DE1075604B

DE1075604B - Rmgold und Dr George Rosenkranz, Mexiko (Mexiko) I Verfahren zur Herstellung von la Methyl-dihydrotestosteron und 2a - Methyl - 17a - niedrig - Alkyldihydro testosteronen sowie deren 17 Estern

Info

Publication number: DE1075604B
Application number: DENDAT1075604D
Authority: DE
Inventors: Howard Dr
Original assignee: Syntex S A , Mexiko (Mexiko)
Publication date: 1960-02-18

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-dihydrotestosteron und dessen Estern sowie von 2-Methyl-dihydrotestosteronderivaten mit einer niederen Alkylgruppe in der 17-Stellung. Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte besitzen ein günstiges hohes Verhältnis der anabolisch-androgenen Wirksamkeit und eignen sich insbesondere für die Behandlung solcher Leiden, bei denen eine anabolische oder antiöstrogene Wirkung zusammen mit einer geringeren androgenen Wirkung erwünscht ist..

Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von von 2 a-Methyl-dihydrotestosterpn, Seinen 17-Estern gen niedrigen Alkylgruppe vorgeschlagen worden, bei dem das entsprechende 2-Oxymethylenderivat gebildet, dieses in die 2-Methyl-2'-formylverbindung umgewandelt und dann Kohlenmonoxyd abgespalten wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2a-Methyl-dihydrotestosteron, seinen 17-Estern und 2 a-methyl-17 erniedrigen Alkyldihydrotestosteronen ist nun dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden 2-Oxymethylenderivate in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators hydriert werden. Weiter wurde gefunden, daß die katalytische Hydrierung eines 2-Acyloxymethylenderivätes ebenfalls die gewünschte 2-Methylverbindung liefert.

Das erfiindungsgemäße Verfahren läßt sich durch folgende Gleichungen veranschaulichen:

OR"
< R

OR"

CH,

Wasserstoff

In dieser Gleichung steht R für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen, ζ. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe. R' steht für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Verfahren zur Herstellung

von 2 a-Methyl-dihydrotestosteron

und 2 a-Methyl-17 erniedrig-Alkyl-

dihydrotestosteronen sowie deren

17-Estern

Anmelder:
Syntex S.A., Mexiko (Mexiko)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 17. Dezember 1956

Dr. Howard J. Ringold und Dr. George Rosenkranz,

Mexiko (Mexiko),
sind als Erfinder genannt worden

einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie sie sich gewöhnlich in veresterten Steroidalkoholen vorfindet, wie z. B. die Acetoxy-, Propionoxy-, Benzoyloxygruppe usw.

R" steht für Wasserstoff, wenn R eine niedrige Alkylgruppe ist, und für Wasserstoff oder eine Acylgruppe, wie sie für R' beschrieben ist, wenn R für Wasserstoff steht.

Die entsprechende, als Ausgangsverbindung eingesetzte Oxymethylenverbindung kann in üblicher Weise in einen üblichen Diester übergeführt werden, wenn die 17ständige Oxygruppe der Ausgangsverbindung eine sekundäre ist, oder in einen Monoester, wenn die 17ständige Oxygruppe eine tertiäre ist (wie bei den 17niedrig-Alkylderivaten). Die Oxymethylenverbindung oder ihre Ester werden als Lösung in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist.

Geeignete organische Lösungsmittel für die Hydrierung sind z. B. niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthylacetat, Dioxan oder Essigsäure.

909 730/5U

Als Hydrierungskatalysatoren sind Palladium- oder Platinkatalysatoren, z. B. Palladium-auf-Holzkohle oder Palladium-auf-Bariumsulfat oder Platinoxyd, zu bevorzugen. Bei der Hydrierung wird die entsprechende 2-Methylverbindung entweder aus der freien Oxymethylenverbindung oder ihrem Ester gebildet, wobei eine etwa vorhandene 17ständige Estergruppe unversehrt bleibt. Die sich hierbei ergebenden rohen 2-Methylprodukte werden dann chromatographisch gereinigt. Wenn die freien Oxymethylenderivate be- ίο handelt wurden oder wenn ein freies 2 a-Methylprodukt gewünscht wird, ist es zweckmäßig, das rohe 'Hydrierungsprodukt vor der Chromatographie mit Alkali zu behandeln.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

7 g 2-Oxymethylendihydrotestosteron (F. 136 bis 144° C) wurden in 300 ecm Methanol gelöst und mit 2,5¹⁰Zo eines 10°/oigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators vermischt. Die Mischung wurde bei 25° C und atmosphärischem Druck hydriert, bis die Absorption von Wasserstoff beendet war. Hierauf wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt und 1 g Kaliumhydroxyd in 5 ecm Wasser zur Lösung zugegeben, die dann 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten wurde. Hierauf wurden 2 ecm Essigsäure zugegeben, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vollständig entfernt, zum Rückstand Wasser hinzugegeben und das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rest wurde in Benzol gelöst und in eine chromatographische Säule mit 125 g alkalischem Aluminiumoxyd gegeben. Die Säule wurde nacheinander mit Fraktionen von 100 ecm Benzol gewaschen, worauf das gewünschte Produkt aus den Fraktionen 2 bis 6 gewonnen wurde. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt aus einer Mischung aus Aceton und Hexan kristallisiert und ergab 3,3 g reines 2a-Methyl-dihydrotestosteron; F. 146 bis 149° C.

Beispiel 2

2 g Oxymethylendihydrotestosteron wurden in 80 ecm Essigsäure gelöst und mit 1,0 g eines lOVoigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators entsprechend

45 Beispiel 1 hydriert. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 100 ecm Methanol und 1 g Kaliumhydroxyd vermischt. . Die Lösung wurde hierauf 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylendichlorid extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und wie im Beispiel 1 chromatographiert, wobei 2 a-Methyl-dihydrotestosteron erhalten wurde.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 1 g 2-Oxymethylendihydrotestosteron, 10 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden zur Reaktion gebracht und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Methylendichlorid extrahiert und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne gedampft. Hierbei wurde das Diacetat des 2-Oxymethylendihydrotestosterons erhalten.

Dieses Diacetat wurde hydriert und dann entsprechend den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren aufgearbeitet, wobei 2 a-Methyldihydrotestosteron erhalten wurde, das identisch mit den in den vorigen Beispielen erhaltenen Produkten war.

Entsprechend den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wurde 2-Oxymethylen-17 a-methyldihydrotestosteron in 2 a, 17 a-Dimethyldihydrotestosteron, F. 146 bis 150° C, und 2-Oxymethylen-17a-äthyldihydrotestosteron in 2a-Methyl-17a-äthyldihydrotestosteron, F. 128 bis 131° C, umgewandelt.

Claims

PATENTANSPEOCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 2 a-Methyldihydrotestosteron und 2a-Methyl-17a-niedrig-Alkyldihydrotestosteronen sowie deren 17-Estern, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden 2-Oxymethylenderivate in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators hydriert'werden.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrierungskatalysator ein Palladium- oder Platinkatalysator verwendet wird.