DE1290139B - Verfahren zur Herstellung von 18, 19-Dinor-13ª‰-n-propyl-17ª‡-aethinyl-testosteron - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 18, 19-Dinor-13ª‰-n-propyl-17ª‡-aethinyl-testosteron

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DE1290139B
DE1290139B DE1962R0032600 DER0032600A DE1290139B DE 1290139 B DE1290139 B DE 1290139B DE 1962R0032600 DE1962R0032600 DE 1962R0032600 DE R0032600 A DER0032600 A DE R0032600A DE 1290139 B DE1290139 B DE 1290139B
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Nomine Gerard
Bucourt Robert
Pierdet Andre
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lS^-Dinor-O/J-l testosteron der Formel I
das wertvolle physikalische Eigenschaften besitzt, insbesondere als orales Progestativum ohne östrogene Nebenwirkungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das in dem Reaktionsschema dargestellt ist, besteht darin, daß man 18,19-Dinor-13/?-n-propyl-testosteron oder ein 17-Acylat desselben (Verbindung der Formel II, worin Z Wasserstoff bzw. einen Acylrest bedeutet) nach an sich bekannten Methoden in ein gegebenenfalls a-alkyliertes, cyclisches a- oder /?-GIykoIketal überführt, das erhaltene 3-Ketal (Verbindung der Formel III, worin R und R' Wasserstoff oder einen Alkylrest, vorzugsweise einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, η die Zahl 0 oder 1 und Z Wasserstoff bzw. einen Acylrest bedeutet), gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung einer in 17-Steilung vorhandenen Estergruppe nach an sich bekannten Methoden in 17-Stellung oxydiert, das erhaltene 17-Keton (Verbindung der Formel IV, in der R, R' und η die vorgenannte Bedeutung haben) mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid in Äther und Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur umsetzt und in der erhaltenen Verbindung (Verbindung der Formel V, worin R, R' und η die vorgenannte Bedeutung haben) die Ketogruppe in 3-Stellung durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise freisetzt.
Als Ausgangsverbindung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man 18,19-Dinor-13/i-n-propyltestosteron oder ein 17-Acylat desselben. Die Herstellung dieser Verbindungen ist Gegenstand des Patents 1 195 305. Sie entsprechen der allgemeinen Formel II, worin Z Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet.
Die Überführung einer Verbindung der Formel II in ein Ketal der Formel III wird durch Kondensation mit einem gegebenenfalls rz-alkylierten «- oder /i-Glykol oder durch doppelte Umsetzung mit einem entsprechenden 1,3-DioxoIan durchgeführt, wobei man in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, arbeitet.
Falls die Ausgangsverbindung II ein 17-Acylat ist, muß die Estergruppe in 17-Stellung nach der Ketalisierung der 3-Ketogruppe verseift werden. Die Verseifung kann leicht durch Einwirken einer Alkalibase in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung durchgeführt werden.
Die Oxydation einer erhaltenen Verbindung der Formel III kann vorteilhafterweise mit einem Keton, wie Cyclohexanon, in Gegenwart von Aluminiumisopropylat oder mit einem Oxydationsmittel, wie Mangandioxyd oder Chromsäureanhydrid, durchgeführt werden.
Zur Äthinylierung des Oxydationsprodukts der Formel IV bedient man sich vorzugsweise des Äthinylmagnesiumbromids.
Die Freisetzung der Ketogruppe in ^-Stellung der erhaltenen Verbindung V wird mittels einer Säure oder eines Säuregemisches, beispielsweise eines Essigsäure-Perchlorsäure-Gemisches, in Gegenwart von Wasser bewirkt.
Von H. J. R i η g ο I d und Mitarbeitern wurde in Journ. Am. Chem. Soc, 78 (1956), S. 2477, ein Verfahren beschrieben, bei dem aus dem 3-Methyläther des Dihydroöstradiols das 3-Äthylenketal ■ einer dem 19-Nor-testosteron nahestehenden Verbindung entsteht. Die Autoren haben dieser Verbindung aus Gründen der Vereinfachung eine nicht konjugierte zl5(10)-Struktur zugeschrieben, bestärkt durch den Befund, daß mit Xmax 234 ΐημ eine relativ hohe UV-Absorption gefunden wurde, die für eine 3-Äthylendioxy- l5<10)-östren-Struktur spricht. Sie haben jedoch die Möglichkeit nicht ausgeschlossen, daß die Doppelbindung in 5(6)-Stellung umschlägt. Es ist daher vorstellbar, daß die betreffende Reaktion zu einem Gemisch von Produkten mit konjugierten und nicht konjugierten Strukturen führt. Aus dem genannten 17-Hydroxy-3-ketal wird durch Chromoxydation das 17-Keton erhalten, das mit Acetylen in basischem Milieu äthinyliert und schließlich zum 17fx-Äthinyl-19-nor-testosteron deketalisiert wird. Demgegenüber handelt es sich bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht um die Umsetzung von öairadiolderivaten mit einer Methylgruppe in 13-Stellung, sondern um das Problem, die 17-Äthinylierung eines 13/i-n-Propyl-17-ketons zu bewirken, wobei die relativ große anguläre Propylgruppe in unmittelbarer Nachbarschaft der Ketogruppe ein starkes sterisches Hindernis darstellt, weshalb zur erfolgreichen Durchführung dieser Verfahrensstufe ganz spezifische Reaktionsbedingungen erforderlich sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich daher grundlegend und vorteilhaft von dem erwähnten bekannten Verfahren. So wird z. B. zur Ketalisierung in 3-Stellung bei dem bekannten Verfahren von einem l2-5(IO)-Dien-3-oläther ausgegangen, während erfindungsgemäß ein Il-3-Keton als Ausgangsmaterial dient. Ferner wird bei dem bekannten Verfahren die 17-ÄthinyIierung mit Acetylen vorgenommen, wozu 20 Stunden benötigt werden, während man erfindungsgemäß mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid in homogener Phase in der Siedehitze arbeitet, um die Umsetzung innerhalb von 2 Stunden und mit guter Ausbeute zu bewirken. Auch die Reaktionszeiten der übrigen Verfahrensstufen sind erfindungsgemäß kürzer als bei dem bekannten Verfahren. Auf diese Weise werden Nebenreaktionen verhindert und die Isolierung und Reinigung der Reaktionsprodukte beträchtlich vereinfacht, während nach dem bekannten Verfahren keines der isolierten Zwischenprodukte in kristalliner Form erhalten wurde.
Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Herstellung von 18,19-Dinor-13/?-n-propyl-17a-äthinyl-testosteron (I)
Stufe A: Ketalisierung
Man gibt 2 g lS.^-Dinor-Bß-n-propyl-testosteronbenzoat (erhalten nach dem Verfahren des Patents
1 195 305) in 40 ecm 2-Methyl-2-äthyl-l,3-dioxolan, fügt 40 mg p-Toluolsulfonsäure zu und kocht
2 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen gießt man in eine verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert dann mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man erhält so 0,358 g (entsprechend 107% der Theorie) rohes Äthylenketal des 18,19-Dinor-13/f-n-propyl-testosteronbenzoats, das man ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B: Verseifung
Man bringt eine Mischung von 2,390 g des Äthylenketals von ^,^-Dinor-B/Z-n-propyl-testosteronbenzoat, 48 ecm Methanol und 12 ecm 10%iger methanolischer Kalilauge zum rückfließenden Sieden. Das Erhitzen wird unter Stickstoff 4 Stunden fortgesetzt, dann engt man auf ein kleines Volumen ein, gießt in Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Produkt wird an Magnesiumsilikat Chromatographien und mit Methylenchlorid eluiert.
Man erhält 1,45 g 3-Äthylenketal des 18,19-Dinor-13/i-n-propyl-testosterons, das man aus Petroläther Umkristallisieren kann. Dabei werden 1.30 g reines Produkt erhalten; F. = 108 bis 109 \ Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen Nadeln, die in Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich, in Äther und Alkohol löslich und in Wasser unlöslich sind.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C: Oxydation
Man löst in Stickstoffatmosphäre 0,980 g des 3-Äthylenketals von IS.^-Dinor-B/i-n-propyl-testosteron in 130 ecm wasserfreiem Toluol, fügt 17 ecm Cyclohexanon zu, erhitzt zum Sieden, gibt dann in Anteilen in 2'/2 Stunden 0,800 g Aluminiumisopropylat, gelöst in 75 ecm wasserfreiem Toluol zu, wobei man ein äquivalentes Volumen abdestilliert. Man erhitzt dann noch '/2 Stunde unter Rückfluß. Nach Abkühlen fügt man 5 g Kaliumnatriumtartrat zu, gelöst in 50 ecm einer 5°/oigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Der Rückstand wird an Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert.
Man erhält auf diese Weise 96% 3-Äthylenketal von 3,17-Dioxo-13/i-n-propyl- l'-gonen, das beim Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 40 bis 60°) 30% reines Produkt vom F. = 136 ergibt. Es ergibt sich in Form von weißen prismatischen Kristallen, die in Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich, in Äther löslich und in Wasser unlöslich sind.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D: Äthinylierung
Man gibt 2,5 g Magnesiumspäne in 40 ecm wasserfreien Äther und leitet durch den Äther einen Strom von trocknem Methylbromid bis zum Verschwinden des Magnesiums.
14 ecm der so erhaltenen ätherischen Lösung von Methylmagnesiumbromid werden in 45 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben, und es wird 3 Stunden bei 30° ein Acetylenstrom durchgeleitet. Man fügt 0,200 g des 3-Äthylenketals von 13,17-Dioxo-13/^-n-propyl-H-gonen zu und erhitzt unter Durchleiten von Acetylen 2 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen zersetzt man die Magnesiumverbindung durch eine wäßrige Lösung von Ammonchlorid, extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man erhält so 0,245 g eines rohen gelblichen Produkts. Dieser Rückstand ergibt nach Chromatographieren an Magnesiumsilikat und Eh'ieren mit Methylenchlorid 0,213 g (entsprechend 97%) 3-Äthy-Ienketal des 18,19-Dinor-13/i-n-propyl-17«-äthinyltestosterons vom F. = 168°. Zur Analyse dieses Produktes wurde aus Petroläther mit einer Ausbeute von 90% umkristallisiert.
Das weiße, kristalline Produkt ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Aceton, Benzol oder Chloroform, löslich und in Wasser unlöslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe E: Freisetzung der Ketogruppe in 3-Stellung
Man mischt 4 ecm reine Essigsäure mit 0,4 ecm 65%iger Perchlorsäure, fügt in Stickstoffatmosphäre 0,185 g des 3 - Äthylenketals von 18,19 - Dinor-13/i-n-propyl-17«-äthinyl-testosteron zu und läßt im geschlossenen Gefäß 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen.. Dann gießt man in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 0,150 g (entsprechend 93% Ausbeute) des Rohprodukts vom F. 183°. Chromatographie an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Methylenchlorid, das 3% Äther enthält, ergibt 0,139 g analysenreines 18,19-Dinor-13/;~n-propyl-17rj-äthinyltestosteron vom F. = 184"; [«]? = -27" (c = 0,38%, Methanol).
Analyse: 02
Berechnet
gefunden
2 = 326,46.
C 80,93, H 9,26%;
C 80,9, H 9,0%.
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen, prismatischen Kristallen, die in Chloroform sehr löslich, in Äther löslich und in Wasser unlöslich sind.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht
beschrieben.
Wie schon erwähnt, besitzt das Verfahrensprodukt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine progestomimetische Wirkung bei oraler Verabreichung. Es kann zur Behandlung von Amenorrhoe, Hypermenorrhoe, Metrorrhagie, Menorrhagie, Sterilität, allen hyperfollikulinischen Manifestationen, den damit zusammenhängenden nervösen und psychischen Symptomen, bei unzureichender Lactation sowie bei Fehlgeburten verwendet werden.
Das 18,19-Dinor- 13/i-n-propyl-17u-äthinyl-testosteron wird buccal, perlingual, transkutan oder rectal verabreicht. Es kann in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder in Flaschen zum mehrmaligen Gebrauch abgefüllt sind, oder in Form von Tabletten, Sublingualtabletten oder Suppositorien vorliegen.
Die angewandte Dosierung erstreckt sich von 5 bis 10 mg pro Tag beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung.
Pharmakologische Untersuchungen
a) Bestimmung der progestomimetischen Wirkung
Die progestomimetische Wirkung von 18,19-Dinor-O/i-n-propyl-na-äthinyl-testosteron wurde nach dem Test von C 1 a u b e r g (vgl. KHn. Wochenschrift, 1930, S. 2004, und Journ. Indocrinol. Med., 1957, 17, S. 1237) an nicht geschlechtsreifen Kaninchen bestimmt, die vorher 5 Tage lang durch Verabreichung von lOy-östradiolbenzoat pro Tag sensibilisiert worden waren.
Das lS^-Dinor-B/J-n-propyl-nrz-äthinyl-testosteron wurde in 5%iger Suspension in Carboxymethylcellulose oral 5 Tage lang in einer Dosis von" 2 mg verabreicht. Die Untersuchung wurde zum Vergleich mit 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron durchgeführt, das in der gleichen Dosis verabreicht wurde. Die Tiere wurden am sechsten Tag getötet; an Uterusschnitten wurde die ausgezackte Proliferatiön des Endometriums, die charakteristisch für die progestomimetische Wirkung ist, bestimmt.
Man kann daraus schließen, daß das 18,19-Dinor-13/i-n-propyl-17a-äthinyl-testosteron eine eindeutig progestomimetische Wirkung zeigt, die mindestens gleich der vom na-Äthinyl-19-nor-testosteron ist. Gegenüber dieser Verbindung besitzt es jedoch den Vorteil, daß es keine östrogene Nebenwirkungen hat.
b) Untersuchung der östrogenen Wirkung
18,19-Dinor-O/i-n-propyl-na-äthinyl-testosteron und Ha-Äthinyl-^-nor-testosteron wurden jeweils oral 10 Tage lang in täglichen Dosen von 238 bzw. γ (was einer Dosis von 200 γ 19-Nor-testosteron entspricht) an erwachsene kastrierte Ratten mit einem Gewicht von etwa 140 g verabreicht. Während das 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron eine Vaginalschleimbildung ergibt, die eine östrogene Wirkung anzeigt, ist das lS.^-Dinor-D/S-n-propyl-na-äthinyltestosteron bei der verwendeten Dosis ohne jede östrogenwirkung.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 18,19-Dinor-13/i - η - propyl - 17a - äthinyl - testosteron, dadurch gekennzeichnet, daß man 18,19-Dinor-13/S-n-propyl-testosteron oder ein 17-Acylat desselben nach an sich bekannten Methoden in ein gegebenenfalls a-alkyliertes, cyclisches α- oder ß-Glykolketal überführt, letzteres, gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung einer in 17-Stellung vorhandenen Estergruppe nach an sich bekannten Methoden in 17-Stellung oxydiert, das erhaltene 17-Keton mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid in Äther und Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur umsetzt und in der erhaltenen Verbindung die Ketogruppe in 3-Stellung durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung das Benzoat des 18,19-Dinor-13/?-n-propyl-testosterons verwendet und daß man die Ketalisierung mittels 2-Methyl-2-äthyl-l,3-dioxolan und die Verseifung in 17-Stellung mittels methanolischer Kalilauge durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation in 17-Stellung mit Cyclohexanon in Gegenwart von AIuminiumisopropylat durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Freisetzung der Ketogruppe in 3-Stellung durch Einwirkung einer Mischung von Essigsäure und Perchlorsäure in Gegenwart von Wasser vornimmt.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
DE1962R0032600 1961-05-10 1962-05-02 Verfahren zur Herstellung von 18, 19-Dinor-13ª‰-n-propyl-17ª‡-aethinyl-testosteron Pending DE1290139B (de)

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