methyl-17/i-hydroxy-östra-4,9,11-trien.
Beispiel 1 3-Oxo-12-methyl-17/i-acetoxy-östra-4,9,l 1-trien
Man trägt 0.82 g 3-Oxo-12-methy! !7,<<-hydroxyöstra-4,9,11-trien
in 4 ecm Pyridin ein, fügt 2 ecm Acetanhydrid hinzu und rührt 15 Stunden lang bei
Raumtemperatur; man gießt Eiswasser in die Mischung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die
organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein; man gewinnt
0,993 g rohes 3-Oxo-l2-methyI-l7/i-acetoxyöstra-4,9,ii-trien,
das man durch Chromatographie an Siliciumdioxyd und Eluieren mit einem Benzol/ Äthylacetat (7/3)-Gemisch reinigt; man erhält das
Diese Verbindung ist ein festes farbloses Produkt, löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform;
unlöslich in Wasser.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 242 πΐμ, E|* = 206. Max. bei 269—270 πΐμ, EJ* = 107. Infl. um 285 πΐμ, El* = 118. Max. bei 350—351 ηΐμ, E^ = 861, , = 28100.
Max. bei 242 πΐμ, E|* = 206. Max. bei 269—270 πΐμ, EJ* = 107. Infl. um 285 πΐμ, El* = 118. Max. bei 350—351 ηΐμ, E^ = 861, , = 28100.
IR-Spektrum (Chloroform):
Acetat bei 1727 cm"1.
Konjugiertes Keton:
Acetat bei 1727 cm"1.
Konjugiertes Keton:
Komplexe Bande bei 1662 cm"1 und 1647 cm '.
Bande bei 1606 cm"1.
Komplexe Bande bei 1574 cm"1.
Komplexe Bande bei 1574 cm"1.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, das 3-Oxo-l 2-mcthyI-17/i-hydroxy-östra-4,9,11-trien,
kann wie folgt hergestellt werden:
Stufe A
3-Oxo-12,*-methyl-17/i-hydiOxyöstra-5(10),9(ll)-dien
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
3-Oxo-l 2-methyl-17/<-hydroxyöstra-4,9,11-trien
Man löst unter Rühren 7,8 g 3-Oxo-12,*-methyl-17/<-hydroxy-östra-5(10),9(l
l)-dien in 390 ecm Benzol,
ic fügt 10 g Dichlordicyanobenzochinon hinzu und rührt
bei Raumtemperatur unter Stickstoff 3 Stunden und 30 Minuten lang; man filtriert, wäscht das Filtrat mit
einer 0.1-n wäßrigen Thiosulfatlösung, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im
Vakuum zur Trockne ein; man gewinnt 3,721 g der rohen 12-Methyl-trien-verbindung.
Durch Behandlung des Niederschlages mit der Mischung aus 0,51 5n-Natriumhydroxyd und 0.51
einer 0,1 n-Natriumthiosulfatlösung und Extraktion mit Benzol gewinnt man außerdem eine zweite Fraktion
von 0,407 g des 12-Methylderivates.
Man reinigt das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel, Eluieren mit einem Benzol/Äthylacetatgemisch
(1/1), Eindampfen zur Trockne und anschließendes Anteigen des trockenen Rückstandes in
Isopropyläther; man erhält das 3-Oxo-l 2-melhy I-17//-hydroxy-östra-4,9,l
l-trien, das bei 145 C schmilzt.
Diese Verbindung liegt in Form eines farblosen Produktes vor. löslich in Aceton, Benzol und Chloroform;
wenig löslich in Alkohol und Äther; unlöslich in Wasser.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 244 ηΐμ, Ei* = 232.
Max. bei 269—270 πΐμ, Ej* = 127.
Max. bei 283—284 ΐτίμ, Ej* = 130.
hifi, um 299—300 ΐτίμ. Ei* =171.
Max. bei 357 ηΐμ, Ej *m = 1030, , = 29300.
Max. bei 244 ηΐμ, Ei* = 232.
Max. bei 269—270 πΐμ, Ej* = 127.
Max. bei 283—284 ΐτίμ, Ej* = 130.
hifi, um 299—300 ΐτίμ. Ei* =171.
Max. bei 357 ηΐμ, Ej *m = 1030, , = 29300.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Man trägt 0,94 g Kupfer(I)-chlorid in 300 ecm einer 0,8n-Lösung von Methylmagnesiumbroniid in
Tetrahydrofuran und 300 ecm Tetrahydrofuran ein. bringt die Temperatur unter Stickstoffatmosphärc
auf -2°C, rügt 15 g 3-Oxo-l7/i-hydroxy-östra-4,9,11-trien
hinzu (beschrieben in der französischen Patentschrift 13 80 414); man rührt 2 Stunden lang bei imgefahr
00C und fügt 1 1 1 n-Chlorwasserstoffsäure hinzu;
man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität
des Waschwassers, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein; man gewinnt 18 g Rohprodukt,
das man durch Chromatographie an Kieselgel, Eluieren mit einem Benzol/Äthylacetat (1/1 !-Gemisch,
Eindampfen des Eluats zur Trockne und Kristallieren in Äther reinigt; man erhält 8,28 g
3 - Oxo -12« - methyl - 17/i-hydroxy-östra-5(10).9(l I)-dien.
Das Produkt liegt in Form farbloser Nadeln vor. löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln
und unlöslich in Wasser. Fp. = 155 C.
3-Oxo-12,17 -x-dimethyl-17 /f-hydroxyöstra-4,9,11-trien
Stufe A
3-Oximino-12-methyl-17 /f-hydroxyöstra-4,9,11-trien
UV-Spcktrum (Äthanol):
Max. bei 240 241 m,;.. E] * = 710. hifi, um 25()mrt. I:I* = 471.
Max. bei 240 241 m,;.. E] * = 710. hifi, um 25()mrt. I:I* = 471.
''5
= 20300.
Man löst 8,3 g y/yy
östra-4,9,11-tricn (beschrieben in Beispiel I) in 220 ecm
Äthanol, fügt eine Lösung von 24,5 g Natriumacetat und 11,4g Hydroxylamin-hydrochlorid in 115 ecm
Wasser hinzu und hält unter Rühren und Stickstoff 2 Stunden lang am Rückfluß; nach dem Abkühlen
gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, rührt 30 Minuten lang, filtriert, wäscht den Niederschlag
mit Wasser und trocknet bei 60"C; man erhält 8,6 g 3- Oximino-12-methyl-17//-hydroxy-östra-4,9,11-trien.
in Form hellgelber Kristalle, löslich in Äthanol ur.d Chloroform und unlöslich in Wasser, die bei
120 bis 130 C schmelzen.
Die erhaltene Verbindung ist eine Mischung aus Syn- und Anlioximen.
UV-Spcktrum (Äthanol):
Max. bei 237 238 nv.i, E^ =■-■ 117.
Max. bei 328 ma. E|% m = 1160.
> = 34 700.
ΙηΠ. um 335 ηΐμ. Ε|£ = 1125.
IR-Spektrum !Chloroform):
Abwesenheit von konjugiertem C'~~O.
Anwesenheit von freiem OH (Oxim)
bei 3580 cm '.
Abwesenheit von konjugiertem C'~~O.
Anwesenheit von freiem OH (Oxim)
bei 3580 cm '.
Anwesenheit von konjugiertem CC
bei 1601 und 1578 cm"1.
bei 1601 und 1578 cm"1.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
Stufe B
3-Ox imino-12-methyl-17-oxo-östra-4,9.11 -trien
3-Ox imino-12-methyl-17-oxo-östra-4,9.11 -trien
2O
Man löst 6.8g S-Oxirnino-lZ-rnethyl-n/i-hydroxyöstra-4.9.11-trien
in 1 1 Toluol und 130 ecm Cyclohexanon, am Rückfluß, unter Rühren und unter
Stickstoff, verjagt 20 ecm des Lösungsmittels und fügt eine Lösung von 30 g Aluminiumisopropylat in
2 I Toluol hinzu, wobei man 2 I des Lösungsmittels destilliert; man fügt 200 ecm Wasser hinzu, dann
zieht man durch Verdampfen den Cyclohexanonüberschuß
im Verlaufe von 1 Stunde und 30 Minuten ab: nach dem Abkühlen der Mischung fügt man γ,
200 ecm Methylenchlorid hinzu, filtriert das Aluminiumhydroxyd
ab und wäscht das Filtrat mit Methylenchlorid: man wäscht die organische Phase mit Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid
und dampft die vereinigten organischen Massen zur Trockne ein; man Chromatographien den
Rückstand an Kieselgel, eluiert mit Chloroform, das 20% Aceton enthält, und erhält 4 g 3-Oximinol2-methyl-17-oxo-östra-4.9.1
l-trien in Form orangefarbener Kristalle. löslich in Alkohol und Chloroform.
unlöslich in Wasser, die bei 210 bis 220 C schmelzen.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Cyclopentanon bei 1725 cm"1. Anwesenheit von Oxim.
Anwesenheit von Cyclopentanon bei 1725 cm"1. Anwesenheit von Oxim.
Anwesenheit von konjugiertem C = C bei 1570 und 1598 cm"1.
Stufe C
3-Oximino-12,17a-dimethyl-17
/i-hydrox y-östra-4,9,11 -trien
chloridlösung hinzu, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat: man wäscht die organischen
Phasen mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein; man Chromatographien den Rückstand
an Kicselgel und eluierl mit Chloroform, 'las 20% Aceton enthält; man erhält 3.3 g 3-Oximino-I2.l7>-dimethyl-17//-hydroxy-östra-4.9,l
1-trien. in Form gelber Kristalle, löslich in Alkohol, unlöslich
in Wasser, die bei ungefähr 230 C schmelzen.
Analyse für C20H27O2N = 313.44:
Berechnet ... N 4,67%;
gefunden N 4,0%.
gefunden N 4,0%.
UV-Spcktrum (Äthanol):
Max. bei 338-339 >.ν.μ, E|% - 107.
Infl. um 312 m,x. E^n, = 873.
Max. bei 327 τημ, Ej^ = 1180. , = 37(K)O.
Infl. um 335 m». Ej°; = 1130.
Max. bei 338-339 >.ν.μ, E|% - 107.
Infl. um 312 m,x. E^n, = 873.
Max. bei 327 τημ, Ej^ = 1180. , = 37(K)O.
Infl. um 335 m». Ej°; = 1130.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
45
LJV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 237 ma. EJ^ = 115.
Infl. um 310 πΐμ. E|l = 838.
Max. bei 325 ηΐμ. E1 1 * = 1145. - = 34000. ·
Infl. um 334 ma. EJ* = 1055.
Max. bei 237 ma. EJ^ = 115.
Infl. um 310 πΐμ. E|l = 838.
Max. bei 325 ηΐμ. E1 1 * = 1145. - = 34000. ·
Infl. um 334 ma. EJ* = 1055.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
55
60
In 650 ecm einer 2m-Lösung von Methylmagnesiumbromid
in Äther fügt man unter Rühren und unter Stickstoff eine Lösung von 3,7 g 3-Oximinon-methyl-n-oxo-östra-^,!
1-trien in 225 ecm Benzol und bringt 2 Stunden lang zum Rückfluß; nach dem
Abkühlen fügt man 1 !gesättigte, wäßrige Ammonium-Stufe D
3-Oxo-12.17 -»-dimethyl-17 /f-hydroxyöstra-4.9,11-trien
Man trägt unter Rühren und unter Stickstoff 3,1 g 3- Oximino - 12,17a -dimethyl - 17 β - hydroxy -östra-4.9,11-trien
in eine Mischung aus 120 ecm Essigsäure,
120 ecm Wasser und !2 ecm Brenztraubensäure ein
und bringt 1 Stunde lang zum Rückfluß; nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in eine
Mischung aus 1.5 1 Wasser. 200 g Natriumbicarbonat und 200 ecm Äther; man dekantiert die organische
Phase und wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität des Wasch wassers; man extrahiert die wäßrige Phase
mit Äthylacetal und dampft die vereinigten organischen Phasen zur Trockne ein; man löst den Rückstand
in Methylenchlorid, das 20% Äther enthält, schickt die Lösung über eine Kieselgelkolonne und
eluiert mit Methylenchlorid, das 15% Äther enthält: man erhält 1.9 g 3-Oxo-12.17ίx-dimethyl-17/^hydΓoxyöstra-4.9.11-trien.
das bei 156 C schmilzt. [>]Γ = -140 ±2 (c = 1 %, Chloroform).
Das Produkt ist löslich in Alkohol und Chloroform und unlöslich in Wasser.
Analyse für C20H2nO2 = 298.42:
Berechnet ... C 80,49, H 8,75%:
gefunden C 80,3, H 8,8%.
Berechnet ... C 80,49, H 8,75%:
gefunden C 80,3, H 8,8%.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von OH bei 3610 cm"1.
Anwesenheit von konjugiertem C=O + C = C bei 1661, 1651, 1649, 1635, 1600 und 1568 cm"1.
Anwesenheit von OH bei 3610 cm"1.
Anwesenheit von konjugiertem C=O + C = C bei 1661, 1651, 1649, 1635, 1600 und 1568 cm"1.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 245 πΐμ, E{* = 224.
Max. bei 270 ηΐμ, El* =119.
Max. bei 285 πΐμ, Ej* = 122.
Max. bei 355 πΐμ, E|* = 1035, , = 30900.
Max. bei 245 πΐμ, E{* = 224.
Max. bei 270 ηΐμ, El* =119.
Max. bei 285 πΐμ, Ej* = 122.
Max. bei 355 πΐμ, E|* = 1035, , = 30900.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
3-Oxo-12-methyl-17 \-äthinyl-17
/i-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
Stufe A
3-Oximino-12-methyl-17 x-älhinyl-I7f)-hydroxy-östra-4,9,l
I-trien
In eine auf + 5 , +10 C abgekühlte Lösung von
30 g Kalium-tert.-butylat in 600 ecm Tetrahydrofuran
leitet man I Stunde und 15 Minuten langeinen Acetylenstrom ein; man fügt 5,4 g 3-Oximino-12-methyl-17-oxo-östra-4,9,11-trien
(beschrieben in Beispiel 2), in Lösung in 120 ecm Tetrahydrofuran hinzu
und läßt das Acetylen noch eine weitere Stunde lang und 30 Minuten hindurchperlen: man fügt 600 ecm
wäßrige, gesättigte Natriumchloridlösung hinzu, dekantiert die organische Phase, extrahiert die wäßrige
Phase, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein;
man gewinnt 5,7 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit
einem Chloroform/Acetongemiseh (8/2) reinigt; man erhält 2,2 g 3 - Oximino- 12- methyl - 17-»-äthinyl-17/(-hydroxy-östra-4,9,l
l-trien, das man so wie es ist in der darauffolgenden Stufe verwendet.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von OH bei 3520 cm "'.
Anwesenheit von CsC bei 3290 cm"1.
Anwesenheit von OH bei 3520 cm "'.
Anwesenheit von CsC bei 3290 cm"1.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 238 ιημ, E',1 = 98.
Max. bei 327 ma, Ej* = 1065.
Infl. um 334 ma, E^n, = 1035.
Max. bei 238 ιημ, E',1 = 98.
Max. bei 327 ma, Ej* = 1065.
Infl. um 334 ma, E^n, = 1035.
= 34450.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
3-Oxo-12-methyl-17 \-äthinyl-17/i-hydroxy-östra-4,9,l
l-trien
Man trägt 2,2 g 3-Oximino-12-methyl-17 \-äthinyl-17/i-hydroxy-östra-4.9,l
l-trien in eine Mischung aus 90 ecm Wasser, 90 ecm Essigsäure und 9 ecm Brenztraubensäure
ein und bringt 1 Stunde lang zum Rückfluß; man bringt die Reaktionsmischung wieder auf
Raumtemperatur zurück, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert mit Äthylacetat; man
wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser,
extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen und dampft zur
5'Trockne ein; man gewinnt 1,74 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Kieselgel, Eluieren
mit Methylenchlorid und Umkristallisation aus Äthanol reinigt; man erhält 702 mg 3-Oxo-12-methyll7\-äthinyl-17/f-hydroxy-östra-4,9,l
l-trien. das erst
ίο bei 188 C und dann bei 215 C schmilzt. [>],," = -39
(c = 0.47%, Chloroform).
Das Produkt ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser.
Analyse Tür C21H24O2 = 308,42:
Berechnet ... C 81,78, H 7,84%;
gefunden .... C 81,7, H 7,5%.
Berechnet ... C 81,78, H 7,84%;
gefunden .... C 81,7, H 7,5%.
IR-Spektrum:
Anwesenheit von OH bei 3590 cm '.
Anwesenheit von C = CH bei 3293 cm"1.
Anwesenheit von C = CH bei 3293 cm"1.
Anwesenheit von C = O, Komplex, bei 1659,1651
und 1643 cm"1.
Anwesenheit von C = C bei 1602 und 1568 cm"'.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 355 ιημ, r = 30400.
Max. bei 355 ιημ, r = 30400.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Wie oben bereits erwähnt, besitzen die neuen 3-Oxo-12-methyl-östra-4,9.11
-triene der allgemeinen Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine beträchtliche antiandrogene
Wirkung.
Sie können zur Behandlung von Prostataadenomen. Prostatacarcinomen, von Hyperandrogenie, von Akne
und Hirsutismus verwendet werden.
Sie werden oral, perlingual, transkutan, rektal und topisch angewendet.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verpackt in Ampullen, in Fläschchen
zur mehrfachen Entnahme, in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Sublinguallablelten, Suppositorien,
Cremes und Salben vorliegen.
Die geeignete Dosierung liegt zwischen 10 mg und 500 mg pro Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit
von der Art der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, überzogene
Tabletten, Sublingialtabletten, Suppositorien, Cremes und Salben werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Claims (2)
1. 3-Oxo-12-methyI-östra-4,9,ll-triene der allgemeinen
Formel
in der R,
OR1
H
OR2
OR2
OH
darstellt, worin R2 den Rest einer organischen
Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-12-methyl-östra-4,9,11-trienen
der allgemeinen Formel
35
45
in der R1
einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen unc R3 einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomer
oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffresl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man auf 3-Oxo-17/f-liydroxyöstra-4,9,11-trien
ein Methvlmagnesiumhalogenic in Gegenwart eines Kupfer(I)-halogenids einwir
ken läßt, um durch 1,8-Addition das 3-Oxo
12«-methyl- 17/f-hydroxy-östra-5(10),9(l l)-dier
herzustellen, welches man mit Hilfe eines Dihalogen-dicyanobenzochinons in einem inerter
Lösungsmittel dehydriert; das erhaltene 3-Oxo-I2-methyl-17/<-hydroxy-östra-4,9,l
I-trien ent weder der Einwirkung eines Veresterungs- odei
Verätherungsmittels unterwirft und das entsprechende in 17/i-Stellung veresterte oder verätheru
Derivat isoliert, oder der Einwirkung eines Mittels zur Blockierung der in 3-Stellung befindlicher
Ketofunktion unterwirft, das sich ergebende 12-Methyl-17/i-hydroxy-östra-4,9,l
1 -trien-derivat mil einem Oxydationsmittel umsetzl, das gebildete
12-Methyl-17-oxo-östra-4,9,l 1-trienderivat, dessen Ketofunktion in Stellung 3 blockiert ist, der
Einwirkung eines metallorganischen Derivates unterwirft, worin der organische Rest durch R3
repräsentiert wird, was zum entsprechenden 12-Methyl-17<*-R3-17/i-hydroxy-östra-4,9,l
1-trien führt. dessen Ketogruppe in 3-Stellung man durch saure
Hydrolyse freisetzt, das gesuchte 3-Oxo-l 2-methyl-1
la. - R3 -1 Iß - hydroxy - östra - 4,9,11 - trien isoliert,
das man gegebenenfalls der Einwirkung eines Veresterungs- oder Verätherungsmittels unterwirft,
wobei man das entsprechende in 17/i-Stellung veresterte
oder verätherte Derivat erhält.
3. 3 - Oxo - 12 - methyl - 17β - hydroxy - östra-4,9,11-trien.
4. 3 - Oxo - 12λ - methyl - 11 β - hydroxy - östra-5(IO),9(ll)-dien.
5. 3-Oximino-12-methyl-17 β- hydroxy -östra-4,9,1
1-trien.
6. 3-Oximino-12-methyl-17-oxo-östra-4,9,l 1-trien.
7. 3-Oximino-12,1 7λ-dimethyl-17/<-hydroxyöstra-4,9,11-trien.
8. 3-Oximino-12-melhyI-17*-äthinyl-17/rf-hydroxy-östra-4,9,11-trien.
9. Therapeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindung
nach Anspruch I und einen pharmazeutischen Träger enthalten.
OR2
OR,
R3
OH
darstellt, worin R2 den Rest einer organischen
Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder
55 Die Erfindung betrifft 3-Oxo-12-methyl-östra-4,9,11-trien-Verbindungen
der allgemeinen Formell
<so gemäß Anspruch 1, Verfahren zu deren Herstellung
diese enthaltende therapeutische Zusammensetzunger sowie die Zwischenprodukte gemäß den Ansprüchen ?
bis 8.
Der organische Carbonsäurerest in der Formel I
6s mit I bis 18 Kohlenstoffatomen kann von einer aliphatischen
Säure, einer aromatischen Säure, cinei cycloaliphatischen Säure oder einer heterocyclische!:
Säure stammen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR131869 | 1967-12-12 | ||
| FR131869A FR6684M (fr) | 1967-12-12 | 1967-12-12 | Nouveau médicament notamment pour le traitement de l’hyperandrogénie. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1814304A1 DE1814304A1 (de) | 1969-06-19 |
| DE1814304B2 DE1814304B2 (de) | 1977-06-08 |
| DE1814304C3 true DE1814304C3 (de) | 1978-02-09 |
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