DE1903565C - S^-Dioxo-nbeta-R^S-seco-gona-9-ene bzw. deren 3-äthylenketale und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
S^-Dioxo-nbeta-R^S-seco-gona-9-ene bzw. deren 3-äthylenketale und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1903565C DE1903565C DE19691903565 DE1903565A DE1903565C DE 1903565 C DE1903565 C DE 1903565C DE 19691903565 DE19691903565 DE 19691903565 DE 1903565 A DE1903565 A DE 1903565A DE 1903565 C DE1903565 C DE 1903565C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- seco
- gona
- dioxo
- oxo
- ketal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 triethylamine Chemical class 0.000 claims description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000018734 Sambucus australis Nutrition 0.000 claims description 10
- 240000002049 Sambucus australis Species 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N Phosphite Chemical compound [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl radical Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 2
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005235 Piperonyl Butoxide Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl radical Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N Triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- AOTJNSUBRSAHHW-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1$l^{3},2-benziodoxole-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OI(C#N)C2=C1 AOTJNSUBRSAHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L Chromic acid Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N Diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQHFMXQTJQNON-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-olate Chemical compound CCC(C)(C)[O-] ZUQHFMXQTJQNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000895880 Ioa Species 0.000 description 1
- 229960001124 Trientine Drugs 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N Trimethyl phosphite Chemical group COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N palladium-100 Chemical compound [100Pd] KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
haitene 3-Ketal des 3,5-Dioxo-13/J-R-17( -4,5-seco-
gona-9(ll)-ens der Formel III mit Hilfe eines Sauer-(V)
stoff enthaltenden Gases in einem basischen Milieu
oxydiert, das 3-Ketal des 3,5-Dioxo-l 1/Miydroperoxy-/Y
130-R-17< -4,5-seco-gona-9-ens der Formel IV
Z
reduziert, und ds τ gebildete 3-Ketal des 3,5-Dioxo-/Y
ll/>'-hydroxy-13/S-R-17( -4,S-seco-^ona-9-ens der
reduziert, und ds τ gebildete 3-Ketal des 3,5-Dioxo-/Y
ll/>'-hydroxy-13/S-R-17( -4,S-seco-^ona-9-ens der
' Z
Formel V sauer hydrolysiert.
Formel V sauer hydrolysiert.
Das ernndungsgemäße Verfahren kann noch durch
die im folgenden angegebenen Ausführungsformen charakterisiert werden.
(I) Das basische Isomerisierungsagens, das man auf
(I) Das basische Isomerisierungsagens, das man auf
das 3-Ketal des 3,5-Dioxo-l3β-Κ-Π( -4,5-seco-
gona-9-ens der Formel II einwirken läßt, ist eine starke
Base, wie z. B. ein Alkali-tert-amylat oder ein Alkalitert.-butylat,
ein Alkaliamid oder ein Alkaliacetylid
Die !sornprisierunE jgg 3-Ketals des 3,5-Dioxo-
HO
/Y
1. -R-IT( -4,5-seco-gona-9-ens der Formel II im
1. -R-IT( -4,5-seco-gona-9-ens der Formel II im
basischen Milieu wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittelmilieu durchgeführt, wie
z.B. in Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder dem Dimethyläther von Diäthylenglykol.
Das saure Agens, das man nach dem basischen Agens einwirken läßt, ist vorzugsweise eine organische
Säure, wie z. B. Essigsäure, oder Borsäure, die man in wäßriger Lösung verwendet.
Die Base, in deren Gegenwart man das 3-Ketal des
in der hier una im folgenden R einen Methyl- oder ?,5-Dioxo-l
Äthylrest, Y eine Hydroxylgruppe und Z ein Wasser-
-4,5-seco-gona-9(11)-ens
1 903
der Formel III oxydiert, wird inbesondere aus der Gruppe der tertiären aliphatischen Amine, wie Triäthylamin,
der tertiären cyclischen Amine, wie Pyndin oder der quaternären organischen Ammoniumderivate
ausgewählt, die als Rest Benzyltrimethylammonium enthalten.
Die Oxydation des 3-Ketals des 3,5-Dioxo-l 3/f-R-
Die Oxydation des 3-Ketals des 3,5-Dioxo-l 3/f-R-
17^T -4,5-seco-gona-9(ll)-ens der Formel III mit
einem Sauerstoff enthaltenden Gas wird zweckmäßigerweise im Milieu eines niederen Alkanols, wie z. B.
Methanol oder Äthanol, Jer eines N,N-Di-niedrigalkyl-niedrigalkanoyi-ami""
wie z. B. Dimethylformamid, oder in einer Mis-i-b'Vig aus beiden durchgeführt.
Zur Durchfuhr»■ '_ ία Reduktion des 3-Ketals des
/Y
3,5-Dioxo .lii-hydroperoxy-13/9-R-17( -4,5-seco-
3,5-Dioxo .lii-hydroperoxy-13/9-R-17( -4,5-seco-
''Z
gona-9-ens der Formel IV wählt man vorzugsweise als Reduktionsmittel ein Phosphit, wie z. B. ein Triniedrigalkyl-phosphit,
beispielsweise ein Trimethyl- oder Triäthylphosphit. Man kann zu diesem Zweck auch ein Alkalimetalljodid verwenden, wie ζ Β. Kaliumjodid
in Gegenwart einer niedrigen Alkancarbonsäure, wie z. B. Essigsäure, oder auch anderer Reduktionsmittel.
Die zur Hydrolyse der Ketalfunktion des 3-Ketals
Die zur Hydrolyse der Ketalfunktion des 3-Ketals
/Y
des 3,5-Dioxo-ll/ü-hydroxy-13/J-P..-$7<: -4,5-seco-
des 3,5-Dioxo-ll/ü-hydroxy-13/J-P..-$7<: -4,5-seco-
'Z
gona-9-ens der Formel V verwendete Säure ist eine organische Säure, wie z. B. Essigsäure oder Zitronensäure.
Die Hydrolyse des 3-Ketals des 3,5-Dioxo-ll/i-hy-
Die Hydrolyse des 3-Ketals des 3,5-Dioxo-ll/i-hy-
Ketal =
\S
Y = OH, Z = H), die nach dem Verfahren der französischen Patentschriften 1 364 556 und 1 476 5C9
erhalten werden können, oder die 3,3-Äthylendioxy-5,17-dioxo-13^-R-4,5-seco-gona-9-er.e
(Formel II mit
CH2-
droxy-13/i-R-l 7<
-4,5-seco-gona-9-ens der Formel V
'Z
wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel, wie z. B. eines
Alkanols wie Methanol oder Äthanol, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, v/ie Benzol oder
Toluol, durchgeführt.
/Y
Als 3-Ketal der 3,5-Dioxo-13/?-R-17< -4,5-seco-
Als 3-Ketal der 3,5-Dioxo-13/?-R-17< -4,5-seco-
gona-9-ene der Formel II verwendet man insbesondere
die 3,3-Äthy!en-dioxy-5 oxo-13/J-R-17i?-hydroxy-4,5-seco-gona-9-ene
(Formel II mit
Ketal = I
CH2-O
und Y + Z = Sauerstoff), die insbesondere durch Einwirkung eines Oxydationsmittels auf die entsprechenden
3,3 -Äthylendioxy - 5 - oxo.-13ß - R -1 Iß - hydroxy-4,5-seco-gona-9-ene
erhalten werden.
Weiter oben wurde bereits darauf hingewiesen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Fcrmel I
als Zwischenprodukte bei der Synthese verschiedener Monoen-, Dien- oder Trien-Steroidderivate und anderer
Steroide von bekanntem Interesse brauchbar sind.
Mehrere dieser Anwendungen sind nachfolgend angegeben:
a) Ein Verfahren zur Hersteilung von 3-Oxoll/U7/*-dihydroxy-l3/f-R-gona-4-enen
wird folgendermaßen durchgeführt: Man unterwirft ein 3,5-Dioxo-ll/i,17/<-dihydroxy-13/i-R-4,5-seco-gona-9-en
einer katalytischen Hydrierung, dann cyclisiert man durch Einwirkung eines sauren oder basischen Agens
das erhaltene S.S-Dioxo-ll/J.np-dihydroxy-n/i-R-4,5-seco-gonan
und erhält das entsprechende 3-Oxo-ΙΙβ,Πβ-dihydroxy-13/J-R-gona-4-en.
Die katalytische Hydrierung wird zweckmäßigerweise mit Hilfe von Paiiadiumhydroxyd durchgeführt.
Diese katalytische Hydrierung liefert außerdem 3,5 - Dioxo -1 t/U Iß - dihydroxy -13,; - R - 4.5 - seco-(9a,10/3)-gonan ein anderes Isomeres, das 3,5-Dioxollp,17/*-dihydroxy-i3£-R-4,5-seco-(9/Ü0u>-gonan. Die beiden Isomeren werden auf Grund ihres Löslichkeitsunterschieds in einem Lösungsmittel oder einer geeignet ausgewählten Lösungsmittelmischung oder durch Chromatographie getrennt.
Diese katalytische Hydrierung liefert außerdem 3,5 - Dioxo -1 t/U Iß - dihydroxy -13,; - R - 4.5 - seco-(9a,10/3)-gonan ein anderes Isomeres, das 3,5-Dioxollp,17/*-dihydroxy-i3£-R-4,5-seco-(9/Ü0u>-gonan. Die beiden Isomeren werden auf Grund ihres Löslichkeitsunterschieds in einem Lösungsmittel oder einer geeignet ausgewählten Lösungsmittelmischung oder durch Chromatographie getrennt.
Als basisches Mittel verwendet man zur Durchführung der Cyclisierung des 3,5-Dioxo-ll/i,17/^-dihydroxy-13/?-R-4,5-jeco-gonans
beispielsweise Natron-
lauge oder Kalilauge, und man führt diese Cyclisierung in einem Alkanolmilieu durch. Das gegebenenfalls
zur Durchführung der gleichen Cyclisierung verwendete saure Agens ist beispielsweise Chlorwasserstoffsäure,
und man arbeitet in Essigsäurelösung.
b) Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo- Ιίβ,Πβ- dihydroxy -13ß - R - gona -4,9 - dienen und
3,11 /M 7β-Trihydroxy-13^f-R-gona -1,3,5(IO)- trienen
wird folgendermaßen durchgeführt: Durch Einwirkung eines basischen Agens cyclisiert man ein
S.^
9-en, isomerisiert gewünschtenfalls das erhaltene 3 - Oxo -11/3,17/3- dihydroxy -13ß - R - gona - 4,9 - dien
durch Erwärmen in Gegenwart eines Katalysators und erhält das entsprechende 3,ll#,17/i-Trihydroxy-13/i-R-gona-1,3,5(10)-trien.
Das zur Durchführung der Cyclisierung des 3,5-Dioxo- 11 /U Iß- dihydroxy- 13/J-R-4,5-seco -gona-9-ens
verwendete basische Agens ist Natronlauge oder Kalilauge.
Als Katalysator zur Isomerisierung des 3-Oxollß,;7/;-dihydroxy-13/3-R-gona-4,9-diens
verwendet man insbesondere Palladiumhydroxyd, und diese !scmerisierung vird ?weckmäßigerweise durchgeführt
durch Erwärmen in einem Alkanolmilieu in Gegenwart einer schwachen Base wie Magnesia.
c) Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-l 3^-R-
/Y
17<_ - gona - 4,9,11 - trienen wird folgendermaßen
17<_ - gona - 4,9,11 - trienen wird folgendermaßen
durchgeführt: In basischem Miiieu cyclisiert man ein
3,5 - Dioxo-11 /f-hydroxy -13ß - R - 17 / - 4,5-seco-
'Z
gona-9-en, dehydratisiert das erhaltene 3-Oxo-ll/i-
gona-9-en, dehydratisiert das erhaltene 3-Oxo-ll/i-
hydroxy -\3ß-R-\T( - gona - 4,9 - dien durch Ein-
"Z
wirkung eines sauren Agens und erhält das entspre-
wirkung eines sauren Agens und erhält das entspre-
chende 3 - Oxo -13ß - R - 17 ( - gona- 4,9,11 - trien.
''Z
Das zur Durchführung der Cyclisierung des 3,5-Di-
Das zur Durchführung der Cyclisierung des 3,5-Di-
/Y
oxo - 11 β - hydroxy - 13/? - R - 17 ζ - 4,5 - seco-
oxo - 11 β - hydroxy - 13/? - R - 17 ζ - 4,5 - seco-
• , '''Z
gona-9-ens verwendete basische Agens ist insbesondere Natronlauge oder Kalilauge, und die Umsetzung
wird in einem Alkanolmilieu durchgeführt.
Die zur Dehydratisierung des 3-Oxo-l 1/f-hydroxy-
Die zur Dehydratisierung des 3-Oxo-l 1/f-hydroxy-
13/i - R -17 / - gona - 4,9 - diens verwendete saure
Agens ist eine starke Säure, wie z. B. Perchlorsäure, gelöst in einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung,
v/ie Methylenchlorid und Acetonitril.
Das Dehydratisieningsmillel kanr auch konzentrierte
Schwefelsäure sein, und man führt dann diese Dehydratation in einem Lösungsmillelmiliea, wie
z.B. Methylenchlorid oder Äther, innerhalb einer kurzen Zeit in der Größenordnung von 3 bis 15 Minuten
und bei einer Temperatur zwischen +10 und -10 C durch.
Beispiel !
3J-Dioxo-1 l/?J7/?-d&ydroxy-4,5-seco-ösira-9-en
3J-Dioxo-1 l/?J7/?-d&ydroxy-4,5-seco-ösira-9-en
Stufe A
33-Älhy!endioxy-5-oxo-l 7/?-hydroxy-43-seco-östra-9(
11 )-en
In 75 ecm Dimsthylsulfoxyd gibt man unter einer
iR£Tften Atmosphäre in Abwesenheit von Licht 15 g
'.? - Äthylendioxy - 5 - oxo -Mf,- hydroxy -4J5- seco-
«»■■ira-9-en (ein durch Anwendung des Verfahrens der
Ί-inzösischen Patentschrift 1 364 556 erhaltenes Produkt). datJö 15 g Kainim-tert-butylaL Man rührt
die Reaktionsmischung 5 Stunden lang bei Raum-■cmperatur,
gießt sie dann in eine Mischung aus MJO ecm einer 3%igen wäßrigen Borsäurelösung und
F&. Darach beträgt der pH-Wert der Lösung etwa 8,5.
Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Meibvienchlürid.
wäscht die Nethylencbforidlosung mit
Wasser, t'ocknet sie; engt sie zur Trockne ein und erhall
16.2 g rohes 33-ÄthyIendioxy-5-oxo-17^-hydroxy-4.5-seco-östra-9(l
IJ-en, das so wie es ist in der folgenden
Stufe verwendet wird-
Stufe B
33-Äthylendioxy-5-oxo-l lp-hydroperoxy-17^foydroxy-43-seco-östra-9-en
In 150 ecm Äthanol mit 1 % Triäiiiylaniin löst man
16.2 g rohes 33-ÄthyIeaaH>xy-5-oxo-17£-hydroxy-4.5-SeCO-OStTa^(I
l}-en, röhrt die Lösung unter einer
Sauerstoftatmcsphäre 24Süiöden lang bei Raumtemperatur. Es werden eiwa 500 cess Sauerstoff absorbiert. Das so erhaltene 3,3-Äthylendiox¥-5-oxo-H1-J-hydroperoxy
- tlfi - hydroxy - 43 - secoös.tra-9-en
wird so wie es ist in Lösung in der folgenden Stufe verwendet.
Stufe C
3,3-Äthylendioxy-5-oxo-J l/M 7/i-dihydroxy-
3,3-Äthylendioxy-5-oxo-J l/M 7/i-dihydroxy-
In die oben erhaltene Losung des 33-Äthylendtoxy
- 5 - oxo; - U// - hyjdropenroxyIJi-17/i_ - hydroxy-4,5-secörosira-9-enS
(tlieaüs J5*g 3,3i-Älhylettdioxy-5
- oxö - #/§-| hydroxy - 45^scco,!östra - 9(11) - en
stammt) gibt man 6.6 ecm Triathylphosphh Man
ίο bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie
1 Stunde lang unter Rückfluß und gießt sie auf eins Mischung aus 30 ecm einer wäßrigen Lösung von
30%igem Wasserstoffperoxyd. Eis und Wasser. Man rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylen-
»5 chlorid. wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser,
trocknet sie. gibt Tierkohle zu. rührt, entfernt die Tierkohle durch Filtrieren und engt dann die organische
Lösung zur Trockne ein. Man erhält so 19 g rohes 3.3 -Äthylendioxy - 5 - oxo -11 β,ί Ίβ - dihydroxy-43-seco-östra-9-en.diesowiesie
sind für die folgende Stufe «erwendet werden.
Stufe D
33-Dioxo-l 1 ß,\ 7/f-dihydroxy-4,5-seco-östra-9-en
33-Dioxo-l 1 ß,\ 7/f-dihydroxy-4,5-seco-östra-9-en
"5 In 150 ecm Benzol gibt man unter Stickstoffatmosphäre
93 ecm Wasser. 9,5 g Zitronensä ure, dann 19 g
rohes 3.3 -Äthylendioxy - 5 - oxo -11 β,ί Ίβ - dihydroxy-43-seco-östra-9-en
(die aus 15 g 3,3 -Äthylendioxy-5 - oxo - 1 Ίβ - hydroxy - 4,5 - seco - östra - 9(11) - en
stammen). Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie I Stunde lang unter Rückfluß,
kühlt sie ab und macht sie durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonal alkalisch. Man
trennt die organische Phase durch Dekantation ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid,
vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie. gibt Tierkohle zu. rührt, entfernt
die Tierkohle durch Filtrieren und engt zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid.
Man läßt die Methylenchloridlösung über eine Magnesiumsiläkat-Kolonne
laufen und engt die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat kristallisiert, und man erhält 4,7 g 3,5-Dioxo
- 1 \ß,\ Ίβ - dihydroxy - 4.5 - seco - öslra - 9 - en.
F. 133°C, [α]? = +66° (c = 0,5%, Methanol).
Durch Einengen der Krista"isationsmutterlaugen
bis zur Trockne und anschließende Reinigung durch Kristallisation in Isopropyläther erhält man 1,62 g
einer zweiten Fraktion, F. 133° C.
Analyse für C18H26O4 (30639):
Berechnet ... C70.56, H 8,5%;
gefunden .... C 70,9, H 83%-
gefunden .... C 70,9, H 83%-
UV-Spektnim (Äthanol):
4« bei 246 πΐμ (f = 12 700).
4« bei 246 πΐμ (f = 12 700).
33-Dioxo-l 1 ß,\ Ii/J-dihydroxy-l 3^-äthyl-43-seco-gona-9-en
Stufe A
33-Äthylendioxy-5-oxo-13^äthyM7£-hydxoxy-43-seco-gons-9{il)-en
In 160 ecm Dimeinylsulfoxyd Bsi man nnter SticfcstoQatmosphäre
4 g 33 - Atlhylendioxy - 5 - oxo-•
- äthyl - 1 Ίβ - hydroxy - 43 - seco - gona - 9 - en,
30962&306.
F, 95 bis 100° C (ein Produkt, das man durch Anwendung
des in der französischen Patentschrift 1 476 509 beschriebenen Verfahrens erhält), gibt zu' der Lösung
32 g Kalium-terf.-butylat zu und rührt die Reaktionsmischung 5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man
gießt die Peaktiör.smischung in eine Mischung aus
yBis und 1200 ecm einer 3%igen wäßrigen Borsäureslosung.
Man rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Methylenchloridextrakte
mit Wasser, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält
4,15 g 3,3 - Äthylendioxy - 5 - oxo - 13/9 - äthyl-17/?-hydroxy
-4,5 -seco-gona-9(11)-en, [α]?? = 0° ± 1,5° (c = 0,5%, Methanol mit 1% Pyridin), das so
wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
UV-Spektrum (Äthanol):
bei 246 πΐμ (f = 1497), Infl. bei 285 πΐμ
(ε = 278).
Stufe B
3,3-Äthylendioxy-S-oxo-11 /?-hydroperoxy-13/S-äthyl-l
7/?-hydroxy-4,5-seco-gona-9-en
In 40 ecm Äthanol mit i% Triäthylamin löst man
4 g des aus 3,85 g 3,3-Äthylendioxy-5-oxo-13^-älhyl-17/3
- hydroxy - 4,5 - seco - gona - 9 - en stammenden 3,3 -Äthylendioxy - 5 - oxo -13ß - äthyl -1 Iß - hydroxy-4,5-seco-gona-9(11)-ens,
rührt dann die Lösung 15 Stunden lang in einer Sauerstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Es werden so etwa 230 ecm Sauerstoff
absorbiert.
Das so erhaltene 3,3 - Äthylendioxy - 5 - oxo- Hß - hydroperoxy - 13/? - äthyl - 17/? - hydroxy-4,5-seco-gona-9-en
wird so, wie es ist, in Lösung in der folgenden Stufe verwendet.
Stufe C
3,3-Äthylendioxy-5-oxo-l iß,\ 7/J-dihydroxy-4,5-seco-l
3ß-äthyI-gona-9-en
In die Lösung von 3,3 - Äthyüendioxy - 5 - oxo-11/J
- hydroperoxy - \3ß - äthyl - Π β - hydroxy-4,5
- seco - gona - 9 - en (das aus 3,85 g 33 -Äthylendioxy
- 5 - oxo -13β - äthyl -1Ίβ - hydroxy - 4,5 - secogona-9-en
stammt) gibt man 2,4 ecm Triäthylphosphit,
rührt die Reaktionsmischung 1 Stande lang bei Raumtemperatur, gießt sie in eine Mischung aus einer wäßrigen
Lösung von 30%igem Wasserstoffperoxyd und Eis, rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid,
wäscht die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, gibt zu der Melhylenchloridfösung
Tierkohle zu, rührt, entfernt die Tierkohle durch Filtrieren und engt zur Trockne ein. Der
erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Silikagel gereinigt. Die Ehition der Kolonne wird
mit einer Mischung aus Cyclohexan, 95%igem Äthanol
undÄther durchgeführt. Nach der Entfernongemer
beweglichen Fraktion, die kein erwartetes ll^-Hydroxyderivat enthält, erhall man nacheinander
eine heterogene Fraktion (A), eine Fraktion (B)
von 2,77 g rohem 33-&thyIendioxy-5-oxo-i 1/?,17^ihydroxy
- 4,5 - seco - 13£ - äthyl - gona - 9 - en,
{öYS = +70° (c = 0,5%. Methanol), dann eine heterogene
Fraktion (CX
Die Fraktion (B) wird so, wie sie ist, für die folgende
Stufe verwendet. Die Fraktionen (A) und (Q enthalten
33 -Äthylendioxy - 5 - oxo - II/JJ 7£-dfliydroxy-4,5
- seco -13ß - äthyl - gona - 9 - en, vermischt mit Verunreinigungen,
und ergebrn bei der Hydrolyse mit Zitronensäure in der folgenden Stufe 3,5-Dioxo-11/?,17/?
- dihydroxy - \3ß - äthyl - 4,5 - secogona-9-en in geringeren Ausbeuten als die Fraktion (B).
Stufe D
3,5-Dioxo-l 1 /M 7/5(-dihydroxy-l 3/i-äthyl-4,5-seco-gona-9-en
In 20 ecm Benzol gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre
1,4 ecm Wasser, 1,4 g Zitronensäure, dann 2,45 g 3,3 -Äthylendioxy - 5 - oxo -11 ß,\ 7β - dihydroxy-4,5
- seco -13p - äthyl - gona - 9 - en, die in der vorausgehenden
Stufe erhaltene Fraktion (B). Man bring) die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie
1 Stunde lang unter Rückfluß, kühlt sie ab, gibt Wasser zu, rührt, trennt die organische Phase durch
Dekantation ab, extrahiert die wäßrige Phase mil Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen,
wäscht sie mit Wasser, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser. Man trocknet
die organische Lösung, gibt Tierkohle zu, rührt, entfernt die Tierkohle durch Filtrieren und engt zur
Trockne ein. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methylenchlorid und Isopropyläther kristallisiert,
und man erhält 1,33g 3,5-Dioxo-l 1/U 7/i-dihydroxy-B/f-äthyM.S-seco-gona^-en.
F. 159"C, [d\!g = +52,5r (c = 0,5%, Methanol
Bei der Hydrolyse in einem Zitronensäuremiliei der Fraktionen (A) und (C) erhält man bei der gleiche·
Arbeitsmethode 0,200 g 3,5 - Dioxo - \\ß,\7ß - d. hydroxy-13/i-äthyI-4,5-seco-gona-9-en, F. 157 (
Analyse für Q9H28O4 (320,41):
Berechnet ... C 71,22, H 8,807%; gefunden C 71,0, H 8,6%.
UV-Spektrum (Äthanol):
/^x bei 247 πΐμ U = 12 700).
/^x bei 247 πΐμ U = 12 700).
NMR-Spektrum (Deuterochloroform): Signal bei etwa 72 Hz (Multiplen) entsprechend
den Wasserstoifatomen der CH3-Gruppe vor.
Äthyl in der 13-Stellung, Signal bei 125 Hz, ens
sprechend den Wasserstoffatomen derCO—CH3
Gruppe, Signale bei 216,5,224,232 Hz (Triplett»,
entsprechend dem Wasserstoffatom ίη 17-S' iilung.
Beispiel 3 3,5.17-Trioxo-I i/?-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en
Stufe A
33-ÄthyIendioxy-5,17-dioxo-4^-seco-östra-9-en
33-ÄthyIendioxy-5,17-dioxo-4^-seco-östra-9-en
In 100 ecm Aceton gibt man 10 g 33ÄthyIendiox>
5 - oxo - 17/i - hydroxy - 4,5 - seco - östra - 9 - en (ein
durch Anwendung des Verfahrens der französischen Patentschrift 1 364 555 erhaltenes Produkt) und rührt
bei Raumtemperatur bis zur Lösung. Man kühlt auf
— 10" C ab und gibt 7,& ecm einer 4,6 η-Lösung einer
Chromschwefelsäuremischiing zn. Man rührt die erhaltene
Suspension 1 Stunde laag bei —10° C, gießt sie
dann in 300 ecm einer gesättigten Natriurabicarbonallösungund
500 ecm Wasser. Man Shriert vom unlös-Sehen
Bestandteil ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Metnylenchlorid, wäscht die organische Phase mit
Wasser, trocknet sie und engt sie unter Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 9,4 g 33-Äthylendioxy-
903 565
5,17 - dioxo - 4,5 · seco-Östra-9 r en, das man so, wie es
ist, . für die folgende Synthese verwendet, MF = +44,5° ± 2°(c = 0,5%, Methanol),
S.afeB
3,3-Äthylendioxy-5,l 7-dioxo-4,5-seco-östrä-9(l 1 )-en
3,3-Äthylendioxy-5,l 7-dioxo-4,5-seco-östrä-9(l 1 )-en
, Jn;4jl5O ecm Diniethylsulfbxydgjbj, mamunter; einer
^nerieri"Älmüspharei 9Ϊ,Ϊ g 3,3^thyiendioxy-^i7-dioxo
- 4,5 - seco - östra - 9 - cn, dann 90 g Kalium-tertbutylat. Man rührt 5 Stunden lang bei Raumtemperatur,
gießt dann in eine MiscLung aus 3,6601 Eiswasser und 3,6601 einer wäßrigen 3%igen Borsäurelösung.
Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung
mit Wasser und trocknet sie. Man erhält 2,3501 einer
Lösung von 3,3-Äthylendioxy-5,17-dioxo-4,5-secoöstra-9{l
1 )-en, die man so, wie sie ist, fiir die folgende Stufe der Synthese verwendet.
UV-Spektrurn (Äthanol):
Stufe C
33-Äthylendioxy-5,i 7-dioxo-110-hydroperoxy-4,5-seco-östra-9-en
Zu der in der obigen Stufe erhaltenen Lösung gibt man 915 ecm Äthanol mit 1% Triäthylamin und leitet
unter Rühren während einer Nacht einen Sauersiofisfrom
durch. Man erhält eine Methylenchloridlösung
von 33-Äthylendioxy-5,17-dioxo-ll^-hydroperoxy-4,5-seco-ösira-9-en,
die man so, wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet.
Stufe D
33-Äthylendioxy-5,17-dioxo-ll^-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en
Unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphärs erwärmt man die oben erhaltene Lösung von
33 -Äthylendioxy - 547 - dioxo - 11/? - hydroperoxy-4,5
- seco - östra - 9 - en bis zum Beginn der Destillation des Methylenchlorids, gibt dann 47,5 ecm
Triäthylphosphit zu. Man setzt das Erwärmen 1 Stunde lang fort, kühlt auf Raumtemperatur ab,
gießt in eine Mischung ans 2,6503 Eiswasser und
392 ecm mit 30%Jgem Wasserstoffperoxyd.
Man hält 45 Minuten lang unter Rühren bei
Raumtemperatur, dekantiert die organische Phase ab. extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid,
wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert unter Vakuum zur Trockne
ein. Man erhält 96 g 33-Äthylendioxy-5,17-dioxoll/f-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en,
das man so, wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.
Stufe E
3Al 7-Trioxo-l l/?-bydroxy-4,5-seco-östra-9-en
3Al 7-Trioxo-l l/?-bydroxy-4,5-seco-östra-9-en
In 960 ecm Benzol gibt man 96 g 33-Äthylendioxy-5,17-dioxo-ll^-hydrox3'-4,5-seco-östra-9-en,gibt
dann unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre 96 ecm Wasser und 96 ecm Zitronensäure zu.
Man bringt ί Stunde lang zum Rückfiuß, kühlt ab,
dekantiert die wäßrige Phase, extrahiert die wäßrige
Phase mit Benzol, wäscht die organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit
Wasser bis zur Neutralitat, trocknet, filtriert unter Vakuum, wäscht mit Benzol und destilliert das FiI-trat
unter Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 74,5g 3,5,17 - Trioxo - Iiβ - hydroxy - 4,5 - secoöstra-9-en,
das man so, wie es ist, für die folgende
Stufe verwendet,
3,5,17-frioxo 1 l/5-hydroxy-13/?-äthyl-4,5-seco-gona-9-en
Stufe A
33-Äthylendioxy-5,l 7-dioxo-l 30-äthyl-4,5-seco-gona-9-en
In 50 ecm Aceton gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre
5 g 3,3-Äthylendioxy-5-oxo-13/J-äthyl-
17β - hydroxy - 4,5 - seco - gona - 9 - en (ein bsi Anwendung
des Verfahrens der französischen Patentschrift 1 476 509 erhaltenes Produkt). Man künlt auf
ta — 10°C ab und gibt innerhalb etwa 10 Minuten
33 cciB einer 4,6 η-Lösung einer Chromschwefelsäurentischung
zu. Man führt 1 Stunde lang bei 100C, gießt dann in eine Mischung aus 150 ecm einer 10%igen
Natriumbicarbonatlösung und 250 ecm Eiswasser.
Man filtriert vom Unlöslichen ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchjorid, vereinigt die organischen
Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockne ein. Man erhält 4,6 g 3,3-Äihylendioxy
- 5,17 - dioxo - 13/? - äthyl - 4,5 - secogona-9-en,
das man so, wie es ist, für die folgende Stufe verwendet
UV-Spektrum (Äihanol):
;TOEC bei 249 τημ, Ej^ = 397, das entspricht
e = !3750.
Stufe B
33-Äthylendioxy-5,l 7-dioxo-l 30-äthyl-4,5-seco-gona-9(l
l)-en
In 270 ecm Dimethylsulfoxyd gibt man unter einer
inerten Atmosphäre 29,5 g 3T3-ÄthyIendioxy-5,17-dioxo-13^-äthyl-4,5-seco-gona-9-en.
dann 27 g Kaliiim-terL-butylat;
man rührt 5 Stunden lang bei Raumtemperatur, gießt dann in eine Mischung aus 1080 ecm Wasser-Eis und 1080 ecm 3%ige Borsäure.
Man rührt 15 Minuten lang und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wascht die organische Phase mit Wasser and trocknet sie. Man erhält 23 ί Lösung von
33 -Äthylendioxy - 5,17 - dioxo -13β - äthyl - 4,5 - secogona
- 9(11) - en, die man so, wie sie ist, für die folgende
Stufe verwendet.
Stufe C
33-Athylendioxy-5,l 7-dioxo-l 1 ^-hydroperoxy-13/?-äthyI-4.5-seco-gona-9-en
Zu der oben erhaltenen Lösung gibt man 270 ecm Äthanol mit 1% Triäthylamin zu, leitet dann über
Nacht unter Rühren einen Sauerstoßstrom durch. Man erhält eine Lösung von 33-Athylendioxy-5,l 7-dioxo
- U β - hydroperoxy - 13/? - äthyl - 4,5 - secogona-9-en,
di~ man, so wie sie ist, für die folgende
Stufe rerwendet.
Stufe D
ϊ 903 565
3,3-Äthy!endioxy-5,17-dioxö-110-hydroxy-130-äthyl-4,5-seco-gona-9-en
Unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre
erwärmt man die Lösung von 3,3-Äthylendioxy-5,17
- dioxo -1 10- hydroperoxy- 130-äthyl -4,5 - seco-'
gona-9-en bis zum Beginn der Destillation, gibt dann
;9 OCm Triäthylphösphit zu- Märii destillierfdas Methylenchlorid ab, bringt dann 1 Stunde lang unter
Rühren zum Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gießt dann in eine Mischung aus 1,5 1 Wasser-Eis
und 50 ecm 30%igcm Wasserstoffperoxyd. Man
rührt 15 Minuten lang, extrahiert dann die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen
Phasen mit Wasser, trocknet sie anschließend und destilliert bis zur Trockne. Man erhält 34 g
3,3 - ^thylendioxy - 5,17 - dioxo - 110 - hydroxy-13y?-äthyl-4,5-seco-gona-9-en,
das in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich, in Wasser unlöslich
ist.
Stufe E
3,5.17-Trioxo-l ί 0-hy droxy-130-äthy1 4,5-secogona-9-en
In 270 ecm Benzol gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre
34 g 3,3 -Äthylendioxy - 5,17 - dioxoll0-hydroxy-130-äthyl-4,5-seco-gona-9-en,
27 g Zitronensäure und 27 ecm Wasser. Man bringt 1 Stunde lang zum Rückfluß. Man kühl« auf Raumtemperatur
ab, gibt dann 600 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu, dekantiert
ab und extrahiert die wäßrigen Phasen mit Melhylenchlorid.
Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet sie und engt sie unter
Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 30 g 3,5,17-Trinxo
-1 10-hydroxy-130-äthyI -4,5 -seco -gona-9 - en.
UV-Spektrum (Äthanol):
Die folgenden Beispiele sind Beispiele für die Verwendung der erfindungsgeoräßen Verbindungen der
Formel I.
Verwendungsbeispiele
Beispiel Γ
3-Oxo-l l/U 70-dihydroxy-ösira-4-en
3-Oxo-l l/U 70-dihydroxy-ösira-4-en
Stufe A
3,5-Dioxo-l 1 0,1 70-dihydroxy-4,5-seco-östran
3,5-Dioxo-l 1 0,1 70-dihydroxy-4,5-seco-östran
In einen Hydrierapparat gibt man eine Mischung aus 522 ecm Äthanol mit 5% Wasser und 52,2 ecm
Triethylamin, dann unter Stickstoffatmosphäre 52,2 g
3,5-Dioxo-110,170-dihydroxy-4,5-seco-östra-9-en (das in der Stufe D des Beispiels 1 erhaltene Produkt),
Tierkohle und 2,6 ecm einer Lösung von Palladiumhydroxyd
in wäßriger Chlorwasserstoffsäure (die Lösung hat einen Gehalt von IO g Palladium auf
100 ecm). Man spült die Apparatur und rührt unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Ende der Absorption.
Es werden so 3,9 1 Wasserstoff absorbiert. Man entfernt den Katalysator und die Tierkohle durch
Filtrieren, engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Das erhaltene Produkt (58 g) wird unter Rückfluß in 580 ecm Äthylacetat gelöst, man kühlt ab, leitet die
Kristallisation durch Kratzen ein, kühlt auf 0aC ab,
isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und trocknet ihn. Man erhält so 7 g rohes 3,5-Dioxo-110,170
- dihydroxy - (9/3,1Oa) - 4,5 - seco - östran (ProduktA).
Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhäit 50,5 g rohes 3,5-Dioxo-110,170-dihydroxy-4,5-seco-östran,
das so, wie es ist, in der folgenden Stufe Verwende! wird,
ίο Durch Kristallisation in Äthylacetat erhält man das 3,5 - Dioxo - 110,170 - dihydroxy - 4.5 - seco - östran.
ίο Durch Kristallisation in Äthylacetat erhält man das 3,5 - Dioxo - 110,170 - dihydroxy - 4.5 - seco - östran.
F. 129°C. [α]?? = +25° (c = 0,5%. Methanol).
Analyse für Q8H28O4 (308.39):
Berechnet ... C 70,09. H 9,15%:
gefunden .... C 70,1, H 8,8%.
gefunden .... C 70,1, H 8,8%.
Circuiardichroismus (Dioxan):
).max bei 290 ΐημ ( 1/ = -3.10), Infl. bei etwa
297 πΐμ.
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
Das Spektrum setzt sich folgendermaßen zusammen:
Signa! bei 64,5 Hz, entsprechend den Wasserstoffen
der Methylgruppe in der 13-Stellung.
Signal bei 127 Hz, entsprechend den Methylwasserstoffen
der — COCH3-GrUpPe,
Signal bei 219 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom
in 17-Stellung,
Signal bei 256 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom in 11-Stellung.
Stufe B
3-Oxo-110,170-dihydroxy-östra-4-en
3-Oxo-110,170-dihydroxy-östra-4-en
In 1010 ecm einer methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd mit einem Gehalt von 0,45 g Kaliumhydroxyd
auf 100 ecm gibt man unter Sticksloff-
4© atmosphäre 50,5 g rohes, in der Stufe A erhaltenes 3,5 - Dioxo - 110,170 - dihydroxy - 4,5 - seco - östran.
bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß und hält sie 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man kühlt auf
20° C ab, säuert durch Zugabe von Essigsäure die Reak-
tionsmischung auf pH 5,5 an, gibt Wasser zu, entfernt das Methanol durch Destillatir ·. unter vermindertem
Druck, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet
ihn, kristallisiert ihn in Äthylacetat und erhält 26,6 g 3-Oxo-110,170-dihydroxy-östra-4-en, F. 220° C.
Durch Einengen der Kristallisationsmutterlaugen
erhäit man eine zweite Fraktion von 3,26 g, F. 219° C.
Eine Probe der ersten Fraktion, F. 220° C, wird
durch Chromatographie an Silikagel gereinigt. Das
erhaltene Produkt besitzt die folgenden Charakteri-
stika:
F. 222°C, [α]? = +91° (c = 0,5%, Methanol).
Analyse für Q8H26O3 (290,40):
Berechnet ... C 74,44, H 9,02%;
Analyse für Q8H26O3 (290,40):
Berechnet ... C 74,44, H 9,02%;
so gefunden .... C 74,3, H 9,0%.
Circuiardichroismus (Dioxan)
λ,,, bei 342 πΐμ (Λ β = -1,13),
λ,,, bei 342 πΐμ (Λ β = -1,13),
.bei329n^(.le = -1,397),
. bei 318 ηΐμ (.Ie= -1,107),
/nmxbei233n^(/lF= +4,89).
/nmxbei233n^(/lF= +4,89).
Dieses Produkt ist mit dem in der USA.-Patentschrift 2 778 841 beschriebenen identisch.
Beispiel 2'
3-Oxo-110,170-dihydroxy-(90,lOa)-östra-4-en
3-Oxo-110,170-dihydroxy-(90,lOa)-östra-4-en
Stufe A
3,5-Dioxo-ll/U70-dihydroxy-(90,lOa)-4,5-seco-östran
3,5-Dioxo-ll/U70-dihydroxy-(90,lOa)-4,5-seco-östran
Das in der Stufe A des Beispiels Γ erhaltene Produkt
A (7 g) besteht aus 3,5-Dioxo-l l/U70-dihydroxy-(9/U0a)-4,5-seco-östran.
Man kristallisiert es in Äthanol und erhält 4,2 g 3,5-Dioxo-l 10,170-dihydroxy-(90,10(i)-4,5-seco-östran.
F. 193°C, [α]? = -20° (c = 0,5%, Methanol).
Analyse für C18H28O4 (308,40):
Berechnet ... C 70,ί0, Η 9,15%;
gefunden .... C 69,8, H 9,2%.
Berechnet ... C 70,ί0, Η 9,15%;
gefunden .... C 69,8, H 9,2%.
Circulardichroismus (Dioxan):
).max bei 292 πΐμ (Ar = +1,28).
).max bei 292 πΐμ (Ar = +1,28).
Stufe B
3-Oxo-l 10,170-dihydroxy <90,lOa)-östra-4-en
3-Oxo-l 10,170-dihydroxy <90,lOa)-östra-4-en
In 100 ecm einer methanolLchen Kaliumhydroxydlösung
mit einem Gehalt von 0,45 g Kaliu nhydroxyd auf 100 ecm gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre
5g3,5-Dioxo-U0,170-dihy-droxy-(90,lOa)-4,5-secoöstran,
bringt die Losung zum Rückfluß und hält
sie 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man kühlt die Reaktionslösung auf 20" C ab, bringt sie 'urch Zugabe
von Essigsäure auf pH 5,5, gibt Wasser zu und entfernt dann das Methanol durch Destillation unter
vermindertem Druck. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn, löst ihn in 40 Volumteilen
Äthylacelat, filtriert, kühlt auf 00C ab, isoliert den gebildeten
Niederschlag durch Absaugen, trocknet ihn und erhält 3,82 g 3-Oxo-ll0,I70-dihydroxy-(90,IOa)-östra-4-en.
F. 272° C, [«]? = -75,5° (c = 0,6%, Methanol).
Analyse für C18H26O3 (290,4):
Berechne* ... C74,44. H9jö3%:
gefunden .... C 74,4, H 9,0%.
gefunden .... C 74,4, H 9,0%.
Circulardichroismus (Dioxan):
/.^x bei 359 πΐμ (Ar = +0,174),
?.„ai bei 344 πΐμ (Ar= +0,700),
/.„« bei 330 πΐμ (Ar = +0,9η,
Ämax bei 318 πΐμ (Ar = +0,83},
Infl. bei etwa 308 πΐμ,
?.„ai bei 344 πΐμ (Ar= +0,700),
/.„« bei 330 πΐμ (Ar = +0,9η,
Ämax bei 318 πΐμ (Ar = +0,83},
Infl. bei etwa 308 πΐμ,
(ein in der Stufe D des Beispiels 2 erhaltenes Produkt), Tierkohle und 0,45 ecm einer Lösung von Paliadiamhydroxyd
in wäßriger Chlorwasserstoffsäure (die Lösung hat einen Gehalt von 10 g Palladium auf 100 ecm).
Man spült die Apparatur und rührt unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zum Ende der Absorption.
Man setzt das Rühren unter einer Wasserstoffatmosphäre noch 1 Stunde lang fort. Man entfernt den
Katalysator und die Tierkohle durch Filtrieren, engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne
ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat kristallisiert, und man erhält 3,82 g 3,5-Dioxo-l 10,17/f-dihydroxy-13/i-äthyI-4,5-seco-gonan,F.
173°C.
Eine Probe dieses Produkts wird in Äthylacetat kristallisiert.
F. 173 C la]f = +2Γ (c = 0,5%, Methanol).
Analyse für Q9H30O4 (322,43):
Berechnet ... C70,77, H9,38%;
gefunden .... C 70,7, H 9,4%.
Berechnet ... C70,77, H9,38%;
gefunden .... C 70,7, H 9,4%.
Circulardichroismus: At bei 290 πΐμ = —3,44.
Stufe B
3-Oxo-Il/i,17/i-dihydroxy-I3/f-äthyl-gona-4-en
3-Oxo-Il/i,17/i-dihydroxy-I3/f-äthyl-gona-4-en
In 76 ecm einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung mit einem Gehalt von 0,5 g Kaliumhydroxyd
auf ;00 ecm gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre
3,8g 3,5 - Dioxo -\\β,Π(ί- dihydroxy - 13/ί - äthyl-4,5-seco-gonan,
bringt zum Rückfluß, hält 2 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, säuert durch Zugabe
einer verdünnten wäßrigen Lösung von Essigsäure an, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem
Druck, kühlt ab, saugt das Kristallisat ab, wäscht es, trocknet es und erhält 3,28 g 3-Oxo-1
l/U70-dihydroxy-l3/?-äthyl-gona-4-en, F. 21TC.
Eine Probe dieses Produkts wird in Äthylacetat kristallisiert.
F. 2I4°C, [α]? = +85° (c = 0,5%, Methanol).
Diese Verbindung ist nach der britischen Patentschrift 1 128 044 bekannt.
Diese Verbindung ist nach der britischen Patentschrift 1 128 044 bekannt.
Beispiel 4'
3-Oxo-17/i-hydroxy-östra-4,9,ll-trien
3-Oxo-17/i-hydroxy-östra-4,9,ll-trien
Stufe A
3- Oxo-11 /U 7/f-dihydroxy-östra-4,9-dien
Diese Verbindung kann bei der Synthese von Steroidverbindungen gemäß der französischen Patentschrift
1 404 412 verwendet werden.
3-Oxo-1 l/U70-dihydroxy-l 3/i-äthyl-gona-4-en
Stufe A
Stufe A
4,5-seco-gonan
In eine Hydrierapparatur gibt man eine Mischung aus 180 ecm Äthanol und 18 ecm Triäthylamin, anschließend
unter Stickctoffatmosphäre 9 g 3,5-Dioxo- \iß,ilß- dihydroxy- 13/3-äthyl -4,5 -seco-gona-9 -en
In 30 ecm einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung mit einem Gehalt von 0,45 g Kaliumhydroxyd
auf 100 ecm gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre
3 g 3,5-Dioxo-l l/i.n/i-dihydroxy^S-seco-östra-y-en.
Man bringt die Reaktionslösung zum Rückfluß, hält 5ie 6 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt sie auf
+ 100C ab, neutral'siert sie durch Zugabe von Essigsäure,
entfernt das Lösungsmittel durch Destillation, gibt Äthylacetat zu, kühlt auf 00C ab, saugt den gebildeten
Niederschlag ab, trocknet ihn, kristallisiert ihn in Isopropyläther und erhält 2,05 g 3-Oxo-11/?,17/?-dihydroxy-östra-4,9-dien.
F. 1800C, dann 192°C, [a]i? = +44,5° (c = 0,5%,
Dimethylformamid).
UV-Spektrum (Äthanol).
/mex bei 298 ΐημ (f = 19 730).-
/mex bei 298 ΐημ (f = 19 730).-
Diese Verbindung isf mit der ir. der französischen
Patentschrift 1 375078 beschriebenen Verbindung identisch.
309628/306
Stufe B
3- Oxo-17/2-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
In 60 ecm Methylenchlorid gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 3 g 3-Oxo-l l/?,17ß-dihydroxyöstra-4,9-dien,
kühlt das Milieu auf —5° C ab, gibt 15 ecm einer wäßrigen Schwefelsäurelösung von 66° Be,
dann 30 ecm Äthyläther zu und rührt 5 Minuten lang (gerechnet ab Zugabe der Schwefelsäure) heftig unter
Kühlen, um die Temperatur auf 00C zu bringen und dabei zu halten. Man gießt die Reaktionsmischung
auf eine Mischung aus Wasser und Eis, trennt die organische Phase durch Dekantation ab, extrahiert
die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte mit der organischen
Hauptphase, wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann
mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, läßt
die Methylenchloridlösung über eine Magnesiumsilikatkolonnen laufen, eluiert mit Methylenchlorid,
engt das Eluat auf ein geringes Volumen ein, kristallisiert
den Rückstand in Isopropyläther und erhält 1,73 g 3-Oxo-l 7/?-hydroxy-östra-4,9,ll-trien, F. 182° C.
UV-Spektrum (Äthanol):
/max bei 238 rnji (ε = 5920),
Inn", bei etwa 270 ηΐμ (e = 3975),
Xmax bei 342 οΐμ (f = 26 175).
Inn", bei etwa 270 ηΐμ (e = 3975),
Xmax bei 342 οΐμ (f = 26 175).
Diese Verbindung ist mit dem «af einem anderen
Wege gemäß der französischen Patentschrift 1 380414 erhaltenen 3-Oxo-l 7ß-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien identisch.
Beispiel 5'
3-Oxo-l 3/S-äthyl-l 7/?-hydroxy-gona-4,9,l 1 -trien
3-Oxo-l 3/S-äthyl-l 7/?-hydroxy-gona-4,9,l 1 -trien
Stufe B
3-Oxo-l 3/S-äthyl-l 70-hydroxy-gona-4,9,l 1 -trien
In eine Mischung aus 7,5 ecm Methylenchlorid und 22,5 ecm einer wäßrigen Schwefelsäurelösung von
66° Be gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren zur Homogenisierung 3 g 3-Oxo-l I p,
170-dihydroxy-i3/i-äihyi-gona-4,9-dien, wobei man
die Temperatur der Reaktionsmischung auf +150C
hält. Nach 6 Minuten gießt man die Reaktionsmischung auf Eis, trennt die Methylenchloridphase
durch Dekantation ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte
mit der organischen Hauptphase, wäscht
die erhaltene Lösung nut einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung,
dann mit Wasser, trocknet sie und engt sie dann unter vermindertem Druck zur Trockne
ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther und erhält 1,82 g 3-Oxo-l 3i?-äthyl-17/?-hydroxy-
gona-4,9,ll-trien, F. 155 bis 1600C (K οf 1 er).
UV-Spektrum (Äthanol):
max bei 238 πΐμ(Ε = 5650),
^ bei 269 bis 270 πΐμ. (ε = 3635),
25 Diese Verbindung ist mit dem auf einem anderen
Wege nach der belgischer. Patentschrift 679 368 erhaUvsnen
3 - Oxo - i 3/ί - äthyl - 17/i - hydroxy - gona-4,9,11
-trien identisch.
Auf analoge Weise erhält man die 3-Oxo-l 3/i-R-170-hydroxy-gona-4,9,ll-triene,
die 13/J-Propyl- oder I3j?-Butylgruppen mit gerader oder verzweigter Kette
enthalten.
Stufe A
3-Oxo-l 1 ß,\ 7/?-dihydroxy-l 3/?-äthyl-gona-4,9-dien
3-Oxo-l 1 ß,\ 7/?-dihydroxy-l 3/?-äthyl-gona-4,9-dien
40
45
In 30 ecm einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung mit einem Gehalt von 0,46 g Kaliumhydroxyd
auf 100 ecm gibt aian unter einer SückstQÜatmosphäre
3 g 3,5-Dioxo-ll/3,17/?-dihydroxy-13^-äthyl-4,5-sscogona-9-en,
bringt die Reaktionslösung zum Rückfluß, hält sie 6 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt auf
200C ab. bringt den pH-Wert der Lösung durch Zugabe
einer methanolischen Essigsaureiösung auf 5 ή» ό,
engt dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation in
Äthylao-tat gereinigt. Man erhält 2,28 g 3-Oxo-l 1 ß,
17/i-dihydroxy-l 3/7-äthyl-gona-4,9-dien
F. 193°C, [α]? = +4.5° (c = 0,5%, Methanol).
Analyse für C19H26O3 (302,40):
Berechnet ... C75,46, H8,67%;
gefunden .... C 75,2, H 8,9%.
Berechnet ... C75,46, H8,67%;
gefunden .... C 75,2, H 8,9%.
UV-Spektrum (Ätlunoi):
>.max bei 297 bis 298 Γημ (ι- = 20000). ,
"5
Durch Einengen der Kristallisation«muUerlaugen
auf ein geringes Volumen erhält man eine zweite Ftaktiot. von 0.150 g, F. 189 C.
Beispiel 6'
3,17-Dioxo-11 /J-hydroxy-östra-4,9-dien
3,17-Dioxo-11 /J-hydroxy-östra-4,9-dien
In 23 ecm methanolischer Kalilauge (4 g/l) gibt
man 2,3 g S.S.n-Trioxo-lIß-hydroxy^S-seco-rstra-9-en.
Man bringt 6 Stunden lang unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. Man
kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt dann 1 ecm einer I0%igen Lösung von Essigsäure in Methanol zu.
Man destilliert unter Vpkuum bir zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ecm Benzol und chromatographiert
über Magnesiumsilikat und eluiert mit Benzol. Man kristallisiert in Äther um und erhält
0,20 g 3,17-Dioxo-li0-hydroxy-ostra-4,9-dien.
F. 1790C, [α]? = +84° (c = 0,5%, Chloroform).
Dieses Produkt ist mit dem in der französischen Patentschrift 1 375 078 bsschriebenen identisch.
Beispiel 7'
3,17-Dioxo-l I /i-hydroxy-130-äthyl-gona-4,9-dien
3,17-Dioxo-l I /i-hydroxy-130-äthyl-gona-4,9-dien
In 270 ecm methanolischer Kalilauge (4,9 g/I) gibt
man 30g 3,5,17-Trioxo-1 \ß-hydroxy - 130-äthyl-4,5-seco-gona-9-en.
Man bringt 1 Stunde lang unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. Man kühlt auf 200C ab und bringt den
pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 5 bis 6, verdünnt dann mit 500ecm Wasser. Man extrahiert
die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet
sie, behandelt sie mit Tierkohle; man filtriert unter Vakuum, wäscht mit Methylenchlorid und destilliert
dann unter Vakuum bis zur Trockne. Man behandelt den Rückstand mit Isopropyläther und Äther, löst
ihn dann in 120 ecm Äthylacetat und gibt langsam 100 ecm Isopropyläther zu. Man rührt 1 Stunde lang
bei 200C, filtriert unter Vakuum und teigt den Rückstand
mit Isopropyläther an. Man trocknet unter
Vakuum und erhält 5,6 g 3,17-Dioxo-ll/J-hydroxy-13/?-äthyl-gona-4,9-dien.
F. 158°C, [a]!° = +44,2° ± 2° (c = 0,5%, Chloroform).
Dieses Produkt ist mit dem in der französischen Patentschrift 1 514088 beschriebenen identisch.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. 3,5- Dioxo-13/J-R-4,5-seco -gona -9 -ene, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelHOIOin der R einen Methyl- oder Äthylrest, Y eine Hydroxylgruppe und Z ein Wasserstoffatom oder Y und Z zusammen ein Ketonsauerstoflatom bedeuten.2. 3,5 - Dioxo -ΙΙβ,Πβ- dihydroxy -4,5-seco-östra-9-en.3. 3,5 - Dioxo -1 ίβ,ίΊβ- dihydroxy - 13/f -äthyl-4,5-seco-gona-9-en.4. 3,5,17-Trioxo-i!£-'«,y<iroxy-4 5-seco-östra-5. 3,5,17 - Trioxo -11/?- hydroxy - 13^ - äthyl-4,5-seco-gona-9-en./Y6. 3,3-Äthylendioxy-5-G*o-13/?-R-17i; -'Ζ4,5-seco-gona-9(ll)-ene, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, Y und Z die in Anspruch ! angegebenen Bedeutungen besitzen./Y7. 3,3-Äthylendioxy-5-oxo-ll^-R'-13^-R-17/ -4.5-seco-gona-9-ene, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R' ein Perhydroxyli est oder ein Hydroxylrest ist.8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß/Y man ein 3-KetaI von 3,5-Dioxo-13/?-R-17< -4,5-seco-gona-9-en der Einwirkung eines basischen, dann eines sauren Agens unterwirft, das erhaltene:/V3-Ketal von 3,5-Dioxo-13^-R-17/ -4,5-seco-71gona-9(ll)-en mit Hilfe eines Sauerstoff enthaltenden Gases in basischem Milieu oxydiert, das 3-Ketal von 3,5 - Dioxo - \\ß - hydroperoxy-/Y
13/J-R-17;; -4f5-seco-gona-9-en reduziert und" Z .
das gebildete 3-Ketal des 3,5-Dioxo-1 iß-hy-/Y
droxy-13^-R-17/ -4^-seco-gona-9-ens sauer'•ζhydrolysiert.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Tsonrrisierungsagens eine starke Base, wie. z. B. ein Alkali-tert.-am'/lat oder ei» Alkali- 'ML· butylat, ein Alkaliamid oder ein Aikaliacetylid, verwendet.60 10 Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierung in basischem Su zweckmäßigerweise im Milieu euies organischen Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylsulfoxyd, DhneÄformamid oder im Dimethylather von Diäihylenglykol, durchgeführt wird.Π Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, daß man als saures Agens das man nach dem basischen Agens einwirken laßt, eine omanische Säure, wie z.B. Essigsäure oder BorsäSre verwendet, die man in wäßriger Losung ver-Jt.ιδ. Verfahren nach Anspruch8, dadurch gekennzeichnet daß man als Base, in deren Gegen-/Ywart man das 3-Kelal d*-.i 3,5-Dioxo-l 3/f-R-l 7? -"Z4,5-seco-gona-9(l l)-ens oxydiert, eine Base aus der Gruppe der tertiären aliphatischen Amine wie Triäthylamin, der tertiären cyclischen Amine wie Pyridin oder der quaternären organischen Ammoniumderi«ate, die als Rest Benzyltrimeihylammonium enthalten, auswählL13. Verfahren nach Ansprache, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit einem Sauerstoff enthaltenden Gas im Milieu eines niedrigen Alkanols, wie £. B. Methanol oder Äthanol, oder eines Ν,Ν-Di-niedrigaIkyl-niedrigaikanoylamids, wie z. B. Dimethylformamid, oder in einer Mischung aus beiden durchführt.14. Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Phosphit, wie z. B. ein Triniedrigalkylphosphit wie Trimethyl- oder Triätiiylphosphit oder ein Alkalimetalljodid wie Kaliumjodid in Gegenwart einer niederen Alkancarbonsäure wie Essigsäure verwendet.15. Verfahren nach Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Hydrol· e des Ketal-Teils des 3-Ketals des 3.5-Dioxo-lI/i-hy-/Y
droxy-i3/j-R-i7· -43-seco^ona-9-es? eine or-ganische Säure, wie z. B. Essigsäure oder Zitronensäure, verwendet und daß man in Gegenwart eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel, wie z. B. eines Aikai-ols wie Metb anol oderÄthanol, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder Toluol, arbeitet.16. Verfahren nach Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß i»ian als 3-Ketale der 3,5-Dioxo-13/i-R-17/ -4,5-seco-gona-9-ene die 3,3-Alhy-/YIc ndioxy - 5 - oxo -13ß - R -17 / - 4,5 - seco - gona-9-ene verwendet.R Y(H)KetalKetal/O'KetalHO R YKetalDie Erfindung betrifft 3,5-Dioxo-l 3/?-R-4,5-secogona-9-ene der allgemeinen Formel Istoffatom oder Y und Z zusammen ein Ketonsauerstoffatom bedeuten, deren 3,3-Äthylendioxy-, deren 11 - Perhydroxy - 3,3 -äthylendioxy-Analoga und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden eine neue Klasse von Zwischenprodukten für die(III) Synthese von Steroidderivaten.Der Vorteil dieser Verbindungen besteht darin, daß man bei ihrer Verwendung in vorteilhafter Weise ίο über einen neuen, nicht naheliegenden Weg zu zahlreichen bekannten Steroiden gelangt.Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind deshalb brauchbar als Zwischenprodukte bei der Synthese verschiedener Steroidverbindungen, wie z.B. der 3-Oxo-ll/M7/i-dihydroxy-i3/i-R-gona-4-ene, der S-Oxo-ll/J^/f-dihydroxy-Ö/f-R-gona-4,9-diene, der 3-Oxo-ll/i-hydroxy-13p-R-17-oxogona-4,9-diene, der 3-Oxn-13/i-R-17|J-hydroxygona-4,9,11-triene und anderer Steroidderivate von(IV) 20 bekanntem Interesse.Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in dem Formelschema erläutert. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein /Y
3-Ketal des 3,5-Dioxo-l 3/J-R-l 7 ( -4,5-seco-gona-''Z9-ens der Formel II der Einwirkung eineü basischen Agens, dann eines sauren Agens unterwirft, das er-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR137630 | 1968-01-26 | ||
| FR137630 | 1968-01-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1903565A1 DE1903565A1 (de) | 1969-10-23 |
| DE1903565C true DE1903565C (de) | 1973-07-12 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1618830C3 (de) | In 3-und 17-Stellung sauerstoffhaltige 11 beta-OB-13beta-C-gona-1,3,5(10)-triene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4325879A (en) | Amino-14 steroid derivatives and process for preparation of the same | |
| DE1903565C (de) | S^-Dioxo-nbeta-R^S-seco-gona-9-ene bzw. deren 3-äthylenketale und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1568308B2 (de) | Verfahren zur herstellung von delta hoch 4,9,11-trienen der 19-nor- androstanreihe, 17-oxygenierte 3-oxo- 7 alpha-methyl-delta hoch 4,9,11-19 nor- androstatriene und diese enthaltende pharmazeutische praeparate sowie 3-oxo-7 alpha -methyl-delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-nor- androstadiene | |
| DE1618825C3 (de) | 3,5-Diketale von 3,5,17-Trioxo-13beta-alkyl-4,5,-seco-gonanen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1203262B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-5alpha-(oder-beta)-pregna-9(11), 16-dien-20-o. dessen 3-Acylaten | |
| DE1903565B (de) | 3,5 Dioxo 13beta R 4,5 seco gona 9 ene bzw deren 3 athylenketale und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
| DE825686C (de) | Verfahren zur UEberfuehrung von í¸-20-Cyanpregnenen mit einer oder mehreren kerngebundenen Hydroxylgruppen in 17 alpha-Oxy-20-ketopregnane | |
| DE1568308C3 (de) | 10.09.65 Schweiz 12624-65 Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4,9,11-Trienen der 19-Norandrostanreihe, 17-oxygenierte 3-Oxo-7 alpha-methyl-Delta hoch 4,9,11-19 norandrostatriene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 3-Oxo-7 alpha -methyl-Delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-norandrostadiene | |
| DE909935C (de) | Verfahren zur Herstellung von í¸-3-Oxysteroiden oder ihren Derivaten | |
| DE1443123C (de) | Verfahren zur Herstellung von 13 Alkyl gona 1,3,5(10) tnenen | |
| DE940587C (de) | Verfahren zur Herstellung von in 7 (8)-Stellung ungesaettigten 11-Ketosteroiden bzw.von in 8 (9)-Stellung ungesaettigten 11-Ketosteroiden | |
| DE1050765B (de) | Verfahren zur Herstellung von Testan-3a-ol-ll-on und seinen Estern | |
| DE2212589B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13 beta-R-4,9,11-gonatrienen und 13 beta-R-4,5-seco-9,l 1-gonadiene als Zwischenprodukte | |
| AT241706B (de) | Verfahren zur Herstellung von 18, 20-Laktonen der Pregnanreihe | |
| DE1468632C (de) | öalpha Acetylthio 4 en 3 on steroide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE917971C (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidlactamen | |
| CH537373A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 7d-Methyl- 3,5--östradiene | |
| DE1127895B (de) | Verfahren zur Herstellung von reinen 9 (11)-ungesaettigten Steroiden | |
| CH390910A (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Nor- 5-androsten-3B,17B-diolen | |
| DE1173465B (de) | Verfahren zur oxydativen Umwandlung von Steroiden | |
| DE1049855B (de) | Verfahren zur Herstellung von Methylenhydrophenanthrenen | |
| DE2123027A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von DesA 9beta steroiden | |
| DEC0008002MA (de) | ||
| DE1175232B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6ª‡-Methyl-17ª‡-hydroxyprogesteron sowie von dessen Estern |